Фармацевтична композиція, яка об’єднує піперидиноалканол з протинабряковим агентом

1 Фармацевтична композиція в формі двошарової таблетки, що містить (a) першу дискретну зону, що складається з композиції (А), яка містить терапевтично ефективну протинабрякову КІЛЬКІСТЬ симпатоміметичного лікарського засобу або його фармацевтично прийнятної солі, в КІЛЬКОСТІ від 18% до 39% від ваги композиції (А), і основний матеріал першого носія, причому основний матеріал першого носія містить суміш (I) карнаубського воску в КІЛЬКОСТІ ВІД 59% до 8 1 % від ваги композиції (А) і (II) придатного, перешкоджаючого склеюванню, агента в КІЛЬКОСТІ ВІД 0,25% до 2,00% від ваги композиції (А), де вказаний основний матеріал першого носія забезпечує безперервне виділення симпатоміметичних ЛІКІВ і (b) другу дискретну зону, що складається з композиції (В), яка містить терапевтично ефективну антипстамінну КІЛЬКІСТЬ піперидиноалканолу або його фармацевтично прийнятної солі, в КІЛЬКОСТІ ВІД 15% до 30% від ваги композиції (В), і основний матеріал другого носія, причому основний матеріал другого носія містить суміш (I) целюлозного розріджувача в КІЛЬКОСТІ ВІД 27% до 73% від ваги композиції (В), (II) заздалегідь желатинізованого крохмалю в КІЛЬКОСТІ ВІД 15% до 30% від ваги композиції (В), де X являє собою число від 0 до 5, і його індивідуальні оптичні ізомери З Фармацевтична композиція в формі двошарової таблетки, що містить (a) першу дискретну зону, що складається з композиції (А), яка містить терапевтично ефективну протинабрякову КІЛЬКІСТЬ симпатоміметичного лікарського засобу або його фармацевтично прийнятної солі, в КІЛЬКОСТІ від 25% до 33% від ваги композиції (А) і основний матеріал першого носія, причому основний матеріал першого носія містить суміш (I) карнаубського воску в КІЛЬКОСТІ ВІД 66% до 74% від ваги композиції (А) і (II) придатного, перешкоджаючого склеюванню, агента в КІЛЬКОСТІ ВІД 0,50% до 1,50% від ваги композиції (А), де вказаний основний матеріал першого носія забезпечує пролонговане виділення симпатоміметичного лікарського засобу, (b) другу дискретну зону, що складається з композиції (В), яка містить терапевтично ефективну антипстамінну КІЛЬКІСТЬ піперидиноалканолу формули О ю C O ГО о (О 60335 руючим агентом є натршкроскармелоза, і придатною змащувальною речовиною є стеарат магнію 9 Фармацевтична композиція за п 8, яка відрізняється тим, що містить пдрохлорид псевдоефедрину, карнаубський віск, стеаринову кислоту і колоїдний двоокис кремнію в композиції (А) міститься в кількостях 28,7%, 70,42%, 1,15% і 0,25%, ВІДПОВІДНО, від ваги композиції (А), а піперидиноалканол, целюлозний розріджувач, заздалегідь желатинізований крохмаль, натрійкроскарде X являє собою число в інтервалі від 0 до 5, і мелозу і стеарат магнію композиції (В) - в його індивідуальні оптичні ізомери в КІЛЬКОСТІ ВІД кількостях 17,09%, 61,67%, 17,09%, 3,42% і 0,75%, 15% до 24% від ваги композиції (В), і основний ВІДПОВІДНО, від ваги композиції (В) матеріал другого носія, причому основний матері10 Фармацевтична композиція за п 9, яка відрізал другого носія містить суміш няється тим, що піперидиноалканолом є пдро(I) целюлозного розріджувача в КІЛЬКОСТІ ВІД 43% хлорид 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1до 67% від ваги композиції (В), піперидиніл]-1 -пдроксибутил]- а, а (II) заздалегідь желатинізованого крохмалю в КІЛЬдиметилбензолоцтової кислоти КОСТІ ВІД 15% до 24% від ваги композиції (В), 11 Фармацевтична композиція за п 10, яка відріз(III) придатного дезштегруючого агента в КІЛЬКОСТІ няється тим, що целюлозний розріджувач містить ВІД 3,20% до 4,80% від ваги композиції (В) і комбінацію Avicel PH101 і Avicel PH102 (IV) придатної змащувальної речовини в КІЛЬКОСТІ 12 Фармацевтична композиція за п 11, яка відрізВІД 0,50% до 1,00% від ваги композиції (В), няється тим, що комбінація Avicel PH101 і Avicel причому вказаний основний матеріал другого носія РН102 містить 12% Avicel PH101 і 88% Avicel забезпечує негайне виділення піперидиноалканоРН102 лу або його фармацевтично прийнятної солі 13 Фармацевтична композиція за п 12, яка відріз4 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняняється тим, що містить пдрохлорид 4-[4-[4ється тим, що основний матеріал першого носія (пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 композиції (А) може містити придатний, забезпепдроксибутил]- а, а-диметилбензолоцтової кислочуючий ковзання, агент в КІЛЬКОСТІ ДО 3,00% від ти присутній в КІЛЬКОСТІ 60мг, а пдрохлорид псевваги композиції (А) доефедрину присутній в КІЛЬКОСТІ 120 мг 5 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізня14 Фармацевтична композиція за п 13, яка відрізється тим, що основний матеріал першого носія няється тим, що двошарова таблетка покрита композиції (А) може містити придатний, забезпепридатним агентом для покриття чуючий ковзання, агент в КІЛЬКОСТІ ДО 0,75% від ваги композиції (А) 15 Фармацевтична композиція за п 14, яка відрізняється тим, що двошарова таблетка покрита 6 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняOPADRY®VS-7006 ється тим, що придатний, забезпечуючий ковзан16 Фармацевтична композиція за п 15, яка відрізня, агент являє собою колоїдний двоокис кремнію няється тим, що OPADRY®VS-1-7006 присутній в 7 Фармацевтична композиція за п 3 або п 6, яка КІЛЬКОСТІ 2,9% від ваги композиції відрізняється тим, що симпатоміметичними ліка17 Фармацевтична композиція за п 13, яка відрізми є пдрохлорид псевдоефедрину няється тим, що твердість двошарової таблетки 8 Фармацевтична композиція за п 7, яка відрізняскладає величину від 15кр до 25кр ється тим, що придатним, перешкоджаючим склеюванню, агентом композиції (А) є стеаринова кислота, а в композиції (В) ВІДПОВІДНИМ дезінтег Було встановлено, що різні сполучення піперидиноалканолу корисні в якості антипстамінів, антиалерпчних агентів і бронхолітичних засобів, як розкрито в патентах США №3878217, 4254174 і 4785957 Далі описуються деякі приклади композицій, що містять такі різні сполучення піперидиноалканолу J Domet і D Shah в патенті США №4929605 розкривають фармацевтичну композицію в твердій стандартній лікарській формі, що включає терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ сполучення піперидиноалканолу або його фармацевтичне прийнятної солі, фармацевтичне прийнятний нєюнний або катіонний поверхово-активний агент в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 0,1% до біля 6% від ваги композиції, і фарма цевтичне прийнятний карбонат в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 2% до біля 50% від ваги композиції N Webb і G Hammer в патенті США №4996061 розкривають фармацевтичну композицію в формі багатошарової спресованої таблетки, що включає дискретну зону, яка складаєтеся з композиції, що забезпечує пролонгування виділення терапевтичне ефективної протинабряклої КІЛЬКОСТІ симпатоміметичного лікарського засобу і дисктерну зону, що складається з іншої композиції, яка забезпечує негайне виділення терапевтичне ефективної антипстамінної КІЛЬКОСТІ піперидиноалканолу, і, необов'язково, терапевтичне ефективної протинабряклої КІЛЬКОСТІ симпатоміметичних ЛІКІВ H Schock з сотр в патенті США №4999226 розкриває багатошарову таблетку, що містить шар ібупорфену, шар антипстамінного піперидиноалканолу і шар або шари, що містять звичайні фармацевтичні ексципієнти, які розташовані між шарами ібупорфену і піперидиноалканолу і служить для того, щоб фізично їх розділити Н Schock з сотр вказує, що спроби створити двошарову таблетку потерпіли невдачу внаслідок ХІМІЧНОГО розкладання піперидиноалканолу в присутності ібупорфену Крім того, спроби сповільнити цю швидкість розкладання за допомогою використання антюксидантів, також потерпіли невдачу Т Ortyl з сотр в міжнародній заявці №WO 96/26726, опублікованій 6 вересня 1996р, розкриває фармацевтичну композицію у вигляді твердої стандартної лікарської форми, що включає сполучення піперидиноалканолу і, принаймні, один інертний інгредієнт У наш час доступний ряд продуктів для лікування симптомів, пов'язаних з такими нездужаннями, як звичайна простуда, сезонний риніт, головний біль, пов'язаний з синуситом, синусит і т д , які містять безліч терапевтичних агентів Багато які з цих продуктів містять антипстамш в поєднанні з симпатоміметичним протинабряклим агентом Такі комбіновані продукти зручні для пацієнта, оскільки вони дозволяють пацієнту полегшити ряд симптомів, не приймаючи декількох лікарських препаратів Робилися спроби виготовити багатошарові пресовані таблетки, що містять симпатоміметичні ліки, псевдоефедрин пдрохлорид, в формі з пролонгованим виділенням в поєднанні з піперидиноалканолом, пдрохлоридом 4-[4-[4(пдроксидифеніл-метил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцто-воі кислоти, в формі з негайним виділенням, використовуючи композицію, аналогічну композиції, описаній N Webb і G Hammer в патенті США №4996061 Однак не вдалося отримати таку композицію, в зв'язку з несподіваним і неприйнятним розтріскуванням і неприйнятною фізичною МІЦНІСТЮ таблеток після остаточного пресування Крім того, робилися спроби отримати окрему пресовану таблетку, в якій кульки з безперервним виділенням пдрохлориду псевдоефедрину і формою з негайним виділенням пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти були б об'єднані в одношаровій таблетці Однак, ця композиція також не вийшла, оскільки деякі зразки, відібрані при пресуванні таблеток і протестовані відносно однорідності їх змісту, не відповідали вимогам Фармакопеї США (USP) Метою даного винаходу є створення фармацевтичної композиції в лікарській формі для перорального введення у вигляді двошарової таблетки, яка забезпечує негайне виділення сполучення піперидиноалканолу і пролонгування виділення симпатоміметичних ЛІКІВ, яка демонструє прийнятну бюдоступність кожного із сполучень Додатковою метою даного винаходу є створення фармацевтичної композиції в формі двошарової таблетки достатньої МІЦНОСТІ, що містить негайно виділяєму форму сполучення піперидиноалканолу і форму з 60335 пролонгованим виділенням симпатоміметичних ЛІКІВ, причому таблетка не повинна зазнавати розтріскування при зберіганні, мати достатню фізичну МІЦНІСТЬ і забезпечувати таку однорідність вмісту, яка відповідала б вимогам USP Іншою метою даного винаходу є створення двошарової таблетки, яка демонструє характеристику розчинності піперидиноалканолу, яка аналогічна характеристиці розчинності ALLEGRA® 60мг капсул, і таку характеристику розчинності симпатоміметичних ЛІКІВ, яка повільніше за характеристику розчинності SUDAFED® 120мг таблеток Авторами створена нова фармацевтична композиція в формі двошарової таблетки, яка забезпечує ефективну і негайну абсорбцію і бюдоступність піперидиноалканолу, такого, як пдрохлорид 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1-піперидиніл]-1пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти, і ефективне пролонговане виділення і бюдоступність симпатоміметичних ЛІКІВ, таких як пдрохлорид псевдоефедрину, після її перорального прийому Крім того, нова двошарова таблетка даного винаходу демонструє однорідність вмісту, яка відповідає вимогам USP, стійка до розтріскування при зберіганні і володіє прийнятною фізичною МІЦНІСТЮ Крім того, нова двошарова таблетка даного винаходу забезпечує характеристику розчинності пдрохлориду 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,адиметилбензолоцтової кислоти, яка аналогічна характеристиці розчинності ALLEGRA® 60мг капсул, і таку характеристику розчинності симпатоміметичних ЛІКІВ, яка повільніше за характеристику розчинності SUDAFED 12 HOUR® 120мг таблеток Короткий зміст винаходу У даному винаході запропонована фармацевтична композиція в формі двошарової таблетки, яка включає (a) першу дискретну зону, що складається з Композиції (А) , яка включає терапевтичне ефективну протинабряклу КІЛЬКІСТЬ симпатоміметичних ЛІКІВ, або їх фармацевтичне прийнятної солі, в КІЛЬКОСТІ від біля 18% до біля 39% від ваги Композиції (А) і основний матеріал першого носія, причому основний матеріал першого носія включає суміш (і) карнаубського воску в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 59% до біля 81% від ваги Композиції (А) і (м) придатного, перешкоджаючого склеюванню агента в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 0,25% до біля 2,00% від ваги Композиції (А), де вказаний основний матеріал першого носія забезпечує пролонговане виділення симпатоміметичних ЛІКІВ І (b) другу дискретну зону, що складається з Композиції (В), яка включає терапевтичне ефективну антипстамінну КІЛЬКІСТЬ піперидиноалканолу або його фармацевтичне прийнятної солі, в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 15% до біля 30% від ваги Композиції (В) і основний матеріал другого носія, що включає суміш (і) целюлозного розріджувача в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 27% до біля 73% від ваги Композиції (В), (м) заздалегідь желатинізованого крохмалю в КІЛЬКОСТІ від біля 15% до біля 30% від ваги Композиції (В), 60335 8 (їм) придатного дезштегруючого агента в КІЛЬ(a) першу дискретну зону, що складається з КОСТІ ВІД біля 0,25% до біля 6,00% від ваги КомпоКомпозиції (А), яка включає терапевтичне ефектизиції (В) і вну протинабряклу КІЛЬКІСТЬ симпатоміметичних ЛІКІВ, або їх фармацевтичне прийнятної солі, в (iv) придатної змащуючої речовини в КІЛЬКОСТІ КІЛЬКОСТІ від біля 25% до біля 33% від ваги КомпоВІД біля 0,25% до біля 2,00% від ваги Композиції зиції (А) і основний матеріал першого носія/ при(В), чому основний матеріал першого носія включає причому вказаний основний матеріал другого суміш носія забезпечує негайне виділення піперидиноалканолу або його фармацевтичне прийнятної солі (і) карнаубського воску в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 66% до біля 74% від ваги Композиції (А) і Крім того, в даному винаході запропонована фармацевтична композиція в формі двошарової (м) і придатного, перешкоджаючого склеювантаблетки, яка включає ню агента в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 0,50% до біля 1,50% від вага Композиції (А), (a) першу дискретну зону, що складається з Композиції (А) , яка включає терапевтичне ефекде вказаний основний матеріал першого носія тивну протинабряклу КІЛЬКІСТЬ симпатоміметичного забезпечує пролонговане виділення симпатомімелікарського засобу, або його фармацевтичне притичних ЛІКІВ І йнятної солі, в КІЛЬКОСТІ від біля 18% до біля 39% (b) другу дискретну зону, що складається з від ваги Композиції (А) і основний матеріал першоКомпозиції (В) , яка включає терапевтичне ефекго носія, причому основний матеріал першого нотивну антипстамінну КІЛЬКІСТЬ піперидиноалканолу сія включає суміш формули (і) карнаубського воску в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 59% до біля 81% від ваги Композиції (А) і (м) і придатного перешкоджаючого склеюванна ню агента в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 0,25% до біля 2,00% хн5о від ваги Композиції (А), де вказаний основний матеріал першого носія забезпечує пролонговане виділення симпатоміметичних (CHjij-CH—u j ЛІКІВ і (b) другу дискретну зону, що складається з Композиції (В), яка включає терапевтичне ефективну антипстамінну КІЛЬКІСТЬ піперидиноалканолу формули неї CQaH де X являє число в інтервалі від біля 0 до біля 5, і його індивідуальний оптичний ізомер в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 15% до біля 30% від ваги Композиції (В) , причому основний матеріал другого носія включає суміш (і) целюлозного розріджувача в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 27% до біля 73% від ваги Композиції (В), 00 заздалегідь желатинізованого крохмалю в КІЛЬКОСТІ від біля 15% до біля 30% від ваги Композиції (В), (їм) придатного дезштегруючого агента в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 0,25% до біля 6,00% від ваги Композиції (В) і (iv) придатної змащуючої речовини в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 0,25% до біля 2,00% від ваги Композиції (В), причому вказаний основний матеріал другого носія забезпечує негайне виділення піперидиноалканолу або його фармацевтичне прийнятної солі Крім того, в даному винаході запропонована фармацевтична композиція в формі двошарової таблетки, що включає де X являє число в інтервалі від біля 0 до біля 5, і його індивідуальний оптичний ізомер, в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 15% до біля 24% від ваги Композиції (В) і основний матеріал другого носія, причому основний матеріал другого носія включає суміш (і) целюлозного розріджувача в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 43% до біля 67% від ваги Композиції (В), (м) заздалегідь желатинізованого крохмалю в КІЛЬКОСТІ від біля 15% до біля 24% від ваги Композиції (В), (їм) придатного дезштегруючого агента в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 3,20% до біля 4,80% від ваги Композицм(В)і (iv) придатної змащуючої речовини в КІЛЬКОСТІ ВІД біля 0,50% до біля 1,00% від ваги Композиції (В), причому вказаний основний матеріал другого носія забезпечує негайне виділення піперидиноалканолу або його фармацевтичне прийнятної солі Докладний опис винаходу У тому значенні, як тут використані, терміни "сполучення піперидиноалканолу" і "сполучення піперидиноалканолу та їх фармацевтичне прийнятні солі" ВІДНОСЯТЬСЯ ДО ТИХ сполучень, які описуються формулами (І), (II) і (III) в патентах США №3878217, 4254129 і 4285957, кожний з яких включений сюди у вигляді посилання Сполучення піперидиноалканолу формули (І) це ті сполучення, які відповідають формулі 60335 (I) де К і являє водень або гідроксі, R2 являє водень, або Ri і R2, взяті разом, утворять другий зв'язок між атомами вуглецю, до яких приєднані Ri і R2, n являє ціле позитивне число від 1 до З, Z являє ТІЄНІЛ, феніл або заміщений феніл, причому замісники у заміщеного фенілу можуть знаходитися в орто-, мета- або пара-положеннях незаміщеного фенільного кільця, і їх вибирають з групи, що складається з атома галогену, црямого або розгалуженого ланцюга нижчого алкілу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, нижчої алкоксигрупи, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, ди(нижчоі)алкіламшо групи або насиченого моноциклічного гетероциклічного кільця, вибраного з групи, що складається з піролідино, піперидино, морфоліно або І\І-(нижчий)-алкілпіперазино, або їх фармацевтичне прийнятні солі приєднання кислоти 10 Формула ( I I I ) де Ri являє водень або гідроксі, R2 являє водень, або Ri і F?2, взяті разом, утворять другий зв'язок між атомами вуглецю, до яких приєднані Ri і F?2, m являє ціле число від 1 до 5, R4 являє -СО2Н або -СОг-алкіл, де алкільна частина містить від 1 до 6 атомів вуглецю і може бути розгалужений або нерозгалужений, кожний А і В являє водень або гідроксі, за умови, що, принаймні, один з А і В являє водень/ і їх фармацевтичне прийнятні солі та індивідуальні оптичні ізомери Більш конкретно, пдрохлорид 4-[4-[4(пдроксидифеніл-метил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцто-воі кислоти формули (Ilia) HGJ XHgO Сполучення піперидиноалканолу формули (II) це ті сполучення, які відповідають формулі де Ri являє водень або гідроксі, R2 являє водень, або Ri і R2, взяті разом, утворять другий зв'язок між атомами вуглецю, до яких приєднані Ri і F?2, m являє ціле число від 1 до 5, R3 являє -CHs, або -СН2ОН, кожний А або В являє водень або гідроксі, за умови, що, принаймні, один з А і В яв (Ilia) де X являє число в інтервалі від біля 0 до біля 5, та його індивідуальні оптичні ізомери є переважними сполученнями піперидиноалканолу Найбільш переважним сполученням піперидиноалканолу є сполучення пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти, де X = 0 або 1 Крім того, вільна основа 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти формули (ІІІЬ) ляє водень, і один з А і В ВІДМІННИЙ ВІД ВОДНЮ, ЯК ЩО R3 являє -СНз, і їх фармацевтичне прийнятні солі та індивідуальні оптичні ізомери Сполучення піперидиноалканолу формули (III) це ті сполучення, які відповідають формулі Формула (Іlib) де X являє число в інтервалі від біля 0 до біля 5, та його індивідуальні оптичні ізомери також є переважними сполученнями піперидиноалканолу 12 11 60335 У обсяг даного винаходу включені також псевнаприклад первинних, вторинних або третинних доморфи і поліморфи пдратованих і безводних амінів, таких як циклогексиламш, етиламін, пірідин, вільних основ 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1метиламшоетанол і піперазин Ці солі отримують піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,азвичайними способами, відомими фахівцям, надиметилбензолоцтової кислоти, які можна отримаприклад, обробляючи сполучення формул (І), (II), ти, як розкрито в міжнародній патентній публікації (III) і (ІІІа) ВІДПОВІДНОЮ кислотою або основою Такі №WO 95/31437, опублікованій 23 листопада 1995 солі можуть існувати як в пдратованій, так і в пракВільна основа 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1тично безводній формі Переважними солями припіперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,аєднання кислот є солі хлористоводневої, сірчаної і диметилбензолоцтової кислоти легко отримати, винної кислот використовуючи методики і процедури добре ВІТермін "стереоізомери" є загальним терміном ДОМІ фахівцям Наприклад, пдрохлорид 4-[4-[4для всіх ізомерів індивідуальних молекул, які відрі(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 зняються тільки орієнтацією своїх атомів в простопдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти рі Він включає геометричні (цис^ранс) ізомери, та розчиняють в метанолі і обробляють одним еквіізомери сполучень, що містять більше одного хівалентом водного бікарбонату натрію Після перального центру, які не є дзеркальними зображенремішування протягом приблизно 5-30 хвилин, нями один одного (діастереоізомери) Термін "хібілу тверду речовину збирають фільтруванням, ральний центр" відноситься до атома вуглецю, до промивають водою і сушать повітрям, отримуючи якого приєднані чотири різні групи Терміни "енандипдрат вільної основи 4-[4-[4тюмер", "енантюмерний" або "оптичний ізомер" (пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 відносяться до молекули, яка несумісна зі своїм пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти дзеркальним зображенням і, отже, є оптично активною, де оптичний ізомер або енантюмер обертає Ілюстративними прикладами прямих або розплощину поляризованого світла в одному напрямі, галужених алкільних груп, що містять від 1 до 4 а його дзеркальне зображення обертає площину атомів вуглецю, можуть служити метил, етил, нполяризованого світла в протилежному напрямі пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил і трет-бутил Термін "рацемічна суміш" або "рацемічна модифіІлюстративними прикладами прямих або розгалукація" відноситься до суміші рівних частин енантіжених алкільних груп, що містять від 1 до б атомів омерів, яка є оптично неактивною Утому значенвуглецю, можуть служити метил, етил, н-пропіл, ні, як використані в описі, приставки "(+)" і "(-)" ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, використовують для позначення знаку обертання циклопентил, н-гексил і циклогексил Ілюстративплощини поляризованого світла сполученням, ними прикладами нижчих алкоксигруп, що містять причому (+) відноситься до правообертаючого від 1 до 4 атомів вуглецю, можуть служити метоксі, сполучення, а (-) відноситься до лівообертаючого етоксі, пропоксі, н-бутоксі, ізобутоксі, вторбутоксі і трет-бутоксі Терміни "гало", "галоген" або "галід" Термін "енантюмерне збагачення" відноситься відносяться до атомів фтору, хлору, брому або до збільшення КІЛЬКОСТІ енантюмера в порівнянні йоду зі змістом ВІДПОВІДНОГО йому протилежного енантіомера Звичайний спосіб вираження досягнутого Термін "фармацевтично прийнятна сіль" віденантюмерного збагачення являє концепцію "енаноситься до тих солей формул (І), (II), (III) і (ІІІа), нтюмерного надлишку" або "ее", що виражають які є практично нетоксичними в дозах, які прийманаступним рівнянням ють для досягнення потрібного ефекту, і не володіють незалежно фармакологічною активністю 100 ее = Солі, включені в об'єм винаходу під таким терміЕ1+Е2 ном, являють собою фармацевтично прийнятні де Е1 представляє КІЛЬКІСТЬ першого енантюсолі приєднання ВІДПОВІДНИХ неорганічних або ормера, а Е2 представляє КІЛЬКІСТЬ другого придатганічних кислот ВІДПОВІДНИМИ неорганічними кисного енантюмера Наприклад, якщо вихідне відлотами є, наприклад, хлористоводнева, бромистоношення двох енантюмерів в реакції становить воднева, сірчана і фосфорна кислоти ВІДПОВІДНІ 50 50 (рацемічна суміш), і в реакції досягають енаорганічні кислоти включають карбонові кислоти, нтюмерного збагачення з кінцевим відношенням такі як оцтова, пропюнова, гліколева, молочна, 90 10, тоді ее у відношенні першого енантюмера піровиноградна, малонова, янтарна, фумарова, становить 80% яблучна, винна, лимонна, цикламова, аскорбінова, РІЗНІ симпатоміметичні ліки, такі як псевдомалеїнова, пдроксималеінова, дипдроксималешоефедрин, фенілефрин і фенілпропаноламш, розва, бензойна, фенілоцтова, 4-амшобензойна, 4глядаються фахівцями як терапевтичні агенти, пдроксибензойна, антранілова, корична, саліцилоефективні для полегшення застійних явищ в носу, і ва, 4-аміносаліцилова, 2-феноксибензойна, 2звичайно їх приймають разом з антипстамшами ацетоксибензойна і мигдалева кислоти, сульфонодля полегшення застійних явищ в носі, пов'язаних ві кислоти, такі як м етан-сул ьфо нова, етансульз алергічними ринітами Ці симпатоміметичні ліки фонова і р-пдроксиетансульфонова кислота Крім звичайно ефективні при пероральному прийомі в того, фармацевтично прийнятні солі включають стандартній лікарській формі при схемі прийому такі солі сполучень формул (І), (II), (III) і (ІІІа), які стандартної лікарської форми чотири рази в день, утворені з неорганічними і органічними основами, причому ця стандартна лікарська форма забезпетакі як солі лужних металів, наприклад натрію, чує негайне виділення активних ЛІКІВ Наприклад, калію і ЛІТІЮ, солі лужноземельних металів, наприрекомендована доза гідрохлориду псевдоефедриклад кальцію і магнію, солі легких металів групи ну для дорослих становить 60мг кожні б годин ІІІА, наприклад алюмінію, солі органічних амінів, 14 13 60335 (q i d ) Крім того, стандартну лікарську форму, що алергічних агентів, бронхолітичних засобів і при містить симпатоміметичні ліки, можна приготувати лікуванні кропивниці таким чином, щоб забезпечити виділення активноУтому значенні, як використаний в описі, терго лікарського засобу таким чином, щоб забезпемін "пацієнт" відноситься до теплокровної тварини, чити введення ефективної денної дози при менш такої як ссавець, потребуючої антигистамінний, частому прийомі Наприклад, рекомендована доза антиалерпчний агент, бронхолітичний агент, або для пдрохлориду псевдоефедрину в формі для якому потрібне лікування від кропивниці Потрібно безперервного виділення може становити 120мг розуміти, що люди, миші, пацюки і собаки включені ДВІЧІ в день ( b i d ) в термін "пацієнт" Утому значенні, як використаний в описі, терУтому значенні, як використаний в описі, термін "симпатоміметичні ліки" відноситься до таких мін "целюлозний розріджувач" включає мікрокриссимпатоміметичних агентів, які є терапевтичне талічну целюлозу, Avicel PH101, Avicel PH102, ефективними для забезпечення полегшення заAvicel PH301, Avicel PH302, Avicel PH200, Avicel стійних явищ в носі у потребуючого цього пацієнта PH112, Avicel PH113, Avicel PH103, Avicel PH105, і Ці агенти включають (але ними не обмежуються) T п Переважним целюлозним розріджувачем є мікпсевдоефедрин, фенілефрин і фенілпропаноларокристалічна целюлоза, Avicel PH101 і Avicel мін Як добре відомо і визнано фахівцями, ці симРН102, і найбільш переважним целюлозним розріпатоміметичні ліки можна використати ВІДПОВІДНО джувачем є комбінація Avicel PH101 і Avicel PH102 до даного винаходу у вигляді вільних амінів або їх Особливо переважно, щоб суміш Avicel PH101 і фармацевтично прийнятних солей Avicel PH102, містила б біля 12% Avicel PH101 і біля 88% Avicel PH102 Терапевтичне ефективною протинабряклою КІЛЬКІСТЮ симпатоміметичних ЛІКІВ Є така КІЛЬКІСТЬ, Утому значенні, як використаний в описі, теряка забезпечує необхідну протинабряклу терапевмін "придатний перешкоджаючий склеюванню тичну реакцію після перорального прийому, і яку агент" включає стеаринову кислоту, цетиловий легко може визначити фахівець, використовуючи спирт, стеариловий спирт, парафін, білий віск, звичайні способи і спостерігаючи результати, що гліцерин, ланолін, тальк, мінеральне масло і досягаються в аналогічних обставинах При вит п Переважним перешкоджаючим склеюванню значенні терапевтичне ефективної протинабряклої агентом є стеаринова кислота КІЛЬКОСТІ або дози лікуючий лікар повинен врахоУтому значенні, як використаний в описі, тервувати ряд чинників, включаючи (але не обмежуюмін "придатний дезштегруючий агент" включає чись цим) вигляд ссавця, його розмір, вік і загальнатрійкроскармелозу, кросповідон, альпнову кисний стан здоров'я, реакцію індивідуального лоту, альгінат натрію, метакрилову кислоту DVB, пацієнта, конкретне сполучення, що вводить ся, зшитий PVP (полівшілпіролідон) , мікрокристалічну спосіб введення, характеристики бюдоступності целюлозу, калійполакрилін, натрій крохмаль глікопрепарату, що вводиться, вибраний дозовий релят, крохмаль, заздалегідь желатинізований крохжим, ліки, що використовуються одночасно та ІНШІ маль і т п Переважним придатним дезштегруючим супутні обставини агентом є натрійкроскармелоза Терапевтичне ефективна протинабрякла КІЛЬУ тому значенні, як тут використаний, термін КІСТЬ симпатоміметичних ЛІКІВ може мінятися від "доходяча змащуюча речовина" включає стеарат біля 1мг до біля 200мг Переважні КІЛЬКОСТІ будуть магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеариномінятися від біля 5мг до біля 150мг, причому найву кислоту, тальк, гідроване рослинне масло і більш переважною КІЛЬКІСТЮ є 120мг при прийомі т п Переважною змащуючою речовиною є стеарат ДВІЧІ в день магнію Потрібно враховувати, що терапевтичне ефекУ тому значенні, як тут використаний, термін тивна протинабрякла КІЛЬКІСТЬ симпатоміметичних "придатний агент, сприяючий ковзанню" включає ЛІКІВ представлена в Композиції (А) Матеріал нодвоокис кремнію, тальк і т п Переважним агентом, сія Композиції (А) забезпечує пролонговане або сприяючим ковзанню, є двоокис кремнію безперервне виділення активних ЛІКІВ, ТОДІ ЯК маТермін "дуже тонке подрібнення" відноситься теріал носія композиції (В) забезпечує негайне до процесу збільшення площі поверхні часток сповиділення активних ЛІКІВ У тому значенні, як виколучень піперидиноалканолу або їх фармацевтичне ристаний в описі, термін "пролонговане виділення" прийнятних солей до величини більш, ніж біля відноситься до властивості фармацевтичної ком1,0м2/м Дуже тонке подрібнення сполучень піпепозиції, в якій абсорбція і бюдоступність активних ридиноалканолу формул (І)-(ІІІЬ) фахівець може ЛІКІВ підтримується за рахунок виділення протягом легко здійснити, наприклад способом, розкритим часу, так що терапевтичне ефективні протинабряТ Ortyl et al в WO 96/26726, опублікованої 6 вереклі КІЛЬКОСТІ симпатоміметичних ЛІКІВ ВИЯВЛЯЮТЬСЯ сня 1996 бюдоступними протягом тривалого проміжку часу Дуже тонко подрібнені частки сполучення піУ тому значенні, як використаний в описі, термін перидиноалканолу формул (І)-(ІІІЬ), де мають "негайне виділення" відноситься до властивості площу поверхні часток більш, ніж біля 1,0м2/г Пефармацевтичної композиції, де повна доза активреважна величина площі поверхні дуже тонко поного лікарського засобу виявляється бюдоступною дрібнених часток складає від біля 2 до 10м2/г, найбез тривалої затримки Стандартною дозою є така більш переважна величина площі поверхні дуже КІЛЬКІСТЬ фармацевтичної композиції, яку окремо тонко подрібнених часток складає від біля 2 до вводять пацієнту Крім того, фахівцями визнано, 5м2/г, і особливо переважна величина площі повещо фармацевтичні композиції даного винаходу рхні дуже тонко подрібнених часток складає біля можна використати в якості антипстамінних, анти2,2м /м Сполучення піперидиноалканолу формул 16 15 60335 (l)-(lllb), які не зазнавали процесу дуже тонкого комбінаціях, і які включають, наприклад, зв'язуючи, подрібнення, мають площу поверхні часток менш, розріджувачі, зм'якшувачі, агенти, сприяючі ков2 ніж біля 1,0м /м занню, підсолоджуючи агенти, дезштегруючі агенти, барвники, коригенти, антюксиданти, солюбіліТерапевтичне ефективною антигистамінною зуючі агенти, агенти для нанесення покриттів і т п , КІЛЬКІСТЮ сполучення піперидиноалканолу формуяк розкрито в The United States Pharmacopeia, ли (І)-(ІІІЬ) є така КІЛЬКІСТЬ, яка забезпечує необXXII, 1990 (1989 The United States Pharmacopeial хідну терапевтичну реакцію (тобто антигистамшConvention, Inc), pp 1857-1859), яка включена сюний, антиалерпчний, бронхолітичний ефект, або ди як посилання Наприклад, наступні інертні інгослаблення симптомів або лікування від кропивредієнти можна використати окремо або в різних ниці) після перорального введення по схемі одикомбінаціях зв'язуючі, такі як желатин, ПОЛІВІНІЛПІничної або множинних доз Терапевтичне ефектиролідон (PVP), заздалегідь желатинізований крохвна антигистамінна КІЛЬКІСТЬ сполучення маль, повідон, такі розріджувачі, такі як карбонат піперидиноалканолу формули (І)-(ІІІЬ) може мінякальцію, лактоза, крохмаль, мікрокристалічна цетися в широкому інтервалі значень від біля 0,1 мг люлоза і т п , змащуючі речовини, такі як стеарат до біля 240мг Переважна терапевтичне ефективмагнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеаринона антигистамінна КІЛЬКІСТЬ сполучення піперидива кислота, тальк, гідроване рослинне масло і т п , ноалканолу формули (І)-(ІІІЬ) може мінятися від агенти, сприяючі ковзанню, такі як двоокис крембіля 20мг до біля 70мг, причому прийом біля 60мг нію, тальк і т п , дезштегруючи агенти, такі як альДВІЧІ в день є найбільш переважним Терапевтичпнова кислота, метакрилова кислота DVB, зшитий не ефективну антигистамінну КІЛЬКІСТЬ сполучення кросРУР, мікрокристалічна целюлоза, натрійкросможе легко визначити практикуючий лікар, фахікармелоза, кросповідон, калійполакрилін, натрій вець і т д , використовуючи ВІДОМІ методики і спокрохмаль гліколят, крохмаль, заздалегідь желатистерігаючи результати, досягнуті в аналогічних нізований крохмаль і т п , підсолоджуючі агенти, обставинах, як розкрито раніше для симпатомімебарвники, коригенти, антюксиданти і т п тичних ЛІКІВ Потрібно розуміти, що терапевтичне ефективна антигистамінна КІЛЬКІСТЬ сполучення піперидиноалканолу формули (І)-(ІІІЬ) присутня в Композиції (В) фармацевтичної композиції даного винаходу Ця Композиція (В) забезпечує негайне виділення активних ЛІКІВ У переважному варіанті даного винаходу КІЛЬКІСТЬ сполучення піперидиноалканолу в Композиції (В) біля 60мг пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)]-1 -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти є переважною У переважному варіанті даного винаходу КІЛЬКІСТЬ симпатоміметичних ЛІКІВ В КОМ ПОЗИЦІЇ (А) біля 120мг пдрохлориду псевдоефедрину є переважною У тому значенні, як тут використаний, термін шарувата таблетка відноситься до таблетки, яка зроблена з двох або більше окремих шарів або дискретних зон гранул, спресованих разом з окремими шарами, розташованими один понад іншим Шаруваті таблетки мають вигляд сандвіча, оскільки можна бачити краї кожного з шарів Такі традиційні шаруваті таблетки звичайно приготовляють, пресуючи гранули понад раніше спресованими гранулами Цю операцію можна повторити для отримання багатошарових таблеток, що містять більше двох шарів У переважному варіанті даного винаходу таблетка складається з двох шарів, причому один шар складається з Композиції (А), а інший шар складається з композиції (В), що дає двошарову таблетку Фармацевтичні композиції даного винаходу Композиція (А) і Композиція (В) необов'язково можуть містити один або більш з інших фармацевтичне прийнятних ексципієнтів Ці ексципіенти є терапевтичне інертними інгредієнтами, такими як ті, які добре ВІДОМІ і прийняті фахівцями Утому значенні як тут використаний, термін "інертний інгредієнт" відноситься до таких терапевтичне інертних інгредієнтів, які добре ВІДОМІ фахівцям фармацевтам, і які можна використати окремо або в різних Переважними композиціями даного винаходу є такі композиції, в яких целюлозний розріджувач, заздалегідь желатинізований крохмаль, натрійкроскармелоза і стеарат магнію присутні разом з пдрохлоридом 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,адиметилбензолоцтової кислоти в шарі негайного виділення Композиції (В), і в яких карнаубський віск, стеаринова кислота і колоїдний двоокис кремнію присутні з пдрохлоридом псевдоефедрину в шарі пролангованого виділення Композиції (А) Переважні КІЛЬКОСТІ пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти, целюлозного розріджувача, заздалегідь желатинізованого крохмалю, натрійкроскармелози і стеарату магнію в композиції (В) об'єднують в кількостях від біля 15% до біля 30%, від біля 27% до біля 73%, від біля 15% до біля 30%, від біля 0,25% до біля 6,0% і від біля 0,25% до біля 2,00%, ВІДПОВІДНО, ВІД ваги композиції, більш переважно від біля 16% до біля 24%, від біля 43% до біля 67%, від біля 15% до біля 24%, від біля 3,20% до біля 4,80% і від біля 0,50% до біля 1,00%, ВІДПОВІДНО, ВІД ваги композиції, і найбільш переважно біля 17,09%, біля 61,67%, біля 17,09%, біля 3,42% і біля 0,75%, ВІДПОВІДНО Переважні КІЛЬКОСТІ пдрохлориду псевдоефедрину, карнаубського воску, пластівців стеариновой кислоти і колоїдного двоокису кремнію в Композиції (А) об'єднують в кількостях від біля 18% до біля 39%, від біля 59% до біля 81%, від біля 0,25% до біля 2,00% і від 0,00% до біля 3,00%, ВІДПОВІДНО, ВІД ваги композиції, більш переважно від біля 25% до біля 33%, від біля 66% до біля 74%, від біля 0,50% до біля 1,50% і від 0,00% до біля 0,75%, ВІДПОВІДНО, від ваги композиції, і найбільш переважно біля 28,17%, біля 70,42%, біля 1,15% і біля 0,25%, ВІДПОВІДНО Фахівці можуть легко отримати сполучення піперидиноалканолу формул (І)-(ІІІЬ), наприклад, 60335 18 17 3 використовуючи методики і процедури, розкриті в Пдрохлорид псевдоефедрину патентах США №3878217, 4254129 і 4285957, які включені сюди як посилання, і в міжнародній заявПілотний процес виготовлення двошарових ці №PCT/US93/02103, опублікованій 28 жовтня таблеток 1993, в WO 93/21156, в міжнародній заявці Виготовлення двошарових таблеток на пілотPCT/US94/Q5982, опублікованій 5 січня 1995, WO ній установці здійснюють таким чином Гранули 95/00480 і в міжнародній заявці №WO 95/31437, гідрохлориду псевдоефедрину виготовляють, доопублікованій 23 листопада 1995 даючи пдрохлорид псевдоефедрину до розплавленої суміші карнаубського воску і стеаринової Компоненти фармацевтичної композиції данокислоти при перемішуванні Рідку воскову суміш го винаходу об'єднують в двошаровій таблетці для виливають потім на лотки тонкими шарами і залиперорального введення стандартними способами, шають затвердівати по мірі того, як віск остигає відомими фахівцям, наприклад такими, як розкриті Потім застиглий віск розмелюють і змішують з кодалі в прикладах Нижченаведені приклади потрілоїдним двоокисом кремнію в змішувачі, розташобно розглядати тільки як ілюстративні, і ні яким ваному в бункері Гранулювання гідрохлориду 4-[4образом не обмежуючі обсяг винаходу Реагенти і [4-(пдроксидифенілметил)-1 -піперидиніл]-1 ВИХІДНІ матеріали доступні фахівцям Використані пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти далі скорочення означають здійснюють, використовуючи високоефективний "rsd" - процент відносно стандартного відхигранулятор Гранули сушать в сушарці з псевдолення (осв), "М" - молярний, " т М " - мілімолярний, зрідженим шаром і подрібнюють Додають ІНШІ "цМ" - мікромолярний, "пМ" - наномолярний, "eq" компоненти суміші і змішують в змішувачі, розтаеквіваленти, "ррт" - частини на млн, "°С" - градуси шованому в бункері Двошарові таблетки пресують Цельсію, "°F" - градуси Фаренгейта, "mmHg" - мм за допомогою преса для двошарових таблеток, рт ст, "kPa" - кілопаскалі, "psi" фунт/см2, "Кр" причому гранули гідрохлориду псевдоефедрину кіл о/фунт пресують як перший шар, а кінцеву суміш гідроПРИКЛАД 1 хлориду 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,аТаблиця 1 диметилбензолоцтової кислоти пресують як другий або верхній шар Потім спресовані таблетки Склад двошарової таблетки покривають оболонкою з прозорого покриття в Accela-Cota Весь процес виготовлення таблеток Вага займає приблизно 33 години для отримання доКомпонент (мг^аблетка) слідної партії 130000 таблеток Шар негайного виділення Гранулювання гідрохлориду псевдоефедрину Піперидиноалканол' 60,00 КІЛЬКОСТІ компонентів, які використовують для Мікрокристалічна целюлоза (Avicel 26,00 виготовлення гранул гідрохлориду псевдоефедриРН101) ну (для партії 80 кг) перераховані в таблиці 2 КарЗаздалегідь желатинізований кро60,00 наубський віск розплавляють при безперервному хмаль перемішуванні приблизно при 85-90°С в баку з Мікрокристалічна целюлоза (Avicel 190,5 неіржавіючої сталі з оболонкою з гарячою водою РН102) (Hamilton) МІСТКІСТЮ 379 л (100 галонів) ТемпераНатрійкроскармелоза 12,0 туру води в оболонці доводять приблизно до Стеарат магнію 2,633 100°С Після ТОГО, ЯК карнаубський віск розплаВода очищена^ (60,00) виться, додають пластівці стеаринової кислоти і Загальна вага шару 351,1 дають їм розплавитися Пдрохлорид псевдоефедШар пролонгованого виділення рину просівають через сито ЗО меш, використовуючи вібруючий гранулятор Stokes Oscillating Симпатоміметичні ліки'5 120,0 Granulator Просіяний пдрохлорид псевдоефедриКарнаубський віск 300,0 ну повільно додають до розплаву воску при безпеПластівці стеаринової кислоти 4,899 рервному перемішуванні за допомогою змішувача Колоїдний двоокис кремнію 1,065 Lightmn пропелерного типу При додаванні гідроПовна вага шару 426,0 хлориду псевдоефедрину температуру розплаву Загальна вага шару 351,1 підтримують приблизно 90°С Після того, як просіЗагальна вага таблетки 777,1 яний пдрохлорид псевдоефедрину додали в розВодна суспензія для оболонки плавлений віск, температуру підвищують до 92°С, OPADRY®YS-1-7006 23,31 і безперервно перемішують протягом 10 хвилин Приблизний час отримання суспензії пдрохлорид Вода очищена^ (170,9) псевдоефедрину/рідкий віск становить 5 годин Загальна вага таблетки в оболонці 800,4 пдрохлорид 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)1-піпериди-ніл]-1-пдроксибутил]-а,адиметилбензолоцтової кислоти Видаляється під час обробки КІЛЬКІСТЬ ВОДИ може мінятися в процесі виготовлення при необхідності для досягнення потрібних характеристик гранул Потім суспензію пдрохлорид псевдоефедрину/рідкий віск розливають на лотки з неіржавіючої сталі до товщини приблизно 635см (1/4 дюйми), і витримують при кімнатній температурі для ствердження і вистигання до температури, при якій до неї можна торкатися (приблизно 2 години) Стверджену матрицю гідрохлориду псевдоефедрину/віск зберігають у вистелених поліетиленом картонних 19 циліндрах при кімнатній температурі протягом мінімум приблизно 12 годин, перш ніж подрібнюють, для того щоб пересвідчитися, що воскова матриця досить вистигла Застиглий віск подрібнюють при передньому положенні ножів при 2500об/хв через млин Fitzmill, забезпечений ситом з просвердленими отворами, №0065 Подрібнені гранули пдрохлориду псевдоефедрину завантажують в 200 літровий змішувач In-Bin Blending Tote Необхідну КІЛЬКІСТЬ колоїдного двоокису кремнію просівають через сито 20 меш і додають в 200л змішувач Компоненти в ємності перемішують протягом 70 обертань при швидкості 18об/хв, використовуючи змішувач CMS In-Bin Blender Отриману суміш зберігають у вистелених поліетиленом картонних циліндрах до процесу пресування Приблизний час стадії подрібнення і перемішування становить 1 годину Гранулювання пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти і отримання кінцевої суміші У таблиці 3 перераховані інгредієнти і КІЛЬКОСТІ, що використовуються при виготовленні гранул пдрохлориду 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1піперидиніл]-І-пдроксибутил-а,адиметилбензолоцтової кислоти і кінцевої суміші Гранули пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти отримують, використовуючи змішувач з високим зсувом/гранулятор МІСТКІСТЮ 3 0 0 Л (Fielder PMA 300 L High Shear Mixer/Granulator) Гідрохлорид 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти, натрійкрос-кармелозу, заздалегідь желатинізований крохмаль і мікрокристалічну целюлозу (Avicel PHI 01) додають в розливний бачок і змішують в суху протягом 5хв при встановленому значенні для крильчатки 110об/хв і вимкненому подрібнювачі Потім ДО сухої суміші додають обчищену воду зі швидкістю 5,7кг/хв, причому швидкість крильчатки встановлюють 110об/хв, а швидкість подрібнювача 3600об/хв Гранули перемішують протягом ЗОсек після того, як додавання води завершується Гранули ділять приблизно навпіл і сушать двома порціями в сушарці з псевдозрідженим шаром (Glatt Fluid Bed Dryer GPCG ЗО) Температуру поступаючого повітря підтримують при 80°С, а точку роси встановлюють при 9 С Об'ємну швидкість повітряного потоку встановлюють спочатку 1050м3/год, і поступово знижують з плином часу сушки до 550м3/год Гранули сушать до вмісту вологи 2-3%, що визначають за допомогою приладу Computrac при 125°С Температура кінцевого продукту становить приблизно 65°С, а весь процес сушки займає біля 160 хвилин Кінцевий вміст вологи у висушених гранулах становить приблизно 2,5% Кожну з партій гранул пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти окремо подрібнюють через сито з отворами 15320050, використовуючи Fitzmill при середній швидкості з ножами в передньому положенні Обидві порції гранул змішують разом протягом 3 хвилин в 60335 20 змішувачі Patterson Kelley V-Blender МІСТКІСТЮ 3 3 0,142м (5фут ) Подрібнену суміш зберігають у вистелених поліетиленом картонних циліндрах до процедури остаточного перемішування Приблизний час стадії подрібнення і перемішування для гранул пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти становить 8 годин Склад кінцевої суміші пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти представлений в таблиці 3 Кінцеву суміш пдрохлориду 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,адиметилбензолоцтової кислоти отримують, використовуючи 200-літровий In-Bin Blending Tote У бункер Tote завантажують мікрокристалічну целюлозу (Avicel PH102), натрійкроскармелозу (Ac-DiSol) і отримані раніше подрібнені гранули пдрохлориду 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,адиметилбензолоцтової кислоти Компоненти перемішують протягом 140 обертань при швидкості 18об/хв Стеарат магнію просівають через ручне сито ЗОмеш і додають в 200-літровий бункер Tote, і перемішують протягом 70 обертань при швидкості 18об/хв Кінцеву суміш зберігають у вистелених поліетиленом картонних циліндрах до стадії пресування Приблизний час стадії процесу кінцевого перемішування становить 0,5 години Пресування двошарових таблеток Партію двошарових таблеток виготовляють, використовуючи прес, що обертається для виготовлення двошарових таблеток (35 Station Manesty ВВ4 Bi-Layer Rotary Tablet Press) Таблетки пресують, використовуючи капсулоподібну стандартну увігнуту форму розміром 0,79смх1,89см (0,3125 дюйм х 0,7500 дюйм) Партія таблеток становить 180000 таблеток, виготовлених з 76,7кг гранул пдрохлориду псевдоефедрину і 63,2кг кінцевої суміші пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти Середня швидкість пресування становить приблизно 640 таблеток/хв Повний час пресування становить приблизно 5 годин Гранули пдрохлориду псевдоефедрину пресують першим шаром при заданій вазі 426мгл'аблетку Середня задана твердість таблеток (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестують по ширині) для шару пдрохлориду псевдоефедрину складає біля (8кр) Другий шар, який складається з кінцевої суміші пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти, додають до першого шару до повної заданої ваги таблетки 777,1мг (що еквівалентне Збі^мг^аблетку кінцевої суміші пдрохлориду 4-[4[4-(пдроксидифенілметил)-1 -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти) Двошарову таблетку пресують до заданої твердості біля (20кр) (Тестер Key Hardness Tester, таблетки тестують по довжині) Нанесення покриття На пресовані двошарові таблетки наносять 22 21 60335 покриття в 121,92см (48 дюйм) Accela-Cota тря, що відходить, приблизно 41 °С в інтервалі (101,Окг таблеток без оболонки, приблизно 130000 39,6-41,9°С Температура повітря на вході звичайтаблеток), використовуючи систему розпилення з но становить 55-62°С при швидкості подачі повітря 3 3 двома пістолетами при швидкості обертання під48,10-51,00м /хв (1700-1800фут /хв) Швидкість дону 10,5 об/хв На таблетки наносять покриття, подачі потоку розчину для покриття спочатку ставикористовуючи 12% вага/вага розчин для наненовить приблизно 230г/хв, і періодично підвищусення прозорого покриття OPADRY®YS-1-7006, ється до досягнення кінцевої швидкості роздиленякий містить пдроксипропілметилцелюлозу і поліня приблизно 390г/хв При розпиленні розчину для етиленгліколь Покриваючу суспензію перед викопокриття використовують тиск розпилюючого пові2 ристанням фільтрують через сито бОмеш На табтря 3,515кг/см (50псі) Весь процес нанесення летки наносять 25,25кг розчину для покриття На покриття займає приблизно 1,5 години таблетки наносять покриття при температурі повіТаблиця 2 Склад гранул пдрохлориду псевдоефедрину, отриманих в масштабі пілотного експерименту Компонент Гідрохлорид псевдоефедрину Карнаубський віск, NF Пластівці стеаринової кислоти, NF Колоїдний двоокис кремнію, NF КІЛЬКІСТЬ (МГ/Г) КІЛЬКІСТЬ (КГ/80КГ на партію) 281,7 704,3 11,5 22,54 56,34 0,920 0,200 2,5 Таблиця З Склад кінцевої суміші піперидиноалканолу1, отриманої в масштабі пілотного експерименту Компонент КІЛЬКІСТЬ (МГ/Г) **Транули піперидиноалканолуї 438,6 Мікрокристалічна целюлоза (Avicei PH102) 542,5 Натрійкроськармелоза 11,40 Стеарат магнію 7,5 *** Гранули піперидиноалканолу1 Компонент Компонент (мг/г) Лікарська речовина Піперидиноалканол' 389,6 Натрійкроськармелоза 51,95 Компонент Заздалегідь желатинізований крохмаль Мікрокристалічна целюлоза (Avicei PHI 01) Вода очищена USP^ КІЛЬКІСТЬ (МГ/Г) 389,6 168,8 389,6 КІЛЬКІСТЬ (КГ/65КГ на партію су міші) 28,51 35,26 0,741 0,4875 Компонент (кг/бОкг гранул) 23,38 3,117 КІЛЬКІСТЬ (КГ/65КГ на партію су міші) 23,38 10,13 23,38 Гідрохлорид 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1-піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,адиметилбензолоцтової кислоти Воду видаляють в процесі, і її немає в кінцевому продукті КІЛЬКІСТЬ ВОДИ може мінятися для забезпечення придатного гранулювання Промисловий процес виготовлення двошарових таблеток Виготовлення двошарових таблеток в промисловому масштабі здійснюють таким чином Гранули пдрохлориду псевдоефедрину виготовляють, додаючи гідрохлорид псевдоефедрину до розплавленої суміші карнаубського воску при перемішуванні Рідку воскову суміш прокачують через краплеподібну трубу з неіржавіючої сталі (установка Rotoform®) на охолоджену стрічку, що обертається, з неіржавіючої сталі Застиглі капельки воску (коржики) знімають в КІНЦІ стрічки, що обертається Потім ЦІ коржики подрібнюють і змішують з колоїдним двоокисом кремнію в змішувачі, розташованому в бункері Гранулювання пдрохлориду 4-[4 [4-(пдроксидифенілметил)-1 -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти здійснюють, використовуючи високоефективний гранулятор Гранули сушать в сушарці з псевдозрідженим шаром і подрібнюють Додають ІНШІ компоненти суміші і перемішують в змішувачі, розташованому в бункері Двошарові таблетки пресують в пресі для виготовлення двошарових таблеток, причому гранули пдрохлориду псевдоефедрину пресують як перший шар, а кінцеву суміш пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти пресують як другий або верхній шар Потім спресовані таблетки покривають оболонкою з прозоро 24 23 60335 го покриття в Accela-Cota Весь процес виготовхлорид псевдоефедрину/рідкий віск прокачують зі лення таблеток в оболонці займає приблизно 50 швидкістю приблизно 5кг/хв на стрічку Застиглі годин для отримання промислової партії 1374000 краплі воску (коржики) діаметром приблизно 5мм таблеток вивантажують в КІНЦІ стрічки, що обертається, при температурі приблизно 20°С Коржики застиглого Гранулювання пдрохлориду псевдоефедрину воску подрібнюють ножами в передньому полоКІЛЬКОСТІ компонентів, які використовують для женні при швидкості 3000об/хв через подрібнювач виготовлення гранул пдрохлориду псевдоефедриFitzpatnck DAS06, забезпечений ситом з отворами ну (для партії 600кг) , перераховані в таблиці 4, 0065 Приблизний час процесу застигання воску і Карнаубський віск розплавляють при безперервстадії подрібнення становить 3 години ному перемішуванні приблизно при 85-90°С в баку з неіржавіючої сталі МІСТКІСТЮ 1137Л (300 галонів) з Подрібнені гранули пдрохлориду псевдоефеоболонкою з гарячою водою (Hamilton) Темперадрину завантажують в 1800-літровий змішувач Іптуру води в оболонці доводять приблизно до Bm Blending Tote (Gailay) Необхідну КІЛЬКІСТЬ коло120°С Після ТОГО, ЯК весь карнаубський віск розїдного двоокису кремнію додають в 1800л Tote плавиться, додають пластівці стеаринової кислоти Вміст ЄМНОСТІ перемішують протягом 140 обертань і дають їм розплавитися Гідрохлорид псевдоефепри швидкості 14об/хв, використовуючи змішувач дрину просівають через сито ЗОмеш, використоCMS In-Bm Blender Отриману суміш зберігають у вуючи вібруючий гранулятор (Stokes Oscillating вистелених поліетиленом картонних циліндрах до Granulator (Model 43-6)) Просіяний гідрохлорид процесу пресування Зразковий час стадії гранупсевлоефедрину повільно додають до розплаву лювання суміші пдрохлориду псевдоефедрину воску при безперервному перемішуванні за допостановить 1 годину могою змішувача пропелерного типу (SewГранулювання пдрохлориду 4-[4-[4Eurodnve mixer) При додаванні пдрохлориду псе(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 вдоефедрину температуру розплаву підтримують пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти приблизно 92°С Після ТОГО, ЯК просіяний гідроі отримання кінцевої суміші хлорид псевдоефедрину додали в розплавлений У таблиці 5 перераховані інгредієнти і КІЛЬКОСвіск, температуру підвищують до 95°С, і безперерТІ, що використовуються при виготовленні гранул вно перемішують протягом мінімум 20 хвилин, і пдрохлориду 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1перемішування продовжують до завершення стадії піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,азатвердження, і температуру під час стадії затвердиметилбензолоцтової кислоти і кінцевої суміші дження підтримують 95°С Приблизний час процеГранули пдрохлориду 4-[4-[4су отримання суспензії гідрохлорид псевдоефед(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 рину/ рідкий віск становить 6 годин пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти Суспензію гідрохлорид псевдоефед риотримують, використовуючи змішувач з високим ну/рідкий віск прокачують, використовуючи насос з зсувом/гранулятор МІСТКІСТЮ 8 0 0 Л (Fielder РМА 800 позитивною подачею, забезпечений оболонкою з L High Shear Mixer/Granulator) Гідрохлорид 4-[4-[4гарячою водою (Wauakasha Model 6) по ЛІНІЯХ З (пдроксидифенілмєтил)-і-піперидиніл]-1внутрішнім діаметром 0,688см (3/8дюйм), з неірпдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти, жавіючої сталі, які забезпечені оболонкою з гарянатрійкроскармелозу, заздалегідь желатинізовачою (110°С) водою в краплеподібну трубу з неірний крохмаль і мікрокристалічну целюлозу (Avicel жавіючої сталі (Sandvik Rotoform® 3000 Model LV) РНІ01) додають в розливний бачок і змішують в Сито в 20меш, розташоване в лінії подачі суспензії суху протягом 5хв при встановленому значенні рідкого воску для запобігання Rotoform® У для крильчатки 116об/хв і вимкненому подрібнюRotoforn® є отвори в оболонці 2,0мм, з кроком вачі Потім ДО сухої суміші додають очищену воду 8,0мм, ВІДВІД з трикутною геометрією і шириною зі швидкістю 15кг/хв, причому швидкість крильчатщілини 6,0мм Rotoform® нагрівають гарячою воки встановлюють 116об/хв, а швидкість подрібнюдою з температурою 110°С через фіксований цивача 1800об/хв Гранули перемішують протягом 6 ліндричний статор, у якого є 2,54см (1 дюйм) прохвилин після того, як додавання води завершуєтьріз для потоку рідкого воску через весь пристрій ся Швидкість подрібнювача підвищують до 2800об/хв при установці обертань для крильчатки Пристрій Rotoform®, що обертається, розта116об/хв, і гранули перемішують додатково бОсек, шовують над обертаючоюся стрічкою, що охолоа потім з гранулятора переміщують в резервуар джується, з неіржавіючої сталі Sandvik так, щоб для сушки продукту з псевдозрідженим шаром краплі рідкої воскової суміші падали на рухому стрічку Sandvik стрічку, що охолоджується, з неірГранули сушать в сушарці з псевдозрідженим жавіючої сталі використовують для процесу охошаром Glatt Fluid Bed Dryer GPCG 300 Темпералоджування воску (застигання) Стрічку охолотуру поступаючого повітря підтримують при 80°С, джують водою, яку розбризкують на нижню а точку роси встановлюють при 9°С Об'ємну швисторону стрічки Ширина стрічки, що охолоджуєтьдкість повітряного потоку встановлюють ся, з неіржавіючої сталі становить 81,28см (32 3800м3/год, і поступово знижують з плином часу дюйм) А довжина охолоджуючої зони становить сушки до 2900м3/год Гранули сушать до вмісту 7,315м (24 фут) Передній ролик стрічки нагрівавологи 2-4%, що визначають за допомогою прилають до 65°С Пристрій Rotoform® розташовують на ду Computrac при 115°С Температура кінцевого висоті приблизно 2мм понад рухомою стрічкою продукту становить приблизно 66°С, а весь процес Швидкість стрічки і швидкість Rotoform® становить сушки займає біля 100 хвилин Кінцевий вміст во21,33м/хв (70 футів), при цьому температура охологи у висушених гранулах становить приблизно лоджуючої води дорівнює 15°С Суспензію пдро3,0% Висушені гранули пдрохлориду 4-[4-[4 26 25 60335 (пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 Гранули гідрохлориду псевдоефедрину пресують як перший шар заданою вагою пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти 426мгл'аблетку Порошковий завантажувальний подрібнюють через сито з отворами 1532-0050, пристрій для подачі гранул гідрохлориду псевдовикористовуючи Fitzmill при середній швидкості з ефедрину функціонує з потужністю 75% Задана ножами в передньому положенні Гранули подрібтовщина шару гідрохлориду псевдоефедрину станюють в 1800-літровий змішувач In-Bin Blending новить 0,4572см (0,162 дюйми) при середній тверTote (Gallay) Приблизний час стадії подрібнення дості таблеток (Тестер Key Hardness Tester, табдля гранул гідрохлориду 4-[4-[4летки тестують по ширині) біля 8 кр Другий шар, (пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 який складається з кінцевої суміші гідрохлориду 4пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти [4-[4-(пдроксидифенілметил)-1 -піперидиніл]-1 становить 5 годин пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти, Склад кінцевої суміші гідрохлориду 4-[4-[4додають до першого шару до повної заданої ваги (пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 таблетки 777,1мг (що еквівалентне пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти Збі^мг^аблетку кінцевої суміші гідрохлориду 4-[4представлений в таблиці 4 В бункер, що містить [4-(пдроксидифенілметил)-1 -піперидиніл]-1 подрібнені гранули гідрохлориду 4-[4-[4пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кисло(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 ти) Порошковий завантажувальний пристрій для пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти подачі суміші гідрохлориду 4-[4-[4завантажують мікрокристалічну целюлозу (Avicel (пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 РН102), натрійкроскармелозу (Ac-Di-Sol) Вміст пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти перемішують протягом 140 обертань при швидкофункціонує при 100% Двошарову таблетку пресусті 14об/хв, використовуючи змішувач CMS In-Bin ють до заданої товщини 0,6096см (0,240 дюйм) Blender Стеарат магнію просівають через ручне при середній твердості 20кр (Тестер Key Hardness сито ЗОмеш і додають в 1800-літровий бункер, і Tester, таблетки тестують по довжині) вміст перемішують протягом 70 обертань при Нанесення покриття швидкості 14об/хв, використовуючи змішувач CMS На пресовані двошарові таблетки наносять In-Bin Blender Кінцеву суміш зберігають в бункері покриття в 121,92см (48 дюймів) Accela-Cota роздо стадії пресування Приблизний час процесу діливши на 10 партій приблизно по 106,8кг таблекінцевого перемішування гідрохлориду 4-[4-[4ток без оболонки (приблизно 137400 таблеток), (пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 використовуючи систему розпилення з трьома пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти пістолетами при швидкості обертання піддону становить 1 годину 11об/хв На таблетки наносять покриття, викорисПресування двошарових таблеток товуючи 12% вага/вага розчин для прозорого поПартію двошарових таблеток виготовляють, криття OPADRY®YS-1-7006, який містить пдровикористовуючи прес, що обертається, для двоксипропілметилцелюлозу і поліетиленгліколь На шарових таблеток (51 Station Hata Bi-Layer Rotary таблетки наносять 26,70кг розчину для покриття Tablet Press, Model HT-HX51LD-U) Таблетки преНа таблетки наносять покриття при температурі сують, використовуючи капсулоподібну стандартну повітря на вході приблизно 41 °С, звичайно в інувігнуту форму розміром 0,79см х 1,89см (0,3125 тервалі 39,0-41,0°С Температуру поступаючого дюйм х 0,7500 дюйм) Партія таблеток становить повітря звичайно підтримують в інтервалі 55-62°С 3 1374000 таблеток, виготовлених з 585,3кг гранул при швидкості подачі повітря 48,10-53,80м /хв гідрохлориду псевдоефедрину і 482,4кг кінцевої (1700-1900фут3/хв) Швидкість подачі потоку розсуміші гідрохлориду 4-[4-[4чину для покриття спочатку становить приблизно (пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 250г/хв, і періодично підвищується до досягнення пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти кінцевої швидкості розпилення приблизно 375Середня швидкість пресування становить прибли400г/хв При розпиленні розчину для покриття визно 1200 таблеток/хв Повний час пресування стакористовують тиск розпилюючого повітря новить приблизно 19 годин Як гранули гідрохло4,219кг/см2 (бОпсі) Весь процес нанесення покритриду псевдоефедрину так і кінцеву суміш тя займає приблизно 1,5 години для кожної з 10 гідрохлориду 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1партій Час нанесення покриття для 10 партій стапіперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,ановить 15 годин диметилбензолоцтової кислоти подають в прес з бункерів, які використовують для перемішування, використовуючи установку Gal lay bin drop 27 28 60335 Таблиця 4 Склад гранул пдрохлорид псевдоефедрину/віск, отриманих в промисловому Компонент Пдрохлорид псевдоефедрину Карнаубський віск, NF Пластівці стеаринової кислоти, NF Колоїдний двоокис кремнію, NF КІЛЬКІСТЬ (МГ/Г) КІЛЬКІСТЬ (КГ/600КГ партію) 281,7 704,3 11,50 2,50 169,0 422,6 6,9 Ь5 Таблиця 5 Склад кінцевої суміші піперидиноалканолу, отриманої в промисловому масштабі Компонент КІЛЬКІСТЬ (МГ/Г) КІЛЬКІСТЬ (КГ/482, 8КГ на партію су **Транули піперидиноалканолу1 438,6 Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH102) 542,5 Натрійкроскармелоза 11,40 Стеарат магнію 7,5 *** Гранулювання піперидиноалканолу1 Компонент КІЛЬКІСТЬ (МГ/Г) Лікарська речовина Піперідіноалканол' Натрійкроськармелоза Компонент Заздалегідь желатинізований крохмаль Мікрокристалічна целюлоза (Avicel PH101) Вода обчищена USP^ міші) 211,8 261,9 5,504 3,621 КІЛЬКІСТЬ (КГ/21 1,8кг гранул) 389,6 51,95 82,52 11,00 КІЛЬКІСТЬ (МГ/Г) КІЛЬКІСТЬ (КГ/21 1,8кг гранул) 389,6 168,8 390,0 82,52 35,75 82,60 1 Пдрохлорид 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1-піперидиніл]пдроксибутил]-а,а-диметилбєнзолоцтовоі кислоти 2 Воду видаляють в процесі, і її немає в кінцевому продукті КІЛЬКІСТЬ ВОДИ може мінятися для забезпечення придатного гранулювання Спосіб визначення однорідності вмісту Однорідність вмісту визначають відомими фахівцям методиками і процедурами Наприклад, фахівець може використати процедуру ізократичноі ВЕЖХ, в якій використовують сильно основну катюнообмінну колонку Alltech Adsor-bosphere XL SCX, 5мкм (50мм х 4,6мм внутрішній діаметр) з розташованою послідовно колонкою із зверненою фазою Zorbax SB-Phenyl, 5 мкм (250мм х 4,6мм внутрішній діаметр) Рухому фазу, яка складається з суміші 65 35 (об/об) метанол буфер (0,050 М ацетат натрію і 0.075М натрієва сіль 1октансульфоної кислоти, рН=4,60 встановлюють оцтовою кислотою) прокачують через колонку при швидкості потоку 1,5мл/хв Температуру колонки підтримують при 35°С Стандарти і зразки вводять в колонку, використовуючи об'єм 20мкл з послідуючим УФ детектуванням при 215нм Десять окремих зразків таблеток приготовляють таким чином Одну таблетку вміщують в 100 мл мірну колбу, і додають 60,0 мл метанолу Колбу закривають і струшують протягом 60 хвилин на механічному вібраторі з високою швидкістю Після періоду струшування колбу вміщують в ультразвукову нагрівальну ванну і обробляють ультразвуком при 40°С протягом 60 хвилин Протягом 60 хвилинного періоду обробки ультразвуком колбу інте нсивно струшують вручну кожні 15 хвилин, щоб полегшити руйнування таблеток Після початкового 60 хвилинного періоду обробки ультразвуком в колбу додають 35мл буфера (0.050М ацетат натрію і 0.075М натрієву сіль 1-октансульфоновоі кислоти, рН=4,60 встановлюють оцтовою кислотою), перемішують і вміщують в ультразвукову ванну з нагрівом для другого періоду обробки ультразвуком при 40°С протягом 60 хвилин Протягом 60 хвилинного періоду обробки ультразвуком колбу інтенсивно струшують вручну кожні 15 хвилин, щоб полегшити руйнування таблеток Після другого періоду обробки ультразвуком колби витягують з пристрою для обробки ультразвуком і залишають для охолоджування до кімнатної температури Після досягнення кімнатної температури колбу струшують/перемішують, потім основну частину плаваючих ексципієнтів зливають в контейнер для ВІДКИДІВ Приблизно 6-8мл розчину зразка, що залишилися, фільтрують в невелику склянку, використовуючи 0,45мкм Whatman GD/X фільтр, отримуючи розчин зразка І Використовуючи мірну піпетку, 4,0мл розчину зразка І вміщують в 50млову мірну колбу, розбавляють до об'єму пересувною фазою, отримуючи розчин зразка II, і його вводять в ВЕЖХ систему Визначають площу піка для псевдоефедрину і 4-[4-[4 29 60335 (пдроксидифенілметил)-1-піперидиніл]-1аісгивних речовин пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти, і процент lable claim розраховують для кожної з ЗО Таблиця 6 Перевірка однорідності вмісту двошарових таблеток без покриття, однорідність вмісту пдрохлориду 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1-піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,адиметилбензолоцтової кислоти, н=10 Час відбору зразка під час пресування Початок 1 година 3 години 4 години 5 годин/кінець Середній % Lable Claim 100,6 101,5 100,1 100,0 91,9 ОСВ Інтервал % Lable Claim 2,0 3,5 2,5 3,2 2,9 98,1-103,1 95,5-106,0 96,2-103,2 96,5-105,2 95,4-104,4 Таблиця 7 Перевірка однорідності вмісту двошарових таблеток без покриття, однорідність вмісту пдрохлориду псевдоефедрину, н=10 Час відбору зразка під час пресування Початок 1 година 3 години 4 години 5 годин/кінець Середній % Lable Claim 101,8 100,8 100,6 100,0 102,0 У таблицях 6 і 7 представлені результати визначення однорідності для пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти і пдрохлориду псевдоефедрину, ВІДПОВІДНО Хороший збіг вмісту підтверджує, що кожна з таблеток містить потрібну КІЛЬКІСТЬ лікарської речовини з невеликими відхиленнями від таблетки до таблетки в загрузці Для того, щоб визначити хорошу однорідність вмісту, United States Pharmacopeia 23, The United States Pharmacopeial Convention, Inc , Rockville, MD, page 1838 встановлює, відхилення менш, ніж або рівне 6%, а всі окремі таблетки повинні попасти в інтервал 85,0%-115,0% Lable Claim для зразка з 10 таблеток Як випливає з вищенаведеного, в даному винаході запропонована фармацевтична композиція, яка демонструє хорошу однорідність вмісту, і де найбільше відхилення, що спостерігається для пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти становить 3,5% ОСО для одногодинного зразка/ і для пдрохлориду псевдоефедрину становить 3,7% ОСО для тригодинного зразка Спосіб розчинення Характеристики розчинності визначають фахівці, використовуючи ВІДОМІ методики і процедури Наприклад, тестування розчинності здійснюють в ОСВ Інтервал % Lable Claim 1,1 100,1-103,3 98,7-104,8 99,5-102,4 96,5-109,7 100,5-104,6 1,8 1,0 3,7 1,1 900мл 0,001 н НСІ (рН=3,00) при 37°С, використовуючи спосіб з мішалкою USP (Apparatus 2, див наприклад Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, (1990), 18 Ed , pp 595596) при швидкості обертання 50об/хв Аліквоти кожного з розчинів, що тестуються, відбирають і фільтрують через 45мкм поліетиленові фільтри, і відбирають аліквоти з інтервалами 15, ЗО, 45, 60, 180, 300, 420 і 720 хвилин Кожну з відібраних аліквот розчинів зразків аналізують способом ізократичної ВЕЖХ, використовуючи сильно основну катюнообмінну колонку Whatman Partisil I SCX (250мм х 4,6мм внутрішній діаметр) Рухому фазу, що складається з суміші 45 55 (об/об) ацетонітрил буфер (0.05М фосфат натрію, рН=2,00±0,05) прокачують через колонку зі швидкістю 1,0мл/хв Температуру колонки підтримують кімнатну Стандарти і зразки вводять в колонку, використовуючи Юмкл об'єм, що вводиться з подальшим УФ детектуванням на довжині хвилі 210нм Визначають площі ПІКІВ для псевдоефедрину і 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти, і для кожної активної речовини підраховують процент Lable Claim, що виділився в кожний інтервал часу 31 32 60335 Таблиця 8 Характеристика розчинності двошарової таблетки без оболонки для розчинення пдрохлориду 4-[4-[4-(пдроксидифенілметил)-1-піперидиніл]-1-пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти Час відбору зразка під час пресування Початок 1 година 3 години 4 години 5 годин/ кінець 0,25 години средн (осв) 0,5 години средн (осв) 1,0 години средн (осв) 89,6 (3,7) 88,2 (4,2) 82,4 (9,1) 96,3 (2,5) 91,9(3,6) 95,9 93,1 88,0 98,3 94,9 (2,4) (3,7) (6,9) (2,4) (2,9) 97,7 96,0 92,1 99,2 96,6 (2,6) (3,1) (4,9) (2,4) (2,2) Таблиця 9 Характеристика розчинності двошарової таблетки без оболонки для розчинення пдрохлориду псевдо ефедрину Час відбору зразків під 0,25 год середи 0,5 год среди (осв) 1 год среди (осв) час пресування (осв) Початок 20,9 (2,8) 29,9(1,6) 41,4(1,6) 1 година 21,0(1,9) 29,7 (2,2) 41,5(2,2) 3 години 20,9 (2,6) 29,5(1,0) 41,2(1,7) 4 години 21,0(2,0) 29,6(1,5) 41,3(1,1) 5 годин/кінець 21,4(1,8) 30,1 (1,5) 41,7(1,6) Час відбору зразків під 5год середи (осв) 7год средн (осв) Югод средн (осв) час пресування Початок 81,2(1,2) 89,2(1,0) 93,8(1,0) 1 година 80,3(1,1) 88,9(1,2) 93,7(1,2) 3 години 80,3(1,1) 88,2(1,2) 93,0(1,0) 4 години 80,6 (0,9) 87,8 (0,9) 92,8(1,0) 5 годин/кінець 81,3(1,7) 88,4(1,6) 93,7(1,5) 3 год среди (осв) 67,5(1,8) 67,4(1,5) 67,1 (1,0) 67,4(1,2) 68,0(1,9) 12год средн (осв) 94,9(1,2) 95,1 (1,1) 94,5 (0,9) 94,4 (0,9) 95,3(1,5) Таблиця 10 Розчинність SUDAFED 12 HOUR таблеток, процент виділеного від Label Claim (LC) Процент розчиненого псевдоефедрину (% від LC) Середа, що тесту0,25год ється 1ММ НСі 14,5 0,5год 0,75год 1,0год З.Огод 5,0год 7,0год Югод 12год 25,9 34,5 41,3 71,8 87,2 95,7 Н/А 101,1 Таблиця 11 Розчинність ALLEGRA® капсул в 1мМ НСІ середовищі, процент виділеного від Label Claim (LC) 0,25год 81,1% 0,50год 87,5% 0,75год 90,7% Комп'ютерна верстка О Воробей 1,0год 92,8% Таблиці 8 і 9 представляють характеристики розчинності для пдрохлориду 4-[4-[4(пдроксидифенілметил)-і -піперидиніл]-1 пдроксибутил]-а,а-диметилбензолоцтовоі кислоти і пдрохлориду псевдоефедрину, ВІДПОВІДНО Таб лиці 10 і 11 представляють характеристики розчинності для SUDAFED 12 HOUR® таблеток і ALLEGRA капсул, ВІДПОВІДНО Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119