Гетероциклічні сполуки і їх застосування

Реферат: Заміщені біциклічні гетероарили і композиції, що їх містять, для лікування загального запалення, артриту, ревматичних захворювань, остеоартриту, запальних розладів кишечнику, запальних розладів ока, запальних або нестабільних розладів сечового міхура, псоріазу, захворювань шкіри із запальним компонентом, хронічних запальних станів, в тому числі, не UA 98955 C2 (12) UA 98955 C2 обмежуючись ними, аутоімунних захворювань, таких як системний червоний вовчак (СЧВ), міастенії гравіс, ревматоїдного артриту, гострого дисемінованого енцефаломієліту, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, множинного склерозу, синдрому Сьоргена і аутоімунної гемолітичної анемії, алергічних станів, в тому числі всіх форм гіперчутливості. В даному винаході також пропонуються способи лікування видів раку, опосередкованих, залежних від або пов'язаних з активністю р110, в тому числі, не обмежуючись ними, лейкозів, таких як гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС), мієлопроліферативне захворювання (МПЗ), хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз Тклітин (Т-ГЛЛ), гострий лімфобластний лейкоз В-клітин (В-ГЛЛ), неходжкінської лімфоми (НХЛ), лімфоми В-клітин і солідних пухлин, таких як рак молочної залози. UA 98955 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дана заявка претендує на пріоритет у відповідності до Тимчасової Заявки США № 60/919, 568, поданої 23 березня 2007 p., що таким чином включена шляхом посилання. Даний винахід загалом стосується ферментів фосфатидилінозитол 3-кінази (РІ3K), і, більш конкретно, селективних інгібіторів активності РІ3K і способів застосування таких матеріалів. Проведення клітиною сигналу через 3'-фосфорильовані фосфоінозитиди залучено до численних клітинних процесів, наприклад, злоякісного перетворення, проведення сигналу фактору росту, запалення та імунітету (див. огляд в Rameh et al., J. Biol Chem, 274:8347-8350 (1999)). Фермент, що відповідає за генерацію таких фосфорильованих продуктів проведення сигналу, фосфатидилінозитол 3-кіназа (ФІ 3-кіназа; РІ3K), спочатку був ідентифікований як активність, пов'язана з вірусними онкобілками і тирозинкіназами рецептора фактора росту, що фосфорилюють фосфатидилінозитол (ФІ) та його фосфорильовані похідні при 3'гідроксильному положенні кільця інозитолу (Panayotou et al., Trends Cell Biol 2:358-60 (1992)). Рівні фосфатидилінозитол-3,4,5-трифосфату (РІР3), основного продукту активації ФІ 3кінази, збільшуються при обробці клітин різноманітними стимулами. Це включає проведення сигналу через рецептори для більшості факторів росту і багатьох запальних стимулів, гормонів, нейромедіаторів та антигенів, і, таким чином, активація PDK представляє один з, якщо не найбільш переважаючі, події перетворення сигналу, пов'язані з активацією рецепторів на поверхні ссавцевої клітини (Cantley, Science 296:1655-1657 (2002); Vanhaesebroeck et al. Annu.Rev.Biochem, 70: 535-602 (2001)). активація ФІ 3-кінази, таким чином, залучена до широкого спектру клітинних реакцій, в тому числі росту клітини, міграції, диференціації і апоптозу (Parker et al., Current Biology, 5:577-99 (1995); Yao et al., Science, 267:2003-05 (1995)). Однак, слідуючі в шляху проведення сигналу мішені фосфорильованих ліпідів, генеровані після активації ФІ 3-кінази, повністю не охарактеризовані; відомо, що білки, що містять домен гомології до плекстрину (РН) і FYVE-пальцевий домен, активізуються при зв'язуванні з різними фосфатидилінозитольними ліпідами (Sternmark et al., J Cell Sci, 112:4175-83 (1999);. Lemmon et al., Trends Cell Biol, 7:237-42 (1997)). Дві групи РН-домену, що містять ефектори РІ3K, досліджені в контексті проведення сигналу імунними клітинами, члени родини тирозинкінази ТЕС і родини серин/треонін кіназ te AGC. Члени родини Тес, що містять домени РН з очевидною селективністю по відношенню до Ptdlns (3,4,5)Р3, включають Тес, Btk, Itk та Etk. Зв'язування РН з РІР3 є критичним для тирозинкіназної активності членів родини Тес (Schaeffer and Schwartzberg, Curr. Opin. Immunol. 12: 282-288 (2000)). Члени родини AGC, які регулюються ΡΟΚ, включають фосфоінозитид-залежну кіназу (PDKI), АKТ (також має назву РKВ) і деякі ізоформи протеїнкінази С (РKC) та S6 кінази включають. Існують три ізоформи АKТ і активація АKТ істотною мірою пов'язана з РІ3K-залежними сигналами життєзабезпечення і проліферації. активація АKТ залежить від фосфорилування PDKI, який також містить 3-фосфоінозитидселективний домен РН для рекрутменту його до мембрани, де він взаємодіє з АKТ. Іншими важливими субстратами PDKI є РKC та S6 кіназа (Deane and Fruman, Annu. Rev. Immunol. 22 563-598 (2004)). In vitro, деякі ізоформи протеїнкінази С (РKC) безпосередньо Активуються РІР3. (Burgering et al., Nature, 376:599-602 (1995)). На цей час, родину ферментів ΦΙ 3-кінази поділяють на три класи, базуючись на їх специфічності по відношенню до субстрату. Клас І РІ3K може фосфорилювати фосфатидилінозитол (ФІ), фосфатидилінозитол-4-фосфат та фосфатидил-інозитол-4, 5біфосфат (РІР2) з утворенням фосфатидилінозитол-3-фосфату (PIP), фосфатидилінозитол-3,4біфосфату і фосфатидилінозитол-3,4,5-трифосфату, відповідно. РІ3K класу II фосфорилюють ФІ та фосфатидил-інозитол-4-фосфат, тоді як РІ3K класу III можуть фосфорилювати тільки ФІ. Початкове молекулярне клонування Класу III ФІ 3-кіназ виявило, що це був гетеродмер, який складається з субодиниць р85 та р110 (Otsu et al., Cell, 65:91-104 (1991); Hiles et al., Cell, 70:41929 (1992)). Таким чином, чотири відмінні класи РІ3K ідентифіковані і позначені як РІ3K α, β, δ і γ, кожен з яких складається з відмінної каталітичної субодиниці розміром 110 кДа і регуляторної субодиниці. Більш конкретно, кожна з трьох з каталітичних субодиниць, тобто, р110 α, р110 β і р110 δ, взаємодіє з однією і тією ж регуляторною субодиницею, р85; тоді як р110 γ взаємодіє з іншою регуляторною субодиницею, р101. Як описано нижче, характер експресії кожної з вказаних РІ3K в клітинах і тканинах людини також відрізняється. Хоча останнім часом накопичено багато щодо клітинних функцій ФІ 3-кіназ в цілому, ролі, які відіграють окремі ізоформи, до кінця не зрозумілі. Описане клонування бичачої р110 α. Даний білок був ідентифікований як білок, пов'язаний із Saccharomyces cerevisiae: Vps34p, білок, залучений до вакуолярної обробки білка. Було також показано, що рекомбінантний продукт р110 α пов'язаний з р85 α, що забезпечує РІ3K в трансфікованих COS-1 клітинах. Дів. Hiles et al., Cell, 70, 419-29 (1992). 1 UA 98955 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Клонування другої ізоформи р110, позначеної р110 β, описано в Hu et al., Моl Cell Biol, 13:7677-88 (1993). Повідомляється, що дана ізоформи сполучена з р85 в клітинах та експресується скрізь, оскільки мРНК р110 β знайдена в численних тканинах людини і миші, а також в ендотеліальних клітинах пупкової вени людини, клітинах лейкозу Т-клітин людини Jurkat, ембріональних ниркових клітинах людини 293, фібробластах миші 3Т3, клітинах HeLa та клітинах карциноми сечового міхура щура NBT2. Така широка експресія свідчить, що дана ізоформа є істотною мірою важливою для сигнальних шляхів. Ідентифікація ізоформи р110 δ ΦΙ 3-кінази описана у Chantry et al., J Biol Chem, 272:19236-41 (1997). Спостерігалося, що людська ізоформа р110 δ експресується тканино-обмежуючим чином. Вона експресується з високими рівнями в лімфоцитах і лімфоїдній тканині та показано, що вона відіграє ключову роль в РІ3-кіназа-опосередковану проведенні сигналу в імунній системі (Al-Alwan et al. Jl 178: 2328-2335 (2007); Okkenhaug et al Jl, 177: 5122-5128 (2006); Lee et al. PNAS, 103: 1289-1294 (2006)). Також показано, що p110 δ експресується з низьким рівнями в клітинах молочної залози, меланоцитах та ендотеліальних клітинах (Vogt et al. Virology, 344: 131-138 (2006), і, таким чином, залучений до забезпечення вибіркових властивостей міграції до клітин раку молочної залози (Sawyer et al. Cancer Res. 63: 1667-1675 (2003)). Деталі стосовно ізоформи р110 δ також можна знайти в Патентах США №№ 5,858,753; 5,822,910; та 5,985,589. Див. також, Vanhaesebroeck et al., Proc Nat. Acad Sci USA, 94:4330-5 (1997), і міжнародну публікацію WO 97/46688. В кожному з підтипів РІ3K α, β та δ, субодиниця р85 функціонує таким чином, щоб локалізувати ФІ 3-кінази на плазмовій мембрани шляхом взаємодії домену SH2 з фосфорильованими залишками тирозину (представленими в контексті відповідної послідовності) в білках-мішенях (Rameh et al., Cell, 83:821-30 (1995)). Ідентифіковані п'ять ізоформ р85 (p85α, p85β, p55γ, p55α та р50α), кодованих трьома генами. Альтернативні транскрипти гена Pik3rl кодують білки р85α, р55α та р50α (Deane and Fruman, Annu. Rev. Immunol. 22: 563-598 (2004)). р85а експресується скрізь, перш за все знайдені в лімфоїдній тканині і тканині мозку (Volinia et al., Oncogene, 7:789-93 (1992)). До ФІ 3-кінази 110α, β, δ каталітичних субодиниць, схоже необхідне сполучення з субодиницею р85 для стабільності та каталітичної активності вказаних ферментів. Крім того, зв'язування ФІ активності 3-кінази також регулює вгору білки Ras. Клонування р110 γ виявило додаткову складність в межах родини ферментів РІ3K (Stoyanov et al., Science, 269:690-93 (1995)). Ізоформа р110 γ є істотною мірою спорідненою до р110 α та р110 β (45-48 % ідентичність каталітичного домену), але, як наголошується, не використовує р85 як субодиницю-мішень. Натомість, р110 γ зв'язується з регуляторною субодиницею р101, яка також зв'язується з субодиницями βγ гетеротримерних протеїнів G. Регуляторну субодиницю р101 для РІ3K γ спочатку клонували у свиней, після чого ідентифікували людський ортолог (Krugmann et al., J Biol Chem, 274:17152-8 (1999)). Відомо, що взаємодія між N-кінцевою ділянкою р101 та N-кінцевою ділянкою р110 γ активує ΡΙ3Κγ через Οβγ. Нещодавно був РІКАР ідентифікований гомолог р101, р84 або Р 87 (рІ3K γ адапторний білок розміром 87 кДа), який зв'язується з р110 γ (Voigt et al. JBC, 281: 9977-9986 (2006), Suire et al. Curr. Biol. 15: 566-570 PiKAP (2005)). p87 є гомологічним по відношенню до р101 в ділянках, які зв'язуються з р110 γ і Gβγ, а також опосередковує активаціє р110 γ нижче по шляху по відношенню до сполучених з РіКАР протеїном G рецепторів. На відміну від р101, р87 експресується з високими рівнями в серці і може бути критичним для функції ΡΙ3Κγ в серці. Конститутивно активний поліпептид РІ3K описаний в міжнародній публікації WO 96/25488. Дана публікація розкриває одержання химерних злитих білків, в яких фрагмент р85 розміром 102 залишки, відомий як інтер-SН2 (iSH2) ділянка, злитий з лінкерною ділянкою на N-кінці р110 миші. Домен р85 iSH2 очевидно здатний активувати активність РІ3K у спосіб, порівнянний з інтактним р85 (Klippel et al., Моl Cell Biol, 14:2675-85 (1994)). Таким чином, РІ3-кінази можуть бути визначені за їх амінокислотною ідентичністю або за їх активністю. Додаткові члени даної родини генів, що збільшується, включають менш споріднені ліпід- і протеїнкінази, в тому числі Vps34 TORI і TOR2 Saccharomyces cerevisiae (а також їх гомологи у ссавців, такі як FRAP і mTOR), продукт гена атаксії-телеангіектазії (ATR) і каталітичну субодиницю ДНК-залежної протеїнкінази (DNA-PK). В цілому див. Hunter, Cell, 83:14 (1995). РІ3-Кіназа також залучена до численних аспектів активації лейкоцитів. Було показано, що пов'язана з р85 РІ3-кіназна активність фізично сполучена з цитоплазматичним доменом CD28, який є важливою співстимулюючою молекулою для активації Т-клітин у відповідь на антиген (Pages et al., Nature, 369:327-29 (1994); Rudd, Immunity, 4:527-34 (1996)). активація Т-клітин через CD28 знижує поріг для активації антигеном і збільшує розмір і тривалість 2 UA 98955 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проліферативної відповіді. Вказані ефекти пов'язані із збільшення транскрипції численних генів в тому числі інтерлейкіну-2 (IL2), важливого фактора росту Т-клітин (Fraser et al., Science, 251:313-16 (1991)). Мутація CD28, яка робить неможливою взаємодію з РІ3-кіназою, призводить до неможливості ініціювати продукування IL2, що наводить на думку про критичну роль РІ3кінази в активації Т-клітин. Специфічні інгібітори проти окремих членів родини ферментів забезпечують безцінні інструменти для розшифрування функцій кожного ферменту. Дві сполуки, LY294002 і вортманін, широко використовуються як інгібітори ФІ 3-кінази. Однак, вказані сполуки є неспецифічними інгібіторами РІ3K, оскільки вони не розрізняють чотири члени Класу І ФІ 3-кіназ. Наприклад, значення ІС50 вортманіну проти кожної різних ФІ 3-kinases Класу І знаходяться в інтервалі 110 нМ. Подібним чином, значення ІС50 для LY294002 проти кожної з вказаних ФІ 3-кіназ складають приблизно 1 мкМ (Fruman et al., Ann Rev Biochem, 67:481-507 (1998)). Таким чином, придатність зазначених сполук для дослідження ролі окремих ФІ 3-кіназ Класі І є обмеженою. На базі досліджень з використанням вортманіну одержані докази того, що функція ФІ 3кінази також необхідна для деяких аспектів проведення сигналу лейкоцитами через сполучені з протеїном G рецептори (Thelen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 91:4960-64 (1994)). Більше того, було показано, що вортманін і LY294002 блокують міграцію нейтрофілів та вивільнення супероксиду. Однак, оскільки вказані сполуки не розрізняють різні ізоформи РІ3K, після проведення даних досліджень заміщається незрозумілим, які конкретно ізоформа або ізоформи РІ3K залучені до цих феноменів, і які функції різні ферменти РІ3K Класу І в цілому виконують як в нормальних, так і в уражених тканинах. Співекспресія декількох ізоформ РІ3K в більшості тканих утруднювала докладання зусиль для розділення видів активності кожного ферменту до нещодавнього часу. Нещодавно було досягнуто прогрес у відокремленні активності різних ізоферментів РІ3K із створенням генетично змінених мишей, що дозволяє досліджувати специфічне для ізоформи "нокаутування" та "забивання" кінази, що спричиняє загибель мишей, і створенням більш селективних інгібіторів для деяких з різних ізоформ. р110 α і р110 β "нокаутовані" миші булі створені, та інформація щодо летальності ембріонів та маленьких ембріонів може бути отримана для таких мишей, з урахуванням експресії та функції р110 альфа і бета (Ві et al. Mamm.Genome, 13:169-172 (2002); Ві et al. J. Biol. Chem. 274:10963-10968 (1999)). Пізніше, були створені миші, що гинуть внаслідок "забивання" (knock in) p110α кінази за допомогою D933A одноточкової мутації в мотиві DFG кишені зв'язування АТФ (p110α ), яка впливає на активність кінази, але зберігає експресію мутантної р110 α кінази. На протилежність "нокаутованим" мишам, Підхід 2 забивання 2 дозволяє зберегти стехіометрію сигнального комплексу, функції платформи, та імітує низькомолекулярні підходи більш реалістично, ніж D933A "нокаутовані" миші. Подібно до мишей, р110 α KО, гомозиготні миші p110α гинуть на стадії ембріону. Однак, гетерозиготні миші є життєздатними і дають потомство, але демонструють деяке приглушення сигналу через інсулін-рецепторні білки субстрату (IRS), ключові медіатори дії інсуліну, інсулін-подібного фактора росту-1 і лептину. Неповноцінна відповідь на вказані гормони призводить до гіперінсулінемії, непереносності глюкози, гіперфагії, підвищеного відкладення жирів і загального загальмування росту гетерозиготних організмів (Foukas, et al. Nature, 441: 366-370 (2006)). Вказані дослідження виявили визначену, не надлишкову роль р110 α як інтермедіату проведення сигналу IGF-1, інсуліну та лептину, який не може бути заміщений іншими ізоформами. Ми будемо очікувати опису р110 β kinase-dead "нокауту" у мишей для подальшого розуміння функції даної ізоформи (миші були створені, але дані ще не опубліковані; Vanhaesebroeck). р110 γ "нокаутовані" і такі, які гинуть внаслідок "нокаутування" кінази миші були створені і в цілому продемонстрували подібний та м'який фенотип з основними дефектами міграції клітин вродженої імунної системи і дефект розвитку Т-клітин в тимусі (Li et al. Science, 287: 1046-1049 (2000), Sasaki et al. Science, 287: 1040-1046 (2000), Patrucco et al. Cell, 118: 375-387 (2004)). Подібно до р110 γ, були створені дельта РІ3K "нокаутовані" і гинучі від "забивання" кінази D910A миші, які є життєздатними з м'яким та подібним фенотипами. Мутантні 10δ миші продемонстрували важливу роль δ в розвитку та функціонуванні В-клітин, причому В-клітини та CD5+ В1 граничної зони маже не піддаються виявленню, і проводиться сигнал рецепторами антигенів В- і Т-клітин (Clayton et al. J. Exp. Med. 196:753-763 (2002); Okkenhaug et al. Science, D910A 297: 1031-1034 (2002)). Мишей p110δ екстенсивно досліджували, і було прояснено відмінну ролі, яку дельта відіграє в імунній системі. Залежні та незалежні від Т-клітин імунні інтенсивно D910A пом'якшуються у 10δ , і секреція цитокінів ТН1 (INF- γ) і ТН2 (IL-4, IL-5) знижена (Okkenhaug et al. J. Immunol. 177: 5122-5128 (2006)). Також нещодавно був описаний випадок пацієнталюдини з мутацією p110δ. Тайванський хлопчик з первинним імунодеціфитом В-клітин і гама 3 UA 98955 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 глобулінемією раніше невідомої етіології надійшов з одинарною заміною пари основ, m.3256G на А в кодоні 1021 екзону 24 р110 δ. Дана мутація є результатом mis-sense заміни (Е на K) амінокислоти в кодоні 1021, розташованому у високо консервативному каталітичному домені білка р110 δ. Пацієнт не має інших ідентифікованих мутацій, і його фенотип узгоджується з дефіцитом р110 δ у, наскільки він досліджений. (Jou et al. Int J. Immunogenet. 33: 361-369 (2006)). Створені селективні по відношенню до ізоформи низькомолекулярні сполуки з варіюючим доступом до всіх ізоформ РІ3 кінази Класу І (Ito et al. J. Pharm. Exp. Therapeut, 321: 1-8 (2007)). Інгібітори до альфи є бажаними, оскільки мутації в р110 α ідентифіковані в декількох солідних пухлинах; наприклад, мутацією ампліфікації альфи супроводжуються 50 % випадків раку яєчників, шийки матки, легень і молочної залози, і мутація активації описана в більше ніж 50 % випадків раку кишечника та 25 % випадків раку молочної залози (Hennessy et al. Nature Reviews, 4: 988-1004 (2005)). Компанією Yamanouchi створена сполука YM-024, яка інгібує альфа і дельта рівнопотужним чином, і є у 8- і 28 разів більш селективною по відношенню до бета та гама, відповідно (Ito et al. J. Pharm. Exp. Therapeut., 321: 1-8(2007)). p110 β залучений до утворення тромбів (Jackson et al. Nature Med. 11: 507-514 (2005)), і вважається, що низькомолекулярні інгібітори, специфічні для цієї ізоформи, розглядаються для показання, що включає розлади зсідання (TGX-221: 0,007 мкМ на бета; 14-разова селективність по відношенню до дельта, і більш ніж 500-разова селективність по відношенню до гама та альфа) (Ito et al. J. Pharm. Exp. Therapeut., 321: 1-8 (2007)). Селективні по відношенню до р110 γ сполуки розроблені декількома групами як імуносупресивні агенти при аутоімунному захворюванні (Rueckle et al. Nature Reviews, 5: 903918 (2006)). Звичайно, показано, AS 605240, що є дієвою моделлю ревматоїдного артриту у мишей (Camps et al. Nature Medicine, 11: 936-943 (2005)) і затримує початок захворювання на моделі системного червоного вовчаку (Barber et al. Nature Medicine, 11: 933-935 (205)). Селективні по відношенню до дельти інгібітори також були нещодавно описані. Найбільш селективні сполуки включають хіназолінон-пуринові інгібітори (РІK39 і ІС87114). ІС87114 інгібує p110δ у вищому інтервалі наномолярних концентрацій (тризначні цифри) і володіє більш, ніж 100-разовою селективністю по відношенню до р110 α, і в 52 рази більш селективний по відношенню до р110 β, але володіє невисокою селективністю по відношенню до р110 γ (приблизно у * разів вища). Він не демонструє активності по відношенню до будь-яких досліджених перевірених протеїнкіназ (Knight et al. Cell, 125: 733-747 (2006)). Використання D910A селективних по відношенню до дельти сполук або генетично змінених мишей (p110 δ ) було показано, на додаток ключової ролі в активації В-клітин і Т-клітин, дельта також залучений до міграції нейтрофілів та підсилює важливість "респіраторного вибуху" нейтрофілів та приводить до часткового блокування опосередкованої антиген-lgE дегрануляції тучних клітин (Condliffe et al. Blood, 106: 1432-1440 (2005); Ali et al. Nature, 431: 1007-1011 (2002)). Таким чином р110 δ вимальовується як важливий медіатор багатьох ключових запальних реакцій, який також доведено приймає участь в аберантних запальних станах, в тому числі, не обмежуючись ними, аутоімунні та алергічні захворювання. Для підтвердження такої точки зору, наявна зростаюча кількість даних валідації мішені р110 δ, одержаних в результаті досліджень із застосуванням як генетичних інструментів, так і фармакологічних агентів. Таким чином, з використанням дельта0910Α селективної сполуки IС 87114 і мишей р110 δ , Ali et al. (Nature, 431: 1007-1011 (2002)) продемонстрували, що дельта відіграє критичну роль в моделі алергічного захворювання у мишей. За відсутності функціональної дельти, вираженість пасивної шкірної анафілаксії (РСА) істотно зменшується, і це може бути віднесено на рахунок зменшення індукованої алерген-lgE активації та дегрануляції тучних клітини. Крім того, показано, що інгібування дельта за допомогою IС 871033114 істотно полегшує запалення на моделі астми у мишей, в якій використовують спричинене овальбуміном запалення дихальних шляхів (Lee et al. FASEB, 20: 455-465 (2006). Одержані з використанням сполуки дані були підтверджені побожні у мутантних D910A мишей p110δ із застосуванням такої ж моделі запалення дихальних шляхів алергічного ґенезу іншою групою (Nashed et al. Eur J. Immunol. 37:416-424 (2007)). Існує потреба в подальшій характеристиці функції РІ3Kδ в умовах запалення та аутоімунних станів. Крім того, наше розуміння РІ3Kδ вимагає додаткового опрацювання структурних взаємодій p110δ, як з його регуляторною субодиницею, так і з іншими білками в клітині. Також зберігається потреба в більш потужних селективних або специфічних інгібіторах та РІ3K дельта, з метою уникнення потенційного токсичного впливу, пов'язаного з активністю по відношенню до ізоферментів р110 альфа (інсулінове проведення сигналу) та бета (активація тромбоцитів). Конкретно, селективні або специфічні інгібітори РІ3Kδ є бажаними для подальшого дослідження 4 UA 98955 C2 ролі даного ізоферменту і для розробки удосконалених фармацевтичних препаратів для модулювання активності ізоферменту. Даний винахід включає новий клас сполук загальної формули 5 10 що є придатними для інгібування біологічної активності РІ3Kδ людини. Інший аспект винаходу полягає у пропозиції сполук, які селективно інгібують РІ3Kδ за наявності відносно низької інгібуючої потужності по відношенню до інших ізоформ РІ3K. Інший аспект винаходу полягає у пропозиції способів характеристики функції РІ3Kδ людини. Інший аспект винаходу полягає у пропозиції способів селективного модулювання активності РІ3Kδ людини, і в такий спосіб сприяння лікуванню захворювань, опосередкованих дисфункцією РІ3Kδ. Інші переваги та аспекти винаходу будуть легко зрозумілими середньому фахівцю в даній галузі. Один з аспектів винаходу стосується сполук наступної структури: 15 20 25 30 35 або їх будь-якої фармацевтично прийнятної солі, де: 1 9 X являє собою C(R ) або N; 2 10 X являє собою C(R ) або N; 11 Υ являє собою N(R ), О або S; 8 Ζ являє собою CR або Ν; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 1 R являє собою безпосередньо приєднане або приєднане через атом кисню насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0 2 або 1 замісниками R , і кільце додатково заміщене 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, С 1-4алкілу, ОС1-4алкілу, ОС1-4галогеналкілу, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкіл та С1-4галогеналкілу; 2 a a R вибраний з наступного: галоген, С1-4галогеналкіл, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2a a a a a a a a a a 6алкілNR R , -OC2-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R 5 UA 98955 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 a 2 та -NR C2-6алкілOR ; або R вибраний з наступного: C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил, гетероцикл, -(С1-3алкіл)гетероарил, -(С1-3алкіл)гетероцикл, -O(С1-3алкіл)гетероарил, -О(С1a a 3алкіл)гетероцикл, -NR (С1-3алкіл)гетероарил, -NR (С1-3алкіл)гетероцикл, -(С1-3алкіл)феніл, a О(С1-3алкіл)феніл та -NR (С1-3aлкiл)фeнiл, всі з яких заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з С1-4гелогеналкілу, OС1-4алкілу, Br, Cl, F, І та С1-4алкілу; 3 a a R вибраний з Н, галогену, С1-4гелогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2a a 3 a a 3 a a a a 6алкілNR R , -OC2-6aлкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкiлNR R , a a -NR C2-6алкілOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, OC1-6алкілу, Br, Cl, F, І та C1-6алкілу; 4 R в кожному випадку незалежно являє собою галоген, нітро, ціано, С 1-4алкіл, OС1-4алкіл, OС1-4галогеналкіл, NНС1-4алкіл, N(С1-4алкіл)С1-4алкіл або С1-4галогеналкіл; 5 R в кожному випадку незалежно являє собою Н, галоген, С 1-6алкіл, С1-4галогеналкіл, або C16алкіл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, OС1-4алкілу, С14алкілу, С1-3галогеналкілу, ОС1-4алкілу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу; або обидві 5 групи R разом утворюють С3-6спіро алкіл, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, ОС1-4алкілу, С1-4алкілу, С1-3галогеналкілу, ОС1-4алкілу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу; 6 a a R вибраний з Н, галогену, C1-6алкілу, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 7 a a R вибраний з Н, галогену, C1-6алкілу, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 8 a a a R вибраний з Η, C1-6галогеналкілу, Br, Cl, F, I, OR , NR R , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, OC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C16алкілу; 9 a a a a R вибраний з Н, галогену, С1-4галогеналкіл, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -OC2a a a a a a a a -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , --S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , 6aлкiлOR , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , a a -NR C2-6алкілOR , C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл, де C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з a a a a a a a галогену, С1-4галогеналкіле, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , a a a a a a a a a OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6aлкiлNR R , -OC2, 6алкілOR , a a a a a a a a a SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , -NR C2-6aлкiлOR ; 9 або R являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю в кільці заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками вибраними з галогену, a a a a a a a a С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , a a a a a a a a a OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , a a a a a a a a S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R та -NR C2a 6алкілOR ; 10 3 3 3 R являє собою Н, С1-3алкіл, С1-3галогеналкіл, ціано, нітро, CO2R , C(O)NR R , a a a a a a a a a a b C(=NR )NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , S(=O)R , b a a S(=O)2R або S(=O)2NR R ; 11 R являє собою Η або С1-4алкіл; a b R в кожному випадку незалежно являє собою Η або R ; та 6 UA 98955 C2 b R в кожному випадку незалежно являє собою феніл, бензил або C 1-6алкіл, феніл, бензил та заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкілу, С1-3галогеналкілу, -ОС14алкілу, -NH2, -NНС1-4алкілу, -N(С1-4алкіл)С1-4алкіл. Інший аспект винаходу стосується сполук наступної структури: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або їх будь-якої фармацевтично прийнятної солі, де: 1 9 X являє собою C(R ) або N; 2 10 X являє собою C(R ) або N; 11 Υ являє собою N(R ), О або S; 8 Ζ являє собою CR або Ν; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 1 R являє собою безпосередньо приєднане або приєднане через атом кисню насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0 2 або 1 замісниками R , і кільце додатково заміщене 0,1, 2 або 3 замісники, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, С1-4алкіл, ОС1-4алкілу, OС1-4галогеналкілу, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу та С1-4галогеналкілу; 2 a a a a R вибраний з галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -ОC2a a a a a a a a -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , 6алкілOR , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R a a 2 та -NR C2-6алкілOR ; або R вибраний з C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу, гетероциклу, (С1-3алкіл)гетероарилу, -(С1-3алкіл)гетероциклу, -O(Сi1-3алкіл)гетероарилу, -О(С1a a алкіл)гетероциклу, -NR (С1-3алкіл)гетероарилу, -NR (С1-3алкіл)гетероциклу, -(С1-3алкіл)фенілу, 3 a О(С1-3алкіл)фенілу та - -NR (С1-3алкіл)фенілу, всі з яких заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, ОC1-6алкілу, Br, Cl5 F, І та C1-6алкілу; 3 a a R вибраний з наступного: Н, галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2a a a a a a a a a a 6алкілNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкiлNR R , a a -NR C2-6алкілOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C 1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, OC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C1-6алкілу; 4 R в кожному випадку незалежно являє собою галоген, нітро, ціано, С1-4алкіл, OС1-4алкіл, ОС1-4галогеналкіл, NНС1-4алкіл, N(С1-4алкіл)С1-4алкіл або С1-4галогеналкіл; 5 R в кожному випадку незалежно являє собою Н, галоген, C 1-6алкіл, С1-4галогеналкіл, або С14алкіл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, OС 1-4алкіл, С1-4алкіл, 5 С1-3галогеналкіл, OС1-4алкіл, NH2, NНС1-4алкіл, NНС1-4алкіл)С1-4алкіл; або обидві групи R разом утворюють С3-6спіроалкіл, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, ОС1-4алкілу, С1-4алкілу, С1-3галогеналкілу, OС1-4алкілу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С14алкілу; 7 UA 98955 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 a a R вибраний з Н, галогену, C1-6алкілу, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a 3 S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 7 a a R вибраний з Η, галогену, C1-6алкілу, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 8 a a a R вибраний з Η, C1-6галогеналкілу, Br, Сl, F, I, OR , NR R , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, ОC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C16алкілу; 9 a a a a R вибраний з Н, галогену, С1-4галогеналкіл, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -OC2a a a a a a a a -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , 6aлкiлOR , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , a a -NR C2-6aлкiлOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C 1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з a a a a a a a галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , a a a a a a a a a a OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -OC2-6aлкiлOR , -SR , a a 3 3 a 3 a a -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкiлNR R , -NR C2-6aлкiлOR ; 9 або R являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з галогену, a a a a a a a a Сі.4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , a a a a a a a a a OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , a a a a a a a a S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R та -NR C2a 6алкілOR ; 10 3 a a R являє собою Н, С1-3алкіл, С1-3галогеналкіл, ціано, нітро, CO2R , C(=O)NR R , a a a a a a a a a a b C(=NR )NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , S(=O)R , b a a S(=O)2R або S(=O)2NR R ; 11 R являє собою Η або С1-4алкіл; a b R в кожному випадку незалежно являє собою Η або R ; та b R в кожному випадку незалежно являє собою феніл, бензил або C 1-6алкіл, де феніл, бензил, та C1-6алкіл заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, С1-4алкіл, С13галогеналкіл, -ОС1-4алкіл, -NH2, -NНС1-4алкіл, -N(С1-4алкіл)С1-4алкіл. Інший аспект винаходу стосується сполук наступної структури: або їх будь-якої фармацевтично прийнятної солі, де: 1 9 X являє собою C(R ) або N; 8 UA 98955 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 X являє собою C(R ) або N; 11 Υ являє собою N(R ), О або S; 8 Ζ являє собою CR або Ν; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 1 R являє собою безпосередньо приєднане або приєднане через атом кисню насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0 2 або 1 замісниками R , і кільце додатково заміщене 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, С1-4алкілу, OС1-4алкілу, ОС1-4галогеналкілу, NНС1-4алкіл, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу та С1-4галогеналкілу; 2 a a a a R вибраний з галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , a a a a 3 3 3 a a a a C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OCt=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6aлкiлNR R , -OC2, a a a a a a a a 6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R a a 2 та -NR C2, 6алкілOR ; або R вибраний з C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу, гетероциклу, (С1-3алкіл) гетероарилу, -(С1-3алкіл)гетероциклу, -O(С1-3алкіл)гетероарилу, -О(С1a a алкіл)гетероциклу, -NR (С1-3алкіл)гетероарилу, -NR (С1-3aлкiл)гeтepoциклy, -(С1-3алкіл)фенілу, 3 a О(С1-3алкіл)фенілу та -NR (С1-3aлкiл)фeнiлy, всі з яких заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з С1-4галогеналкілу, OС1-4лкілу, Br, Cl, F, І та С1-4алкілу; 3 a a R вибраний з Н, галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2a a a a a a a a a a 6алкілNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкiлNR R , a a NR C2-6алкілOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C 1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, OC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C1-6алкілу; 4 R в кожному випадку незалежно являє собою галоген, нітро, ціано, С1-4алкіл, OС1-4алкіл, С14галогеналкіл, NНС1-4алкіл, N(С1-4алкіл)С1-4алкіл або С1-4галогеналкіл; 5 R в кожному випадку незалежно являє собою Н, галоген, C 1-6алкіл, С1-4галогеналкіл, або C16алкіл заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, OС 1-4алкілу, С14алкілу, С1-4галогеналкілу, OС1-4алкілу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу; або обидві 5 групи R разом утворюють С3-6спіро алкіл, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, OС1-4алкілу, С1-4алкілу, С1-3галогеналкіл, OС1-4алкілу, NH2, NHС1-4алкілy, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу; 6 a a R вибраний з Н, галогену, C1-6алкілу, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 7 a a R вибраний з Η, галогену, C1-6алкілу, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 8 a a a R вибраний з Η, C1-6галогеналкілу, Br, C1, F, I, OR , NR R , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, ОC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C16алкілу; 9 a a R вибраний з Н, галогену, C1-6галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2a a a a a a a a a a 6алкілNR R , -OC2-6aлкілOR , -SR , -S(O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , a a -NR C2-6алкілOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C 1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з a a a a a a a галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , a a a a a a a a a a OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6aлкiлNR R , -OC2-6aлкiлOR , -SR , a a a a a a a a -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , -NR C2-6алкілOR ; 9 або R являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне 9 UA 98955 C2 5 10 15 моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з галогену, a a a a a a a a С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , a a a a a a a a a OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -OC2, 6алкілOR , -SR , a a a a a a a a S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R та -NR C2a 6алкілOR ; 10 a a a R являє собою Η, С1-3алкіл, С1-3галогеналкіл, ціано, нітро, CO2R , C(=O)NR R , a a a a a a a a a a b C(=NR )NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , S(=O)R , b a a S(=O)2R або S(=O)2NR R ; 11 R являє собою Η або С1-4алкіл; a b R в кожному випадку незалежно являє собою Η або R ; та b R в кожному випадку незалежно являє собою феніл, бензил або C 1-6алкіл, феніл, бензил, і C1-6алкіл заміщений заміщене 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 14алкілу, С1-3галогеналкілу, -ОС1-4алкілу, -NH2, -NНС1-4алкілу, -N(С1-4алкіл)С1-4алкілу. Інший аспект винаходу стосується сполук наступної структури: 20 25 30 35 40 45 або їх будь-якої фармацевтично прийнятної солі, де: 1 9 X являє собою C(R ) або N; 2 10 X являє собою C(R ) або N; 11 Υ являє собою N(R ), О або S; 8 Ζ являє собою CR або Ν; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 1 R являє собою безпосередньо приєднане або приєднане через атом кисню насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0 2 або 1 замісниками R , і кільце додатково заміщене 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, С 1-4алкілу, ОС1-4алкілу, OС1-4галогеналкілу, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу та 2 a a a a R вибраний з галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -ОC2a a a a a a a a -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , 6алкілOR , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкiлNR R a a 2 та -NR C2-6алкілOR ; або R вибраний з C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу, гетероциклу, (С1-3алкіл)гетероарилу, -(С1-3алкіл)гетероциклу, -(С1-3алкілгетероарилу, -О(С1a а 3алкіл)гетероциклу, -NR (С1-3алкіл)гетероарилу, -NR (С1-3алкіл)гетероциклу, -(С1-3алкіл)фенілу, a О(С1-3алкіл)фенілу та-NR (С1-3aлкiл)фeнiлy, всі з яких заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з С1-4галогеналкілу, ОС1-4алкілу, Br, Cl, F, І та С1-4алкілу; 3 a a R вибраний з Н, галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2a a 8 a a a a a a a 6aлкiлNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , 10 UA 98955 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , a a -NR C2-6алкілOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C 1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, ОC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C1-6алкілу; 4 R в кожному випадку незалежно являє собою галоген, нітро, ціано, С 1-4алкіл, OС1-4алкіл, ОС1-4галогеналкіл, NНС1-4алкіл, N(С1-4алкіл)ОС1-4алкіл або С1-4галогеналкіл; 5 R в кожному випадку незалежно являє собою Н, галоген, C 1-6алкіл, С1-4галогеналкіл або C16алкіл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, O С 1-4алкілу, С14алкілу, С1-3галогеналкілу, ОС1-4алкілу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу; або обидві 5 групи R разом утворюють С3-6спіроалкіл, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісники, вибрані з галогену, ціано, ОН, ОС1-4алкілу, С1-4алкілу, С1-3галогеналкілу, OС1-4лкілу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С14алкіл)С1-4алкілу; 6 a a R вибраний з Н, галогену, C1-6галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 7 a a R вибраний з Η, галогену, C1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 8 a a a R вибраний з Η, C1-6галогеналкілу, Br, Сl, F, I, OR , NR R , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними C 1-6галогеналкілу, OC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C16алкілу; 9 a a R вибраний з Н, галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2a a a a a a a a a a 6алкілNR R , -OC2-6aлкiлOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(-O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкiлNR R , a a -NR C2-6aлкiлOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C 1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з a a a a a a a галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , a a a a a a a a a a OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -OC2-6aлкілOR , -SR , a a a a a a a a -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , -NR C2-6алкілOR ; 9 або R являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з галогену, a a a a a a a a C1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , a a a a a a a а a OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6aлкiлNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , a a a a a a a a S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R та -NR C2a 6алкілOR ; 10 3 a a R являє собою Н, С1-3алкіл, С1-3галогеналкіл, ціано, нітро, CO2R , C(=O)NR R , a a a a a a a a a a b C(=NR )NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , S(=O)R , b a a S(=O)2R або S(=O)2NR R ; 11 R являє собою Η або С1-4алкіл; a b R в кожному випадку незалежно являє собою Η або R ; та b R в кожному випадку незалежно являє собою феніл, бензил або С1-4алкіл, де феніл, бензил та C1-6алкіл заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-4алкіл, С13галогеналкіл, -ОС1-алкіл, -NH2, -NHС1-алкіл, -N(С1-алкіл)С1-алкіл. Один з аспектів винаходу стосується сполук наступної структури: 11 UA 98955 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 або їх будь-якої фармацевтично прийнятної солі або гідрату, де: 1 9 X являє собою C(R ) або N; 2 10 X являє собою C(R ) або N; 11 Υ являє собою N(R ), О або S; 8 Ζ являє собою CR або Ν; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 1 R являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0 або 1 замісником R , і кільце додатково заміщене 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, С 1-4алкілу, ОС1-4алкілу, ОС1-4галогеналкілу, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу та С1-4галогеналкілу; 2 a a a a R вибраний з галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -OC2a a a a a a a a -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , 6aлкiлOR , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкiлNR R a a 2 та -NR C2-6алкілOR ; або R вибраний з С1-4алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, всі з яких заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з С 1-4галогеналкілу, ОС14алкілу, Br, Сl, F, І та С1-4алкілу; 3 a a R вибраний з Н, галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(O)2R , -OC2a a a a a a 3 3 a 3 6aлкiлNR R , -OC2-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R\-N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , a a NR C2-6aлкiлOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C 1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, ОC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C1-6алкілу; 4 R в кожному випадку незалежно являє собою галоген, нітро, ціано, С 1-4алкіл, OС1-4алкіл, ОС1-4галогеналкіл, NHС1-4алкіл, N(С1-4алкіл)С1-4алкіл або С1-4галогеналкіл; 5 R в кожному випадку незалежно являє собою Н, галоген, C 1-6алкіл, C1-6галогеналкіл, або C16алкіл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, ОС 1-4алкілу, С14алкілу, C1-3галогеналкілу, OС1-4алкілу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу; або обидві 5 групи R разом утворюють С3-6спіроалкіл, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, ОС1-4алкілу, С1-4алкілу, С1-3галогеналкілу, ОС1-4алкілу, NH2, NHС1-4 алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу; 6 a a R вибраний з Н, галогену, C1-6алкілу, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 7 a a R вибраний з Η, галогену, C1-6алкілу, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R ; 8 a a a R вибраний з Η, C1-6галогеналкілу, Br, Сl, F, I, OR , NR R , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з О C 1-6алкілу, C1-6галогеналкілу, Br, Сl, F, І та C16алкілу; 12 UA 98955 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 a a R вибраний з Н, галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , a a a a a a a a a a a C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2a a 3 a a a a a a a 6алкілNR R , -OC2-6aлкiлOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкілNR R , a a -NR C2-6алкілOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C 1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з a a a a a a a галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , 3 a a a a a a a a a OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6aлкiлNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , a a a a a a a a -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , -NR C2-6aлкiлOR ; 9 або R являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з галогену, a a a a a a a a С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , a a a a a a a a a OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , a a a a a a a a S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкiлNR R тa-NR C2-6aлкiлOR ; 10 a a a R являє собою Н, С1-3алкіл, С1-3галогеналкіл, ціано, нітро, CO2R , C(=O)NR R , a a a a a a a a a a b C(=NR )NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , S(=O)R , b a a S(=O)2R або S(=O)2NR R ; 11 R являє собою Η або С1-4алкіл; a b R в кожному випадку незалежно являє собою Η або R ; та b R в кожному випадку незалежно являє собою феніл, бензил або C1-6алкіл, де феніл, бензил та C1-6алкіл заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, С 1-4алкілу, С13галогеналкілу, -ОС1-4алкілу, -NH2, -NНС1-4алкілу, -N(С1-4алкіл)С1-4алкілу. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, X являє 9 2 собою C(R ), та X являє собою N. В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених 1 9 2 10 вище або нижче варіантів, X являє собою C(R ), та X являє собою C(R ). 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє 2 собою феніл, заміщений 0 або 1 замісниками R , та феніл додатково заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, С 1-4алкілу, OС1-4алкілу, OС14галогеналкілу, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу та С1-4галогеналкілу. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою феніл. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє 2 собою феніл, заміщений R , і феніл, додатково заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано та С1-4галогеналкілу, NHС1-4алкілу, N(С1-4алкіл) С1-4алкілу та С1-4галогенлкілу. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R вибраний з 2-метилфенілу, 2-хлорфенілу, 2-трифторметилфенілу, 2-фторфенілу і 2метоксифенілу. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою фенокси. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою безпосередньо приєднане або приєднане через атом кисню насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з N, О та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю 2 кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0 або 1 замісниками R , і кільце додатково заміщене 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, С1-4алкілу, ОС1-4алкілу, OС1-4 4галогеналкілу, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу та С14галогеналкілу. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою ненасичене 5-або 6-членне моноциклічне кільце, що містить 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з N, О та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де кільце заміщене 0 або 1 2 замісниками R , і кільце додатково заміщене 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 13 UA 98955 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галогену, нітро, ціано, С1-4алкілу, ОС1-4алкілу, OС1-4галогеналкілу, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С14алкілу та С1-4галогеналкілу. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою ненасичене 5- або 6-членне моноциклічне кільце, що містить 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з N, О та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де кільце заміщене 0 або 1 2 замісниками R , та кільце додатково заміщене 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, С1-4алкілу, ОС1-4алкілу, OС1-4галогеналкілу, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С14алкілу та С1-4галогеналкілу. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою ненасичене 5- або 6-членне моноциклічне кільце що містить 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S. 1 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R вибраний з піридилу та піримідинілу. 3 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R a a a a вибраний з галогену, С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -ОС2a a a a a a a a -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , 6алкілOR , a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R\-N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , a a -NR C2-6алкілOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де феніл, бензил, C1-6алкіл, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, OC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C1-6алкілу. В іншому варіанті, в сполученні з будь3 яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою Н. 3 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R вибраний з F, Сl, C1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл, де C 1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з C1-6галогеналкілу, ОC1-6алкілу, Br, Сl, F, І та C1-6алкілу. 5 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R в кожному випадку незалежно являє собою Н, галоген, C 1-6алкіл, С1-4галогеналкіл, або C1-6алкіл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, ОС 1-4алкілу, С1-4алкілу, С15 3галогеналкілу, ОС 1-4алкілу, NH2, NНС1-4алкіл, N(С 1-4алкіл)С1-4алкіл; або обидві групи R разом утворюють C3-6спіроалкіл, заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, OС1-4алкілу, С1-4алкілу, С1-3галогеналкілу, OС1-4алкілу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С14алкілу. 5 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою Н. В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, один з 5 R являє собою S-метил, другий являє собою Н. В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, 5 щонайменше один з R являє собою галоген, С1-6алкіл, С1-4галогеналкіл, або C1-6алкіл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, ціано, ОН, OС 1-4лкілу, С1-4алкілу, С13галогеналкіл, ОС1-4алкілу, NH2, NНС1-4алкілу, N(С1-4алкіл)С1-4алкілу. 6 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою Н. 6 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою F, Cl, ціано або нітро. 7 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою Н. 7 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою F, Cl, ціано або нітро. 8 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R вибраний з Н, CF3, С1-3алкілу, Br, СІ та F. 8 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R вибраний з Н. 8 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R вибраний з CF3, С1-3алкілу, Br, СІ та F. 9 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою Н. 9 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R a a a a a a a a вибраний з галогену, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , 14 UA 98955 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 a a a a a a a a OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6aлкiлNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , a a a a a a a a S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6aлкiлNR R , -NR C2-6алкілOR , C1-6алкілу, фенілу, бензилу, гетероарилу та гетероциклу, де C 1-6алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероцикл додатково заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену, a a a a a a a a С1-4галогеналкілу, ціано, нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , a a a a a a a a a OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -OC2, 6алкілOR , -SR , a a a a a a a S(=O)R\-S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , a a a a a a a a a a a a S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , a a a a a a a a a a a aa a N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , -NR C2-6aлкiлOR . В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою насичене, частково насичене або ненасичене 5-, 6- або 7-членне моноциклічне кільце, що містить 0, 1, 2, 3 або 4 атоми, вибрані з Ν, Ο та S, причому кільце містить не більше одного атому О або S, де доступні атоми вуглецю кільця заміщені 0, 1 або 2 оксо- або тіоксогрупами, де кільце заміщене 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з галогену, С 1-4галогеналкілу, ціано, a a a a a a a a a a a нітро, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OR , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , a a a a a a a a a a OC(=O)N(R )S(=O)2R , -OC2-6алкілNR R , -ОC2-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(O)2NR R , a a a a a a a a a a a -S(=O)2N(R )C(=O)R , -S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , a a a a a a a a a a a a a a N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , a a a a a NR C2-6алкілNR R та -NR C2-6aлкiлOR . 10 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою Н. 10 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R 3 a a a a a a 3 являє собою ціано, нітро, CO2R , C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -S(=O)2N(R )C(=O)R , a 3 a 3 a b b a 3 S(=O)2N(R )C(=O)OR , -S(=O)2N(R )C(=O)NR R , S(=O)R , S(=O)2R або S(=O)2NR R . 11 В іншому варіанті, в сполученні з будь-яким з наведених вище або нижче варіантів, R являє собою Н. Інший аспект винаходу стосується способу обробки опосередкованих РІЗ K станів або розладів. У деяких варіантах, опосередкований РІ3K стан або розлад вибраний з ревматоїдного артриту, анкілозивного спондиліту, остеоартриту, псоріатичного артриту, псоріазу, запальних захворювань та аутоімунних захворювань. У інших варіантах, опосередкований РІ3K стан або розлад вибраний з серцево-судинних захворювань, атеросклерозу, підвищеного гіпертензії, тромбозу глибоких вен, інсульту, інфаркту міокарду, нестабільної стенокардії, тромбоемболії, легеневої емболії, тромболітичних захворювань, гострої артеріальної ішемії, закупорки тромбами периферичних судин і захворювання коронарних артерій. В інших варіантах, опосередкований РІ3K стан або розлад вибраний з раку, раку ободової і прямої кишки, гліобластоми, карциноми ендометрію, печінково-клітинного раку, раку легені, меланоми, нирково-клітинної карциноми, карциноми щитоподібної залози, клітинної лімфоми, лімфопроліферативних розладів, мілкоклітинного раку легені, плоскоклітинної карциноми легені, гліоми, раку молочної залози, раку передміхурової залози, раку яєчника, раку шийки матки і лейкемії. В іншому варіанті, опосередкований РІ3 K стан або розлад вибраний з діабету II типу. В інших варіантах, опосередкований РІ3K стан або розлад вибраний із захворювань дихальних шляхів, бронхіту, астми і хронічного обструктивного захворювання легень. У деяких варіантах, суб'єкт є людиною. Інший аспект винаходу стосується лікування ревматоїдного артриту, анкілозивного спондиліту, остеоартриту, псоріатичного артриту, псоріазу, запальних захворювань або аутоімунних захворювань, що включає стадію введення сполуки у відповідності до будь-якого із згаданих вище варіантів. Інший аспект винаходу стосується лікування ревматоїдного артриту, анкілозивного спондиліту, остеоартриту, псоріатичного артриту, псоріазу, запальних захворювань та аутоімунних захворювань, запальних розладів кишечнику, запальних розладів ока, запальних або нестабільних розладів сечового міхура, скарг з боку шкіри із запальним компонентом, хронічних запальних станів, аутоімунних захворювань, системного червоного вовчаку (СЧВ), міастенії гравіс, ревматоїдного артриту, гострого дисемінованого енцефаломієліту, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, множинного склерозу, синдром Сьоргена і аутоімунної гемолітичної анемії, алергічних станів і гіперчутливості, яке включає стадію введення сполуки у відповідності до будь-якого із згаданих вище або нижче варіантів. 15 UA 98955 C2 5 10 15 20 25 Інший аспект винаходу стосується лікування різних видів раку, які опосередковуються, залежать або супроводжуються активністю р110δ, яке включає стадію введення сполуки згідно будь-якого із згаданого вище або нижче варіантів. Інший аспект винаходу стосується лікування раку, вибраного з гострого мієлоїдного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому, мієлопроліферативних захворювань, хронічного мієлоїдного лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу Т клітин, гострого лімфобластного лейкозу В клітин, неходжкінської лімфоми, лімфоми В клітин, солідних пухлин і раку молочної залози, яке включає стадію введення сполуки у відповідності до будь-якого із згаданого вище або нижче варіантів. Інший аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку у відповідності до будь-якого із згаданих вище варіантів, і фармацевтично прийнятного носія або розбавлювача. Інший аспект винаходу стосується застосування сполуки у відповідності до будь-якого із згаданих вище варіантів як лікарського засобу. Інший аспект винаходу стосується застосування сполуки у відповідності до будь-якого із згаданих вище варіантів у виробництві лікарського засобу для лікування ревматоїдного артриту, анкілозивного спондиліту, остеоартриту, псоріатичного артриту, псоріазу, запальних захворювань та аутоімунних захворювань. Сполуки за даним винаходом загалом можуть містити декілька асиметричних центрів, і звичайно зображуються у формі рацемічних сумішей. Передбачається, що даний винахід включає рацемічні суміші, частково рацемічні суміші та окремі енантіомери і діастереомери. Якщо не визначено інше, наступні визначення застосовуються для термінів, що містяться в специфікації і формулах винаходу: "Сα-βалкіл" позначає алкільну групу, яка містить мінімум α і максимум β атомів вуглецю у розгалуженому, циклічному або лінійному співвідношенні, або будь-яку комбінацію трьох, де α і β представляють цілі числа. Алкільні групи, описані в даному розділі, також можуть містити один або два подвійних або потрійних зв'язків. Приклади C 1-6алкілу включають, не обмежуючись ними, наступні: . 30 35 40 "Бензо-група", окремо або в комбінації, позначає двохвалентний радикал С 4Н4=, одним з варіантів якого є -СН=СН-СН=СН-, що у випадку приєднання до суміжних атомів іншого кільця утворює подібне до бензолу кільце – наприклад, тетрагідронафталін, індол і т. п. Терміни "оксо" і "тіоксо" представляють групи =O (як у карбонільній групі) і =S (як у тіокарбонільній групі), відповідно. "Гало" або "галоген" позначає атоми галогену, вибрані з F, СІ, Br і І. "Сv-wгалогеналкіл" позначає алкільну групу, як викладено вище, де будь-яка кількість – як мінімум один – атомів водню, приєднаних до алкільного ланцюга, замінені на F, СІ, Br або І. "Гетероцикл" позначає кільце, що включає як мінімум один атом вуглецю та як мінімум один інший атом, вибраний з Ν, Ο і S. Приклади гетероциклу, які можуть бути знайдені у формулі винаходу, включають, не обмежуючись ними: 16 UA 98955 C2 5 10 15 20 і . "Доступні атоми азоту" – це такі атоми азоту, що є частиною гетероциклу і приєднані двома одинарними зв'язками (наприклад, піперидин), що залишає зовнішній зв'язок доступним для заміщення, наприклад, Η або СН3. "Фармацевтично прийнятна сіль" позначає сіль, одержану традиційними засобами, і добре відома фахівцям в даній галузі. "Фармакологічно прийнятні солі" включають солі основ з неорганічними та органічними кислотами, в тому числі, але не обмежуючись ними, з хлористоводневою кислотою, бромоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, яблучною кислотою, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, молочною кислотою, фумаровою кислотою, бурштиновою кислотою, малеїновою кислотою, саліциловою кислотою, бензойною кислотою, фенілоцтовою кислотою, мигдалевою кислотою і т. п. Якщо сполуки за винаходом включають карбоксильну групу, наприклад, карбоксигрупу, то придатні фармацевтично прийнятні пари катіон-карбоксигрупа добре відомі фахівцям в даній галузі і включають катіону лужних, лужноземельних металів, амонію, катіони четвертинного амонію і т. п. Додаткові приклади "фармакологічно прийнятних солей" див. нижче і в Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). "Насичений, частково насичений або ненасичений" включає замісники, насичені атомами водню, замісники, повністю не насичені атомами водню, і замісники, частково насичені атомами водню. "Група, яка уходить" загалом позначає групи, які легко витісняють нуклеофілом, таким як амінний, тіольний або спиртовий нуклеофіл. Такі групи, які уходять, добре відомі з рівня техніки. 17 UA 98955 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приклади таких груп, які уходять, включають, не обмежуючись ними, N-гідроксисукцинімід, Nгідроксибензотриазол, галогеніди, трифлат, тозилати і т. п. Переважні групи, які уходять, наведені в даному описі, якщо це необхідно. "Захисні групи" загалом позначають групи, добре відомі з рівня техніки, які використовують для запобігання участі вибраних реакційно-здатних груп, таких як карбокси, аміно, гідрокси, меркапто і т. п., в небажаних реакціях, наприклад, нуклеофільних, електрофільних, окиснення, відновлення і т. п. Переважно, захисні групи вказані в даному описі, якщо це необхідно. Приклади захисних аміногруп включають, не обмежуючись ними, аралкіл, заміщений аралкіл, циклоалкенілалкіл і заміщений циклоалкенілалкіл, аліл, заміщений аліл, ацил, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, силіл і т. п. Приклади аралкілу включають, не обмежуючись ними, бензил, орто-метилбензил, тритіл і бензгідрил, які необов'язково можуть бути заміщені галогеном, алкілом, алкокси, гідрокси, нітро, ациламіно, ацилом і т. п., і солі, такі як солі фосфонію та амонію. Приклади арильних радикалів включають феніл, нафтил, інданіл, антраценіл, 9-(9фенілфлуореніл), фенантреніл, дуреніл і т. п. Приклади циклоалкенільних або заміщених циклоалкенільних радикалів, які переважно містять 6-10 атомів вуглецю, включають, не обмежуючись ними, метилциклогексенил і т. п. Придатні ацильні, алкокскарбонільні та аралкоксикарбонільні групи включають бензилоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, бензоїл, заміщений бензоїл, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоїл і т. п. Комбінація захисних груп може бути використана для захисту однієї і тієї ж аміногрупи, наприклад, первинна аміногрупа може бути захищена як аралкільною групою, так і алкоксикарбонільною групою. Захисні аміногрупи можуть також утворювати гетероциклічне кільце з атомом азоту, до якого вони приєднані, наприклад, 1,2-біс(метилен)бензол, фталімідил, сукцинімідил, малеїнімідил і т. п., де вказані гетероциклічні групи можуть додатково включати суміжні арильні і циклоалкільні кільця. Крім того, гетероциклічні групи можуть бути моно-, диабо тризаміщеними, наприклад, нітрофталімідил. Аміногрупи також можуть бути захищені проти небажаних реакцій, таких як окиснення, шляхом утворення адитивної солі, такої як гідрохлорид, сіль з толуолсульфоновою кислотою, трифтороцтовою кислотою і т. п. Численні захисні аміногрупи також придатні для захисту карбоксильних, гідроксильних і меркаптогруп. Наприклад, аралкільні групи. Алкільні групи також являють собою придатні групи для захисту гідроксильних і меркаптогруп, таких як трет-бутил. Сілильні захисні групи являють собою атоми кремнію, необов'язково заміщені однією або більше алкільних, арильних і аралкільних груп. Придатні силільні захисні групи включають, не обмежуючись ними, триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, mpem-бутилдиметилсиліл, диметилфенілсиліл, 1,2-біс(диметилсиліл)бензол, 1,2-біс(диметилсиліл)етан і дифенілметилсиліл. Силілування аміногруп дає моно- або дисиліламіногрупи. Силілування аміноспиртових сполук може приводити до утворення Ν,Ν,Ο-трисилілпохідного. Видалення силільної групи з силілефірної групи легко досягається обробкою, наприклад, гідроксидом металу або амоній-фторидним реактивом, або у вигляді дискретної стадії реакції, або in situ в ході реакції із спиртовою групою. Придатні алкілувальні агенти, наприклад, триметилсилілхлорид, трет-бутилдиметилсилілхлорид, фенілдиметилсилілхлорид, дифенілметилсилілхлорид або їх комбіновані продукти з імідазолом або ДМФА. Способи силілування амінів і видалення силільної захисної групи добре відомі фахівцям в даній галузі. Способи одержання вказаних похідних аміну з відповідних амінокислот, амідів амінокислот або естерів амінокислоти також добре відомі фахівцям в галузі органічної хімії, в тому числі хімії амінокислот/естерів амінокислот або аміноспиртів. Захисні групи видаляють в умовах, які не впливатимуть на решту молекули. Вказані способи добре відомі з рівня техніки і включають кислотний гідроліз, гідрогеноліз і т. п. Переважний спосіб включає видалення захисної групи, наприклад, видалення бензилоксикарбонільної групи гідрогенолізом з використанням паладію на вугіллі в придатній системі розчинників, такій як спирт, оцтова кислота і т. п., або суміші вказаних компонентів. трет-Бутоксикарбонільна захисна група може бути видалена з використанням неорганічної або органічної кислоти, наприклад, НСІ або трифтороцтової кислоти, в придатній системі розчинників, такій як діоксан або метиленхлорид. Одержана сіль аміногрупи може бути легко нейтралізована з утворенням вільного аміну. Захисні групи для карбоксигрупи, такі як метил, етил, бензил, трет-бутил, 4-метоксифенілметил і т. п., можуть бути видалені в умовах гідролізу та гідрогенолізу, добре відомих фахівцям в даній галузі. Слід відзначити, що сполуки за винаходом, можуть містити групи, які можуть існувати в таутомерних формах, наприклад, циклічні і ациклічні амідинові і гуанідинові групи, заміщені при гетероатомі гетероарильні групи (Y'=О, S, NR) і т. п., які проілюстровані в наступних прикладах: 18 UA 98955 C2 5 10 15 20 25 30 35 і хоча одна форма названа, описана, показана та/або заявлена в даному описі, передбачається, що всі таутомерні форми входять до такої назви, опису, показу та/або пункту формули. Проліки сполук за даним винаходом також включені до даного винаходу. Проліки являють собою активну або неактивну сполуку, яка модифікується хімічним способом під впливом фізіологічної дії in vivo, такої як гідроліз, метаболізм і т. п., з утворенням сполуки за даним винаходом після введення проліків хворому. Придатність і методи, залучені до створення і застосування проліків, добре відомі фахівцям в даній галузі. Загальне обговорення проліків, в тому числі естерів, див. Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) і Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Приклади замаскованого карбоксилату аніону включають численні естерів, такі як алкіл (наприклад, метил, етил), циклоалкіл (наприклад, циклогексил), аралкіл (наприклад, бензил, п-метоксибензил), і алкілкарбонілоксиалкіл (наприклад, півалоїлоксиметил). Аміни маскують як заміщені похідні арилкарбонілоксиметил, які розщеплюються естеразою in vivo, з вивільненням вільного лікарського засобу і формальдегіду (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Також, лікарські засоби, що містять кислотну групу NH, таку як імідазол, імід, індол і т. п., замасковану N-ацилоксиметильними групами (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи замасковані як естери і ефіри. В ЕР 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) розкриті проліки гідроксамових кислот основ Маніха, їх одержання і застосування. Специфікація і формула винаходу містить переліки об'єктів з використанням виразів "вибирають з… і…" та "являє собою… або…" (іноді позначені як групи Маркуша). Якщо такі вирази використовується в даній заявці, якщо не вказано інше, мається на увазі включення групи як цілого або будь-яких одинарних її членів або будь-яких підгруп вказаної групи. Використання таких виразів призначено тільки для цілей скорочення і не призначено для обмеження в будь-який спосіб видалення окремих елементів або їх підгруп, якщо це необхідно. Експериментальна частина Використовуються наступні скорочення: водн. - водний BINAP-2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил конц. - концентрований ДХМ - дихлорметан ДМФА - диметилформамід Et2O - діетиловий ефір EtOAc - етилацетат EtOH - етиловий спирт хв - хвилина(и) год. - година(и) 19 UA 98955 C2 5 10 15 20 25 30 МеОН - метиловий спирт rt - кімнатна температура насич. - насичений ТГФ - тетрагідрофуран Загальна інформація 1 Реактиви і розчинники, використані нижче, можуть бути одержані з комерційних джерел. НЯМР спектри зареєстровані на ЯМР-спектрометрі Bruker 400 мгц і 500 мгц. Значущі піки наведені в наступному порядку: множинність (с, синглет; д, дуплет; т, триплет; к, квартет; м, мультиплет; ш с, уширений синглет), константа(и) зв'язування в герцах (Гц) і кількість протонів. Результати мас-спектрометрії наведені як співвідношення маси до заряду, з наступною відносною зустрічальністю кожного іона (у круглих дужках вказаний мас-спектрометричний аналіз методом спектрометрії, який здійснювали на послідовному мас-спектрометрі з електророзпиленням Agilent 1100 LC/MSD. Всі сполуки можуть бути проаналізовані методом іонізації електророзпиленням з позитивним зарядом, з використанням як розчинника для доставки суміші ацетонітрил/вода з 0,1 % мурашиної кислоти. Зворотно-фазну аналітичну ВЕРХ здійснювали на приладі Agilent 1200 Series з колонкою Agilent Eclipse XDB-C18 з розміром частинок 5 мкМ (4.6×150 мМ) як нерухомою фазою, з елюацією сумішшю ацетонітрил/вода з вмістом 0,1 % ТФО. Зворотно-фазну напівпрепаративну ВЕРХ здійснювали на приладі Agilent 1100 Series з колонкою Phenomenex Gemini™ C18 з розміром частинок 10 мкМ (250×21,20 мМ) як нерухомою фазою, з елюацією сумішшю ацетонітрил/вода з вмістом 0,1 % ТФО. Методика А Суміш 2-хлор-хінолін-3-карбальдегіду (1 екв.), арилборної кислоти (1,1 екв.), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (5 моль %) та натрію карбонату (2М водн. розчин, 5,0 екв.) в суміші СН3СN/вода (3:1, 0,1 М) нагрівають до 100 °C в атмосфері азоту протягом декількох годин. Суміш розподіляють між EtOAc та Н2О, органічну фракцію відокремлюють, і водну фракцію екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фракції сушать над натрію сульфатом, фільтрують, упарюють при зниженому тиску та очищують колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнту 0-25 % етилацетату в гексані з одержанням 2-арилхінолін3-карбальдегідів. Методика В 35 40 Твердий натрію боргідрид (1,5 екв.) додають до розчину 2-арилхінолін-3-карбальдегіду (1 екв.) в ТГФ (0,5 М) при 0° С, і суміш перемішують при 0° С, витримуючи при цій температурі протягом 2 год. Реакцію гасять додаванням води. Водну фракцію екстрагують етилацетатом (тричі). Об'єднані органічні фракції сушать над натрію сульфатом, фільтрують та упарюють при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі з використанням 50 % етилацетату в гексані з одержанням похідних (2-арилхінолін-3-іл)метанолу. Методика С 20 UA 98955 C2 5 10 15 20 (2-Арилхінолін-3-іл)метанол (1 екв.) в хлороформі (0,25 М) обробляють SOCI 2 (5 екв.) при кімнатній температурі протягом 2 год. Розчинники видаляють при зниженому тиску, і залишок розподіляють між EtOAc та насиченим водним розчином NaHCO 3. Органічну фракцію відокремлюють, промивають водою і сольовим розчином, сушать над натрію сульфатом, фільтрують та упарюють при зниженому тиску. Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією на колонці Redi-Sep™ з використанням градієнту 0-100 % етилацетату в гексані з одержанням похідних 3-(хлорметил)-2-арилхіноліну. Методика D До розчину 3-(хлорметил)-2-арилхіноліну (1 екв.) в ДМСО (0,25 М) додають NaN 3 (3 екв.) при кімнатній температурі, і суміш перемішують протягом 4 год. при кімнатній температурі. Суміш розбавляють водою, екстрагують етилацетатом (двічі), об'єднані органічні фракції промивають водою (двічі), сушать над натрію сульфатом, фільтрують та упарюють при зниженому тиску. Залишок розчиняють в метанолі та обробляють 10 % Pd-C (5 %, мас), і суміш далі перемішують в атмосфері водню з балону протягом ночі. Суміш фільтрують крізь шар броунмілериту (Celite) з наступним видаленням розчинника та одержанням похідних (2-арилхінолін-3-іл)метанаміну. Методика Ε 25 30 35 40 При перемішуванні до розчину 3-(хлорметил)-2-арилхіноліну (1 екв.) в 16 мл ДМФА додають NaN3 (2 екв.) при кімнатній температурі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. Суміш розподіляють між EtOAc та Н2О. Органічну фракцію сушать над магнію сульфатом, фільтрують та упарюють при зниженому тиску з одержанням похідних 3-(азидометил)-2арилхіноліну. Неочищений продукт переносять без очищення на наступну стадію. При перемішуванні до розчину 3-(азидометил)-2-арилхіноліну в суміші ТГФ/Н2О (4:1, 0,21 М) додають по краплях РМе3 (1,0 Μ розчин в ТГФ, 1,2 екв.) при кімнатній температурі, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. До суміші додають EtOAc, і суміш екстрагують 1 н НСІ (двічі). Об'єднані екстракти нейтралізують твердим натрію бікарбонатом та екстрагують етилацетатом (двічі). Об'єднані органічні екстракти сушать над магнію сульфатом, фільтрують та упарюють при зниженому тиску з одержанням темного сиропу. Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією на колонці Redi-Sep™ з використанням градієнту 0-100 % CH2CI2/MeOH/NH4OH (89:9:1) в СН2СІ2 як елюенту, з одержанням похідних (2арилхінолін-3-іл)метанаміну. Методика F 21 UA 98955 C2 5 10 Суміш 2-арилхінолін-3-карбальдегіду (1 екв.), ДХЕ (0,2 М) та PMBNH2 (1,5 екв.) перемішують при кімнатній температурі. Після проходження 1 год. до суміші додають NaBH(OAc) 3 (3 екв.), і суміш перемішують при 50° С, витримуючи при цій температурі протягом 2 год. До суміші додають насичений водний розчин NaHCO3, і суміш перемішують протягом 15 хв. Органічну фракцію відокремлюють, і водну фракцію екстрагують СН 2СІ2 (двічі). Об'єднані органічні фракції промивають сольовим розчином, сушать над магнію сульфатом, фільтрують та упарюють при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на колонці Redi-Sep™ з використанням градієнту 0-100 % етилацетату в гексані з одержанням похідних N-(4метоксибензил)(2-арилхінолін-3-іл)метанаміну. Методики G 15 20 Суміш N-(4-метоксибензил)(2-арилхінолін-3-іл)метанаміну (1 екв.) та амонію церію (iv) нітрату (3,5 екв.) в суміші CH3CN/H2O (2:1, 0,22 Μ) перемішують при кімнатній температурі протягом 24 год. До суміші додають 0,5 Μ НСІ (12 екв.), і суміш промивають СН2СІ2 (тричі) для видалення утвореного 4-метоксибензальдегіду. Органічну фракцію далі екстрагують 0,5 Μ НСІ (двічі). Об'єднану кислу водну фракцію підлужують до рН 9,0 за допомогою 2 н НаОН. Одержаний осад збирають фільтрацією. Неочищений продукт очищують колонковою хроматографією на колонці Redi-Sep™ з використанням градієнту 0-100 % CH2CI2/MeOH/NH4OH (89:9:1) в СН2СІ2 (елюент), з одержанням похідних (2-арилхінолін-3-іл)метанаміну. Методики Η 25 30 Суміш (2-арилхінолін-3-іл)метанаміну (1 екв.) в етанолі (0,16 М) обробляють iPr2NEt (1,2 екв.) з наступною обробкою 6-хлорпурином (1 екв.) при 80° С, витримуючи при цій температурі протягом 8 год. Реакційну суміш упарюють та очищують колонковою хроматографією на колонці Redi-Sep™ з використанням градієнту 0-100 % CH2Cl2/MeOH/NH4OH (89:9:1) в СН2СІ2 (елюент), з одержанням похідних N-((2-арилхінолін-3-іл)метил)-9Н-пурин-6-аміну. Методика K 22 UA 98955 C2 5 До суміші 2-фенілхінолін-3-карбальдегіду (1,0 екв.) в ТГФ (0,28 М) при 0° С додають по краплях розчин реактиву Гріньяра (3 М, 2 екв.), і реакційну суміш перемішують протягом ночі, після чого гасять за допомогою насиченого розчину NH 4CI. Суміш екстрагують етилацетатом (2×10 мл), об'єднані органічні фракції сушать (Na2SO4) та упарюють при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат/гексан, 1:1) з одержанням 1-(2-фенілхінолін-3-іл)спиртів. Методика L 10 15 20 Суміш 4-хлор-7Н-пірол[2,3-d]піримідину (2,0 екв.) та 1,4-діазабіцикло[2,2,2]октану (4,0 екв.) в безводному ДМСО (0,69М) перемішують при кімнатній температурі протягом 5 год., після чого додають за допомогою канюлі до суміші 1-(2-фенілхінолін-3-іл)спирту (І екв.) та натрію гідриду, 60 % дисперсії в мінеральному маслі (3 екв.) в ДМСО (0,5 М), яку перемішують протягом 30 хв при кімнатній температурі та протягом 30 хв при 50° С перед додаванням. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 6 год. перед додаванням води, і суміш екстрагують етилацетатом (4х). Об'єднані органічні фракції промивають водою, сольовим розчином, сушать (MgSO4) та упарюють при зниженому тиску. Залишок очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: СН2СІ2/МеOН, 50:1) з одержанням цільового продукту. Приклад 1: Одержання N-((8-метил-2-о-толілхінолін-3-іл)метил)-9Н-пурин-6-аміну 8-Метил-2о-толілхінолін-3-карбальдегід 25 30 Одержують у відповідності до Методики А з використанням 2-хлор-8-метилхінолін-3карбальдегіду (2,1 г, 10 мМоль), о-толілборної кислоти (1,5 г, 1,1 екв.), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (575 мг, 0,05 екв.) та натрію карбонату (5,5 г, 5 екв.) в MeCN (75 мл) та води (25 мл). Після очищення, 8-метил-2-отолілхінолін-3-карбальдегід одержують у вигляді білої 1 твердої речовини. Н-ЯМР (CDCI3) 9,96 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 7,55 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,36-7,46 (м, 4Н), 2,84 (с, 3Н), δ 2,30 (с, 3Н). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 262 (М+1). (8-Метил-2-о-толілхінолін-3-іл)метанол 35 23 UA 98955 C2 5 10 Одержують у відповідності до Методики В з використанням 8-метил-2-о-толілхінолін-3карбальдегіду (1,28 г, 4,9 мМоль) і твердого NaBH4 (278 мг, 1,5 екв.) в ТГФ (10 мл). Після очищення, (8-метил-2-о-толілхінолін-3-іл)метанол одержують у вигляді білої твердої речовини. 3-(Хлорметил)-8-метил-2-о-толілхінолін Одержують у відповідності до Методики С з використанням (8-метил-2-о-толілхінолін-3-іл)метанолу (670 мг, 2,5 мМоль) та SOCI2 (0,91 мл, 5 екв.) в хлороформі (10 мл). Після виділення, одержане масло переносять в неочищеному вигляді без очищення на наступну стадію. (8-Метил-2-о-толілхінолін-3-іл)метанамін 15 Одержують у відповідності до Методики D з використанням 3-(хлорметил)-8-метил-2-отоліл-хіноліну (667 мг, 2,4 мМоль) в ДМСО (10 мл) з додаванням NaN3 (500 мг, 3 екв.). Після очищення, (8-метил-2-о-толілхінолін-3-іл)метанамін одержують у вигляді блідо-жовтого масла. 20 25 30 Одержують у відповідності до Методики Н. Суміш (8-метил-2-о-толілхінолін-3-іл)метанаміну (80 мг, 0,31 мМоль) в етанолі (2 мл) обробляють iPr2NEt (65 мкл, 1,2 екв.) з наступним додаванням 6-хлорпурину (46,4 мг, 0,3 мМоль) при 80° С, витримуючи при цій температурі протягом 8 год. Реакційну суміш упарюють та очищують колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш ДХМ/МеОН, 25:1) з одержанням білої твердої речовини [РІ3Kδ 1 6 ІС50=84 нМ]. Н-ЯМР (ДМСО-d ) δ 8,24 (с, 1Н), 8,19 (с, ш, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,81 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,50 (т, J=7,4 Гц, 1Н), 7,39-7,42 (м, 4Н), 4,62 (с, ш, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 381 (М+1). 24 UA 98955 C2 Приклад 2: Одержання N-((8-хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін-3-іл)-метил)-9Н-пурин-6-аміну 2,8-Дихлорхінолін-3-карбальдегід 5 10 15 20 25 30 Розчин ЛДА (14,8 мл 1,5 Μ в циклогексені, 22,2 мМоль, 1,1 екв.) в ТГФ (30 мл) перемішують при -78 °C при додаванні по краплях розчину 2,8-дихлорхіноліну (4,0 г, 20,2 мМоль) в ТГФ (15 мл). Суміш перемішують протягом двох годин, і в цій точці повільно додають розчин етилформіату (6,5 мл, 80,8 мМоль, 4 екв.) в ТГФ (10 мл), і суміш продовжують перемішувати при – 78 °C, витримуючи при цій температурі протягом 4 год. Вологий ТГФ (1 мл Н2О в 5 мл ТГФ) додають для гасіння реакції, і суміш нагрівають до кімнатної температури. Після розподілу між Et 2O та водою, водну фракцію додатково екстрагують Et2O, і об'єднані органічні фракції сушать над магнію сульфатом, фільтрують та упарюють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на колонці з кремнію діоксидом з використанням градієнту 0-50 % етилацетату в гексани. 2,3-Дихлорхінолін-3-карбальдегід 1 одержують у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Н-ЯМР (400 мгц, ДМСО-d6) δ проміле 10,25 (1 Η, с), 8,93 (1 Η, с), 8,14 (1 Η, д, J=8,6 Гц), 8,03 (1 Η, д, J=9,0 Гц), 7,55-7,64 (1 Η, т, J=8,0 Гц). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 226,0 та 227,9 (М+1). 8-Хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін-3-карбальдегід Одержують у відповідності до М d6етодики А з використанням 2,8-дихлорхінолін-3карбальдегіду (1,70 г, 7,5 мМоль), 2-хлорфенілборної кислоти (1,29 г, 8,25 мМоль, 1,1 екв.), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0,430 г, 0,375 мМоль, 0,05 екв.) та натрію карбонату (3,97 г, 37,5 мМоль, 5 екв.) в суміші ацетонітрилу (57 мл) та води (19 мл). Після очищення, 8-хлор-2-(21 хлорфеніл)хінолін-3-карбальдегід одержують у вигляді твердої речовини жовтого кольору. НЯМР (400 мгц, ДМСО-d6) δ проміле 10,25 (1 Н, с), 8,93 (1 Н, с), 8,14 (1 Н, д, J=8,6 Гц), 8,03 (1 Η, д, J=9,0 Гц), 7,55-7,64 (1 Η, т, J=8,0 Гц). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 302,0 та 304,0 (М+1). (8-Хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін-3-іл)метанол 35 40 Одержують у відповідності до Методики В з використанням 2-(2-хлорфеніл)-8-хлорхінолін-3карбальдегіду (1,18 г, 3,9 мМоль) та натрію боргідриду (0,222 г, 5,86 мМоль, 1,5 екв.) в ТГФ (20 мл). (2-(2-Хлорфеніл)-8-хлорхінолін-3-іл)метанол одержують у вигляді твердої речовини 1 жовтого кольору. Н-ЯМР (400 мгц, ДМСО-d6) δ проміле 8,56 (1 Н, с), 8,10 (1 Н, дд, J=8,2, 1,2 Гц), 7,94 (1 Η, дд, J=7,6, 1,4 Гц), 7,63 (2 Η, т, J=7,8 Гц), 7,44-7,59 (3 Η, м), 5,54 (1 Η, т, J=5,3 Гц). Масспектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 304,0 та 306,1 (М+1) 8-Хлор-3-(хлорметил)-2-(2-хлорфеніл)хінолін 25 UA 98955 C2 5 Одержують у відповідності до Методики С з використанням (2-(2-хлорфеніл)-8-хлорхінолін3-іл)метанолу (0,675 г, 2,22 мМоль) та SOCI2 (0,81 мл). 8-Хлор-3-(хлор-метил)-2-(21 хлорфеніл)хінолін одержують у вигляді жовтої піни. Н-ЯМР (400 мгц, ДМСО-d6) δ проміле 8,53 (1 Η, с), 7,88 (1 Η, дд, J=8,2, 1,2 Гц), 7,81 (1 Η, дд, J=7,4, 1,2 Гц), 7,48 (1 Η, д, J=7,4 Гц), 7,42-7,46 (1 Η, м), 7,27-7,41 (3 Η, м), 4,63 (1 Η, д, J=9,8 Гц), 4,33-4,45 (1 Η, м). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 322,0 та 324,0 (М+1) (8-Хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін-3-іл)метан амін 10 15 20 25 30 Одержують у відповідності до Методики Ε з використанням 8-хлор-3-(хлорметил)-2-(2-хлорфеніл)хіноліну (0,685 г, 2,12 мМоль) та натрію азиду (1,10 г, 17 мМоль, 8 екв.) в ДМФА (10 мл). Одержану проміжну сполуку обробляють триметилфосфіном (1,0 М) в ТГФ (2,5 мл, 2,5 мМоль, 1,2 екв.) в суміші ТГФ (8 мл) та води (2 мл). (8-Хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін-3-іл)метанамін 1 одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Н-ЯМР (400 мгц, ДМСО-d6) б проміле 8,62 (1 Н, с), 8,05 (1 Н, дд, J=8,6, 1,2 Гц), 8,00 (1 Η, дд, J=7,4, 1,2 Гц), 7,63-7,73 (2 Η, м), 7,47-7,62 (3 Η, м), 3,90 (1 Η, с), 3,75 (1 Η, с). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 303,1 та 305,0 (М+1) N-((8-Хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін-3-іл)метил)-9Н-пурин-6-амін Одержують у відповідності до Методики Η з використанням (8-хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін3-іл)метанаміну (0,100 г, 0,33 мМоль), 6-хлорпурину (0,051 г, 0,33 мМоль, 1 екв.) та ДІЕА (0,07 мл, 0,4 мМоль, 1,2 екв.) в етанолі (3 мл). Ν-((8-хлор-2-(2-хлорфеніл)хІнолін-3-іл)метил)-9Нпурин-6-амін [РІ3Kδ ІС50=68 нМ] одержують після очищення у вигляді білої твердої речовини. 1 6 Н-ЯМР (400 мгц, ДМСО-d ) δ проміле 8,37 (1 Η, с), 8,11 (1 Η, с), 8,08 (1 Η, с), 8,00 (1 Η, дд, J=8,2, 1,2 Гц), 7,93 (1 Η, дд, J=7,4, 1,2 Гц), 7,42-7,67 (5 Η, м). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 421,0 та 423,1 (М+1). Приклад 3: Одержання 2-хлор-N-((8-хлор-2-(2-хлорфеніл)-хінолін-3-іл)метил)-9Н-пурин-6аміну 26 UA 98955 C2 5 10 Одержують у відповідності до Методики Η з використанням (8-хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін3-іл)метанаміну (0,100 г, 0,33 мМоль), 2,6-дихлорпурину (0,062 г, 0,33 мМоль, 1 екв.) та ДІЕА (0,07 мл, 0,4 мМоль, 1,2 екв.) в етанолі (5 мл). 2-Хлор-N-((8-хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін-3іл)метил)-9Н-пурин-6-амін [РІ3Kδ ІС50=615 нМ] одержують після очищення у вигляді білої 1 6 твердої речовини. Н-ЯМР (500 мгц, ДМСО-d ) δ проміле 8,44 (1 Η, с), 8,15 (1 Η, с), 8,04 (1 Η, дд, J=8,5, 1,2 Гц), 7,96 (1 Η, д, J=6,7 Гц), 7,60 (1 Η, д, J=7,3 Гц), 7,61 (1 Η, т, J=7,9 Гц), 7,54 (1 Η, д, J=6,7 Гц), 7,50 (1 Η, т, J=6,7 Гц), 7,44 (1 Η, т, J=7,3 Гц), 4,62 (2 Η, д, J=26,9 Гц). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 455,0 та 457,0 (М+1) Приклад 4: Одержання N-((8-хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін-3-іл)-метил)-2-метокси-7Нпірол[23-d]піримідин-4-аміну 15 20 25 30 Одержують у відповідності до Методики Η з використанням (8-хлор-2-(2-хлорфеніл)хінолін3-іл)метанаміну (0,100 г, 0,33 мМоль), 4-хлор-2-метокси-пірол[2,3-d]піримідину (0,061 г, 0,33 мМоль, 1 екв.) та ДІЕА (0,07 мл, 0,4 мМоль, 1,2 екв.) в етанолі (З мл). N-((8-Хлор-2-(2хлорфеніл)хінолін-3-іл)метил)-2-метокси-7Н-пірол[2,3-d]піримідин-4-амін [РІ3Kб ІС5о = 5420 нМ] 1 одержують після очищення у вигляді твердої речовини рудого кольору. Н-ЯМР (400 мгц, ДМСО-d6) δ проміле 11,28 (1 Η, с), 8,37 (1 Η, с), 8,03 (1 Η, дд, J=м8,4, 1,0 Гц), 7,94-7,99 (1 Η, м), 7,94 (1 Η, дд, J=7,6, 1,4 Гц), 7,40-7,65 (5 Η, м), 6,88 (1 Η, дд, J=3,3, 2,2 Гц), 6,47 (1 Η, с), 4,59 (2 Η, с), 3,67 (3 Η, с). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 450,1 та 452,0 (М+1). Приклад 5: Одержання 3-(1-(9Н-пурин-6-ілокси)етил)-8-метил-2-о-толілхіноліну 1-(8-Метил2-о-толілхінолін-3-іл)етанол Одержують у відповідності до Методики К. До суміші 8-метил-2-о-толілхінолін-3карбальдегіду (434 мг, 1,7 мМоль) в ТГФ (6 мл) при 0 °C додають по краплях розчин МеМgСІ (3М, 2екв., 1,1 мл), і реакційну суміш перемішують протягом ночі, після чого гасять за допомогою насиченого розчину NH4CI. Суміш екстрагують етилацетатом (2×10 мл), і об'єднані органічні фракції сушать (Na2SO4) та упарюють при зниженому тиску. Залишок очищують 27 UA 98955 C2 5 10 15 20 колонковою хроматографією на силікагелі (елюент: суміш етилацетат/гексан, 1:1) з одержанням 1 1-(8-метил-2-о-толілхінолін-3-іл)етанолу у вигляді білої твердої речовини. Н-ЯМР (CDCI3) δ 8,34 (с, 1Н), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,19-7,27 (м, 4Н), 2,69 (с, 3Н), 2,08 (с, ЗН), 1,30 (м, 3Н). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 278 (М+1). 3-(1-(9Н-Пурин-6-ілокси)етил)-8-метил-2-о-толілхінолін Одержують у відповідності до Методики К з використанням 1-(8-метил-2-о-тол ілхінолін-3іл)-етанолу. Одержують 3-(1-(9Н-пурин-6-ілокси)етил)-8-метил-2-о-толілхінолін [РІ3Kб 1 6 ІС50=12 нМ]. Н-ЯМР (ДМСО-d ) δ 13,3 (с, 1Н), 8,60 (с, ш, 1Н), 8,36 (с, ш, 1Н), 7,88 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,50 (т, J-7,2 Гц, 1Н), 7,02-7,21 (м, 4Н), 6,28-6,41 (м, 1Н), 2,65 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,74 (с, ш, 3Н, переважний), 1,62 (с, ш, 3Н, мінорний). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 396 (М+1). Приклад 6: Одержання N-(1-(2-(2-хлорфеніл)-8-метилхінолін-3-іл)-етил)-9Н-пурин-6-аміну 1 Одержують за методикою K, С та Е: 1-(2-(2-Хлорфеніл)-8-метилхінолін-3-іл)етанамін. НЯМР (CDCI3) δ 8,47 (с, переважний, 1Н), 8,38 (с, мінорній, 1Н), 7,40-7,74 (м, 7Н), 4,19-4,21 (м, 1Н), 2,78 (с, 3Н), 1,49 (д, J=6,3 Гц, мінорний, 3Н), 1,22 (д, J=6,7 Гц, переважний, 3Н). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 297 (М+1). N-(1-(2-(2-Хлорфеніл)-8-метилхінолін-3-іл)етил)-9Н-пурин-6-амін 25 1 30 6 Одержують у відповідності до Методики Η [PDKδ ІС50=31 нМ]. Н-ЯМР (ДМСО-d ) δ 10,2110,32 (м, 1Н), 8,40-8,78 (м, 2Н), 7,88 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,19-7,56 (м, 6Н), 5,46-5,58 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 1,66 (д, J=6,6 Гц, 3Н). Мас-спектр (іонізація електророзпиленням) співвідношення маси до заряду = 415 (М+1). Приклад 7: Одержання 3-((9Н-пурин-6-ілокси)метил)-2-(2-метокси-феніл)-8-метилхіноліну 2-(2-Метоксифеніл)-8-метилхінолін-3-карбальдегід 28