Цитратна сіль 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну і фармацевтична композиція на її основі

Представлений винахід стосується цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека2(11),3,5,7,9-пентаєну і її фармацевтичних композиції. Представлений винахід також стосується різних форм цитратної солі, включаючи її гідрат (далі згадується як Форма А) і іншого поліморфу, що є безводною або майже безводною формою (далі згадується як Форма В). Сполука, 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн, зв'язує специфічні сайти нейронного рецептору нікотинацетилхоліну і є корисною у модулюванні холінергічної функції. Ця сполука є корисною при лікуванні запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикально!' деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта, особливо, нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції; включаючи використання в терапії відміни куріння. Цитратні солі цього винаходу також можуть бути використані в фармацевтичній композиції в комбінації з антидепресантами, такими як, наприклад, трициклічні антидепресанти або антидепресанти, що інгібують повторне поглинання серотоніну (ІППС), для того щоб лікувати як когнітивні погіршення, так як депресії обумовлені ΧΑ, ΧΠ, інсультом, хореєю Хантінгтона або травматичним ушкодженням мозку (ТУМ); в комбінації з мускаріновими антагоністами для стимулювання центральних мускаринових і нікотинових рецепторів для лікування, наприклад, ЛАС, когнітивної дисфункції, вікозалежного когнітивного відхилення, ХА, ХП, інсульту, хореї Хантінгтона і ТУМ; в комбінації з нейротрофічними факторами, такими як NGF для максимізації холінергічного покращення для лікування, наприклад, ЛАС, когнітивної дисфункції, вікозалежного когнітивного відхилення, ХА, ХП, інсульту, хореї Хантінгтона і ТУМ; або в комбінації з агентами, що уповільнюють або затримують ХА, такими як агенти, що підсилюють когнітивні функції, інгібітори крохмальної агрегації, інгібітори секретази, інгібітори тау-кінази, нейрональні протизапальні агенти і естрогенподбіні терапії. Сполуками, що зв'язують сайти нейронного нікотинового рецептору, є 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн і його гідрохлоридна сіль, які описані в WO 99/35131, що опублікована 15 липня 1999 (що відповідає US № 09/402,010, що подана 28 вересня 1999 і 09/514,002, що подана 25 лютого 2000). Згадані заявки, належать до даної заявки і включені сюди як посилання у всій своїй повноті, і взагалі згадують фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук згаданих тут. Цитратна сіль представленого винаходу проявляє наступні властивості, включаючи такі як твердотільна стабільність і сумісність з деякими екціпієнтами рецептур лікарського засобу, що є значно кращими порівняно з раніше відомими солями 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. ФІГ.1 розрахована порошкова рентгенограма гідрату цитратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02'11.04'9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма A) (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градусах 2 тета). ФІГ.2 порошкова рентгенограма, що спостерігається, гідрату цитратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02і11.04'9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма A) (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градусах 2 тета). ФІГ.3 порошкова рентгенограма, що спостерігається, гідрату цитратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02і11.04і9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма А) (над кривою) накладена на розраховану порошкову рентгенограму для Форми A (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градусах 2 тета). ФІГ.4 порошкова рентгенограма, що спостерігається, дегідратованої безводної або майже безводної цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма В) (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градусах 2 тета). ФІГ.5 порошкова рентгенограма, що спостерігається, безводної або майже безводної форми цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02і11.04'9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма В) (над кривою) накладена на розраховану порошкову рентгенограму для гідрату цитратної солі (Форма А) (під кривою) (Y вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; X в градусах 2 тета). ФІГ.6 є спектром 13С ЯМР цитратної солі Форма А при твердофазному вимірюванні за допомогою кросполяризаційного обертання під магічним кутом (КПОМК) при 295 К на 7 мм зонді Bruker з широкою амплітудою обертання під магічним кутом (ШАОМК) розташованого в ЯМР спектрометрі Bruker Avance DRX 500МГц. Піки позначені зірочками (*) є бічними смугами обертання, які зсуваються на величину кратну частоті обертання по обидва боки реального піку (центральні смуги). ФІГ.7 є спектром 13С ЯМР цитратної солі Форма А при твердофазному вимірюванні за допомогою кросполяризаційного обертання під магічним кутом (КПОМК) при 295 К на 7 мм зонді Bruker з широкою амплітудою обертання під магічним кутом (ШАОМК) розташованого в ЯМР спектрометрі Bruker Avance DRX 500 МГц. Піки позначені зірочками (*) є бічними смугами обертання, які зсуваються на величину кратну частоті обертання по обидва боки реального піку (центральні смуги). ФІГ.8 є кристалічною структурою визначеною за допомогою рентгенограми гідрату цитратної солі (нестехіометричної) 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02|11.04'9]гексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаєну (Форма А). ФІГ.9 є кривою диференційною скануючою калориметрії гідрату цитратної солі 5Д14триазатетрацикло[10.3.1.02,1104,9]гексадека-2(11)3,5,7,9-пентаєну (Форма А). ФІГ.10 є кривою диференційною скануючою калориметрії безводної або майже безводної цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10/3/1/02.11.04.9]гексадека-2,(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма В). Представлений винахід стосується цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,'11.04,9]гексадека2(11).3.5,7,9-пентаєну. В переважному втіленні винаходу, цитрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02.11.04.9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну є гідратом цитратної солі, тут далі згадується як Форма А. Термін "гідрат", як стосується тут Форми А, означає, що в твердій формі вона містить в кристалі від 1 до 5 ваг.% води і це не означає будь-яке стехіометричне відношення. Гідрат цитрату, Форма А, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 2Θ і d-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): Кут 2Θ (±0,2) 9,7 12,8 14,6 19,7 20,0 20,5 26,1 29,1 d-значення (Å) (±0,2) 9,1 6,9 6,1 4,5 4,4 4,3 3,4 3,1 Кристал гідрату цитрату, Форма А, характеризується тим, що має форму пластинок або призм. Крім того, гідрат цитрату, Форма А, також характеризується тим, що кристали трициклічних форм належать до просторової групи Р-1. Гідрат цитрату, крім того, характеризується початком температури переходу/розкладання приблизно при 167°С, що було виміряно за допомогою диференціальної скануючої калориметрії. Крім того, гідрат цитрату винаходу також характеризується розчинністю у воді >100мг/мл і природнім pH 3,7 у водному розчині. На додаток, гідрат цитрату має гігроскопічність приблизно 0,6% при відносній вологості 90%. Кристал гідрату цитрату, Форма А, також характеризуються тим, що у дослідженні за допомогою твердофазного 13С ЯМР з використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу нижче 100 мільйонних часток (±0,1 М.Ч.; відносно адамантану, як стандарту, 29,5 м.ч.): δ 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8, 124,1 і 120,9 м.ч.. Гідрат цитрату, Форма А, у твердому стані повинен, принаймні, мати наступні основні піки резонансу нижче 100 мільйонних частках (±0,1 м.ч.; відносно адамантану, як стандарту, 29,5 м.ч.): δ 179,8,145,9 і 124,1 м.ч.. В іншому втіленні винаходу, цитратна сіль 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну є "безводним або майже безводним" поліморфом, тут далі згадується як Форма В, і утворюється, коли воду видаляють з кристалічної решітки Форми А. Термін "безводний або майже безводний" поліморф, як тут використовується стосовно Форми В, стосується поліморфу, що містить від 0 до 1 ваг.% води. Гідрат цитрату, Форма В, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 2Θ і d-відстанях, що виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): Кут 2Θ (±0,2) 9,9 12,9 14,6 19,7 20,5 26,1 d-значення (Å) (±0,2) 9,0 6,8 6,1 4,5 4,3 3,4 Цитратна сіль, Форма В, надалі характеризується початком температури переходу/розкладання приблизно при 168°С, що було виміряно за допомогою диференціальної скануючої калориметрії. Кристал цитратної солі, Форма В, також характеризуються тим, що у дослідженні за допомогою твердофазного 13С ЯМР з використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу нижче 100 мільйонних часток (±0,1 М.Ч.; відносно адамантану, як стандарту, 29,5 м.ч.): δ 180,0, 175,2, 173,1, 142,0, 139,5, 126,1 і 119,4 м.ч.. Цитратна сіль, Форма В, у твердому стані повинна, принаймні, мати наступні основні піки резонансу нижче 100 мільйонних частках (±0,1 м.ч.; відносно адамантану, як стандарту, 29,5 м.ч.): δ 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 і 119,4 м.ч.. Інше втілення винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить цитратну сіль 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаєну, або, принаймні, одну її поліморфну форму А і В, переважно Форму А, і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт, зокрема, композиція використовується для лікування запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикально!' деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта. Інше більш переважне втілення винаходу стосується фармацевтичної композиції описаної вище, яка є корисною при лікуванні нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції; більш переважно, для використання в терапії відміни куріння. Представлений винахід надалі стосується способу запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикально!' деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивнокомпульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта, що полягає у введенні суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості цитратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну або її Форми А або В. Інше більш переважне втілення винаходу стосується способу лікування нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції, зокрема, для використання в терапії відміни куріння, що полягає у введенні цитратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну або її Форми А або В, переважно Форми А, суб'єкту що цього потребує. Винахід також стосується способу одержання Форми А цитратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії (і) взаємодію 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11), 3,5,7,9-пентаєну в придатному розчиннику з лимонною кислотою; і (іі) збирання кристалів, що утворились. В преважному втіленні придатний розчинник вибирають з групи, що містить (d-С6)алікіловий спирт, (С1С6)алкілкетон або (С1-С6)алкіловий етер в присутності води. Більш переважно, придатним розчинником є суміш ацетону і води або 2-пропанолу і води. Найбільш переважно, придатним розчинником є суміш 2пропанолу і води. Переважно, в способі винаходу взаємодію на стадії (і) проводять шляхом взаємодії розчину 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну з розчином лимонної кислоти. Переважно, стадію взаємодії проводять протягом від 1 до 24 годин, більш переважно від 5 до 15 годин, і включає перемішування або змішування одержаної суміші. В переважному втіленні способу стадія (і) відбувається при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника із зворотнім холодильником; більш переважно, при температурі від кімнатної до температури кипіння із зворотнім холодильником 2пропанолу, тобто, приблизно 80° С; найбільш переважно, процес проводять при температурі від 30 до 60°С. Винахід також стосується способу одержання Форми В цитратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії (і) взаємодію 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну в придатному безводному розчиннику з лимонною кислотою; і (іі) збирання кристалів, що утворились. В переважному втіленні одержання Форми В проводять в безводному придатному розчиннику, що вибирають з групи, що містить безводний (С1-С6)алікіловий спирт, безводний (С1-С6)алкіл кетон або безводний (С1-С6)алкіловий етер. Більш переважно, придатним розчинником є безводний метанол, безводний етанол або безводний 2-пропанол. Винахід також стосується способу одержання Форми В цитратної солі 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,'9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає стадію висушування цитратної солі гідрату 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. В одному з втілень, висушування проводять використовуючи стадії (і) зменшення розміру часточок гідрату цитрату 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну; і (іі) висушування одержаної твердої речовини з стадії (і) у вакуумі. Зменшення розміру часточок на стадії (і) можна здійснити шляхом струменевого розмелювання, механічного розмелювання або інших ефективних засобів зменшення розміру часточок. Переважно, стадію висушування (іі) проводять при температурі в інтервалі від 20 до 60° С В іншому втіленні, процес висушування для одержання Форми В проводять шляхом розчинення Форми А в безводному розчиннику, переважно, безводному (С1-С6)алікіловому спирті, (С1-С6)алкіл кетоні, (С1С6)алкіловому етері або будь-якому іншому придатному безводному розчиннику, видалення, якщо необхідно, води як азеотропу, і залишання розчину для кристалізації Форми В. В наступному втіленні, процес висушування проводять шляхом нагрівання Форми А до 60 - 120° С протягом від приблизно ЗО хвилин до 24 годин, переважно, протягом, принаймні, 12 годин. 5,8,14-Триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн є частковим нікотиновим агоністом для лікування ряду захворювань розладів і станів ЦНС, зокрема, нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції. Гідрат цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форма А, є тільки трохи гігроскопічним і має високу розчинність у воді. Ці характеристики у поєднанні з його відносною інертністю до звичайних екціпієнтів, що використовуються в фармацевтичних рецептурах, робить його високо придатним для використання у фармацевтичній рецептурі. Хоча зазвичай кислотно-адитивні солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну всі є кристалічними, в основному ці солі є настільки гігроскопічними як і їх неякісні кандидати для використання в фармацевтичній рецептурі. Цитратна сіль існує як гідрат за нормальних умов, де як зазначено вище, термін "гідрат" стосується вмісту води від 1 до 5 ваг.% води в кристалі. Гідрат цитратної солі, Форма А, представленого винаходу має гігроскопічність приблизно 0,6% ваг/ваг при витримуванні при відносні вологості 90% у вологій камері. Розчинність у воді гідрату цитратної солі становить 110 мг/мл. Крім того, гідрат цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну має добру стабільність як на світлі, так і підвищених температурах, також як і при високій вологості. Цитратна сіль гідрату Форма А одержується з використанням різних методик: Ацетоновий спосіб: 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02·11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн розчинений в суміші 50/50 ацетон/вода додають до розчину лимонної кислоти в 50/50 ацетон/вода. Утворюється суспензія і її перемішують при 20-25°С приблизно 24 години. Продукт кристалізується при збовтуванні даючи бажаний гідрат, що виділяють як тверду речовину з домішками розчинника, зазвичай приблизно з 85% виходом. Кристали продукту є маленькими і зазвичай агломерованими або агрегованими частками. Спосіб 2-пропанол/вода: Ця методика є прийнятною для сумішей 2-пропанол/вода в інтервалі від 50/50 до 90/10 (об/об). Одержання гідрату цитрату 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9пентаєну проводили додаючи до розчину 2-пропанол/вода 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]гексадека2(11),3,5,7,9-пентаєну розчин лимонної кислоти в 2-пропанолі і воді і перемішували при 20-25°С до розчинення. Розчин витримували при 45-55°С протягом декількох годин, переважно від 2 до 5 годин. Суміш охолоджували протягом 1 - 4 годин при 0 - 5° С Зазвичай, виділяли великі призматичні кристали, серед яких спостерігаються товсті пластинчаті кристали, які були значно більшими і кращими, ніж одержані за методикою ацетон-вода, що описана вище. При низькій вологості і підвищеній температурі Форма А буде втрачати воду в залежності від макроскопічної кристалічної форми. Незмелені зразки Форми А можуть бути висушені при 45°С у вакуумній печі протягом декількох днів без значної втрати води (втрата води