1,2,3-тризаміщені арильні і гетероарильні похідні як модулятори метаболізму, профілактика та лікування розладів, пов’язаних з ним, таких як діабет і гіперглікемія

1. Сполука формули (Іа): R1 UA (21) a200508000 (22) 14.01.2004 (24) 10.11.2010 (86) PCT/US2004/001267, 14.01.2004 (31) 60/440,394 (32) 14.01.2003 (33) US (31) 60/449,829 (32) 24.02.2003 (33) US (31) 60/453,390 (32) 06.03.2003 (33) US (31) 60/470,875 (32) 14.05.2003 (33) US (46) 10.11.2010, Бюл.№ 21, 2010 р. (72) ДЖОУНЗ РОБЕРТ М., US, СЕМПЛ ГРЕЄМ, US, ФЬОРАВАНТІ БЕАТРІЦ, US, ПЕРЕЙРА ГІЛЬЄРМІ, US, КАЛЬДЕРОН ІМЕЛЬДА, US, Ю ДЖЕЙН, US, ДУВВУРІ КАМЕШВАРІ, US, ЧОІ ЦЗІНЬ СУНЬ КЕРОЛАЙН, US, СЮН ІФЕН, US, ДЕЙВ ВІБХА, US, АЗІМІОРА МІХАЙ Д., US (73) АРЕНА ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ, ІНК., US (56) WO 03002544 (A1) 01.09.2003 2 D (Ia) або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват, де: А і В незалежно являють собою С1-3алкілен, необов'язково заміщений 1-4 метильними групами; D являє собою CR2R3 або N-R2; V відсутній; (19) 1 C2 (54) 1,2,3-ТРИЗАМІЩЕНІ АРИЛЬНІ І ГЕТЕРОАРИЛЬНІ ПОХІДНІ ЯК МОДУЛЯТОРИ МЕТАБОЛІЗМУ, ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ РОЗЛАДІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З НИМ, ТАКИХ ЯК ДІАБЕТ І ГІПЕРГЛІКЕМІЯ 3 W являє собою NR4 або O; X являє собою N; Y являє собою N; Z вибраний з групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, аміно, ціано, С48діациламіно, С2-6діалкілсульфонаміду, формілу, галогену, гетероциклілу і нітро; причому С1-8алкіл і С1-5ацил, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 групами, вибраними з С2-4діалкіламіно, гідрокси і галогену; або Z вибраний з групи, яка складається з нітро, аміно, формілу, NHC(O)CF3, Br, NHC(O)CH3, N(C(O)CH3)2, N(S(O)2CH3)2, CH3, [1,3]діоксолан-2-ілу, СН2ОН, CH2N(CH3)2 і С(О)СН3, або Z являє собою групу формули (А): H H N N R7 N R8 , (А) де: R7 являє собою Н, С1-8алкіл або С3-6циклоалкіл; і R8 являє собою Н, нітро або нітрил; Аr1 являє собою арил або гетероарил, де кожний з них є необов'язково заміщеним R9-R13; R1 вибраний з групи, яка складається з Н, С1С1-8алкілу, С2-6алкінілу, аміно, С34алкокси, 6циклоалкілу і С1-4галогеналкілу; R2 вибраний з групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, С3-6циклоалкілу, С1-4галогеналкокси, С14галогеналкілу, галогену і гідроксилу; або R2 являє собою С1-8алкіл або гетероарил, кожний, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з С1-5ацилокси, С14алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілсульфонілу, карбоС1-6алкоксикарбоксаміду, карбокси, С3-6циклоалкіл, С3-6циклоалкіл-С1-3алкілену, С3-6циклоалкіл-С13гетероалкілену і гідроксилу; або R2 являє собою -Аr2-Аr3, де Аr2 і Аr3 незалежно являють собою арил або гетероарил, кожний з яких є необов'язково заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з Н, С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гідроксилу і нітро; або R2 являє собою групу формули (В): OR14 N R15 , (В) де: R14 являє собою С1-8алкіл або С3-6циклоалкіл; і R15 являє собою F, Сl, Вr або CN; або 92450 4 R2 являє собою групу формули (С): G Ar4 , (С) де: G являє собою С=О, CR16R17, О, S, S(O) або S(O)2; де R16 і R17 незалежно являють собою Н або С18алкіл; і Ar4 являє собою феніл або гетероарил, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С14алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1карбоксаміду, карбокси, ціано, С36алкокси, С2-6діалкілкарбоксаміду, С16циклоалкілу, 4діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро; R3 являє собою Н, С1-8алкіл, С1-4алкокси, галоген або гідроксил; R4 являє собою Н або С1-8алкіл; R9 вибраний з групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкіламіно, С1-4алкілкарбоксаміду, С2-6алкінілу, С1-4алкілсульфонаміду, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, аміно, арилсульфонілу, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2С2-6діалкілкарбоксаміду, С26діалкіламіно, галогену, С16діалкілсульфонаміду, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероциклу, гетероциклсульфонілу, гетероарилу, гідроксилу, нітро, С4-7оксоциклоалкілу, фенокси, фенілу, сульфонаміду і сульфонової кислоти, і де С1-5ацил, С1-4алкокси, С1-8алкіл, С14алкілсульфонамід, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарил, фенокси і феніл є, кожний, необов'язково заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2-6алкінілу, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероарилу, гетероциклу, гідроксилу, нітро і фенілу; або R9 являє собою групу формули (D): ( )p ( )r R18 O , (D) де: "p" і "r" незалежно являють собою 0, 1, 2 або 3; і 5 R18 являє собою Н, С1-5ацил, С2-6алкеніл, С1-8алкіл, С1-4алкілкарбоксамід, С2-6алкініл, С14алкілсульфонамід, карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-6циклоалкіл, С26діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил або феніл, і де гетероарил і феніл є, кожний, необов'язково заміщеним 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з С1-4алкокси, аміно, С1-4алкіламіно, С2-6алкінілу, С2-8діалкіламіно, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу і гідроксилу; і R10-R13 є незалежно вибраними з групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С14алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2С1-4алкілсульфонаміду, С16алкінілу, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2галогену, С16діалкілкарбоксаміду, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гідроксилу і нітро; або дві сусідні групи R10-R11 разом з Аr1 утворюють 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну, циклоалкенільну або гетероциклічну групу, де 5-, 6- або 7-членна група є необов'язково заміщеною галогеном. 2. Сполука за п. 1, де W являє собою NR4. 3. Сполука за п. 2, де R4 являє собою Н. 4. Сполука за п. 2, де R4 являє собою СН3 або СН2СН3. 5. Сполука за п. 1, де W являє собою О. 6. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де А являє собою етилен, і В являє собою метилен. 7. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де А являє собою пропілен, і В являє собою метилен. 8. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-5, де А і В обидва являють собою етилен, де А і В є необов'язково заміщеними 1-4 метильними групами. 9. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-8, де D являє собою CR2R3. 10. Сполука за п. 9, де R2 вибраний з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілтіокарбоксаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1карбоксаміду, карбоксилу, С36алкокси, С1-4галогеналкокси, С16циклоалкілу, 4галогеналкілу, галогену і гідроксилу. 11. Сполука за п. 10, де R2 вибраний з групи, що складається з С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, ОС(О)СН3, ОС(О)СН2СН3, ОС(О)СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2(СН2)2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3СН3, C(O)NH2, СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СН3)2, СО2СН2(СН2)2СН3 i СО2Н. 12. Сполука за п. 10, де R2 вибраний з групи, що складається з S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, гідроксилу і F. 92450 6 13. Сполука за п. 9, де R2 являє собою С1-8алкіл або гетероарил, кожний з них є необов'язково заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1С1-4алкілсульфонілу, карбо-С1-6алкокси, 8алкілу, карбоксаміду, карбокси, С3-6циклоалкілу, С3С3-6циклоалкіл-С16циклоалкіл-С1-3алкілену, 3гетероалкілену і гідроксилу. 14. Сполука за п. 13, де R2 вибраний з групи, що складається з СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН(СН3)2, СН2ОСН2СН(СН3)2, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2ОН, СН2СН2ОН і СН2СН2СН2ОН. 15. Сполука за п. 9, де R2 вибраний з групи, що складається з CH2S(O)2CH3, CH2S(O)2CH2CH3, CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2S(O)2CH(CH3)2, CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2, CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, СН2ОСН2-циклопропілу, СН2ОСН2-циклобутилу, СН2ОСН2-циклопентилу і СН2ОСН2-циклогексилу. 16. Сполука за п. 13, де R2 вибраний з групи, що складається з 1,2,4-оксадіазол-3-ілу, 1,2,4оксадіазол-5-ілу, 1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 3-метил1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5ілу, 3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3-пропіл1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3-трет-бутил-1,2,4оксадіазол-5-ілу і 3-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол5-ілу. 17. Сполука за п. 9, де R2 являє собою -Аr2-Аr3, в якому Аr2 і Аr3 незалежно являють собою арил або гетероарил, кожний з них є необов'язково заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1С1-4алкілкарбоксаміду, С18алкілу, С1-4алкілсульфінілу, С14алкілтіокарбоксаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1карбоксаміду, карбокси, ціано, С36алкокси, С2-6діалкілкарбоксаміду, С16циклоалкілу, 4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гідроксилу і нітро. 18. Сполука за п. 17, де Аr2 являє собою гетероарил, і Аr3 являє собою феніл. 19. Сполука за п. 9, в якій R2 має формулу (С): G Ar4 , (С) де: G являє собою С=О, CR16R17, О, S, S(O) або S(O)2; де R16 і R17 незалежно являють собою Н або С12алкіл; і Аr4 являє собою феніл або гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14галогеналкокси, С1-4галогеналкілу і галогену. 20. Сполука за п. 19, де G являє собою С=О, СН2 або О. 21. Сполука за п. 19, де G являє собою S, S(O) або S(O)2. 22. Сполука за будь-яким одним з пп. 19-21, де Аr4 вибраний з групи, що складається з піридинілу, піридазинілу, піримідинілу і піразинілу. 7 23. Сполука за будь-яким одним з пп. 19-22, де Аr4 являє собою 2-піридил. 24. Сполука за будь-яким одним з пп. 19-23, де R16 і R17 обидва являють собою Н. 25. Сполука за будь-яким одним з пп. 9-24, де R3 являє собою Н. 26. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-8, де D являє собою N-R2. 27. Сполука за п. 26, де R2 являє собою Н або карбо-С1-6алкокси. 28. Сполука за п. 27, де R2 вибраний з групи, що складається з СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СН3)2 і СО2СН2(СН2)2СН3. 29. Сполука за п. 26, де R2 являє собою С1-8алкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С14алкілсульфонілу, карбо-С1-6алкокси і карбокси. 30. Сполука за п. 29, де R2 являє собою CH2CO2Et або СН2СН2СО2Н. 31. Сполука за п. 29, де R2 вибраний з групи, що складається з CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2 i CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3. 32. Сполука за п. 26, де R2 являє собою групу формули (С): 92450 8 35. Сполука за п. 33, де Аr4 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену і гідроксилу. 36. Сполука за пп. 33-35, де Аr4 являє собою 5члений гетероарил. 37. Сполука за п. 36, де 5-члений гетероарил являє собою необов'язково заміщене кільце, представлене наступними формулами O N NH N N O S S , N , , N O N , N O , , , де: G являє собою С=О або CR16R17; де R16 i R17 незалежно являють собою Н або С1-8алкіл; і Аr4 являє собою феніл або гетероарил, необов'язково заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С14алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1карбоксаміду, карбокси, ціано, С36алкокси, С26циклоалкілу-С1-3гетероалкілену, С1-4діалкілтіокарбоксаміду, 6діалкілкарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. 33. Сполука за п. 26, де R2 являє собою групу формули (С): G Ar4 , (С) де: G являє собою CR16R17. 34. Сполука за п. 33, де Аr4 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, яка складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, карбоксаміду, С1С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, галогену і гідроксилу. N O NH , (C) N H , , G Ar4 S , N N N N , N S N , NH , S N N , N N N N HN і . 38. Сполука за будь-яким одним з п. 33-37, де R16 і R17 незалежно являють собою Н або С1-2алкіл. 39. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-38, де Z вибраний з групи, що складається з С1-5ацилу, С18алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, аміно, ціано, С48діациламіно, С2-6діалкілсульфонаміду, формілу, галогену, гетероциклу і нітро, де С1-8алкіл і С15ацил є, кожний, необов'язково заміщеними 1 або 2 групами, вибраними з групи, що складається з С2-4діалкіламіно, гідрокси і галогену. 40. Сполука за п. 39, де Z вибраний з групи, що складається з нітро, аміно, формілу, NHC(O)CF3, Br, NHC(O)CH3, N(C(O)CH3)2, N(S(O)2CH3)2, CH3, [1,3]діоксолан-2-ілу, СН2ОН, CH2N(CH3)2 і С(О)СН3. 41. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-40, де R1 вибраний з групи, що складається з Н, С1-8алкілу і аміно. 42. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-41, де Аr1 являє собою феніл, необов'язково заміщений R9R13. 43. Сполука за п. 42, де R9 вибраний з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2-6алкінілу, С14алкілсульфонаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1 S 9 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, арилсульфонілу, С2-6діалкіламіно, С26діалкілсульфонаміду і карбоксаміду. 44. Сполука за п. 43, де R9 вибраний з групи, що складається з С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН2СН2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3СН3, СН2(СН2)4СН3, СН2(СН2)5СН3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C CH, S(O)2NHCH3, S(O)2NHCH2CH3, S(O)2NHCH2CH2CH3, S(O)2NHCH(CH3)2, S(O)2NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2NHCH(CH3)CH2CH3, S(O)2N(CH3)2, S(O)2N(Et)(CH3), S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2(CH2)2CH3, аміно, S(O)2Ph, N(CH3)2, N(CH3)(Et), N(Et)2 і C(O)NH2. 45. Сполука за п. 42, де R9 вибраний з групи, що складається з ціано, С3-6циклоалкілу, галогену, С1С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, 4галогеналкілсульфонілу і С1-4галогеналкілтіо. 46. Сполука за п. 45, де R9 вибраний з групи, що складається з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, Сl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 і SCH2CF3. 47. Сполука за п. 42, де R9 вибраний з групи, що складається з гетероциклу, гетероциклсульфонілу, гетероарилу, гідрокси, С4-7оксоциклоалкілу, фенокси і фенілу. 48. Сполука за п. 47, де R9 вибраний з групи, що складається з морфолін-4-ілу, тіоморфолін-4-ілу, 1-оксо-1 4-тіоморфолін-4-ілу, 1,1-діоксо-1 6тіоморфолін-4-ілу, піперазин-1-ілу, 4метилпіперазин-1-ілу, 4-етилпіперазин-1-ілу, 4пропілпіперазин-1-ілу, піперидин-1-ілу, піролідин1-ілу, 2,5-діоксоімідазолідин-4-ілу, 2,4діоксотіазолідин-5-ілу, 4-оксо-2-тіоксотіазолідин-5ілу, 3-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-ілу, 3-метил2,4-діоксотіазолідин-5-ілу, 3-метил-4-оксо-2тіоксотіазолідин-5-ілу, 3-етил-2,5діоксоімідазолідин-4-ілу, 3-етил-2,4діоксотіазолідин-5-ілу і 3-етил-4-оксо-2тіоксотіазолідин-5-ілу. 49. Сполука за п. 47, де R9 вибраний з групи, що складається з 1Н-імідазол-4-ілу, [1,2,4]триазол-1ілу, [1,2,3]триазол-1-ілу, [1,2,4]триазол-4-ілу, пірол1-ілу, піразол-1-ілу, 1Н-піразол-3-ілу, імідазол-1ілу, оксазол-5-ілу, оксазол-2-ілу, [1,3,4]оксадіазол2-ілу, [1,3,4]тіадіазол-2-ілу, [1,2,4]оксадіазол-3-ілу, [1,2,4]тіадіазол-3-ілу, тетразол-1-ілу, піримідин-5ілу, піримідин-2-ілу, піримідин-4-ілу, піридазин-3ілу, піридазин-4-ілу, піразин-2-ілу, 1,3-діоксо-1,3дигідроізоіндол-2-ілу і [1,2,3]тіадіазол-4-ілу. 50. Сполука за п. 42, де R9 являє собою С1-8алкіл або С1-4алкокси, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілсульфонілу, карбо-С14алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано і гідроксилу. 92450 10 51. Сполука за п. 50, де R9 вибраний з групи, що складається з СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН(СН3)2, СН2ОСН2(СН2)2СН3, СН2СН2ОСН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН(СН3)2 і СН2СН2ОСН2(СН2)2СН3. 52. Сполука за п. 42, де R9 має формулу (D): ( )p ( )r R18 O , (D) де: "р" і "r" незалежно являють собою 0 або 1; і R18 являє собою Н, карбо-С1-6алкокси, гетероарил або феніл, і де гетероарил і феніл є, кожний, необов'язково заміщеними 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С14алкокси, аміно, С1-4алкіламіно, С2-6алкінілу, С28діалкіламіно, галогену, С1-4галогеналкокси, С14галогеналкілу і гідроксилу. 53. Сполука за п. 52, де р=0 і r=0. 54. Сполука за п. 53, де R18 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С14алкокси, аміно, С1-4алкіламіно, С2-6алкінілу, С28діалкіламіно, галогену, С1-4галогеналкокси, С14галогеналкілу і гідроксилу. 55. Сполука за п. 52, де р=0 і r=1. 56. Сполука за п. 55, де R18 являє собою карбо-С16алкокси або карбокси. 57. Сполука за будь-яким одним з пп. 43-56, де R9 є заміщеним в пара-положенні на фенілі. 58. Сполука за будь-яким одним з пп. 42-57, де R10-R13 є незалежно вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1С1-4алкілуреїлу, карбо-С14алкілкарбоксаміду, карбоксаміду, карбокси, ціано, С36алкокси, 6циклоалкілу, галогену, С1-4галогеналкокси і С14галогеналкілу. 59. Сполука за будь-яким одним з пп. 42-57, де одна або дві групи R10-R13 незалежно являють собою галоген. 60. Сполука за будь-яким одним з пп. 42-59, де дві сусідніх групи R10-R11 разом з фенілом утворюють 5-, 6- або 7-членну циклоалкільну, циклоалкенільну або гетероциклічну групу, де 5-, 6- або 7-членна група є необов'язково заміщеною галогеном. 61. Сполука за п. 60, де гетероциклічна група разом з фенільною групою являє собою 2,3дигідробензофуран-5-іл, бензо[1,3]діоксол-5-ільну групу, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл, 2,3дигідробензо[1,4]діоксин-2-ільну групу, 3,4-дигідро2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-7-ільну групу. 62. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-41, де Аr1 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений R9-R13. 63. Сполука за п. 62, де R9 вибраний з групи, що складається з С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1С1-4алкілсульфонілу, С14алкілкарбоксаміду, 4галогеналкілу, гідрокси, галогену і фенілу. 64. Сполука за п. 63, де R9 вибраний з групи, що складається з ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН2СН2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3СН3, СН2(СН2)4СН3, 11 СН2(СН2)5СН3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, Cl, F, Br, CF3, CHF2, CH2CF3 і гідрокси. 65. Сполука за будь-яким одним з пп. 62-64, де R10-R13 незалежно являють собою С1-5ацил, С1С1-8алкіл, С1-4алкілкарбоксамід, С14алкокси, 4алкілуреїл, карбо-С1-6алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-6циклоалкіл, галоген, С14галогеналкокси і С1-4галогеналкіл. 66. Сполука за будь-яким одним з пп. 62-64, де одна або дві групи R10-R13 незалежно являють собою галоген. 67. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, що складається з: етилового ефіру 1-[6-(4-імідазол-1-ілфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2-метил-5-трифторметил2Н-піразол-3-ілокси)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-метансульфонілфенокси)5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(2метоксикарбонілацетил)фенокси]-5нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-аміно-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2-метил-5-трифторметил2Н-піразол-3-ілокси)-5-(2,2,2трифторацетиламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; 1-[2-аміно-5-форміл-6-(2-метил-5-трифторметил2Н-піразол-3-ілокси)піримідин-4-іл]піперидин-4ілового ефіру пропіонової кислоти; етилового ефіру 4-[6-(2-метил-5-трифторметил2Н-піразол-3-ілокси)-5-нітропіримідин-4іл]піперазин-1-карбонової кислоти; метилового ефіру 1-[6-(2-метил-5-трифторметил2Н-піразол-3-ілокси)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2-метил-5-трифторметил2Н-піразол-3-ілокси)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-3-карбонової кислоти; етиламіду 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Нпіразол-3-ілокси)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2-метил-5-феніл-2Н-піразол3-ілокси)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-бром-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-ацетиламіно-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-діацетиламіно-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; 92450 12 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3ілокси)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-ди-(метансульфоніл)аміно-6(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3ілокси)піримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(3трифторметилфенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-метил-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(2трифторметилфенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4трифторметилфенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-фторфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2,5-диметил-2Н-піразол-3ілокси)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-бромфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-хлорфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-карбамоїлфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(2-метоксіетил)фенокси]-5нітропіримідин-4-іл}-піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-циклопентилфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4-пірол-1ілфенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-бензоїлфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(4гідроксибензолсульфоніл)фенокси]-5нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4'-ціанобіфеніл-4-ілокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2-аміно-4етансульфонілфенокси)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(5-гідроксипіримідин-2іл)фенокси]-5-нітропіримідин-4-іл}піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4сульфофенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4-[1,2,4]триазол-1ілфенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; 13 етилового ефіру 1-[6-(4-карбамоїлметилфенокси)5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(1,3-діоксо-1,3дигідроізоіндол-2-іл)фенокси]-5-нітропіримідин-4іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4'-метоксибіфеніл-4-ілокси)5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(2,5-діоксоімідазолідин-4іл)фенокси]-5-нітропіримідин-4-іл}піперидин-4карбонової кислоти; 4-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)-5нітропіримідину; етилового ефіру 1-{5-нітро-6-[4-(4оксоциклогексил)фенокси]піримідин-4іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{5-нітро-6-[4-(3оксобутил)фенокси]піримідин-4-іл}-піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4пропіонілфенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4-[1,2,3]тіадіазол-4ілфенокси)піримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(2-гідроксіетил)фенокси]-5нітропіримідин-4-іл}-піперидин-4-карбонової кислоти; {4-[6-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-5-нітропіримідин4-ілокси]феніл}фенілметанону; метилового ефіру 3-{4-[6-(4,4-дифторпіперидин-1іл)-5-нітропіримідин-4-ілокси]феніл}-3оксопропіонової кислоти; 2-[6-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)-5-нітропіримідин4-ілоксі]-5-етансульфонілфеніламіну; 4-(4-циклопентилфенокси)-6-(4,4дифторпіперидин-1-іл)-5-нітропіримідину; етилового ефіру 1-[6-(2,6-дихлор-4метансульфонілфенокси)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(4-хлорбензоїл)фенокси]5-нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(4гідроксибензоїл)фенокси]-5-нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-ціанометилфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; (4-{6-[4-(2-метансульфонілетил)піперазин-1-іл]-5нітропіримідин-4-ілокси}феніл)фенілметанону; 4-(4-{6-[4-(2-метансульфонілетил)піперазин-1-іл]5-нітропіримідин-4-ілокси}феніл)бутан-2-ону; метилового ефіру 3-(4-{6-[4-(2метансульфонілетил)піперазин-1-іл]-5нітропіримідин-4-ілокси}феніл)-3-оксопропіонової кислоти; 4-(4-метилпіперидин-1-іл)-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)-5нітропіримідину; 4-(4-бромпіперидин-1-іл)-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)-5нітропіримідину; 92450 14 4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)5-нітро-6-(4-пропілпіперидин-1-іл)піримідину; аміду 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3ілокси)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(2-оксо-2Н-хромен-6ілокси)піримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(9-оксо-9Н-флуорен2-ілокси)піримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{5-аміно-6-[4-(3оксобутил)фенокси]піримідин-4-іл}-піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-[4-(3-оксобутил)фенокси]-5(2,2,2-трифторацетиламіно)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{5-аміно-6-[4(гідроксифенілметил)фенокси]піримідин-4іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2-бензоїл-5метоксифенокси)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(6-хлорпіридин-3-ілокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(бензо[1,3]діоксол-5-ілокси)5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-бензилоксифенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(3-морфолін-4-ілфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4трифторметилсульфанілфенокси)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4трифторметоксифенокси)піримідин-4-іл]піперидин4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-бензоїлфенокси)-5-(2,2,2трифторацетиламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; {4-[5-нітро-6-(4-пропілпіперидин-1-іл)піримідин-4ілокси]феніл}фенілметанону; {4-метокси-2-[5-нітро-6-(4-пропілпіперидин-1іл)піримідин-4-ілокси]феніл}-фенілметанону; 4-{4-[5-нітро-6-(4-пропілпіперидин-1-іл)піримідин-4ілокси]фенілбутан-2-ону; 5-нітро-4-(4-пропілпіперидин-1-іл)-6-(4[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)-піримідину; метилового ефіру 3-{4-[5-нітро-6-(4пропілпіперидин-1-іл)піримідин-4-ілокси]феніл}-3оксопропіонової кислоти; 5-етансульфоніл-2-[5-нітро-6-(4-пропілпіперидин-1іл)піримідин-4-ілокси]феніламіну; 2-{1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3ілокси)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4іл}етанолу; 3-{1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3ілокси)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4іл}пропіонової кислоти; 15 4-[4-(4-метилбензил)-піперидин-1-іл]-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)-5нітропіримідину; 4-(3-метансульфонілпіролідин-1-іл)-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)-5нітропіримідину; 4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)5-нітро-6-[4-(2-трифторметилфенокси)піперидин-1іл]піримідину; 4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)5-нітро-6-[4-(піридин-2-ілсульфаніл)піперидин-1іл]-піримідину; 4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)5-нітро-6-(4-трифторметилпіперидин-1іл)піримідину; 4-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)5-нітро-6-(4-фенілсульфанілпіперидин-1іл)піримідину; етилового ефіру 1-[6-(3-етинілфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-хлор-2-фторфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2,4-дифторфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-бром-2-фторфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; 4-(3-етинілфенокси)-5-нітро-6-(4-пропілпіперидин1-іл)піримідину; 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-5-нітро-6-(4пропілпіперидин-1-іл)піримідину; 4-(2,4-дифторфенокси)-5-нітро-6-(4пропілпіперидин-1-іл)піримідину; 4-(4-бром-2-фторфенокси)-5-нітро-6-(4пропілпіперидин-1-іл)піримідину; 4-(4-{5-нітро-6-[4-(2трифторметилфенокси)піперидин-1-іл]піримідин-4ілокси}феніл)бутан-2-ону; 4-(4-{6-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-5-нітропіримідин-4ілокси}феніл)бутан-2-ону; (4-{6-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин1-іл]-5-нітропіримідин-4ілокси}феніл)фенілметанону; етилового ефіру 1-{6-[4-(4-фторбензоїл)фенокси]5-нітропіримідин-4-іл}-піперидин-4-карбонової кислоти; (4-фторфеніл)-{4-[5-нітро-6-(4-пропілпіперидин-1іл)піримідин-4-ілокси]феніл}метанону; 4-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)5-нітропіримідину; 4-(4-метоксиметилпіперидин-1-іл)-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)-5нітропіримідину; 4-{4-[6-(4-метоксиметилпіперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-ілокси]феніл}-бутан-2-ону; 4-[4-(2-метоксіетил)піперидин-1-іл]-6-(2-метил-5трифторметил-2Н-піразол-3-ілокси)-5нітропіримідину; 4-{4-[6-(4-етоксиметилпіперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-ілокси]феніл}-бутан-2-ону; 92450 16 4-(2,4-дифторфенокси)-5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]-піримідину; (4-метокси-2-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4ілокси}феніл)фенілметанону; 4-(2,4-дифторфенокси)-6-(4етоксиметилпіперидин-1-іл)-5-нітропіримідину; 4-{4-[6-(4-циклопропілметоксиметилпіперидин-1іл)-5-нітропіримідин-4-ілокси]феніл}бутан-2-ону; 4-{4-[5-нітро-6-(4-пропоксиметилпіперидин-1іл)піримідин-4-ілокси]феніл}-бутан-2-ону; 1-{4-[6-(4-метоксиметилпіперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-ілокси]феніл}-етанону; 4-{4-[6-(4-бутоксиметилпіперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-ілокси]феніл}-бутан-2-ону; 4-{4-[6-(4-ізобутоксиметилпіперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-ілокси]феніл}бутан-2-ону; {4-[6-(4-етоксипіперидин-1-іл)-5-нітропіримідин-4ілокси]феніл}-(4-фторфеніл)метанону; 1-[6-(2-метил-5-трифторметил-2Н-піразол-3ілокси)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-олу; етилового ефіру 1-[6-(4-ацетилфенокси)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; (1-{6-[4-(4-фторбензоїл)фенокси]-5-нітропіримідин4-іл}піперидин-4-іл)-(4-фторфеніл)метанону; 4-(4-{6-[4-(4-фторбензоїл)-піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-ілокси}феніл)-бутан-2-ону; 4-(4-метансульфонілфенокси)-5-нітро-6-[4(піридин-2-ілсульфаніл)-піперидин-1-іл]піримідину; 4-(4-метансульфонілфенокси)-5-нітро-6-[4(піридин-4-ілсульфаніл)-піперидин-1-іл]піримідину; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(4-метансульфонілфенокси)піримідин-5карбонітрилу; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4трифторметилсульфонілфенокси)-піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; 5-[1,3]діоксолан-2-іл-4-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-6-(4метансульфонілфенокси)піримідину; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(4-метансульфонілфенокси)піримідин-5карбальдегіду; 5-[1,3]діоксолан-2-іл-4-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-6-(4[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)піримідину; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(4-[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)піримідин-5карбальдегіду; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(4-[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)піримідин-5карбонової кислоти; [4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин1-іл]-6-(4-[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)піримідин-5іл]метанолу; [4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин1-іл]-6-(4-[1,2,3]тіадіазол-4-ілфенокси)піримідин-5ілметил]диметиламіну; 4-(4-метансульфонілфенокси)-5-нітро-6-(4фенілсульфанілпіперидин-1-іл)-піримідину; 4-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин1-іл]-6-(6-метансульфонілпіридин-3-ілокси)-5нітропіримідину; 17 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(4-метансульфонілфенокси)-2метилпіримідин-5-карбонітрилу і 1-[4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-6-(4метансульфонілфенокси)піримідин-5-іл]етанону; або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват. 68. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, що складається з: етилового ефіру 1-[6-(4-бромфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4трифторметилфеніламіно)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(метилфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4трифторметоксифеніламіно)піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-фторфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(3,5-дифторфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(3,5-дихлорфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(бензо[1,3]діоксол-5-іламіно)5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2-бром-4трифторметоксифеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2-фторфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(3-фторфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[(2-фторфеніл)-метиламіно]5-нітропіримідин-4-іл}-піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(етилфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[(4-хлорфеніл)-метиламіно]5-нітропіримідин-4-іл}-піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(3,4-дигідро-2Нбензо[b][1,4]діоксепін-7-іламіно)-5-нітропіримідин4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(морфолін-4сульфоніл)феніламіно]-5-нітропіримідин-4іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2,2дифторбензо[1,3]діоксол-4-іламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2,2дифторбензо[1,3]діоксол-5-іламіно)-5 92450 18 нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; (3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]діоксепін-7-іл)-[5-нітро6-(4-пропілпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл]аміну; (3-фторфеніл)-[5-нітро-6-(4-пропілпіперидин-1іл)піримідин-4-іл]аміну; (3-метоксифеніл)-[5-нітро-6-(4-пропілпіперидин-1іл)піримідин-4-іл]аміну; етилового ефіру 1-{6-[(3-фторфеніл)-метиламіно]5-нітропіримідин-4-іл}-піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-бензоїлфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(1,1-діоксо-1 6тіоморфолін-4-ілметил)феніламіно]-5нітропіримідин-4-іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4диметилсульфамоїлфеніламіно)-5-нітропіримідин4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(3-метоксифеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2-метоксифеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(3,5-бістрифторметилфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(2,5-диметоксифеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; (4-{5-нітро-6-[4-(піридин-2-ілсульфаніл)піперидин1-іл]-піримідин-4-іламіно}феніл)фенілметанону; (4-{5-нітро-6-[4-(2трифторметилфенокси)піперидин-1-іл]піримідин-4іламіно}феніл)фенілметанону; етилового ефіру 1-[6-(4-ціанофеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(3,5-диметоксифеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-втор-бутилфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[6-(4-гептилфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(3,4,5триметоксифеніламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4пентилфеніламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4-(3карбоксипропіл)феніламіно]-5-нітропіримідин-4іл}піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{6-[4(ціанофенілметил)феніламіно]-5-нітропіримідин-4іл}піперидин-4-карбонової кислоти; 19 етилового ефіру 1-[6-(4-циклогексилфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4-[1,2,4]триазол-1ілфеніламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4трифторметансульфонілфеніламіно)-піримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(4-[1,2,3]тіадіазол-4ілфеніламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; [6-(4-етоксиметилпіперидин-1-іл)-5-нітропіримідин4-іл]-(4-метансульфонілфеніл)аміну; [5-нітро-6-(4-пропілпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл](4-[1,2,4]триазол-1-ілфеніл)аміну; {5-нітро-6-[4-(піридин-2-ілсульфаніл)піперидин-1іл]піримідин-4-іл}-(4-[1,2,4]триазол-1-ілфеніл)аміну; (2-фторфеніл)-{6-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}аміну; (4-метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3-метил[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}аміну; {6-[4-(3-метил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(4-[1,2,4]триазол-1ілфеніл)аміну; етилового ефіру 1-{5-нітро-6-[4-(4трифторметилфенокси)феніламіно]-піримідин-4іл}піперидин-4-карбонової кислоти; {6-[4-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}-(2-фторфеніл)аміну; {6-[4-(2-метоксифенілсульфаніл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(4-[1,2,4]триазол-1ілфеніл)аміну; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}аміну; (3-метоксифеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]-піримідин-4-іл}аміну; бензо[1,3]діоксол-5-іл-[5-нітро-6-(4пропілпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл]-аміну; (4-фторфеніл)-{1-[5-нітро-6-(4-[1,2,4]триазол-1ілфеніламіно)піримідин-4-іл]піперидин-4-іл}метанону; [5-нітро-6-(4-фенілсульфанілпіперидин-1іл)піримідин-4-іл]-(4-[1,2,4]триазол-1-ілфеніл)аміну; (4-фторфеніл)-{1-[6-(2-фторфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-іл}метанону; етилового ефіру 1-[6-(2-метил-5-феніл-2Н-піразол3-іламіно)-5-нітропіримідин-4-іл]піперидин-4карбонової кислоти; (4-метансульфонілфеніл)-[5-нітро-6-(4фенілсульфанілпіперидин-1-іл)піримідин-4іл]аміну; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілокси)-піперидин-1-іл]-піримідин-4-іл}аміну; {6-[4-(4-фторфенокси)-піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(4метансульфонілфеніл)аміну; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-4ілокси)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}аміну; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піримідин2-ілокси)піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}аміну; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-4ілсульфаніл)піперидин-1-іл]-піримідин-4-іл}аміну; 92450 20 (4-метансульфонілфеніл)-{6-[4-(4метоксифенілсульфаніл)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}аміну; [6-(4-бензолсульфонілпіперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-іл]-(4метансульфонілфеніл)аміну; етилового ефіру {4-[6-(4метансульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперазин-1-іл}оцтової кислоти; (2-фторфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]-піримідин-4-іл}аміну; (2-метоксифеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]-піримідин-4-іл}аміну; {6-[4-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}-(4метансульфонілфеніл)аміну; (4-метансульфонілфеніл)-[5-нітро-6-(4-піридин-2ілметилпіперидин-1-іл)піримідин-4-іл]аміну; етилового ефіру 1-{6-[4-(4,5-дихлорімідазол-1іл)феніламіно]-5-нітропіримідин-4-іл}піперидин-4карбонової кислоти; бензо[1,3]діоксол-5-іл-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]-піримідин-4-іл}аміну; (4-фторфеніл)-{1-[6-(2-фторфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-іл}метанону; {1-[6-(бензо[1,3]діоксол-5-іламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-іл}-(4фторфеніл)метанону; (2,3-дифторфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]-піримідин-4-іл}аміну; (2,4-дифторфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]-піримідин-4-іл}аміну; (2,5-дифторфеніл)-{5-нітро-6-[4-(піридин-2ілсульфаніл)піперидин-1-іл]-піримідин-4-іл}аміну; етилового ефіру 1-[6-(4бензолсульфонілфеніламіно)-5-нітропіримідин-4іл]піперидин-4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-[5-нітро-6-(2-трифторметил-3Нбензоімідазол-5-іламіно)піримідин-4-іл]піперидин4-карбонової кислоти; етилового ефіру 1-{5-нітро-6-[3-(1,1,2,2тетрафторетокси)феніламіно]-піримідин-4іл}піперидин-4-карбонової кислоти; {6-[4-(4-йодфенокси)піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-(4метансульфонілфеніл)аміну; (2-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}аміну; {6-[4-(3-етил-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]5-нітропіримідин-4-іл}-(2-фтор-4метансульфонілфеніл)аміну; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(3-пропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-піримідин-4іл}аміну; {6-[4-(3-циклопропілметил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(4метансульфонілфеніл)аміну; {6-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(4метансульфонілфеніл)аміну; {6-[4-(3-циклопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(4метансульфонілфеніл)аміну; 21 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(4-метилсульфанілфеніламіно)піримідин-5карбонітрилу; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(4-метансульфінілфеніламіно)піримідин-5карбонітрилу; (4-метансульфонілфеніл)-{5-нітро-6-[4-(4трифторметоксифенокси)-піперидин-1-іл]піримідин-4-іл}-аміну; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(4-метансульфонілфеніламіно)піримідин-5карбонітрилу; 1-{1-[6-(2-фтор-4-метансульфонілфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-іл}-гексан-1-ону; 1-{1-[6-(4-метансульфонілфеніламіно)-5нітропіримідин-4-іл]піперидин-4-іл}-гексан-1-ону; {6-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(2-фтор-4метансульфонілфеніл)аміну; {6-[4-(3-трет-бутил-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(4метансульфонілфеніл)аміну; [6-(4-бензофуран-2-іл-піперидин-1-іл)-5нітропіримідин-4-іл]-(4метансульфонілфеніл)аміну; 4-(3-фтор-4-метансульфонілфеніламіно)-6-[4-(3ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]піримідин-5-карбонітрилу; {6-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(5метансульфонілпіридин-2-іл)аміну; (3-фтор-4-метансульфонілфеніл)-{6-[4-(3ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-5нітропіримідин-4-іл}-аміну; {6-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин1-іл]-5-нітропіримідин-4-іл}-(6метансульфонілпіридин-3-іл)аміну; 4-(2,3-дифторфеніламіно)-6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]-піримідин-5карбонітрилу; 4-(2,5-дифторфеніламіно)-6-[4-(3-ізопропіл[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин-1-іл]піримідин-5карбонітрилу; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(4-метилсульфанілфеніламіно)піримідин-5карбонітрилу; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)-піперидин1-іл]-6-(4-метансульфонілфеніламіно)піримідин-5карбонітрилу; 4-(4-гексаноїлпіперидин-1-іл)-6-(6метилсульфанілпіридин-3-іламіно)піримідин-5карбонітрилу; 4-(4-гексаноїл-піперидин-1-іл)-6-(6метансульфонілпіридин-3-іламіно)піримідин-5карбонітрилу; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(6-метилсульфанілпіридин-3іламіно)піримідин-5-карбонітрилу; 4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5-іл)піперидин-1іл]-6-(6-метансульфонілпіридин-3іламіно)піримідин-5-карбонітрилу; 1-[4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-6-(4метансульфонілфеніламіно)піримідин-5-іл]етанону і 92450 22 1-[4-[4-(3-ізопропіл-[1,2,4]оксадіазол-5іл)піперидин-1-іл]-6-(6-метансульфонілпіридин-3іламіно)піримідин-5-іл]-етанону; або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват. 69. Фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну сполуку за будь-яким з пп. 1-68 і фармацевтично прийнятний носій. 70. Спосіб профілактики або лікування порушення метаболізму у пацієнта, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-68. 71. Спосіб за п. 70, де порушення метаболізму являє собою діабет типу І, діабет типу II, порушену толерантність до глюкози, нечутливість до інсуліну, гіперглікемію, гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, дисліпідемію, синдром X або метаболічний синдром. 72. Спосіб за п. 70, де порушення метаболізму являє собою діабет типу II. 73. Спосіб контролю або зменшення набирання маси у пацієнта, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-68. 74. Спосіб модулювання рецептора RUP3, що включає приведення в контакт рецептора зі сполукою за будь-яким з пп. 1-68. 75. Спосіб модулювання рецептора RUP3 у пацієнта, що включає приведення в контакт рецептора зі сполукою за будь-яким з пп. 1-68. 76. Спосіб модулювання рецептора RUP3 за п. 75, де модулювання рецептора RUP3 забезпечує профілактику або лікування розладу метаболізму. 77. Спосіб модулювання рецептора RUP3 за п. 76, де порушення метаболізму являє собою діабет типу І, діабет типу II, порушену толерантність до глюкози, нечутливість до інсуліну, гіперглікемію, гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, дисліпідемію, синдром X або метаболічний синдром. 78. Спосіб модулювання рецептора RUP3 за п. 76, де порушення метаболізму являє собою діабет типу II. 79. Спосіб модулювання рецептора RUP3 за п. 75, де модулювання рецептора RUP3 контролює або зменшує набирання маси у пацієнта. 80. Спосіб за будь-яким з пп. 75-79, де пацієнт являє собою ссавця. 81. Спосіб за п. 80, де ссавець являє собою людину. 82. Спосіб модулювання рецептора RUP3 за будьяким одним з пп. 74-81, де сполука являє собою агоніст рецептора RUP3. 83. Спосіб модулювання рецептора RUP3 за будьяким одним з пп. 74-81, де сполука являє собою зворотний агоніст рецептора RUP3. 84. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-68 для одержання медикаменту, для використання при профілактиці або лікуванні розладу метаболізму. 85. Застосування сполуки за п. 84, де розлад метаболізму являє собою діабет типу І, діабет типу II, порушену толерантність до глюкози, нечутливість до інсуліну, гіперглікемію, гіперліпідемію, гіпертри 23 92450 24 гліцеридемію, гіперхолестеринемію, дисліпідемію, синдром X або метаболічний синдром. 86. Застосування сполуки за будь-яким одним з пп. 1-68 для одержання медикаменту для використання при контролі або зменшенні набирання маси у пацієнта. 87. Застосування за п. 86, де пацієнт являє собою ссавця. 88. Застосування за п. 87, де ссавець являє собою людину. 89. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-68 для використання у способі лікування організму людини або тварини за допомогою терапії. 90. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-68 для використання у способі профілактики або лікування розладу метаболізму людини або тварини за допомогою терапії. 91. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування щонайменше однієї сполуки за будь-яким з пп. 1-68 і фармацевтично прийнятного носія. 92. Спосіб профілактики або лікування порушення метаболізму у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 69. 93. Спосіб за п. 92, де порушення метаболізму являє собою діабет типу І, діабет типу II, порушену толерантність до глюкози, нечутливість до інсуліну, гіперглікемію, гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, дисліпідемію, синдром X або метаболічний синдром. 94. Спосіб за п. 92, де порушення метаболізму являє собою діабет типу II. 95. Спосіб контролю або зменшення набору маси у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 69. 96. Фармацевтична композиція за п. 69 для використання у способі лікування людини або тварини. 97. Фармацевтична композиція за п. 69 для використання у способі профілактики або лікування розладу метаболізму людини або тварини. Даний винахід відноситься до деяких 1,2,3тризаміщених арильних і гетероарильних похідних, які являють собою модулятори метаболізму глюкози. Відповідно, сполуки за даним винаходом можуть бути використані при профілактиці або лікуванні розладів метаболізму і їх ускладнень, таких як діабет і ожиріння. Цукровий діабет являє собою серйозне захворювання, яким страждають більше 100 мільйонів людей по всьому світу. У Сполучених Штатах є більше ніж 12 мільйонів діабетиків, при цьому кожний рік 600000 нових випадків діагностується. Цукровий діабет являє собою діагностичний термін для групи розладів, що відрізняються аномальним гомеостазом глюкози, що приводить до підвищеного рівня цукру в крові. Існує множина типів діабету, але двома найбільш поширеними є Тип І (що згадується також як інсулінозалежний цукровий діабет або IDDM) і Тип II (що згадується також як інсуліннезалежний цукровий діабет або NIDDM). Етіологія різних типів діабету не є однією і тією ж; однак, той, хто страждає діабетом, має дві загальних речі: перевиробництво глюкози печінкою і дуже маленька здатність, або відсутність, її до переміщення глюкози з крові в клітини, де вона стає головним паливом для тіла. Люди, які не мають діабету, покладаються на інсулін, гормон, що виготовляється в підшлунковій залозі, для переміщення глюкози з крові в клітини тіла. Однак, люди, які мають діабет, або не виробляють інсуліну, або не можуть ефективно використати інсулін, який вони виробляють; з цієї причини, вони не можуть переміщувати глюкозу в свої клітини. Глюкоза акумулюється в крові, спричиняючи стан, названий гіперглікемія, і що згодом викликає серйозні проблеми зі здоров'ям. Діабет являє собою синдром з взаємопов'язаними метаболічними, судинними і нейропатичними компонентами. Метаболічний синдром, як правило, що характеризується гіперглікемією, включає в себе зміни в метаболізмі вуглеводів, жирів і білків, що викликаються відсутністю або помітним пониженням секреції інсуліну і/або неефективною дією інсуліну. Судинний синдром складається з аномалій в кровоносних судинах, що приводять до серцево-судинних, ретинальних і ниркоподібних ускладнень. Аномалії в периферичній і автономній нервовій системі також являють собою частину діабетичного синдрому. Люди з IDDM, які складають приблизно від 5% до 10% від тих, хто має діабет, не виробляють інсулін і, з цієї причини, повинні робити ін'єкції інсуліну для підтримання у них нормальних рівнів глюкози. IDDM відрізняється низькими або недетектованими рівнями ендогенного виробництва інсуліну, що викликаються руйнуванням інсулінпродукуючих β клітин в підшлунковій залозі, характеристикою, яка легше за все відрізняє IDDM від NIDDM. IDDM, ще названий ювенільним діабетом, вражає як молодих, так і немолодих людей. Приблизно 90-95% людей з діабетом мають діабет II типу (або NIDDM). Суб'єкти з NIDDM виробляють інсулін, але клітини в їх тілах є нечутливими до інсуліну: клітини не реагують відповідним чином на гормон, так що у них в крові акумулюється глюкоза. NIDDM відрізняється відносною диспропорцією між ендогенним виробництвом інсуліну і потребами в інсуліні, що приводить до підвищення рівнів глюкози в крові. У протилежність IDDM, при NIDDM завжди є деяке ендогенне виробництво інсуліну; багато які пацієнти з NIDDM мають нормальні або навіть підвищені рівні інсуліну в крові, в той час як інші пацієнти з іншим видом NIDDM мають порушене виробництво інсуліну (Rotwein, R. et aΘ. Ν. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983). Більшість людей з діагнозом NIDDM знаходяться у віці 30 років або старше, і половина всіх нових 25 випадків складають люди у віці 55 років і старше. При порівнянні білих і азіатів, NIDDM є більш поширеним серед корінних американців, афроамериканців, латиноамериканців та іспанців. У доповнення до цього, настання хвороби може бути непомітним або навіть таким, яке клінічно не спостерігається, що робить діагностику складною. Первинне патогенне пошкодження при NIDDM залишається незрозумілим. Багато хто передбачає, що початковою подією є первинна нечутливість периферичних тканин до інсуліну. Генетичні епідеміологічні дослідження підтримують цю точку зору. Подібним же чином, аномалії секреції інсуліну розглядаються як первинний дефект при NIDDM. Є вірогідним, що обидва явища вносять важливий внесок в процес захворювання (Rimoin, D. L., et. al. Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics 3rd Ed. 1:1401-1402 (1996)). Багато які люди з NIDDM ведуть малорухомий образ життя і є гладкими; їх маса є приблизно на 20% більшою, ніж рекомендована маса для їх зросту і статури. Крім того, ожиріння характеризується гіперінсулінемією і нечутливістю до інсуліну, особливістю, яка є спільною для NIDDM, гіпертонії і атеросклерозу. Ожиріння і діабет знаходяться серед найбільш поширених проблем зі здоров'ям у людей у промислово розвинених суспільствах. У промислово розвинених країнах, третина популяції має надмірну масу, щонайменше, 20%. У Сполучених Штатах, процент гладких людей збільшився з 25%, в кінці 1970 років, до 33%, на початку 1990 років. Ожиріння являє собою один з найбільш важливих факторів ризику для NIDDM. Є різні визначення ожиріння, але, як правило, суб'єкт, що важить, щонайменше, на 20% більше, ніж рекомендована маса для його/її зросту і статури, розглядається як гладкий. Ризик розвитку NIDDM потроюється у суб'єктів з надлишком маси 30%, і від третини до чверті страждаючих NIDDM мають надмірну масу. Ожиріння, яке є результатом дисбалансу між споживанням калорій і витратою енергії, добре корелює з нечутливістю до інсуліну і діабетом у експериментальних тварин і людей. Однак, молекулярні механізми, які залучаються до синдромів ожиріння-діабету, не є ясними. Протягом раннього розвитку ожиріння, збільшення секреції інсуліну врівноважує нечутливість до інсуліну і захищає пацієнтів від гіперглікемії (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989). Однак, через декілька десятиріч, функціонування β клітин погіршується, та інсуліннезалежний діабет розвивається приблизно у 20% популяції огрядних людей, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989) і (Brancati, F. L., et al. Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999). Через його переважання в сучасних спільнотах, ожиріння, таким чином, стає ведучим фактором ризику для NIDDM (Hill, J. О, et al., Science 280, 1371-1374 (1998). Однак фактори, які привертають частину пацієнтів до зміни секреції інсуліну у відповідь на акумуляцію жирів, залишаються невідомими. Коли будь-хто класифікується як такий, що має надмірну масу або гладкий, це, як правило, визначається на основі їх індексу маси тіла (ВМІ), 92450 26 який обчислюється за допомогою ділення маси тіла (кг) на квадрат зросту (м ). Таким чином, одиниці ВМІ являють собою кг/м2, і можна обчислити діапазон значень ВМІ, що асоціюється з мінімальною смертністю, для кожного десятиріччя життя. Надмірна маса визначається як ВМІ в діапазоні 2530 кг/м2, а ожиріння, як ВМІ, більший, ніж 30 кг/м2 (дивись таблицю нижче). З цим визначенням є проблеми, в тому, що воно не бере до уваги те, яку частину маси тіла складають м'язи, по відношенню до жиру (адипозної тканини). Щоб врахувати це, ожиріння також може визначатись на основі вмісту жирів в тілі: більше ніж 25% і 30%, у чоловіків і жінок, відповідно. Класифікація маси за допомогою індексу маси тіла (ВМІ) ВМІ 40 Класифікація Недостатня маса Нормальна маса Надмірна маса Ожиріння (Клас І) Ожиріння (Клас II) Виняткове ожиріння (Клас III) При збільшенні ВМІ є підвищений ризик смерті від множини причин, який є незалежним від інших факторів ризику. Найбільш поширеними захворюваннями при ожирінні є серцево-судинне захворювання (зокрема, гіпертонія), діабет (ожиріння обтяжує розвиток діабету), захворювання жовчного міхура (зокрема, рак) і захворювання репродуктивної системи. Дослідження показують, що навіть саме незначне зменшення маси тіла може відповідати значному зменшенню ризику розвитку захворювання коронарних судин серця. Сполуки, що є на ринку як агенти проти ожиріння, включають в себе Orlistat (XENICAL™) і Sibutramine. Orlistat (інгібітор ліпази) безпосередньо інгібує поглинання жирів і має тенденцію до індукування великої імовірності неприємних (хоча і відносно нешкідливих) побічних ефектів, таких як діарея. Sibutramine (змішаний інгібітор повторного витягання 5-НТ/норадреналіну) може збільшувати кров'яний тиск і швидкість серцебиття у деяких пацієнтів. Інгібітори вивільнення/повторного витягання серотоніну фенфлурамін (Pondimin™) і дексфенфлурамін (Redux™), згідно з повідомленнями, зменшують споживання їжі і масу тіла протягом тривалого періоду часу (більше ніж 6 місяців). Однак обидва продукти були відкликані після повідомлень про попередні дані про аномалії серцевих клапанів, пов'язані з їх використанням. Відповідно, існує необхідність в розробці більш безпечного агента проти ожиріння. Ожиріння значно збільшує також ризик розвитку серцево-судинних захворювань. Коронарна недостатність, атеросклеротичне захворювання і серцева недостатність знаходяться на передньому краї серцево-судинних ускладненні, що викликаються ожирінням. Згідно з оцінками, якщо популяція загалом має ідеальну масу, ризик коронарної недостатності зменшився б на 25%, а ризик серцевої недостатності і випадків ураження судин головного мозку на 35%. Імовірність захворювань 27 92450 коронарних судин подвоюється у суб'єктів у віці менше 50 років, які мають надлишок маси 30%. Пацієнт з діабетом буде мати скорочення терміну життя 30%. У віці після 45 років люди з діабетом мають приблизно в три рази більшу імовірність, ніж люди без діабету, отримати серйозне захворювання серця, і збільшення імовірності, до п'яти разів, отримати інсульт. Ці дані підкреслюють взаємозв'язки між факторами ризику для NIDDM і захворюваннями коронарних судин серця і потенційне значення загального підходу до запобігання цим станам на основі запобігання цим станам, на основі запобігання ожирінню (Perry, I. J., et al., BMJ310, 560-564 (1995). Діабет також позначається на розвитку захворювань нирок, захворювань очей і на проблемах з центральною нервовою системою. Захворювання нирок, також назване нефропатією, відбувається, коли "фільтруючий механізм" нирок ушкоджується, і білок поступає в сечу в надмірних кількостях і, можливо, нирки відмовляють. Діабет також являє собою ведучу причину пошкодження сітківки на очному дні і збільшує ризик катаракти і глаукоми. Нарешті, діабет асоціюється з пошкодженням нервів, особливо, в стегнах і стопах, яке негативно впливає на здатність відчувати біль і сприяє серйозним інфекціям. Всі разом ускладнення діабету являють собою одну з ведучих національних причин смерті. Даний винахід відноситься до сполук, які зв'язують і модулюють активність GPCR (G-протеїн спарених рецепторів), що згадуються тут як RUP3, і до їх використання. Термін RUP3, як тут використовується, включає в себе послідовності людини, що знаходяться в GeneBank, номер доступу ХМ_066873, їх природні алельні варіанти, ортології ссавців і рекомбінантні мутанти. Переважний RUP3 людини для використання при скринінгу і дослідженні сполук за даним винаходом передбачається в нуклеотидній послідовності Seq. ID.No:l і у відповідній амінокислотній послідовності Seq. ID.No:2. Один з аспектів даного винаходу охоплює 1,2,3-тризаміщені арильні і гетероарильні похідні, як показано у формулі (Іа): (Ia) або їх фармацевтично прийнятну сіль, гідрати або сольват, де: А і В незалежно являють собою С і_3 алкілен, необов'язково заміщений 1-4 метильними групами; D являє собою О, S, S(O), S(O)2, CR2R3 або NR2; V вибраний з групи, що складається з С13алкілену, етинілену і С1-2гетероалкілену, де кожний з них є необов'язково заміщеним 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1С1-4алкокси, карбокси, ціано, С13алкілу, 3галогеналкілу і галогену; або V відсутній; W являє собою NR4, О, S, S(O) або S(O)2; або W відсутній; 28 X являє собою N або CR5; Υ являє собою N або CR6; Ζ вибраний з групи, що складається з C15ацилу, C1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, С1-2алкіламіно, С2карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, 4діалкіламіно, карбокси, ціано, С4-8діациламіно, С2С1-4діалкілтіокарбоксаміду, 6діалкілкарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1формілу, С14діалкілсульфоніламіно, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілкарбоксаміду, С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, галогену, арилу, гетероциклу, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно, нітро і тетразолілу, де С18алкіл і C1-5ацил є, кожний, необов'язково заміщеними 1, 2, 3 або 4 групами, вибраними з групи, що складається з C1-5ацилу, C1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, аміно, С1-2алкіламіно, С2карбо-С1-6-аикокси, карбоксаміду, 4діалкіламіно, карбокси, ціано, формілу, С1-4галогеналкокси, С1С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, галогену, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро; або Ζ являє собою групу формули (А): (A) де: R7 являє собою Н, С1-8алкіл або С36циклоалкіл; і R8 являє собою Н, нітро або нітрил; Аr1 являє собою арил або гетероарил, де кожний з них є необов'язково заміщеним R9-R13; R1 вибраний з групи, що складається з Н, С15ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1С2-6алкінілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, аміно, С1-4алкіламіно, С2-8діалкіламіно, карбоксаміду, ціано, С3-8циклоалкілу, С2С2-6діалкілсульфонаміду, 6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо і гідроксилу; R2 вибраний з групи, що складається з Н, С15ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, C3-6циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гетероарилу, гідроксилу і фенілу; і де С1-8алкіл, гетероарил і феніл є, кожний, необов'язково заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, 29 92450 С1-8алкілу, С1-4алкіламіно, С1-4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С1-4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С14алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкілу, С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкілену, С36-циклоалкіл-С1-3-гетероалкілену, С2-8діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероциклу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро; або R2 являє собою -Аr2-Аr3, де Аr2 і Аr3 незалежно являють собою арил або гетероарил, кожний з яких є необов'язково заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з Н, С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкіл карбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гідроксилу і нітро; або R2 являє собою групу формули (В): (B) 8алкінілу, С1-4алкілсульфонаміду, С1С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, аміно, арилсульфонілу, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3С2-6діалкіламіно, С26циклоалкілу, С2-6діалкілсульфонаміду, 6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероциклу, гетероциклсульфонілу, гетероарилу, гідроксилу, нітро, С4-7оксо-циклоалкілу, фенокси, фенілу, сульфонаміду і сульфонової кислоти, і де С1-5ацил, С1-4алкокси, С1-8алкіл, С14алкілсульфонамід, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарил, фенокси і феніл є, кожний, необов'язково заміщеними 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С2-6алкінілу, С1-4алкіл сульфонаміду, С1-4алкілсульфінілу, С1С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гетероарилу, гетероциклу, гідроксилу, нітро і фенілу; або R9 являє собою групу формули (D): 4алкілсульфінілу, (D) де: R14 являє собою С1-8алкіл або С3-6циклоалкіл; і R15 являє собою F, СІ, Вr або CN; або R2 являє собою групу формули (С): (C) де: G являє собою С=О, CR16R17, О, S, S(O), S(O)2; де R16 і R17 незалежно являють собою Η або С1-8алкіл; і Аr4 являє собою феніл або гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С16-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоурeїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро; R3 являє собою Н, С1-8алкіл, С1-4алкокси, галоген або гідроксил; R4 являє собою Η або С1-8алкіл; R5 і R6 незалежно являють собою Н, С1-8алкіл або галоген; R9 вибраний з групи, що складається з С15ацилу, С1-5ацилокси, С2-6алкенілу, С1-4алкокси, С18алкілу, С1-4алкіламіно, С1-4алкілкарбоксаміду, С2 30 де: "р" і "r" являють собою, незалежно 0, 1, 2 або 3; і R18 являє собою Н, С1-5 ацил, С2-6 алкеніл, С1С1-4алкілкарбоксамід, С12-6алкініл, С14алкілсульфонамід, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-6циклоалкіл, С26діалкілкарбоксамід, галоген, гетероарил або феніл, і де гетероарил і феніл є, кожний, необов'язково заміщеними 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з С1-4алкокси, аміно, С1-4алкіламіно, С2-6алкінілу, С28діалкіламіно, галогену, С1-4галогеналкокси, С14галогеналкілу і гідроксилу; і R10-R13 є незалежно вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С2С1-4алкокси, С1-8алкілу, С16алкенілу, С2-6алкінілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, С1-4алкілтіо, С1-4алкілуреїлу, 4алкілсульфонілу, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6 циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С1С14галогеналкілсульфінілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілтіо, гідроксилу і нітро; або дві сусідніх групи R10-R11 разом з Аr і утворюють 5, 6 або 7-членну циклоалкільну, циклоалкенільну або гетероциклічну групу, де 5, 6 або 7-членна група є необов'язково заміщеною галогеном. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе фармацевтичні композиції, що 8алкіл, 31 містять, щонайменше, одну сполуку за даним винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе способи для профілактики або лікування розладів метаболізму у пацієнта, що включають в себе введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе способи контролю або зменшення набору маси у пацієнта, що включають в себе введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе способи модулювання рецептора RUP3, що включають в себе приведення в контакт рецептора зі сполукою за даним винаходом. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе способи модулювання рецептора RUP3 у пацієнта, що включають в себе приведення в контакт рецептора зі сполукою за даним винаходом. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою агоніст. У деяких варіантах здійснення, сполука являє собою обернений агоніст. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе способи модулювання рецептора RUP3 у пацієнта, що включають в себе приведення в контакт рецептора зі сполукою за даним винаходом, де модулювання рецептора RUP3 являє собою профілактику або лікування розладу метаболізму. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе способи модулювання рецептора RUP3 у пацієнта, що включають в себе приведення в контакт рецептора зі сполукою за даним винаходом, де модулювання рецептора RUP3 контролює або зменшує набір маси у пацієнта. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе використання сполук за даним винаходом для виробництва медикаменту, для використання при профілактиці або лікуванні розладу метаболізму. Деякі варіанти здійснення даного винаходу включають в себе використання сполук за даним винаходом для виробництва медикаменту, для використання при контролі або зменшенні набору маси у пацієнта. Один з аспектів даного винаходу відноситься до сполук за даним винаходом, як тут описується, для використання у способах лікування людини або тварини за допомогою терапії. Один з аспектів даного винаходу відноситься до сполук за даним винаходом, як тут описано, для використання у способах профілактики або лікування розладу метаболізму у людини або тварини за допомогою терапії. У деяких варіантах здійснення, розлад метаболізму являє собою діабет типу І, типу II, порушену толерантність до глюкози, нечутливість до інсуліну, гіперглікемію, гіперліпідемію, гіпертригліцеридемію, гіперхолестериномію, дисліпідемію, синдром X або метаболічний синдром. 92450 32 Один з аспектів даного винаходу відноситься до способів виробництва фармацевтичних композицій, що включають в себе змішування, щонайменше, однієї сполуки за даним винаходом і фармацевтично прийнятного носія. Фіг.1А зображає RT-PCR аналіз експресії RUP3 в тканинах людини. Аналізують, загалом, тканини двадцяти двох (22) людей. Фіг.1В зображає цДНК Дот-Блот аналіз експресії RUP 3 в тканинах людини. Фіг.1С зображає аналіз RUP3 за допомогою RT-PCR на ізольованих острівцях Лангерханса підшлункової залози людини. Фіг.1D зображає аналіз експресії RUP3 за допомогою цДНК, що походить від щура, за допомогою RT-PCR. Фіг.2А зображає поліклональне антитіло антиRUPS, одержане на кроликах. Фіг.2В зображає експресію RUP3 в інсулінпродукуючих β клітинах острівців підшлункової залози. Фіг.3 зображає функціональну активність RUP3 in vitro. Фіг.4А зображає РНК-блот RUP3. Фіг.4В зображає як агоніст RUP3, сполука В84, стимулює виробництво цАМФ в клітинах HIT, при рівні, порівнянному з тим, який спостерігається для активатора аденілциклази форсколіну. Фіг.4С зображає як агоніст RUP3, сполука В84, стимулює секрецію інсуліну в клітинах HIT, що експонуються для 15мМ глюкози, при рівні, порівнянному з тим, який спостерігається для активатора аденілциклази форсколіну. Фіг.4В зображає дві сполуки RUP3, сполуки А48 і А51 (при концентрації 10мкМ), і збільшення глюкоза-залежного вивільнення інсуліну у порівнянні з контролем. Фіг.5А зображає ефекти in vivo агоністу RUP3 (сполуки В70) на гомеостаз глюкози у мишей і, зокрема, вплив агоністу RUP3 залежним від дози чином на пониження глюкози в крові після цукрового навантаження. Фіг.5В зображає гостру реакцію db мишей на агоніст RUP3 і Ех-4. Фіг.5В зображає як сполука В70 і Ех-4 значно зменшує рівні глюкози у порівнянні з контролем за допомогою носія. Фіг.6 зображає репрезентативну схему для синтезу сполук за даним винаходом. Визначення У науковій літературі, яка відноситься до рецепторів, прийнятий ряд термінів для згадки лігандів, що мають різні впливи на рецептори. Для ясності і стислості, в даному патентному документі будуть прийняті наступні визначення. Агоністи повинні означати залишки, які активують міжклітинний відгук, коли вони зв'язуються з рецептором, або поліпшують зв'язування ГТФ з мембранами. Скорочені найменування амінокислот, що використовуються тут, наведені в таблиці 1: 33 92450 Таблиця 1 АЛАНІН АРГІНІН АСПАРАГІН АСПРАГІНОВА КИСЛОТА ЦИСТЕЇН ГЛУТАМІНОВА КИСЛОТА ГЛУТАМІН ГЛІЦИН ГІСТИДИН ІЗОЛЕЙЦИН ЛЕЙЦИН ЛІЗИН МЕТІОНІН ФЕНІЛАЛАНІН ПРОЛІН СЕРИН ТРЕОНІН ТРИПТОФАН ТИРОЗИН ВАЛІН ALA ARC ASN ASP CYS GLU GLN GLY HIS ILE LEU LYS MET PHE PRO SER THR TRP TYR VAL A R N D С Ε Q G Η I L К Μ F Ρ S Τ w Υ ν Хімічна група, залишок або радикал: Термін "С1-5ацил" означає алкільний радикал, приєднаний до карбонілу, де визначення алкілу має таке ж визначення, як тут описано; деякі приклади включають в себе форміл, ацетил, пропіоніл, бутаноїл, ізо-бутаноїл, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїл, і тому подібне. Термін "С1-5ацилокси" означає ацильний радикал, приєднаний до атома кисню, де ацил має таке ж визначення, як тут описано; деякі приклади включають в себе ацетилокси, пропіонілокси, бутаноїлокси, ізо-бутаноїлокси, і тому подібне. Термін "С2-6алкеніл" означає радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю, де присутній, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглецьвуглець, деякі варіанти здійснення містять від 2 до 4 атомів вуглецю, деякі варіанти здійснення містять від 2 до 3 атомів вуглецю, і деякі варіанти здійснення містять 2 атоми вуглецю. Терміном "алкеніл" охоплюються як Е, так і Ζ ізомери. Крім того, термін "алкеніл" включає в себе ди- і триалкеніли. Відповідно, якщо присутній більше ніж один подвійний зв'язок, тоді всі зв'язки можуть являти собою Ε або Ζ ізомери, або суміші Ε і Ζ ізомерів. Приклади алкенілу включають в себе вініл, аліл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2-пентеніл, 3пентеніл, 4-пентеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4гексеніл, 5-гексаніл, 2,4-гексадієніл, і тому подібне. Термін "С1-4алкокси", як він тут використовується, означає алкільний радикал, як тут визначено, приєднаний безпосередньо до атома кисню. Приклади включають в себе метокси, етокси, нпропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, ізо-бутокси, і тому подібне. Термін "C1-8алкіл" означає вуглецевий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, і деякі варіанти здійснення містять від 1 до 6 атомів вуглецю, деякі варіанти здійснення містять від 1 до 3 атомів вуглецю, і деякі варіанти здійснення містять 1 або 2 34 атоми вуглецю. Приклади алкілу включають в себе метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, вторбутил, трет-бутил, аміл, трет-аміл, н-пентил, і тому подібне. Термін "С1-4алкілкарбоксамідо" означає окрему алкільну групу, приєднану до аміду, де алкіл має таке ж визначення, як мається тут. С15алкілкарбоксамідо може бути представлене наступним: Приклади включають в себе Nметилкарбоксамід, N-етилкарбоксамід, Ν-(ізοпропіл)карбоксамід, і тому подібне. Термін "С1-С3алкілен" відноситься до двовалентної вуглецевої групи з прямим ланцюгом, таким як, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-. Термін "С1-4алкілсульфініл" означає алкільний радикал, приєднаний до сульфоксидного радикалу формули: -S(O)-, де алкільний радикал має таке ж визначення, як тут описано. Приклади включають в себе метилсульфініл, етилсульфініл, і тому полібне. Термін "С1-4алкілсульфонамід" відноситься до груп Термін "С1-4алкілсульфоніл" означає алкільний радикал, приєднаний до сульфонового радикалу формули: -S(O)2-, де алкільний радикал має таке ж визначення, як тут описано. Приклади включають в себе метилсульфоніл, етилсульфоніл, і тому подібне. Термін "С1-4алкілтіо" означає алкільний радикал, приєднаний до сульфіду формули: -S-, де алкільний радикал має таке ж визначення, як тут описано. Приклади включають в себе метилсульфаніл (тобто, CH3S-), етилсульфаніл, ізопропілсульфаніл, і тому подібне. Термін "С1-4алкілтіокарбоксамід" означає тіоамід наступної формули: Термін "С1-4алкілтіоуреїл" означає групу формули: -NC(S)N-, де один або обидва атоми азоту заміщені однаковими або різними алкільними групами, і алкіл має таке ж визначення, як тут описано. Приклади алкілтіоуреїлу включають в себе, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-; CH3CH2NHC(O)NCH3-, і тому подібне. Термін "С1-4алкілуреїл" означає групу формули: -NC(O)N-, де один або обидва атоми азоту заміщені однаковими або різними алкільними групами, де алкіл має таке ж визначення, як тут описано. Приклади алкілуреїлу включають в себе, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2N(O)NH-, 35 (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3-, і тому подібне. Термін "С2-6алкініл" означає радикал, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець, деякі варіанти здійснення містять від 2 до 4 атомів вуглецю, деякі варіанти здійснення містять від 2 до 3 атомів вуглецю, і деякі варіанти здійснення містять 2 атоми вуглецю. Приклади алкінілу включають в себе етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2бутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 3гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл, і тому подібне. Термін "алкініл" включають в себе ди- і три-їни. Термін "аміно" означає групу NH2. Термін "С1-4алкіламіно" означає один алкільний радикал, приєднаний до аміно радикалу, де алкільний радикал має таке ж значення, як тут описано. Деякі приклади включають в себе метиламіно, етиламіно, пропіламіно, і тому подібне. Термін "арил" означає ароматичний кільцевий радикал, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю в кільці. Приклади включають в себе феніл і нафтил. Термін "арилалкіл" визначає С1-С4 алкілен, такий як - СН2-, -СН2СН2-, і тому подібне, який є додатково заміщеним арильною групою. Приклади "арилалкілу" включають в себе бензил, фенетил, і тому подібне. Термін "арилкарбоксамідо" означає окрему арильну групу, приєднану до аміну аміду, де арил має таке ж визначення, як мається тут. Приклад являє собою N-фенілкарбоксамід. Термін "арилуреїл" означає групу -NC(O)N-, де один з атомів азоту є заміщеним арилом. Термін "бензил" означає групу -СН2С6Н5. Термін "карбо-С1-6-алкокси" відноситься до алкілового ефіру карбонової кислоти, де алкільна група являє собою С1-6алкіл. Приклади включають в себе карбометокси, карбоетокси, карбоізопропокси, і тому подібне. Термін "карбоксамід" відноситься до групи CONH2. Термін "карбокси" або "карбоксил" означає групу -СО2Н; також згадується як карбонова кислота. Термін "ціано" означає групу -CN. Термін "С3-7циклоалкеніл" означає неароматичний кільцевий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю в кільці і, щонайменше, один подвійний зв'язок; деякі варіанти здійснення включають в себе від 3 до 5 атомів вуглецю; деякі варіанти здійснення містять від 3 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають в себе циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, і тому подібне. Термін "С3-7циклоалкіл" означає насичений кільцевий радикал, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю; деякі варіанти здійснення містять від 3 до 5 атомів вуглецю; деякі варіанти здійснення містять від 3 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають в себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, і тому подібне. Термін "С3-6циклоалкіл-С1-3-алкілен" означає насичений кільцевий радикал, що містить від 3 до 92450 36 6 атомів вуглецю, приєднаний до С1-3-алкілену, як тут описано; деякі варіанти здійснення містять від 3 до 5 атомів вуглецю; деякі варіанти здійснення містять від 3 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають в себе циклопропіл-СН2-, циклопропіл-СН2СН2, циклобутил-СН2-, циклопентил-СН2-, циклогексил-СН2-, і тому подібне. Термін "С4-8діациламіно" означає аміногрупу, пов'язану з двома ацильними групами, визначеними тут, де ацильні групи можуть бути однаковими або різними, таку як: Репрезентативні діалкіламіно групи включають в себе діацетиламіно, дипропіоніламіно, ацетилпропіоніламіно, і тому подібне. Термін "С2-6діалкіламіно" означає аміно, заміщену двома однаковими або різними алкільними радикалами, де алкільний радикал має таке ж визначення, як тут описано. Деякі варіанти здійснення являють собою С2-4діалкіламіно групи. Деякі приклади включають в себе диметиламіне метилетиламіно, діетиламіно, і тому подібне. Термін "С1-4діалкілкарбоксамідо" або "С14діалкілкарбоксамід" означає два алкільних радикали, які є однаковими або різними, приєднані до амідної групи, де алкіл має таке ж визначення, як тут описано. С1-4діалкілкарбоксамідо може бути представлена наступними групами: Приклади діалкілкарбоксаміду включають в себе Ν,Ν-диметилкарбоксамід, N-метил-Nетилкарбоксамід, і тому подібне. Термін "С2-6діалкілсульфонамід" відноситься до однієї з наступних груп, показаних нижче: Термін "С1-4діалкілтіокарбоксамідо" або "С1означає два алкільних радикали, які є однаковими або різними, приєднані до тіоамідної групи, де алкіл має таке ж визначення, як тут описано. С1-4діалкілтіокарбоксамідо може бути представлена наступними групами: 4діалкілтіокарбоксамід" Приклади діалкілтіокарбоксаміду включають в себе Ν,Ν-диметилтіокарбоксамід, N-метил-Nетилтіокарбоксамід, і тому подібне. Термін "С1-4діалкілсульфоніламіно" відноситься до аміно групи, пов'язаної з двома С14алкілсульфонільними групами, як тут визначено. 37 Термін "етинілен" відноситься до групи з потрійним зв'язком вуглець-вуглець, як представлено нижче: Термін "форміл" відноситься до групи -СНО. Термін "С1-4галогеналкокси" означає галогеналкіл, як визначено тут, який безпосередньо приєднаний до кисню, з утворенням дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси, пентафторетокси, і тому подібне. Термін "С1-4галогеналкіл" означає алкільну групу, визначену тут, де алкіл заміщений галогенами, від одного атома до повного заміщення, представлену формулою CnF2n+1; коли присутній більше одного атому галогену, вони можуть бути однаковими або різними і вибиратись з F, СІ, Вr або І. Деякі варіанти здійснення мають від 1 до 3 атомів вуглецю. Приклади включають в себе фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил, і тому подібне. Термін "С1-4галогеналкілкарбоксамід" означає алкілкарбоксамідну групу, визначену тут, де алкіл заміщений галогенами від одного атома галогену до повного заміщення, представлену формулою CnF2n+1, і "n" дорівнює 1, 2, 3 або 4. Коли присутній більше одного атом галогену, вони можуть бути однаковими або різними і вибиратись з F, СІ, Вr і тому подібне. Термін "гетероарил" означає ароматичну кільцеву систему, яка може являти собою єдине кільце, два злитих кільця або три злитих кільця, що містять атоми вуглецю і, щонайменше, однин гетероатом в кільці, вибраному з О, S і N. Приклади гетероарильних груп включають в себе, але не обмежуються цим, піридил, бензофураніл, піразиніл, піридазиніл, пірімидиніл, триазиніл, хінолін, бензоксазол, бензотіазол, 1Н-бензімідазол, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін, 1Н-імідазоліл, [1,2,4]триазоліл, [1,2,3]триазоліл, [1,2,4]триазоліл, піроліл, піразоліл, 1Н-піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, [1,3,4]оксадіазоліл, [1,3,4]тіадіазоліл, [1,2,4]оксадіазоліл, [1,2,4]тіадіазоліл, тетразоліл, 1,3-діоксо-1,3-дигідроізоіндоліл, [1,2,3]тіадіазол-4іл, і тому подібне. Термін "гетероцикл" означає неароматичне вуглецеве кільце (тобто, циклоалкіл або циклоалкеніл, як визначено тут), де один, два або три атоми вуглецю в кільці замінені гетероатомом, таким як, О, S, N, де N може бути необов'язково заміщений Н, С1-4ацилом або С1-4алкілом, і атоми вуглецю в кільці необов'язково заміняються оксо або тіооксо, таким чином, формуючи карбонільну або тіокарбонільну групу. Гетероциклічна група являє собою 92450 38 або І. Приклади включають в себе 2-фторацетил. 2,2-дифторацетил, 2,2,2-трифторацетил, 2-хлор2,2-дифторацетил, 3,3,3-трифторпропіоніл, 2,2,3,3,3-пентафторпропіоніл, і тому подібне. Термін "С1-4галогеналкілсульфініл" означає галогеналкільний радикал, приєднаний до сульфоксиду формули: -S(O)-, де алкільний радикал має таке ж визначення, як тут описано. Приклади включають в себе трифторметилсульфініл, 2,2,2трифторетилсульфініл, 2,2-дифторетилсульфініл, і тому подібне. Термін "С1-4галогеналкілсульфоніл" означає галогеналкіл, приєднаний до сульфону формули: S(O)2-, де галогеналкіл має таке ж визначення, як тут описано. Приклади включають в себе трифторметилсульфоніл, 2,2,2-трифторетилсульфоніл, 2,2-дифторетилсульфоніл, і тому подібне. Термін "С1-4галогеналкілтіо" означає алкілтіо радикал, заміщений одним або декількома атомами галогену. Приклади включають в себе трифторметилтіо, 1,1-дифторетилтіо, 2,2,2трифторетилтіо, і тому подібне. Термін "галоген" або "гало" означає групу фтору, хлору, брому або йоду. Термін "С1-2гетероалкілен" відноситься до С12алкілену, пов'язаного з гетероатомом, вибраним з О, S, S(O), S(O)2 і NH. Деякі представлені приклади включають в себе групи наступних формул: 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членне кільце. Приклади гетероциклічної групи включають в себе, але не обмежуються цим, азиридин-1-іл, азиридин-2-іл, азетидин-1-іл, азетидин-2-іл, азетидин-3-іл, піперидин-1іл, піперидин-4-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, піперазин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-3-іл, [1,3]діоксолан-2-іл, і тому подібне. Додаткові приклади гетероциклічних груп представлені в таблицях 2В, 2С, 2D, 2Е, 2F і 2G, і так далі. Термін "гетероциклічна карбоксамідо" означає гетероциклічну групу з атомом азоту в кільці, де атом азоту в кільці з'єднується безпосередньо з карбонілом, утворюючи амід. Приклади включають в себе: і тому подібне. Термін "гетероциклічний сульфоніл" означає гетероциклічну групу з атомом азоту в кільці, де атом азоту в кільці з'єднується безпосередньо з групою SO2, утворюючи сульфонамід. Приклади включають в себе: 39 і тому подібне. Термін "гідроксил" відноситься до групи -ОН. Термін "гідроксиламіно" відноситься до групи NHOH. Термін "нітро" відноситься до групи -NO2. Термін "перфторалкіл" означає групу формули -CnF2n+1; визначаючи інакше, перфторалкіл являє собою алкіл, як визначено тут, де алкіл є повністю заміщеним атомами фтору і, з цієї причини, розглядається як підвид галогеналкілу. Приклади перфторалкілів включають в себе CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3, і тому подібне. Термін "фенокси" відноситься до групи С6Н5О-. Термін "феніл" відноситься до групи С6Н5-. Термін" сульфонова кислота" відноситься до групи -SO3H. Термін "тетразоліл" відноситься до п'ятичленного гетероарилу наступних формул: У деяких варіантах здійснення, тетразолільна група є додатково заміщеною, або в 1, або в 5 положенні, відповідно. Термін "тіол" означає групу SH. Кодон повинен означати угрупування з трьох нуклеотидів (або еквівалентів нуклеотидів), яке, як правило, містить нуклеозид (аденозин (А), гуанозин (G), цитидин (С), уридин (U) і тимідин (Т), пов'язаний з фосфатною групою, і який, коли транслюється, кодує амінокислоту. Композиція повинна означати матеріал, що містить, щонайменше, дві сполуки або два компоненти; наприклад, але, не обмежуючись цим, фармацевтична композиція являє собою композицію. Ефективність сполуки повинна означати міру здатності сполуки до інгібування або стимулювання функціонування рецептора, в протилежність до спорідненості до зв'язування з рецептором. Рецептор, що структурно активується, повинен означати рецептор, що зазнає структурного активування рецептора. Структурне активування рецептора повинно означати стабілізацію рецептора в активному стані за допомогою засобів, інших, ніж зв'язування рецептора з його ендогенним лігандом або його хімічним еквівалентом. Контакт або приведення в контакт повинно означати зведення, щонайменше, двох залишків разом, або в системі in vitro, або в системі in vivo. 92450 40 Термін "С4-7оксо-циклоалкіл" відноситься до С4-7циклоалкілу, як визначено тут, де один з атомів вуглецю в кільці заміняється карбонілом. Приклади С4-7оксо-циклоалкілу включають в себе, але не обмежуються цим: 2-оксо-циклобутил, 3-оксоциклобутил, 3-оксо-циклопентил, 4-оксоциклогексил, і тому подібне, і представлені наступними структурами, відповідно: Ендогенний повинен означати матеріал, який ссавець виробляє природним шляхом. Ендогенний, при згадуванні, як приклад, а не обмеження, терміна "рецептор" повинно означати такий, який природним шляхом виробляється ссавцем (як приклад, але не обмеження, людиною) або вірусом. У протилежність, термін неендогенний в цьому контексті повинен означати, такий, який не виробляється природним шляхом ссавцем (як приклад, але не обмеження, людиною) або вірусом. Як приклад, але не обмеження, рецептор, який не є структурно активним в своїй ендогенній формі, але внаслідок маніпуляцій стає структурно активним, найбільш переважно згадується тут як "неендогенний рецептор, що структурно активується". Обидва терміни можуть використовуватись для опису систем як "in vivo", так і "in vitro". Як приклад, але не обмеження, при підході на основі скринінгу, ендогенний або неендогенний рецептор може використовуватись при згадуванні системи скринінгу in vitro. Як додатковий приклад, а не обмеження, коли геном ссавця зазнає маніпуляцій для включення в нього неендогенного рецептора, що структурно активується, скринінг сполуки-кандидата за допомогою системи in vivo є життєздатним. Пацієнт, як тут використовується, відноситься до будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно, мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, велику рогату худобу, овець, коней або приматів, а найбільш переважно, людей. Інгібувати або інгібіторний, відносно терміну "відгук" повинно означати, що відгук зменшується або запобігається у присутності сполуки, в протилежність відсутності сполуки. Обернені агоністи повинні означати залишки, які зв'язують ендогенну форму рецептора або структурно активовану форму рецептора, і які інгібують природний міжклітинний відгук, що ініціюється активною формою рецептора, нижче нормального природного рівня активності, який спостерігається за відсутності агоністів або часткових агоністів, або зменшує зв'язування ГТФ з мембранами. Переважно, природний міжклітинний відгук інгібується у присутності оберненого агоніста, щонайменше, на 30%, більш переважно, щонайменше, на 50%, і найбільш переважно, щонай 41 92450 менше, на 75%, у порівнянні з природним відгуком за відсутності оберненого агоніста. Ліганд повинен означати ендогенну, молекулу, що отримується природним шляхом, специфічну до ендогенного рецептора, що отримується природним шляхом. Як тут використовуються, терміни модулювати або модуляторний повинні означати згадування збільшення або зменшення кількості, якості відгуку або впливів конкретної активності, функції або молекул. Фармацевтична композиція повинна означати композицію, що містить, щонайменше, один активний інгредієнт, при цьому композиція є необхідною для дослідження заданого ефективного результату на ссавці (як приклад, але не обмеження, людині). Фахівці в даній галузі зрозуміють і помітять методики, придатні для визначення того, чи дає активний інгредієнт бажаний ефективний вплив, на основі потреб фахівця. Сполука за даним винаходом Один з аспектів даного винаходу відноситься до певних 1,2,3-тризаміщених арильних і гетероарильних похідних, як показано у формулі (Іа): 42 чені окремо або в будь-якому придатному для використання поєднанні. Один з аспектів даного винаходу охоплює Nоксиди 1,2,3-тризаміщених арильних і гетероарильних похідних формули (Іа). Один з аспектів даного винаходу охоплює 1,2,3-тризаміщені арильні і гетероарильні похідні, як показано у формулі (Іа), де W являє собою NR4, і сполуки можуть бути представлені формулою (Іb), як показано нижче: (Ib) де кожна змінна у формулі (Іb) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, R4 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення R4 являє собою СН3 або СН2СН3, Один з аспектів даного винаходу охоплює 1,2,3-тризаміщені арильні і гетероарильні похідні, як показано у формулі (Іа), де W являє собою О, (тобто, атом кисню), і сполуки можуть бути представлені формулою (Іс), як показано нижче: (Ia) (Ic) або до їх фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату, де А, В, D, V, W, Φ, Υ, Ζ, Аr1 і R1 є такими, як тут описано, вище і нижче. Є зрозумілим, що певні особливості даного винаходу, які, для ясності, описуються в контексті окремих варіантів здійснення, можуть також бути передбачені в поєднанні в одному варіанті здійснення. Навпаки, різні особливості даного винаходу, які скорочено описуються в контексті одного варіанту здійснення, можуть також бути передба де кожна змінна у формулі (Іс) має таке ж значення, як тут описано. Один з аспектів даного винаходу охоплює 1,2,3-тризаміщені арильні і гетероарильні похідні, як показано у формулі (Іа), де W являє собою S, S(O) або S(O)2, і сполуки можуть бути представлені формулами (Id), (Ie) і (If), відповідно, як показано нижче: де кожна змінна у формулах (Id), (Ie) і (If) має таке ж значення, як тут описано. Один з аспектів даного винаходу охоплює 1,2,3-тризаміщені арильні і гетероарильні похідні, як показано у формулі (Іа), де W відсутній, і сполуки можуть бути представлені формулою (Ig), як показано нижче: (Ig) де кожна змінна у формулі (Ig) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом мають формулу (Ig), де V відсутній, і, відповідно, ці сполуки 43 92450 можуть бути представлені формулою (Ih), як показано нижче: (Ih) де кожна змінна у формулі (Ih) має таке ж значення, як тут описано. Один з аспектів даного винаходу охоплює 1,2,3-тризаміщені арильні і гетероарильні похідні, як показано у формулі (Іа), де W відсутній і V являє собою етинілен. Сполуки можуть бути представлені формулою (Іі), як показано нижче: (Ii) де кожна змінна у формулі (Іі) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, V являє собою С1-3алкіл єн, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з С13алкілу, С1-4алкокси і галогену. У деяких варіантах здійснення, V являє собою метиленову групу (тобто, -СН2-). У деяких варіантах здійснення, V являє собою етиленову групу (тобто, -СН2СН2-). У деяких варіантах здійснення, V являє собою метилен, і W являє собою атом кисню. У деяких варіантах здійснення, V являє собою метилен, і W являє собою групу NR4. У деяких варіантах здійснення, V являє собою метилен, і W являє собою групу NH. У деяких варіантах здійснення, V являє собою етилен і W являє собою атом кисню. У деяких варіантах здійснення, V являє собою етилен, і W являє собою групу NR4. У деяких варіантах здійснення, V являє собою етилен, і W являє собою групу NH. У деяких варіантах здійснення, V являє собою С1-2гетероалкілен, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-3алкілу, С1-4алкокси і галогену. У деяких варіантах здійснення, V являє собою -ОСН2СН2-. У деяких варіантах здійснення, V являє собою ОСН2СН2-, і W являє собою атом кисню, і може бути представлений формулою: -ОСН2СН2О-. У деяких варіантах здійснення, V являє собою ОСН2СН2-, і W являє собою групу NH, і може бути представлений формулою: -OCH2CH2NH-. У деяких варіантах здійснення, V відсутній, і вони можуть бути представлені формулою (Ij), як показано нижче: 44 У деяких варіантах здійснення, як А, так і В являють собою метилен, де А і В є необов'язково заміщеними 1-2 метильними групами і, з цієї причини, утворюють чотиричленне кільце, що містить атом азоту. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом можуть бути представлені формулою (Ik), як показано нижче: (Ik) де кожна змінна у формулі (Ik) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, D являє собою -CHR2-. У деяких варіантах здійснення, А являє собою етилен, і В являє собою метилен, де А є необов'язково заміщеним 1-4 метильними групами, і В є необов'язково заміщеним 1-2 метильними групами. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом можуть бути представлені формулою (Іm), як показано нижче: (Im) де кожна змінна у формулі (Іm) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, D являє собою -CHR2-. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою С1-4алкілсульфоніл. У деяких варіантах здійснення, А являє собою пропілен, і В являє собою метилен, де А є необов'язково заміщеним 1-4 метильними групами, і В є необов'язково заміщеним 1-2 метильними групами. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом можуть бути представлені формулою (In), як показано нижче: (In) де кожна змінна у формулі (In) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, D являє собою -CHR2-. У деяких варіантах здійснення, як А, так і В являють собою етилен, де А і В є необов'язково заміщеними 1-4 метильними групами. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом можуть бути представлені формулою (Іо), як показано нижче: (Ij) (Io) де кожна змінна у формулі (Ij) має таке ж значення, як тут описано. 45 92450 де кожна змінна у формулі (Іо) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, D являє собою -CHR2-. У деяких варіантах здійснення, А являє собою пропілен, і В являє собою етилен, де А і В є необов'язково заміщеними 1-4 метильними групами. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом можуть бути представлені формулою (Ір), як показано нижче: (Ip) де кожна змінна у формулі (Ір) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, D являє собою -CHR2-. У деяких варіантах здійснення, як А, так і В являють собою пропілен, де А і В є необов'язково заміщеними 1-4 метильними групами. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом можуть бути представлені формулою (Iq), як показано нижче: (Iq) де кожна змінна у формулі (Iq) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, D являє собою -CHR2-. У деяких варіантах здійснення, D являє собою О, S, S(O) або S(O)2. У деяких варіантах здійснення, D являє собою S, S(O) або S(O)2; і А і В є незалежно необов'язково заміщеними 1 або 2 метильними групами. У деяких варіантах здійснення, А і В являють собою етиленові групи. У деяких варіантах здійснення, А і В являють собою етиленові групи, заміщені 2 метильними групами, і D являє собою атом кисню (тобто, утворюють 2,6-диметилморфолін-4-ільну групу). У деяких варіантах здійснення, D являє собою CR2R3. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з Н, С1-5ацилу, С1С1-4алкокси, С1-8алкілу, С15ацилокси, 4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбоксилу, С3-6циклоалкілу, С1-4галогеналкокси, С14галогеналкілу, галогену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, ОС(О)СН3, ОС(О)СН2СН3, ОС(О)СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСH(СН3)2, ОСН2(СН2)2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3СН3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, CO2CH3, 46 CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2 і СО2СН2(СН2)2СН3. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, ОС(О)СН3, ОС(О)СН2СН3, ОС(О)СН2СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН2СН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2(СН2)2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3СН3, C(O)NH2, СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СН3)2, СО2СН2(СН2)2СН3 і СО2Н. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2, SCH2(CH2)2CH3, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, S(O)CH2CH2CH3, S(O)CH(CH3)2, S(O)CH2(CH2)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2 і F. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, гідроксилу і F. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою С1-8алкіл або гетероарил, кожний з яких є необов'язково заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилокси, С14алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілсульфонілу, карбоС1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, С3-6циклоалкілу, С3-6-циклоалкіл-С1-3-алкілену, С3-6циклоалкіл-С1-6-гетероалкілену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН(СН3)2, СН2ОСН2СН(СН3)2, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2ОН, СН2СН2ОН і СН2СН2СН2ОН. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою С1-8алкіл, гетероарил або феніл, кожний з яких є необов'язково заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкіл аміно, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С1сул ьфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С14алкіл 4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїл, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкіл-С1-3-гетероалкілену, С2С2-6діалкілкарбоксаміду, С18діалкіламіно, 4діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероциклу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, СН2ОСН2СН2СН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2ОСН(СН3)2, СН2ОСН2СН(СН3)2, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2ОН, СН2СН2ОН і СН2СН2СН2ОН. 47 92450 48 У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(O)CH3, CH2S(O)CH2CH3, CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2S(O)CH(CH3)2, CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH2CH3, CH2CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)CH(CH3)2, CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2S(O)2CH3, CH2S(O)2CH2CH3, CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2S(O)2CH(CH3)2, CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2 і CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з СН2ОСН2-циклопропілу, СН2ОСН2-циклобутилу, СН2ОСН2-циклопентилу, СН2ОСН2-циклогексилу, СН2ОСН2СН2циклопропілу, СН2ОСН2СН2-циклобутилу, СН3ОСН2СН2-циклопентилу, СН2ОСН2СН2циклогексилу, СН2СН2ОСН2-циклопропілу, СН2СН2ОСН2-циклобутилу, СН2СН2ОСН2циклопентилу, СН2СН2ОСН2-циклогексилу, СН2СН2ОСН2СН2циклопропілу, СН2СН2ОСН2СН2-циклобутилу, СН2СН2ОСН2СН2-циклопентилу і СН2СН2ОСН2СН2-циклогексилу. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з 1,2,4-оксадіазол-3-ілу, 1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 1,2,4триазол-5-ілу і 1,2,4-триазол-1-ілу, 3-метил-1,2,4оксадіазол-5-ілу, 3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3етил-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 5-етил-1,2,4оксадіазол-3-ілу, 5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 5етил-1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 3-метил-1,2,4-триазол5-ілу, 3-етил-1,2,4-триазол-5-ілу, 3-метил-1,2,4триазол-і-ілу, 3-етил-1,2,4-триазол-1-ілу, 5-метил1,2,4-триазол-1-ілу і 5-етил-1,2,4-триазол-1-ілу. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з 1,2,4-оксадіазол-3-ілу, 1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 3метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3-етил-1,2,4оксадіазол-5-ілу, 3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3-пропіл-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3-трет-бутил-1,2,4оксадіазол-5-ілу і 3-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол5-ілу. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з 3-метил-1,2,4-оксадіазол5-ілу, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3-пропіл-1,2,4оксадіазол-5-ілу, 3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3-бутил-1,2,4-оксадіазол-5-ілу і 3-(трет-бутилу)1,2,4-оксадіазол-5-ілу. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою гетероарил, що містить 5 атомів в ароматичному кільці, і є представленим наступними формулами: де 5-членний гетероарил є пов'язаним в будьякому доступному положенні кільця, наприклад, імідазолільне кільце може бути пов'язане на одному з атомів азоту в кільці (тобто, імідазол-1ільна група) або на одному з атомів вуглецю в кільці (тобто, являти собою імідазол-2-ільну, імідазол-4-ільну або імідазол-5-ільну групу). У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою 5-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С18алкілу, С1-4алкіл аміно, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С1 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С16-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкіл-С1-3-гетероалкілену, С2-8діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероциклу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом мають наступну формулу: 49 де R2 являє собою 5-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1-4 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С15ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкіламіно, С1-4алкілкарбоксаміду. С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкіл-С1-3гетероалкілену, С2-8діалкіламіно, С2С1-4діалкілтіокарбоксаміду, 6діалкілкарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероциклу, гідрокси Зрозуміло, що будь-яка з гетероциклічних груп, показаних в таблицях 2В-2Е може зв'язуватись з будь-яким доступним атомом вуглецю в кільці або атомом азоту в кільці, як допускається відповідною формулою. Наприклад, 2,5-діоксоімідазолідинільна група може зв'язуватись з атомом вуглецю в кільці або з будь-ким з двох атомів азоту в кільці, з отриманням наступних формул, відповідно: 92450 50 лу, гідроксиламіно і нітро; і R3 являє собою водень або С1-4алкіл. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою 5-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-8алкілу, С1-4галогеналкілу і галогену; і R3 являє собою водень. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою 5-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1 або 2 С1-8алкільними замісниками; і R3 являє собою водень. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою 5-членний гетероарил, необов'язково заміщений СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, СН2СН2СН3, С(СН3)3; і R3 являє собою водень. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою злиту гетероарильну групу, що містить два ароматичних кільця, де, щонайменше, одне з них являє собою гетероарильне кільце, таке як бензофураніл, бензімідазол, бензоксазол, бензотіазол, індол, бензотіофеніл. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою бензофуран-2-ільну групу. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою гетероцикл, представлений, наприклад, формулами в таблиці 2В. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою гетероцикл, представлений, наприклад, формулами в таблиці 2С. 51 92450 52 У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою гетероцикл, представлений, наприклад, формулами в таблиці 2D. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою гетероцикл, представлений, наприклад, формулами в таблиці 2Е. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою гетероцикл, представлений, наприклад, формулами в таблиці 2F, де С1-6алкільні групи на відповідних атомах азоту в кільці можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою гетероцикл, представлений, наприклад, формулами в таблиці 2G, де С1-6алкільні групи на відповідних атомах азоту в кільці можуть бути однаковими або різними. 53 У деяких варіантах здійснення, D являє собою CR2R3, і R2 являє собою -AR2-AR3, де AR2 і AR3 незалежно являють собою арил або гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, C1С1-4алкокси, С1-8алкілу, С15ацилокси, 4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гідроксилу і нітро. У деяких варіантах здійснення, Аr2 являє собою гетероарил, і Аr3 являє собою феніл. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом представлені формулою (Іr), як показано нижче: де 5-членний гетероарил зв'язується на будьякому доступному положенні кільця, наприклад, імідазолільне кільце може зв'язуватись на будькому з атомів азоту в кільці (тобто, являти собою імідазол-1-ільну групу) або на одному з атомів вуглецю в кільці (тобто, являти собою імідазол-2ільну, імідазол-4-ільну або імідазол-5-ільну групу), і Аr3 зв'язується з будь-яким доступним атомом, що залишився в кільці. У деяких варіантах здійснення, Аr2 являє собою гетероарил, і Аr3 являє собою феніл. У деяких варіантах здійснення, гетероарил і феніл є необов'язково заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з Н, С1-4алкокси, С1С1-4алкілкарбоксаміду, С18алкілу, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гідроксилу і нітро. У деяких варіантах здійснення, D являє собою CR2R3, і R2 має формулу (В): 92450 54 (Ir) де кожна змінна у формулі (Іr) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом мають формулу (Іr), де R3 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення, Аr2 являє собою гетероарил, що містить 5 атомів в ароматичному кільці, і вони представлені наступними формулами: (B) де: R14 являє собою С1-8алкіл або С3-6циклоалкіл; і R15 являє собою F, СІ, Вr або CN. У деяких варіантах здійснення, R14 являє собою С1-8алкіл, і R15 являє собою F, СІ або CN. У деяких варіантах здійснення, D являє собою CR2R3, і R2 являє собою формулу (С): (C) де: G являє собою С=О, CR16R17, О, S, S(O), S(O)2, де R16 і R17 незалежно являють собою Η або С1-8алкіл; і Аr4 являє собою феніл або гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1С1-4алкокси, С1-8алкілу, С15ацилокси, 4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 55 92450 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреіігу. аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкіл-С1-3гетероалкілену, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, R2 має формулу (С), де G являє собою С=О, CR16R17, О, S, S(O), S(O)2; де R16 і R17 незалежно являють собою Η або С1-2алкіл; і Аr4 являє собою феніл або гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-4алкокси, С18алкілу, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу і галогену. У деяких варіантах здійснення, G являє собою С=О, СН2 або О. В деяких варіантах здійснення, G являє собою S, S(O) або S(O)2. У деяких варіантах здійснення, Аr4 вибраний з групи, що складається з піридинілу, піридазинілу, піримідинілу і піразинілу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою 2-піридил. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом представлені формулою (Is), як показано нижче: (Is) де кожна змінна у формулі (Is) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, D являє собою CR2R3, R2 має формулу (С), і G являє собою С=О, CR16R17 або О. В деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкіл-С1-3гетероалкілену, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогенаякокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1С1-4алкокси, С1-8алкілу, С15ацилу, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілкарбоксаміду, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, карбоксаміду, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілу, галогену і гідроксилу. 56 У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1С1-4алкокси, С1-8алкілу, С15ацилу, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілу, галогену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкіл-С1-3тетероалкілену, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілкарбоксаміду, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, карбоксаміду, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілу, галогену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою 5-членний гетероарил, наприклад, як показано в таблиці 2А вище. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою 6-членний гетероарил, наприклад, один з 6-членних гетероарилів, як показано в таблиці 4: де гетероарильна група зв'язується з будьяким атомом вуглецю в кільці. У деяких варіантах здійснення, Аr4 вибраний з групи, що складається з піридинілу, піридазинілу, піримідинілу і піразинілу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою 2-піридил. У деяких варіантах здійснення, D являє собою CR2R3, R2 має формулу (С), G являє 57 собою CR16R17, і R16 і R17 незалежно являють собою собою Η або С1-2алкіл. У деяких варіантах здійснення, D являє собою CR2R3, R2 являє собою формулу (С), і G являє собою S, S(O) або S(O)2. У деяких варіантах здійснення, Аr являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-C1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкіл-С1-3гетероалкілену, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1С1-4алкокси, С1-8алкілу, С15ацилу, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілкарбоксаміду, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, карбоксаміду, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілу, галогену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1С1-4алкокси, С1-8алкілу, С15ацилу, 4алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілу, галогену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкіл-С1-3гетероалкілену, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкіл сульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, карбоксаміду, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілу, галогену і гідроксилу. 92450 58 У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілу, галогену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою 5-членний гетероарил, наприклад, як показано в таблиці 2А, вище. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою 6-членний гетероарил, наприклад, як показано в таблиці 4, вище. У деяких варіантах здійснення, Аr4 вибраний з групи, що складається з піридинілу, піридазинілу, піримідинілу і піразинілу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою 2-піридил. У деяких варіантах здійснення, R3 являє собою Н. У деяких варіантах здійснення, D являє собою N-R2-. В деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з Н, С1-5ацилу, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілсульфонілу, карбоС1-6-алкокси, карбоксаміду, С3-6-циклоалкілу і С14галогеналкілу. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з С(О)СН3, С(О)СН2СН3, С(О)СН2СН2СН3, С(О)СН(СН3)2, С(О)СН2СН2СН2СН3, СН3, СН2СН3, СН2СН2СН3, СН(СН3)2, СН(СН3)(СН2СН3), СН2(СН2)2СН3, СН2(СН2)3СН3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, C(O)NHCH2(CH2)2CH3, CO2CH3, CO2CH2CH3, CO2CH2CH2CH3, CO2CH(CH3)2 і СО2СН2(СН2)2СН3. В деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з S(O)2CH3, S(O)2CH2CH3, S(O)2CH2CH2CH3, S(O)2CH(CH3)2, S(O)2CH2(CH2)2CH3, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, CH2CF3, CF3 і CHF2. У деяких варіантах здійснення, D являє собою N-R2, і R2 являє собою Η або карбо-С1-6-алкокси. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з СО2СН3, СО2СН2СН3, СО2СН2СН2СН3, СО2СН(СН3)2 і СО2СН2(СН2)2СН3. В деяких варіантах здійснення, R2 являє собою С18алкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С14алкілсульфонілу, карбо-С1-6-алкокси і карбокси. У деяких варіантах здійснення, R2 являє собою CH2CO2Et або СН2СН2СО2Н. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3) і CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3. У деяких варіантах здійснення, D являє собою N-R2, де R2 являє собою С1-8алкіл, гетероарил або феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкіламіно, 4алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С16-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6циклоалкіл-С1-3-гетероалкілену, С2-8діалкіламіно, С2-6діалкілкарбоксаміду, С1 59 92450 4діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу. С14галогеналкілу, С1-4галогеналкіл, С14галогеналкілсульфоніл, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероциклу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з СН2СН2ОСН3, СН2СН2ОСН2СН3, СН2СН2ОСН2СН2СН3, СН2СО2Н, СН2СН2СО2Н, СН2СН2ОН і СН2СН2СН2ОН. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH2CH3, CH2CH2S(O)CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)CH(CH3)2, CH2CH2S(O)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH2CH3; CH2CH2S(O)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(O)2CH(CH3)2 і CH2CH2S(O)2CH2(CH2)2CH3. У деяких варіантах здійснення, R2 вибраний з групи, що складається з 1,2,4-оксадіазол-З-ілу, 1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 1,3,4оксадіазол-2-ілу, 1,2,4-триазол-5-ілу і 1,2,4триазол-1-ілу, 3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 3-етил-1,2,4оксадіазол-5-ілу, 3-етил-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 5метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілу, 5-етилу-1,3,4оксадіазол-2-ілу, 3-метил-1,2,4-триазол-5-ілу, 3етил-1,2,4-триазол-5-ілу, 3-метил-1,2,4-триазол-1ілу, 3-етил-1,2,4-триазол-1-ілу, 5-метил-1,2,4триазол-1-ілу і 5-етил-1,2,4-триазол-1-ілу. У деяких варіантах здійснення, D являє собою N-R2, і R2 являє собою -Аr2-Аr3, де Аr2 і Аr3 незалежно являють собою арил або гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з Н, С1-5ацилу, С1С1-4алкокси, С1-8алкілу, С15ацилокси, 4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкілу, С2-6діалкілкарбоксаміду, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену, гідроксилу і нітро. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом представлені формулою (It), як показано нижче: (It) де кожна змінна у формулі (It) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, Аr2 являє собою гетероарил, а Аr3 являє собою феніл. У деяких варіантах здійснення, гетероарил і феніл є необов'язково заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з Н, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С1-4алкіл сульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, 4алкілтіо, галогену, гідроксилу і нітро. У деяких варіантах здійснення, D являє собою N-R2, де R2 має формулу (С): (C) 60 де: G являє собою С=О або CR16R17; де R16 і R17 незалежно являють собою Η або С1-8алкіл; і Аr4 являє собою феніл або гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С14алкілтіокарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С16-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ніано, С3-6циклоалкіл-С1-3-гетероалкілену, С2С1-4діалкілтіокарбоксаміду, 6діалкілкарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1С1-4галогеналкілу, С14галогеналкокси, С14галогеналкілсульфінілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом представлені формулою (Iu), як показано нижче: (Iu) де кожна змінна у формулі (Iu) має таке ж значення, як тут описано. У деяких варіантах здійснення, D являє собою N-R2, R2 має формулу (С), і G являє собою С=О. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілкарбоксаміду, С1-4алкілтіокарбоксаміду, С1С1-4алкілсульфінілу, С14алкілсульфонаміду, 4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4алкілуреїлу, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-6-циклоалкіл-С1-3гетероалкілену, С2-6діалкілкарбоксаміду, С14діалкілтіокарбоксаміду, С2-6діалкілсульфонаміду, С1-4алкілтіоуреїлу, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, С1-4галогеналкілу, С14галогеналкілсульфонілу, 4галогеналкілтіо, галогену, гетероарилу, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С1-4алкілкарбоксаміду, С1-4алкілсульфонаміду, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, карбоксаміду, С1-4галогеналкокси, С1С1-4галогеналкілсульфінілу, С14галогеналкілу, 4галогеналкілсульфонілу, С1-4галогеналкілу, галогену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою феніл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-4алкокси, С1-8алкілу, С14алкілсульфінілу, С1-4алкілсульфонілу, С1-4алкілтіо, С1-4галогеналкокси, С1-4галогеналкілу, галогену і гідроксилу. У деяких варіантах здійснення, Аr4 являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що складається з С1-5ацилу, С1-5ацилокси, С1-4алкокси, С1