Похідні s-алкілізотіоуронію для лікування розладів з гіперскорочуваністю матки

Реферат: Зокрема, заявлений винахід належить до медицини, стосується способу лікування анормальної маточної кровотечі та дисменореї, що полягають у застосуванні до жінок, що потерпають від таких розладів, фармацевтичної композиції, що містить похідне S-алкілізотіоуронію. UA 104847 C2 (12) UA 104847 C2 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується способів лікування розладів з гіперскорочуваністю матки. Зокрема, заявлений винахід стосується способів лікування анормальної маточної кровотечі та дисменореї, що полягають у застосуванні до жінок, що потерпають від таких розладів, фармацевтичної композиції, що містить похідне S-алкілізотіоуронію. Анормальна маточна кровотеча Патологічна або анормальна маточна кровотеча охоплює маточну кровотечу, менорагію та гіперменорею. Середня втрата крові протягом нормальної менструації є приблизно 30 мл протягом періоду, що продовжується протягом у середньому 5 діб. Якщо втрата крові перевищує 80 мл, її класифікують як патологічну або анормальну. Маточну кровотечу визначають як кровотечу, що може або ні супроводжуватися болем та не може бути зв'язаною із менструацією або циклом. Якщо вона продовжується протягом 7 діб, втрата крові часто перевищує 80 мл. Менорагія є менструацією, що може або ні супроводжуватися болем, звичайно кожні 27-28 діб, що, коли це продовжується протягом 7 діб, асоціюється у більшості випадків зі збільшеною втратою крові більше 80 мл. Гіперменорею визначають як менструацію, що може або ні супроводжуватися болем, звичайно кожні 27-28 діб протягом 4-5 діб з підвищеною втратою крові більше 80 мл. Анормальна маточна кровотеча є типовою для юнацтва та під час менопаузи, у котрій фолікул-стимулювальні розлади, ановуляція, та постійність жовтого тіла та фолікула відбуваються групами. Інцидентність анормальної маточної кровотечі є високою та представляє одну з найбільш частих причин гінекологічної консультації для жінок репродуктивного віку. Анормальна маточна кровотеча є головним чином викликаною наявністю лейоміом або фіброїдів у матці. Іншими причинами анормальної маточної кровотечі є ендометріальні поліпи, аденоміоз, перименопаузальна гормональна перебудова, а також ідіопатична кровотеча (тобто, кровотеча для котрої нема очевидної причини). Крім того, анормальна маточна кровотеча часто є результатом застосування контрацептивів на базі тільки прогестину. Сучасні способи лікування анормальної маточної кровотечі є обмеженими. Хірургічні способи лікування охоплюють видалення матки, міомектомії, та ендометріальне видалення. Ці способи лікування потребують анестезії та можуть давати результатом значну захворюваність та, нечасто, смертність. Сучасні нехірургічні способи лікування анормальної маточної кровотечі сфокусовані на маніпулюванні сукупності стероїдних гормонів, охоплюючи застосування пероральних контрацептивів, агоністів та антагоністів GnRН та прогестинів. Ці способи лікування дають обмежену ефективність та/або значний вплив на інші залежні від стероїдних гормонів тканини, охоплюючи грудні залози або кістки. Дисменорея Дисменорея є звичайним періодичним розладом, що вражає юних дівчат та жінок, та тісно асоційована з менструальним циклом. Є два типи дисменореї, що є найбільш поширеними: первинна дисменорея та вторинна дисменорея. У первинній дисменореї нема базових або асоційованих органічних патологій матки, фалопієвих труб або яєчнику. У вторинній дисменореї органічні патології у матці, фалопієвих трубах або яєчнику існують. Деякими причинами вторинної дисменореї є ендометріоз, маточні міоми, маточні поліпи, маточні зрощування, кисти яєчнику, аденоміоз, тазові запальні хвороби (РІD), та наявність внутрішньоматочного пристрою. Тоді як первинна та вторинна дисменореї потребують відмінного лікування (останній тип зазвичай потребує хірургії), обидва типи мають наслідком збільшені рівні синтезу простагландинів. Звідси, симптоматологія дисменореї є схожою на симптоматологію побічної дії від застосування простагландину, а саме, нудота, блювання, діарея, вазоконстрикція (тобто, маточна ішемія), та суворі маточні спазми. Подразливість та інші психологічні порушення є також симптомами дисменореї. Звичайні способи лікування первинної дисменореї полягають у застосуванні пероральних контрацептивів (ендокринна терапія) та інгібіторів простагландин-синтетази, особливо нестероїдних антизапальних агентів (NSАІD). Однак, пероральні контрацептиви не є первинним вибором лікування для усіх жінок дітородного віку, оскільки вони несуть ряд протипоказань, та їх треба приймати регулярно принаймні три (іноді чотири) тижні місяця. Інгібітори простагландин-синтетази (РSІ), з іншого боку, приймають звичайно 2-3 доби менструального циклу для лікування первинної дисменореї. Таким чином, тоді як NSАІD є переважними для лікування первинної дисменореї відносно пероральних контрацептивів, NSАІD викликають побічну дію, особливо різні шлунково-кишкові розлади (наприклад, виразки шлунка), ниркову дисфункцію, та порушення центральної нервової системи (наприклад, головний біль, запаморочення та сонливість). 1 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інші пов'язані з ліками способи лікування дисменореї охоплюють насичені прогестероном внутрішньоматочні пристрої, та антагоністи кальцію (для інгібування скорочення м'язів). Обмежену ефективність спостерігали при застосуванні бетаміметичних агентів, та токолітичних агентів (тобто, етанолу). Лікування вторинної дисменореї загалом дає пояснення бази органічної патології та її лікування зазвичай хірургічним втручанням. Будь-яка терапія жінок з вторинною дисменореєю є з деяким проміжним полегшенням симптомів, тоді як прояснюється базова патологія та/або пацієнтка очікує доречну хірургію. Однак, є деякі випадки вторинної дисменореї, де лікування є доречним. Наприклад, жінок, хто має дисменорею від застосування ІUD, лікують інгібітором простагландин-синтетази. Патент США № 5,962,413 Gаrfіеld еt аl. розкриває способи регулювання залежної від нітроген-оксиду скорочуваності матки самиць ссавців, що полягають у застосуванні до самиць ссавців, вражених дисменореєю, дисфункціональною маточною кровотечею, передчасними пологами або післяпологовою кровотечею, субстрату нітроген-оксид-синтази та/або донору нітроген-оксиду поодинці або у комбінації з одним або більше інгібіторами простагландину, простациклін-міметиком, прогестином, антагоністом окситоцину або β-агоністом. Патент США № 6,440,445 Nоwаk еt аl. розкриває способи лікування анормальної маточної кровотечі застосуванням сполук, що блокують реакцію маточних стромальних клітин на ангіогенні фактори, блокуванням рецепторів у маточних епітеліальних або стромальних клітинах на фактори росту, та/або інгібуванням інших рецепторів на ці фактори росту. Сполуки охоплюють інтерферони, гепарин, гепарино-подібні поліароматичні аніонні сполуки, сполуки на базі сульфатованого гепарину, секретовані або розчинні FGF-рецептори, та/або RGD-пептид. Патент США № 6,451,780 до Сhwаlsz еt аl. розкриває способи лікування дисфункціональної маточної кровотечі, що полягають у застосуванні до жінок при потребі вказаного лікування антагоністу прогестерону. Патент США № 5,912,006 Восkоw еt аl. розкриває способи зменшення або полегшення симптомів дискомфорту, асоційованих з менструацією, особливо з менструаційним болем. Способи полягають у локальному чи місцевому застосуванні до суб'єкта при потребі такого лікування композиції, що містить омега-жирну кислоту та інгібітор цикло-оксигенази. Патент США № 6,207,696 Реtеrsоn еt аl. розкриває способи та композиції для запобігання або лікування станів або розладів репродуктивної системи жінок, що полягають у застосуванні гістидину поодинці або у комбінації з іншими терапевтичними агентами. Патент США № 7,148,208 Ваrkаn еt аl. розкриває способи лікування головного болю та мігрені а також нудоти та блювання, що полягають у застосуванні до суб'єкта при потребі такого лікування композиції, що містить похідне S-алкілізотіоуронію. Публікація міжнародної патентної заявки № WО 2007/029255 деяких із заявників заявленого винаходу стосується способів запобігання гіпотензії та стабілізування тиску крові у гемодіалізованих пацієнток, що полягають у застосуванні до цих пацієнток фармацевтичної композиції, що містить похідне S-алкілізотіоуронію. Публікація міжнародної патентної заявки № WО 2007/108004 заявників заявленого винаходу стосується способів лікування запалення, що полягають у застосуванні до суб'єкта при потребі такого лікування фармацевтичної композиції, що містить похідне S-алкілізотіоуронію. Останнім часом у неопублікованих дослідженнях S-етилізотіоуроній бромід застосовувано для лікування анормальної маточної кровотечі та тазового болю, асоційованого з маточною міомою у жінки. Хоча S-етилізотіоуроній бромід виявився ефективним у зменшенні анормальної маточної кровотечі та тазового болю, він викликає нетривалу дію, супроводжувану побічною дією, як-то порушення та ускладнення травлення. Є ще потреба у поліпшених способах лікування анормальної маточної кровотечі та дисменореї у самиць, що мають менше протипоказань у порівнянні з лікуванням зараз застосовуваним для цих розлади. Способи заявленого винаходу лікування розладів з гіперскорочуваністю матки полягають у застосуванні до самиці фармацевтичної композиції, що містить похідне S-алкілізотіоуронію. Зараз розкрито, що застосування фармацевтичної композиції, що містить як активний агент S-етилізотіоуроній діетилфосфат, до жінок, що потерпають від анормальної маточної кровотечі, зменшувало та навіть скасовувало анормальну маточну кровотечу. Несподівано, крім того розкрито, що застосування S-етилізотіоуроній діетилфосфату до жінок, що потерпають від анормальної маточної кровотечі дає довготривалу дію у кілька місяців після призупинення лікування, менструальні цикли у цих жінок показали нормальні тривалість та інтервал. Крім того розкрито, що застосування фармацевтичної композиції, що містить S 2 UA 104847 C2 5 10 етилізотіоуроній діетилфосфат, до жінок, що потерпають від первинної або вторинної дисменореї зменшувало та навіть викорінювало інтенсивність та частоту тазового болю у цих жінок. Заявлений винахід крім того стосується вагінальних супозиторіїв, що містять Sетилізотіоуроній діетилфосфат як активний агент, що є дуже переважними засобами для лікування анормальної маточної кровотечі та дисменореї внаслідок їх високої терапевтичної ефективності і малої побічної дії або без побічної дії, ефективність щодо собівартості та гарної локальної терпимості. Неочікувано, S-етилізотіоуроній діетилфосфат виявився кращим за S-етилізотіоуроній бромід, оскільки він викликає довшу біоактивність, вищу ефективність, та малу побічну дію або без побічної дії. Згідно з першим аспектом спосіб заявленого винаходу стосується лікування розладу з гіперскорочуваністю матки у жінок, що полягає у застосуванні до жінок терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить як активний агент сполуку формули І: 15 H2N A" C S R" H2N (І) 20 25 30 35 40 45 50 55 де R" – розгалужений чи ні алкіл, як варіант, заміщений галогеном; та А" (-) – аніон, похідний від кислоти з вмістом фосфору, естеру фосфорної кислоти та аміду фосфорної кислоти. Згідно з певними втіленнями аніонні сполуки формули І є похідними моно або діалкіл-естеру фосфату або фосфіту. Згідно з додатковими втіленнями сполуку вибрано з групи: S-метилізотіоуроній метилфосфіт; S-метилізотіоуроній диметилфосфат; S-етилізотіоуроній метафосфат; S-етилізотіоуроній етилфосфіт; S-етилізотіоуроній діетилфосфат; S-пропілізотіоуроній пропілфосфіт; S-ізопропілізотіоуроній метафосфат; S-ізопропілізотіоуроній ізопропілфосфіт; S-бутилізотіоуроній дибутилфосфат; та S-ізобутилізотіоуроній ізобутилфосфіт. Згідно з певним втіленням сполукою є S-етилізотіоуроній діетилфосфат. Згідно з певними втіленнями розлад з гіперскорочуваністю матки вибрано з групи: анормальна маточна кровотеча, дисменорея та передчасні пологи. Згідно з певними втіленнями розлад з гіперскорочуваністю матки є анормальна маточна кровотеча або дисменорея. Згідно з наступними втіленнями анормальну маточну кровотечу вибрано з групи: маточна кровотеча, менорагія та гіперменорея. Згідно з певним втіленням анормальна маточна кровотеча є наслідком маточних фібриноїдів або міом. Згідно з наступними втіленнями дисменорею вибрано з групи: первинна дисменорея та вторинна дисменорея. Згідно з певним втіленням дисменорея є первинною дисменореєю. Згідно з наступними втіленнями фармацевтичну композицію створюють у формі, вибраній з групи: розчин, суспензія, емульсія, таблетка, капсула, порошок, вагінальний або ректальний супозиторій, інтравагінальний тампон, інтравагінальне кільце, інтравагінальний песарій, інтравагінальна губка, лікувальний внутрішньоматочний пристрій (ІUD), аэрозоль, крем, гель, мазь, та композиція з безперервним вивільненням. Згідно зі зразковим втіленням фармацевтичну композицію створюють як вагінальний супозиторій. Згідно з наступними втіленнями фармацевтичну композицію застосовують пероральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, інтраперитонеальним, інтраназальним, інтравагінальним, цервікальним, внутрішньоматочним, ректальним, трансмукозальним або трансдермальним шляхом. Згідно з певним втіленням фармацевтичну композицію застосовують пероральним шляхом. Згідно зі зразковим втіленням фармацевтичну композицію застосовують 3 UA 104847 C2 5 10 15 20 вагінальним шляхом. Згідно з наступними втіленнями фармацевтичну композицію застосовують перед початком розладу зі скорочуваністю матки або при розладі зі скорочуваністю матки. Згідно з наступними втіленнями фармацевтичну композицію застосовують перед менструацією або при менструації. Згідно зі зразковим втіленням фармацевтичну композицію застосовують раз на добу при менструації для полегшення дисменореї. Згідно з ще одним зразковим втіленням фармацевтичну композицію застосовують раз на добу при анормальній маточній кровотечі. Звичайно, фармацевтичну композицію застосовують раз на добу протягом 1 – 10 діб, переважно раз на добу протягом 1 – 8 діб, більш переважно раз на добу протягом 1 – 6 діб, або до зникнення розладу з гіперскорочуваністю матки або асоційованих виявів, особливо анормальної маточної кровотечі. Треба розуміти, що заявлений винахід стосується застосування фармацевтичної композиції 2, 3, 4, або більше разів на добу, поки лікують або полегшують розлад з гіперскорочуваністю. Так само, заявлений винахід стосується застосування фармацевтичної композиції раз на дві доби, раз на три доби, тощо, поки розлад з гіперскорочуваністю лікують або полегшують. Згідно з певними втіленнями, якщо фармацевтичну композицію створюють як вагінальний супозиторій, терапевтично ефективна кількість сполуки формули І є приблизно 1 – 400 мг, альтернативно приблизно 50 мг – 200 мг. Згідно з певним втіленням терапевтично ефективна кількість S-етилізотіоуроній діетилфосфату у вагінальному супозиторії є приблизно 100 мг на окрему дозу. Згідно з ще одним аспектом заявлений винахід стосується вагінального або цервікального пристрою, що містить терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції, що містить як активний агент сполуку формули І: H2N A" 25 30 35 40 45 50 55 C S R" H2N (І) де R" – розгалужений чи ні алкіл, як варіант, заміщений галогеном; та А" (-) – аніон, похідний від кислоти з вмістом фосфору, естеру фосфорної кислоти та аміду фосфорної кислоти. Згідно з певними втіленнями аніонні сполуки формули І у фармацевтичній композиції вагінального або цервікального пристрою є похідними моно або діалкіл-естеру фосфату або фосфіту. Згідно з додатковими втіленнями сполуку у фармацевтичній композиції вагінального або цервікального пристрою вибрано з групи: S-метилізотіоуроній метилфосфіт; S-метилізотіоуроній диметилфосфат; S-етилізотіоуроній метафосфат; S-етилізотіоуроній етилфосфіт; S-етилізотіоуроній діетилфосфат; S-пропілізотіоуроній пропілфосфіт; S-ізопропілізотіоуроній метафосфат; S-ізопропілізотіоуроній ізопропілфосфіт; S-бутилізотіоуроній дибутилфосфат; та S-ізобутилізотіоуроній ізобутилфосфіт. Згідно з певним втіленням сполукою є S-етилізотіоуроній діетилфосфат. Згідно з певними втіленнями вагінальний або цервікальний пристрій вибрано з групи: лікувальний інтравагінальний тампон, інтравагінальне кільце, інтравагінальний песарій, інтравагінальна губка та лікувальні внутрішньоматочні пристрої (ІUD). Згідно з ще одним аспектом заявлений винахід стосується вагінального супозиторію, що містить терапевтично ефективну кількість S-етилізотіоуроній діетилфосфату. Згідно з певним втіленням терапевтично ефективна кількість S-етилізотіоуроній діетилфосфату у вагінальному супозиторії є приблизно 1 – 400 мг, альтернативно приблизно 2 мг – 200 мг, або альтернативно 100 мг. 4 UA 104847 C2 Згідно з ще одним аспектом заявлений винахід стосується застосування сполуки формули І: H2N A" C S R" H2N (І) 5 10 де R" – розгалужений чи ні алкіл, як варіант, заміщений галогеном; та А" (-) – аніон, похідний від кислоти з вмістом фосфору, естеру фосфорної кислоти та аміду фосфорної кислоти, для вироблення медикаменту для лікування розладу з гіперскорочуваністю матки. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активний агент сполуку формули І: H2N A" C S R" H2N (І) 15 20 25 30 35 де R" – розгалужений чи ні алкіл, як варіант, заміщений галогеном; та А" (-) – аніон, похідний від кислоти з вмістом фосфору, естеру фосфорної кислоти та аміду фосфорної кислоти, для лікування розладу з гіперскорочуваністю матки. Способи лікування або запобігання розладів з гіперскорочуваністю матки у самиць заявленого винаходу є ефективними та дуже безпечними. Способи полягають у застосуванні до суб'єкта. що потерпає від розладу з гіперскорочуваністю матки, фармацевтичної композиції, що містить як активний агент похідне S-алкілізотіоуронію. Заявлений винахід крім того стосується пристроїв для лікування або запобігання розладів з гіперскорочуваністю матки у самиць, пристрої містять похідне S-алкілізотіоуронію як терапевтично активний агент. Розлади з гіперскорочуваністю матки, що охоплюють анормальну маточну кровотечу, дисменорею та передчасні пологи є значними проблемами здоров'я. Анормальна маточна кровотеча є звичайною клінічною проблемою у гінекології, що вважає жінко у репродуктивному віці та у менопаузі. Дисменорея, болісні маточні скорочення або перейми, головним чином при менструації, вважає майже усіх гонадних жінок. Так само, передчасні пологи відбуваються у значній частині (приблизно 10 %) вагітних жінок та є головною причиною смертності та захворюваності зародка. Це є тому, що ефективне лікування розладів з гіперскорочуваністю матки ще шукають. Сполуки винаходу Згідно із заявленим винаходом, похідне S-алкілізотіоуронію є сполукою формули І: H2N A" C S R" H2N (І) 40 де R" – розгалужений чи ні алкіл, як варіант, заміщений галогеном; та А" (-) – аніон, похідний від кислоти з вмістом фосфору, естеру фосфорної кислоти та аміду 5 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фосфорної кислоти. Згідно з певними втіленнями аніон є похідним моно або діалкіл-естеру фосфату або фосфіту. Згідно з додатковими втіленнями сполуку вибрано з групи: S-метилізотіоуроній метилфосфіт; S-метилізотіоуроній диметилфосфат; S-етилізотіоуроній метафосфат; S-етилізотіоуроній етилфосфіт; S-етилізотіоуроній діетилфосфат; S-пропілізотіоуроній пропілфосфіт; S-ізопропілізотіоуроній метафосфат; S-ізопропілізотіоуроній ізопропілфосфіт; S-бутилізотіоуроній дибутилфосфат; та S-ізобутилізотіоуроній ізобутилфосфіт. Згідно з певним втіленням сполукою є S-етилізотіоуроній діетилфосфат. Фармацевтичні композиції Фармацевтичні композиції заявленого винаходу містять похідне S-алкілізотіоуронію та фармацевтично прийнятний носій. Термін "фармацевтично прийнятні" засоби наведено у U. S. Рhаrmасореіа або інших загалом відомих джерелах для застосування до тварин, та більш конкретно до людей. Термін "носій" стосується розріджувачу, ад'юванту, середовища або наповнювачу, з котрим застосовують терапевтичну сполуку. Такі фармацевтичні носії можуть бути стерильними рідинами, як-то вода та оливи, охоплюючи нафтового, тваринного, рослинного або синтетичного походження, як-то олія арахісу, олія сої, мінеральна олива, кунжутна олія тощо, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники. Вода є переважним носієм, коли фармацевтичну композицію застосовують внутрішньовенно. Розчини солей та водні розчини декстрози та гліцерину можна також застосовувати як рідкі носії, особливо для розчинів для ін'єкцій. Придатні фармацевтичні наповнювачі охоплюють крохмаль, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, крейду, силікагель, натрій стеарат, гліцерин моностеарат, тальк, натрій хлорид, пропіленгліколь, воду, етанол тощо. Композиція, якщо бажано, може також містити незначні кількості змочувальних агентів або емульгаторів, або буферувальних агентів, як-то ацетати, цитрати або фосфати. Антибактеріальні агенти, як-то бензиловий спирт або метилпарабени; антиоксиданти, як-то аскорбінова кислота або натрій бісульфіт; хелатори, як-то етилендіамінтетраоцтова кислота; та агенти для доведення тонічності, як-то натрій хлорид або декстроза є також передбачуваними. Композиції можуть мати форму розчинів, суспензій, емульсій, таблеток, капсул, порошків, супозиторіїв, імплантатів, композицій з безперервним вивільненням тощо залежно від шляху застосування. Шляхи застосування, що є доречними у практиці заявленого винаходу охоплюють пероральний, внутрішньом'язовий, інтраперитонеальний, інтраназальний, внутрішньовенний, інтравагінальний, внутрішньоматочний, ректальний, трансмукозальний та трансдермальний. Для перорального застосування, фармацевтичну композицію винаходу можна створювати як таблетки, драже, капсули, рідини, гелі, сиропи, суспензії, тощо. Придатними наповнювачами є, зокрема, цукри, у тому числі лактоза, сахароза, манітол, або сорбітол; препарати целюлози, як-то, наприклад, крохмаль, желатин, камедь трагаканту, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза; та/або фізіологічно прийнятні полімери, як-то полівінілпіролідон (РVР). Якщо бажано, можна додавати дезинтегратори, як-то перехреснозв'язаний полівінілпіролідон, агар, або альгінова кислота або її сіль, як-то натрій альгінат. Приклади придатних фармацевтичних носіїв є описаними у ""Rеmіngtоn's Рhаrmасеutісаl Sсіеnсеs" Е.W. Маrtіn. Такі композиції міститимуть терапевтично ефективну кількість похідного S-алкілізотіоуронію разом з придатною кількістю носія для забезпечення форми для належного застосування до суб'єкта. Для парентерального застосування, фармацевтичну композицію винаходу можна створювати у водних розчинах, переважно у фізіологічно сумісних буферах, як-то розчин Ханка, розчин Рингера, або фізіологічний буферний розчин. На додаток, суспензії активних сполук можна виготовити як доречні оліїсті суспензії для ін'єкцій. Придатні ліпофільні розчинники або наповнювачі охоплюють жирні оливи, як-то кунжутна олія, або естери синтетичних жирних кислот, як-то етилолеат, тригліцериди або ліпосоми. Водні суспензії для ін'єкцій можуть містити речовини, котрі збільшують в'язкість суспензії, як-то натрій карбоксиметилцелюлоз, сорбітол або декстран. Як варіант, суспензія може також містити придатні стабілізатори або агенти, котрі 6 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 збільшують розчинність сполук, для отримання дуже концентрованих розчинів. Парентеральні композиції можуть, як варіант, містити один або більше додаткових складових, серед котрих можуть бути згадані консерванти (коли композиції є у багатодозових контейнерах), буфери для забезпечення придатного рН для композиції, та натрій хлорид, або гліцерин, для ізотонічності композиції з кров'ю. Для букального застосування, композиції можуть мати форму таблеток. Фармацевтичні композиції заявленого винаходу можна формувати у фармацевтичній формі дозування з тривалим вивільненням (дивись, наприклад, патенти США №№ 6,605,303; 6,419,958; 6,245,357, вміст котрих уведено як посилання). Таким чином, фармацевтичні форми дозування з тривалим вивільненням похідних Sалкілізотіоуронію заявленого винаходу містять похідне S-алкілізотіоуронію, полімер, та, як варіант, один або більше додаткових фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв. Полімери, що можна застосовувати для отримання фармацевтичної форми дозування з тривалим вивільненням заявленого винаходу охоплюють гідрофільні полімери, гідрофобні полімери та їх комбінацію. Придатними гідрофільними полімерами є, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, етилгідроксіетилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, поліетиленоксиди, полівінілові спирти, камедь трагаканту та ксантанова камедь. Ці полімери можна застосовувати поодинці або у сумішах. Гідрофобними полімерами є, наприклад, полівінілхлорид, етилцелюлоза, полівінілацетат та кополімери акрилової кислоти, як-то Еudrаgіth™. Полімери можна застосовувати поодинці або як суміші. Альтернативно або на додаток, гідрофобілізувальні агенти можна застосовувати для гідрофобного матриксу, як-то, наприклад, цетанол, цетостеариловий спирт, цетилпальмітат, воски, парафін, магній стеарат, натрій стеарил-фумарат та помірно- або довго-ланцюгові естери гліцерину поодинці або у суміші. Фармацевтичні форми дозування з тривалим вивільненням винаходу можуть крім того містити зв'язуючі, як-то, наприклад, цукри, полівінілпіролідин, крохмалі та желатин; сурфактанти, як-то неіонні сурфактанти, як-то, наприклад, полісорбат 80, або іонні сурфактанти, як-то, наприклад, натрій лаурилсульфат; лубриканти, як-то, наприклад, магній стеарат, натрій стеарил-фумарат, або цетилпальмітат; наповнювачі, як-то, наприклад, натрій алюміній силікат, лактоз, або кальцій фосфат; гліданти, як-то, наприклад, тальк; та антіоксиданти. Для букального застосування, композиції можуть мати форму таблеток. Для застосування інгаляцією, сполуки для застосування згідно із заявленим винаходом зручно доставляти у формі аэрозолю з упаковки під тиском або розпилювачу із застосуванням придатного пропеленту, наприклад, дихлордифлуорметан, трихлорфлуорметан, дихлортетрафлуоретан або карбон діоксид. У випадку аерозолю під тиском, дозувальним блоком може бути клапан для доставляння виміряної кількості. Капсули та картриджі, наприклад, з желатину для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можна формувати з вмістом порошкової суміші сполуки та придатної порошкової основи, як-то лактоза або крохмаль. Трансмукозального або трансдермального застосування можна досягти препаратами у формі мазі, емульсії, гелів, лосьйонів, розчинів (наприклад, спринцюванням), кремів або пластирів (у випадку трансдермального доставляння). Придатні фармацевтичні носії для трансмукозального або трансдермального застосування охоплюють, наприклад, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, гліцерин, ізопропанол, етанол, олеїнову кислоту, Nметилпіролідон, кунжутну олію, оливкову олію, мазі деревний спирт, вазелін, та парафін, або їх суміші. Для трансмукозального доставляння композиції гелю, крему або мазі до вагінальної слизової, композиції на основі біоадгезивного полімеру є особливо корисними. Придатні біоадгезивні полімери є, наприклад, описаними у патенті США № 4,615,697, вміст котрого уведено як посилання. Особливо корисними полімерами є перехресно-зв'язані полімери полікарбонових кислот, що мають достатньо високий ступінь перехресного зв'язування для отримання бажаного рівня біоадгезії до цільової епітеліальної поверхні. Репрезентативні композиції біоадгезивних полімерів є описаними, наприклад, у патенті США № 5,543,150 та патенті США № 5,667,492. Інші адитиви, придатні для уведення у композицію біоадгезивного полімеру, охоплюють один або більше консервантів, зволожувачів, лубрикантів та/або змочувачів, стабілізаторів, пігментів, модифікаторів рН (наприклад, основ) та очищену воду. Залежно від композиції адитивів та утвореної в'язкості, такі композиції можна застосовувати вагінально як спринцювання або як супозиторій. Вагінальні супозиторії, що містять похідне S-алкілізотіоуронію, дають постійне вивільнення 7 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протягом тривалого часу та є особливо корисними у лікуванні або запобіганні анормальної маточної кровотечі та дисменореї. Ректальні супозиторії можна також застосовувати для доставляння похідного S-алкілізотіоуронію. Типові основи для вагінальних або ректальних супозиторіїв охоплюють, наприклад, природні, синтетичні або частково синтетичні жири, воски та їх похідні тваринного, рослинного, або мінерального походження. Конкретні приклади охоплюють оливкову олію, кукурудзяну олію, гідрогеновані олії, твердий парафін, рідкий парафін, віск, ланолін, частково або цілковито синтетичні естери гліцерину і жирних кислот, моно, ді, або тригліцериди насичених або ненасичених жирних кислот, та добре відомі носії. Інші адитиви, придатні для уведення у супозиторії винаходу, охоплюють консерванти, стабілізатори, сурфактанти, пігменти, модифікатори рН та очищену воду. Лікувальні пристрої, придатні для вагінальних або цервікальних імплантатів, охоплюють тампони, вагінальні кільця, вагінальні ковпачки, цервікальні ковпачки, вагінальні песарії, вагінальні губки та внутрішньоматочні пристрої (ІUD). Тампон може бути просоченим та/або покритим ефективною кількістю похідного S-алкілізотіоуронію з уповільненим вивільненням протягом часу, сумісною із безпечним та гігієнічним застосуванням тампону (звичайно один тампон кожні 4 – 8 годин). Приклади тампонів просочених або покритих терапевтичними агентами з безперервним вивільненням є виявленими, наприклад, у патентах США №№ 3,995,636, 4,186,742, 4,340,055, 4,582,717, 5,201,326, та 5,417,224; вміст котрих уведено як посилання. Похідне S-алкілізотіоуронію можна уводити/просочувати у листовий матеріал, що є проникним для рідин тіла та є накладеним на перший лист абсорбенту, що утворює основу тампону, коли листи скручують або формують у бажану форму тампону з вмістом з похідним Sалкілізотіоуронію. Альтернативно, похідне S-алкілізотіоуронію можна наносити між листом абсорбенту та проникним листом протягом вироблення. Альтернативно, похідне Sалкілізотіоуронію можна уводити у тампон, що плавиться при температурі тіла, для застосування до природної або синтетичної серцевини абсорбенту тампону. Ще один спосіб вироблення полягає в уведенні похідного S-алкілізотіоуронію у композицію супозиторію, котру плавлять, просочують нею тампони, та дають охолонути. Альтернативно, попередньо сформовані тампони можна покривати розплавленою композицією супозиторію з вмістом активного агенту. У будь-якому випадку результатом є тампон, що вивільняє похідне Sалкілізотіоуронію поступово при плавленні основи супозиторію при температурі тіла. Корисні допоміжні засоби супозиторіїв вищенаведено, а також описано у патенті США № 4,582,717. У вагінальних та цервікальних пристроях, як-то вагінальні кільця, вагінальні ковпачки, цервікальні ковпачки, вагінальні песарії, вагінальні губки, сполуку уведено у ці пристрої як крем, лосьйон, пінка, розчин, паста, мазь або гель. Лікувальні ІUD охоплюють неконтрацептивні а також контрацептивні ІUD, небіоруйнівні, частково біоруйнівні, та повністю біоруйнівні ІUD. Приклади внутрішньоматочних пристроїв з вивільненням активного агенту, що можна застосовувати у практиці заявленого винаходу, є описаними у патентах США №№ 3,934,580, 3,993,057, та 4,016,270, уведених тут як посилання. Звичайно, ІUD роблять з гнучкої полімерної неруйнівної серцевини та є покривають біоруйнівним покриттям з вмістом похідного S-алкілізотіоуронію. Альтернативно, серцевина ІUD може бути біоруйнівною з вмістом похідного S-алкілізотіоуронію для безперервного вивільнення, та може або ні містити зовнішнє покриття з вивільненням активного агенту. Наприклад, активний внутрішньоматочний пристрій у практиці винаходу може складатися з небіоруйнівного гідрофобного субстрату, де субстрат містить полімеризовану гідрофільну речовину на гідрофобному субстраті, у котрому зберігається похідне S-алкілізотіоуронію. Матеріалами, придатними для гідрофобного субстрату є полімеризовані термопластичні продукти, як-то, наприклад, вінілацетат, поліетилен або кополімер вінілацетату та поліетилену, або, більш загалом, кополімер етилену, поліетер, поліуретан або поліакрилонітрил. Матеріали, придатні для гідрофільної речовини, охоплюють етилен-гліколь-акрилат, етилен-глікольметакрилат, акриламід, метакриламід, акриламід-метилол, акриламід-діацетон або продукт ненасичених кислот, як-то яблучна кислота, акрилова кислота, метакрилова кислота, фумарова кислота, ітаконова кислота або пропіленгліколь-акрилат або метакрилат. Також можна застосовувати поліпропілен, поліаміди, поліестери, як-то етиленгліколь, політерефталат, полівінілхлорид, поліформальдегід хлорид, полікарбонати та політетрафлуоретилен ("тефлон"). На додаток можуть бути контрацептивні агенти, як-то солі купруму, цинку, кобальту, свинцю та кадмію, синтетичні статеві стероїди (як-то похідні тестостерону, похідні нортестостерону, норетистостерон, норетистостерон ацетат, норетинодрель, етинодіол діацетат, норгестрієнон, норгестрел, хлормадинон ацетат, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, анагестрон ацетат та простагландин) та естрогени інгібування овуляції (як-то етинол естрадіол та местранол). 8 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для внутрішньоматочного пристрою, що є принаймні частково біоруйнівним, матеріали повинні бути нетоксичними та неподразнювальними стосовно ендометрію матки, та кінцеві продукти біоерозії котрих повинні також бути нетоксичними. Зразкові біоруйнівні матеріали охоплюють природні та синтетичні матеріали, як-то (а) структурні білки та гідроколоїди тваринного походження; (b) полісахариди та інші гідроколоїди рослинного походження; та (с) синтетичні полімери. Деякі з цих матеріалів матриксу є придатними у їх природній формі, але інші, особливо гідроколоїди, потребують хімічної чи фізичної модифікації для інсолюбілізації. Зразковими матеріалами першої категорії є: природні та модифіковані колагени, білки м'язів, еластин, кератин, резилін, фібрин, тощо. Зразковими полісахаридами та рослинними гідроколоїдами є: лігнін, пектин, хітин, гепарин, агар-агар, гуміарабік, камедь трагаканту, крохмаль, оксикрохмаль, крохмаль-фосфат, карбоксиметилкрохмаль, сульфаетилкрохмаль, аміноетилкрохмаль, амідоетилкрохмаль, естери крохмалю, як-то малеат, сукцинат, бензоат та ацетат крохмалю, та суміші крохмалю та желатину; целюлоза та її похідні, як-то модифікована целюлоза. Прикладами синтетичних полімерів є: полі(вініловий спирт), полі(етиленоксид), полі(акриламід), полі(вінілпіролідон), полі(етиленімін), полі(вінілімідазол), полі(фосфат), синтетичні поліпептиди, полівініл-алкіл-етер, поліакрил- та поліметакриламіди, та кополімери акриламіду та метакриламіду з до 40 мас% N-метилен-бісакриламіду або N, Nдиметилолсечовини; поліалкіл-альдегіди, водорозчинні гідрофільні полімери не зв'язаних перехресно гідроксіалкіл-акрилатів та метакрилати, поліалкіленкарбонати, тощо. Будь-який біоруйнівний матеріал, що є сумісним з похідним S-алкілізотіоуронію та нетоксичним, та має бажані швидкості ерозії та вивільнення, можна застосовувати. Звичайно перехреснозв'язування агенти (наприклад, альдегіди, як-то ацетальдегід, формальдегід, диметилолсечовина, триметилол-меламін; тетра(метоксиметил)-сечовина, меламін, епіхлоргідрин, та гексаметилен тетрамін) та пластифікатори (наприклад, ацетил-три-н-бутил-цитрат, епоксидована олія сої, гліцерин моноацетат, поліетиленгліколь, пропіленгліколь 2-етил гексанол, 2,2-бутоксіетоксіетанол тощо) додають для отримання бажаної швидкості біоерозії та гнучкості, відповідно, до ІUD. Внутрішньоматочні пристрої охоплюють, наприклад, песарії, спіралі або кільця, як-то Міrеnа®. Застосування похідних S-алкілізотіоуронію Заявлений винахід стосується ефективних та дуже безпечних способів лікування розладів з гіперскорочуваністю матки у жінок. Способи полягають у застосуванні до суб'єкта. що потерпає від розладу з гіперскорочуваністю матки, фармацевтичної композиції, що містить як активний агент похідне S-алкілізотіоуронію. "Лікування" означає здатність ефективно послабляти розлад з гіперскорочуваністю матки або асоційованих виявів. Треба розуміти, що термін лікування охоплює профілактик. "Профілактика" означає здатність для запобігання початку розладу з гіперскорочуваністю матки або асоційованих виявів. Термін "розлад з гіперскорочуваністю матки" стосується анормальної або дисфункціональної маточної кровотечі, дисменореї, та передчасних пологів. Терміни "анормальна маточна кровотеча" або "дисфункціональна маточна кровотеча" охоплюють надлишкову маточна кровотеча, у відсутності циклювання, або у асоціації з анормальним циклюванням. Таким чином, анормальна маточна кровотеча охоплює маточну кровотечу, менорагію, та гіперменорею. Найбільш звичайною причиною анормальної маточної кровотечі є наявність лейоміом (фіброїдів) у матці. Інші причини анормальної маточної кровотечі охоплюють аденоміоз, ендометріальні поліпи, контрацептиви на базі тільки прогестину, вагітність, післяпологовий стан, ановуляцію, та ідіопатичну анормальну маточну кровотечу без очевидних причин. Головним виявом анормальної або дисфункціональної маточної кровотечі є анемія. Головними виявами дисменореї є нудота, блювання, діарея, вазоконстрикція, тобто, маточна ішемія, котра спричинює суворі маточні перейми. Подразливість та інші психологічні порушення є також виявами дисменореї. Спазми, асоційовані з передменструацією та/або менструацією є симптомом первинної дисменореї та їх можна запобігати або лікувати застосуванням похідного S-алкілізотіосечовини до жінок перед початком менструації або, альтернативно, у першому випадку менструальних спазмів. Вторинні дисменореї, що можна лікувати похідним S-алкілізотіоуронію мають патологічне походження, як-то ендометріоз, тазові запалення, тазові інфекції, аденоміоз, маточні міоми, маточні поліпи, маточні зрощування, цервікальний стеноз, кисти яєчнику, синдром полікистозного яєчнику (РСОS), та синдром Аллена-Мастера. Таким чином, згідно із заявленим винаходом, похідне S-алкілізотіоуронію заявленого винаходу може зменшувати суворість та/або тривалість та/або частоту анормальної маточної 9 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кровотечі. Похідне S-алкілізотіоуронію заявленого винаходу може також зменшувати суворість та/або тривалість та/або частоту тазового болю, асоційованого з первинною або вторинною дисменореями. Переважно, похідне S-алкілізотіоуронію винаходу може запобігати початку або випадку анормальної маточної кровотечі та/або тазового болю, асоційованого з первинною або вторинною дисменореями. Шляхи застосування, що є доречними у практиці заявленого винаходу охоплюють пероральний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, інтраперитонеальний, інтраназальний, інтравагінальний, внутрішньоматочний, ректальний, трансмукозальний та трансдермальний шляхи. Застосування терапевтичної дози похідного S-алкілізотіоуронію з іншими терапевтично активними агентами, корисними у лікуванні або полегшенні розладів з гіперскорочуваністю матки, особливо анормальної маточної кровотечі та дисменореї, також стосується заявленого винаходу. У способах співзастосування похідного S-алкілізотіоуронію з одним або більше додатковими терапевтично активними агентами, передбачувано, що усі активні агенти можна застосовувати одночасно або послідовно. Відповідно, ефективну дозу S-алкілізотіоуронію можна співформувати з додатковими активними агентами в одиничній композиції. Альтернативно, де послідовне співзастосування є більш доречним або практичним, тоді слід застосовувати окремі форми дозування для застосування тим же або відмінним шляхом. Сполуки, придатні для "ще одного терапевтично активного агенту" є агентами, котрі є корисними для лікування розладів, як-то дисменорея та передчасні пологи, агенти для лікування ендометріального болю, та агенти для лікування базових репродуктивних розладів, що є результатом корекції або послаблення причин дисменореї. Приклади терапевтичних агентів для лікування дисменореї охоплюють, але без обмеження, токолітичні антагоністи окситоцину (наприклад, β2-адренергічні агоністи (ритодрин, тербуталін, та албутерол), магній сульфат, етанол, амідозаміщені спіроінданілкамфорсульфоніл-антагоністи окситоцину, пептидні антагоністи окситоцину (наприклад, як розкрито у патенті США № 5,026,703) та спіроциклічні сполуки, як-то спіроінден-піперидин, розкритий, наприклад, у патенті США № 5,670,509); нестероїдні антизапальні ліки/інгібітори простагландин-синтетази (наприклад, аспірин, дифлунізал, ібупрофен, індометацин, клінорил, толектин, зомепірак, напроксен, кетопрофен, супрофен, меклофенамат, меклофенамінова кислота, флуфенамінова кислота, мефенамінова кислота, кеторолак, диклофенак натрій, фенілбутазон, п-хлормеркурибензоат та піроксикам); добавки кальцію, фармацевтично прийнятні солі кальцію, та інші фармацевтично відомі застосовувані форми кальцію; гетерополіцикло-заміщений гетероциклічний амідний антагоніст рецептору А2 тромбоксан (наприклад, іфетробан або його фармацевтично прийнятна сіль); деякі амідиносечовини (наприклад, розкриті у патенті США № 4,241,087), антизапальні арилметилен- та арилметилінденоімідазоли (наприклад, розкриті у патенті США № 4,548,943); та терапевтичні пептиди (наприклад, патент США № 4,728,640). Репрезентативні терапевтичні агенти для лікування ендометріозу охоплюють гормони, особливо контрацептивні, даназол, та довгодіючі аналоги гормон вивільнення гонадотропіну; терапевтичні пептиди (наприклад, розкриті у патенті США № 4,728,640 та патенті США № 4,743,589); та нестероїдні антизапальні ліки, як-то вищенаведені. Репрезентативні терапевтичні агенти для лікування передчасних пологів охоплюють деякі NSАІD (наприклад, клінорил (Суліндак)), антагоніст активіну (наприклад, фолістатин людини, поліклональні або моноклональні антитіла або їх імуногенні фрагменти, здатні зв'язуватися з активіном, наприклад, як описано у патенті США № 5,545,616); релаксанти гладеньких м'язів S-нітрозотіоли; деякі інгібітори ароматази (наприклад, 4-гідрокси4-андростен-3,17-діон або 4-ацетокси-4-андростен-3,17-діон); інгібітори біосинтезу лейкотриєнів, наприклад, арил, гетеро, полізаміщені індоли (наприклад, як розкрито у патенті США № 5,081,138 та патенті США № 5,225,421); хінолін-2-ілметоксиіндоли, флуор-заміщені хінолініндоли, хінолін-2-ілметокси-тетрагідрокарбазоли, тетрагідрокарбазол-алканові кислоти, алканові кислоти хінолін-етеру, циклоалкіл- (наприклад, гептил) індол-алканові кислоти, інденілгідроксамінові кислоти, та гідроксисечовини. Багато цих терапевтичних засобів, як-то, токолітичні антагоністи рецептору окситоцину, гетерополіциклоіндоли, хіноліл-індоли, тетрагідрокарбазол-алканові кислоти та циклоалкіл-індол-алканові кислоти, є також корисними для лікування дисменореї. Репрезентативні терапевтичні агенти для лікування дисфункції яєчнику охоплюють терапевтичні гормони та D-хіроінозитол. Вищенаведене є додатковими терапевтичними агентами, що можна переважно співзастосовувати з терапевтичною кількістю гістидину. Інші агенти для лікування репродуктивних станів або розладів жінок є також у представленому втіленні. Фармацевтичні композиції, придатні для застосування у контексті заявленого винаходу, містять терапевтично ефективну кількість активних агентів. Більш конкретно, "терапевтично 10 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективна кількість" означає кількість сполуки, ефективну для запобігання, полегшення або лікування маточного розладу, особливо анормальної маточної кровотечі та дисменореї, у лікованого суб'єкта. Визначення терапевтично ефективної кількості є добре відомим. Застосування фармацевтичної композиції винаходу може бути перед початком розладу з гіперскорочуваністю матки або асоційованих виявів, при початку розладу з гіперскорочуваністю матки або асоційованих виявів, протягом розладу з гіперскорочуваністю матки або асоційованих виявів, або їх комбінацією. Точні композиції, шляхи застосування та дозування можна визначити за станом пацієнтки. (Дивись, наприклад, Fіngl, еt аl., 1975, у "Тhе Рhаrmасоlоgісаl Ваsіs оf Тhеrареutісs", Сh. 1 р, 1). Кількість композиції для застосування є залежною від лікованого суб'єкта, наприклад, маси, віку та медичної історії, суворості маточного розладу, шляху застосування, тощо. ПРИКЛАД 1 Дія S-етилізотіоуроній діетилфосфату на маточну анормальну кровотечу 33 жінки з анормальною маточною кровотечею були зареєстрованими у цьому дослідженні. Кожна жінка отримувала один супозиторій S-етилізотіоуроній діетилфосфату (100 мг Sетилізотіоуроній діетилфосфату у 2 г основи супозиторію Suрросіrе®, отриманої естерифікацією гідрогенованой пальмової олії) на добу. Після застосування 6 супозиторіїв S-етилізотіоуроній діетилфосфату (100 мг кожний) інтравагінально, повне зникнення патологічної маточної кровотечі отримували у 87,8 % випадків (31 пацієнтка). Зупинку кровотечі отримували, у середньому, протягом 40 – 58 годин від початку лікування S-етилізотіоуроній діетилфосфатом у формі вагінальних супозиторіїв. У 5 пацієнток (12,2 %) інтенсивність кровотечі була помірно зменшеною, але повної зупинки кровотечі не досягали. Більшість (94,4 %) пацієнток повідомляли про менструальні цикли нормальної тривалості та інтервалу протягом трьох послідовних місяців. ПРИКЛАД 2 Дія S-етилізотіоуроній діетилфосфату на біль у щурів Дослідження проводили на самцях щурів Wіstаr (маса тіла 210 г). Експеримент проводили на 30 щурах, поділених на 3 групи по 10 тварин кожна. Наявність болю визначали за тестом відсмикування хвоста. Цей спосіб є на основі моніторингу часу реакції для типового рефлексу відсмикування хвоста в результаті термічного стимулювання. Перше, температуру (°С), при котрій щури відсмикували хвости, визначали, ідентифікуючи термічний рівень, що викликав біль. Через одну годину щурам уводили інтраперитонеально S-етилізотіоуроній діетилфосфат у 0,9 % NаСl. Одній групі (10 щурів) уводили 5 мг/кг маси тіла S-етилізотіоуроній діетилфосфату, тоді як другій та третій групам (10 щурів кожна) уводили 10 та 20 мг/кг маси тіла, відповідно. Результати свідчили, що критична температура, при котрій неліковані щури відсмикували хвости була 73,15±1,09 °C. Інтраперитонеальна ін'єкція 5 мг/кг S-етилізотіоуроній діетилфосфату збільшувала термічний рівень для відсмикування хвоста від 73±1,26 °C до 89,01±5,11 °C, збільшення приблизно 21 %. Ін'єкція 10 мг/кг маси тіла S-етилізотіоуроній діетилфосфату до щурів збільшувала рівень сприймання болю при термічному стимулюванні від 73±3,63 °C до 96,4±3,98 °C, збільшення приблизно 31 %. Значне збільшення термічного сприймання виявили у щурів, ін'єктованих 20 мг/кг маси тіла S-етилізотіоуроній діетилфосфату. Рівень сприймання болю збільшувався від 73,5±2,07 до 116,8±9,51 °C, збільшення 59 %. Ці результати свідчать, що S-етилізотіоуроній діетилфосфат є потужним аналгетиком. ПРИКЛАД 3 Дія S-етилізотіоуроній діетилфосфату на первинну та вторинну дисменорею Вагінальні супозиторії, що містять S-етилізотіоуроній діетилфосфат (100 мг кожного/добу) застосовували до 28 жінок. що потерпають від первинної або вторинної дисменореї. 24 години після початку лікування спостерігали значне зменшення інтенсивності болю у 60,7 % випадків (17 пацієнток), тоді як помічали повне зникнення болю у 11 пацієнток (39,3 %). 48 годин після початку лікування, тобто, після застосування другого супозиторію з вмістом S-етилізотіоуроній діетилфосфату, біль було повністю знищено в усіх лікованих жінок. ПРИКЛАД 4 Дія S-етилізотіоуроній діетилфосфату на анормальну маточну кровотечу у жінок, що мають маточні міоми та на тазовий біль у жінок, що мають первинну дисменорею 69 жінок, що мають симптоматичну маточну міому або первинну дисменорею були 11 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зареєстрованими у цьому дослідженні. Жінок лікували вагінальними супозиторіями Sетилізотіоуроній діетилфосфату (100 мг S-етилізотіоуроній діетилфосфату у 2 г Suрросіrе® на добу). Дію S-етилізотіоуроній діетилфосфату на анормальна маточна кровотеча оцінювали у 31 жінки (група І), що мають маточну міому, супроводжувану патологічною маточною кровотечею. Середній вік пацієнток був 42,3+4,3 років. Усі з цих пацієнток мали за 3-6 місяці до реєстрування у дослідження маточний кюретаж, котрий виключив наявність злоякісного процесу. На додаток, дію S-етилізотіоуроній діетилфосфату на тазовий біль оцінювали у 38 жінки., що мають первинну дисменорею (група ІІ). Середній вік пацієнток був 24,8+4,1 років. Усі 38 пацієнток мали досвід принаймні 6 болісних менструальних циклів перед дослідженням. Тривалість менструального циклу в усіх випадках була нормальною, тобто, 21-35 діб, з менструацією протягом 3-7 діб. Крім того, жодну з пацієнток не лікували пероральними контрацептивами протягом принаймні 6 місяців перед цим. Пацієнтки були прийнятними для дослідження після підтвердження нормальних гематологічних та біохімічних індексів та недопущення попередніх гінекологічних хірургічних процедур. Усі пацієнток з дослідження піддавали ехографічному дослідженню органів малого тазу. У пацієнток групи І, ехографічне дослідження дало можливість визначення кількості, розміру та локалізації вузлів міом. Таким чином, ультразвукове гінекологічне (USG) дослідження реєструвало сукупність вузлів міом у 17 пацієнток (54,8 %), наявність одної одиничної пухлини у 11 пацієнток (35,5 %), та дифузну маточну міому у 3 випадках (9,7 %). Внутрішньотканинна міома була у 25 випадках (80,6 %), та субсерозна одна у 6 випадках (19,4 %). Діаметр вузлів варіював від 14 мм до 58 мм, у середньому 28,9 мм. Маточний об'єм варіював від 8 s.а до 12 s.а. Тривалість маточної кровотечі варіювала від 2 до 14 діб, у середньому 6,3 доби. Число застосовуваних гігієнічних пакетів на добу пацієнтками варіювало від 2 до 8, у середньому – 5,6 пакетів. У пацієнток групи ІІ, ехографічне дослідження виключало наявність патологічно процесу в органах малого тазу та підтверджувало діагноз первинної дисменореї. Дію вагінального супозиторію S-етилізотіоуроній діетилфосфату, позначеного тут як равісет, на маточну кровотечу встановлювали на основі стану пацієнток (кожні 24 години), суб'єктивних індексів, отриманих від повідомлень пацієнток, та на основі клінічних та лабораторних даних. Таким чином, відстежували гемодинамічні індекси (пульс, ТА), Нb-концентрацію та Еr у периферійній крові. Суб'єктивні індекси маточної кровотечі у пацієнток, що мають маточну міому, охоплювали інтенсивність маточної кровотечі та об'єм втрати крові. Відповіді отримували, застосовуючи один з нижченаведених термінів: повне зникнення кровотечі, слабке зменшення кровотечі, помітне зменшення кровотечі, та відсутність будь-якої дії внаслідок лікування. Для оцінювання інтенсивності болю, пацієнтки повідомляли про інтенсивність болю при початку дослідження, протягом та при закінченні лікування, застосовуючи один з нижченаведених термінів: відсутність болю; дуже зменшений біль; слабко зменшений біль; біль, що передував лікуванню; та інтенсифікація болю. Пацієнток опитували для забезпечення цього оцінювання при лікуванні при інтервалах 24 години, а також для порівняння суворість болю з болем, що передував лікуванню. Можливу шкідливу дію пояснювали пацієнткам, та згоду отримували від усіх жінок. Равісет уводили кожні 24 годин, протягом 4-5 діб. Результати У першої групи пацієнток, пульс був 81,3+3,9 на хвилину, тоді як середній тиск був 108,9+8,3 ммНg для систолічного тиску крові та 69,3+7,2 ммНg для діастолічного тиску. У 11 пацієнток (35,5 %), зміна тиску крові (ТАs 98,0+5,9 ммНg та ТАd 62,8+3,4 ммНg), супроводжувалася відносною тахікардією (84,6+3,47 b/хвилин) відстежували. В усіх інших пацієнток, значення гемодинамічних індексів були у нормальних межах. У 22 пацієнток (70,96 %) встановлювали наявність анемії, з середнім значенням концентрації гемоглобіну 103,1+8,4 г/l та числом 3 еритроцитів 3,4+0,18 млн/mm . У другої групи пацієнток, пульс був 78,8+4,2 на хвилину, тоді як середній тиск був 123,4+6,3 ммНg для систолічного тиску крові та 70,5+8,2 ммНg для діастолічного тиску. Значення гемодинамічних індексів були, таким чином, у нормальних межах в усіх пацієнток у дослідженні. Електрокардіограма не реєструвала значної модифікації у провідній системі серця. У групі І, через 24 годин після застосування першого супозиторію равісет, 6 пацієнток (19,3 %) мали помітне зменшення маточної кровотечі, тоді як 17 пацієнток (54,8 %) повідомляли про слабке зменшення маточної кровотечі. У 8 випадках (25,8 %), інтенсивність маточної кровотечі трималася на тому ж рівні, що була перед початком лікування. Ніхто не скаржився на 12 UA 104847 C2 5 10 15 20 25 30 35 інтенсифікацію кровотечі. У більшості пацієнток, збільшення значення тиску крові було приблизно 10-15 ммНg та частота пульсу була зменшеною на 5-10 на хвилину. Таким чином, після першого застосування супозиторію, поліпшені гемодинамічні індекси спостерігали у більшості пацієнток. Через 48 годин після початку лікування, маточна кровотеча припинилася у 4 (12,9 %) пацієнток. 6 (19,4 %) жінок повідомляли про помітне зменшення інтенсивність маточної кровотечі, та інші 16 жінок (51,6 %) – помірне зменшення кровотечі. У 5 випадках (16,1 %), маточна кровотеча трималася на початковому рівні. Середні значення гемодинамічних індексів не були значно відмінними від попередньої доби. Через 72 години після початку лікування патологічна маточна кровотеча була відсутня у 7 пацієнток (22,5 %), 15 пацієнток (48,4 %) повідомляли про значне зменшення інтенсивності маточної кровотечі, та тільки у 5 (16,1 %) жінок спостережене слабке зменшення кровотечі. У 4 випадках (12,9 %), лікування було неефективним. Після застосування четвертого супозиторію патологічна маточна кровотеча була відсутня у 21 пацієнтки (67,7 %), та після застосування п'ятого супозиторію маточна кровотеча була відсутня у 27 пацієнток (87,1 %). Чотири пацієнтки (12,9 %) повідомляли про стійку маточну кровотечу, з котрих 2 пацієнтки повідомляли про позитивну динаміку, тоді як для 2 пацієнток (6,5 %) лікування було неефективним. Дослідження встановлювали, що після застосування 5 супозиторієв равісет, маточна кровотеча припинилася у 27 з 31 пацієнтки. Аналіз набору клінічних та параклінічних індексів через 24 години після призупинення лікування, реєстрував паралельне поліпшення стану пацієнток та гемодинамічних параметрів (Рs зменшувався на 5,78 b/хвилин; систолічний ТА збільшувався у середньому на 8,76 ммНg, а діастолічний тиск – на 6,5 ммНg) і показав збільшення концентрації гемоглобіну у периферійній крові до 10,7 г/л у середньому, а також 3 збільшення у число еритроцитів на 0,2 млн/мм . У групі ІІ, лікування равісетом значно зменшувало інцидентність та інтенсивність дисменореї. Застосування 4 супозиторієв равісет скасовувало дисменорею у 36 пацієнток (94,7 %). Ускладнення або сувора шкідлива дія при застосуванні равісету не встановлені. Локальна терпимість та прийнятність лікування були гарними в усіх випадках. Таким чином, це дослідження показало, що лікування вагінальними супозиторіями равісет є ефективною медичною альтернативою для запобігання та зменшення менструального болю. Результати дослідження крім того показали, що застосування равісету є ефективним способом лікування патологічної маточної кровотечі у пацієнток. що потерпають від маточної міоми. Таким чином, висока терапевтична ефективність супозиторію равісет, його ефективність щодо собівартості і гарна локальна терпимість роблять препарат равісет дуже корисним у гінекологічній практиці. Треба розуміти, що заявлений винахід не є обмеженим вищенаведеним. Рамки винаходу визначає формула винаходу. 40 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 50 55 60 1. Спосіб лікування патологічної маткової кровотечі, що полягає у застосуванні до жінок, при потребі такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить як активний агент S-етилізотіоуроній діетилфосфат. 2. Спосіб за п. 1, де анормальну маткову кровотечу вибрано з ациклічної маткової кровотечі, менорагії та гiперменореї. 3. Спосіб лікування дисменореї, що полягає у застосуванні до жінок, при потребі такого лікування, терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить як активний агент S-етилізотіоуроній діетилфосфат. 4. Спосіб за п. 3, де дисменорею вибрано з первинної та вторинної дисменореї. 5. Спосіб за пп. 1 та 3, де фармацевтичну композицію створюють у формі, вибраній з групи, що містить розчин, суспензію, емульсію, таблетку, капсулу, порошок, вагінальний супозиторій, вагінальне кільце, вагінальний песарій, вагінальний тампон, імплантат, аeрозоль, крем, гель, мазь і композицію з безперервним вивільненням. 6. Спосіб за п. 5, де фармацевтичну композицію створюють як вагінальний супозиторій. 7. Спосіб за пп. 1 та 3, де введення фармацевтичної композиції здійснюють пероральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, інтраперитонеальним, інтраназальним, інтравагінальним, цервікальним, внутрішньоматковим, ректальним, трансмукозальним або трансдермальним шляхом. 8. Спосіб за п. 7, де введення фармацевтичної композиції здійснюють пероральним шляхом. 13 UA 104847 C2 5 10 9. Спосіб за п. 7, де введення фармацевтичної композиції здійснюють вагінальним шляхом. 10. Спосіб за п. 6, де межі терапевтично ефективної кількості вказаної сполуки є приблизно 1400 мг на добу. 11. Спосіб за п. 6, де терапевтично ефективна кількість є приблизно 100 мг на добу. 12. Вагінальний або цервікальний пристрій, що містить терапевтично активну кількість фармацевтичної композиції, що містить як активний агент S-етилізотіоуроній діетилфосфат. 13. Вагінальний або цервікальний пристрій за п. 12, вибраний з групи, що містить лікувальний тампон, лікувальне вагінальне кільце, лікувальний вагінальний песарій і лікувальний внутрішньоматковий пристрій (ВМП). Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14