Пілюля, яка має ядро, покрите протигрибковим агентом і полімером, та спосіб її виготовлення

1 Пілюля, яка містить центральне кругле або сферичне ядро, покрите плівкою з водорозчинного полімеру, протигрибковим агентом та герметизуючим полімерним шаром, яка відрізняється тим, що ядро має діаметр від 250 до 355 мкм (45-60 меш) 2 Пілюля за п 1, яка відрізняється тим, що компоненти знаходяться в такому співвідношенні в залежності від загальної маси ПІЛЮЛІ матеріал ядра від 10 до 25 %, водорозчинний полімер від 39до 60 %, протигрибковий агент від 26 до 40 %, герметизуючий покривний полімер від 4 до 7 % 3 Пілюля за п 2, яка відрізняється тим, що матеріалом ядра є цукрові кульки 250-355 мкм (45-60 меш), водорозчинним полімером є пдроксипропілметил целюлоза, а протигрибковим агентом ітраконазол 4 Пілюля за п 3, яка відрізняється тим, що співвідношення маси протигрибкового агента і водорозчинного полімеру коливається від 1 1 до 1 2 6 Пілюля за п 3, яка відрізняється тим, що містить цукрових ядер 16,5-19 %, гід роксипропіл метил целюлози 29105 мПа с 43-48%, ітраконазолу 29 - 33 %, поліетиленгліколю 20000 5 - 6% 7 Фармацевтична дозована форма, що містить ПІЛЮЛІ, яка відрізняється тим, що містить ефективну протигрибкову КІЛЬКІСТЬ пілюль за будь-яким з пп 1-6 8 Фармацевтична дозована форма за п 7, яка відрізняється тим, що є твердою желатиновою капсулою 9 Спосіб виготовлення пілюль, що включає покриття кульок, обсушування отриманих ядер і нанесення герметичного покриття, який відрізняється тим, що цукрові кульки 250-355 мкм (45-60 меш) покривають у грануляторі, обладнаному втулкою Вюрстера (донний пульверизатор) з псевдозрідженим шаром шляхом напилювання на них протигрибкового агента і водорозчинного полімеру в органічному розчиннику, що складається з метиленхлориду і етанолу, а нанесення герметичного покриття на висушені ядра здійснюють шляхом напилювання на них герметизуючого покривного полімеру в органічному розчиннику, що складається з метиленхлориду і етанолу, яке відбувається у грануляторі з псевдозрідженим шаром, обладнаному втулкою Вюрстера (донний пульверизатор) Даний винахід стосується нових маленьких пілюль ітраконазолу, процесу виготовлення вказаних пілюль, та дозованих форм для перорального споживання, які містять в собі терапевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ вказаних пілюль, при тому що дозована форма, яка містить разову дозу, може бути призначена один раз на добу пацієнту, що страждає на грибкову інфекцію Розроблення ефективної фармацевтичної протигрибкової композиції, яка містить такі протигрибкові сполуки, як ітраканазол, значно ускладнюється тим, що вказана протигрибкова сполука дуже погано розчинюється у воді Розчинність та бюдоступність вказаної сполуки підвищується шляхом и поєднання із циклодекстринами або їх похідними, як це описано в патенті WO-85/02767 і 5 Пілюля за п 2, яка відрізняється тим, що герметизуючим покривним полімером є поліетиленгЛІ КОЛЬ О 00 СО о (О 60318 З іншого боку, маленькі ядра мають більшу загальну поверхню, доступну для покриття, внаслідок В патенті WO-94/05263, що був опублікований чого покривний шар тонший 17 березня 1994, описані ПІЛЮЛІ, ЯКІ мають ядра з цукру 600-71 0|JM (25-30 мет), що покриті протиВІДПОВІДНО, подальше зниження інтенсивності грибковою сполукою, частіше ітраконазолом (або етапу висушування може бути використане для саперконазолом) і полімером, зокрема пдроксипзниження рівню залишкових розчинників Ядра, які ропілметілцелюлозою Покриті герметичним побули дуже маленькими, наприклад 500 - бООмкм криттям ядра стають гранулами Гранули поміщені (ЗО - 35 меш), однак, мали недолік - вони виявили в капсули, які пристосовані для перорального призначну тенденцію до агломерації під час процедуйому Ітраконазол легко вивілняється з поверхні ри покриття Отже, був зроблений висновок, що покритих оболонкою гранул, що сприяє підвищенрозмір ядер 600 - 710мкм (25 -ЗО меш) виявив сеню бюдоступності ітроканазолу (або саперконазобе як оптимальний, при застосуванні ядер саме лу) порівняно з іншими відомими пероральними цього розміру не відбувалося ані агломерації, ані дозованими формами ітраконазолу зростання інтенсивності етапу висушування, яка б могла негативно вплинути на процес виробництва Технологія виготовлення покритих оболонкою пілюль, що є описаною в патенті WO-94/05263, Приблизно 460мг пілюль, що дорівнює припотребує спеціальної методики та спеціального близно ЮОмг ітраконазолу, були поміщені в капобладнання в умовах спеціалізованого фабричносули з твердого желатину (розмір 0), і дві такі капго виробництва Дійсно, гранули, що описані в сули призначалися для прийому один раз на добу прототипі, виготовлені за ВІДПОВІДНОЮ складною пацієнтам, що страждали на грибкову інфекцію методикою, яка потребує численної КІЛЬКОСТІ маніЗагальна вага препарату, що споживалася протяпуляційних етапів По-перше, лікарський розчин гом доби, таким чином, становила 2х(460 +97) = виготовляється шляхом розчинення у прийнятно1010мг Капсули продаються в багатьох країнах му розчиннику відповідної КІЛЬКОСТІ протигрибковопід торговою маркою "Sporanox™" Для досягненго агенту та гідрофільного полімеру, бажано гідроня бажаного протигрибкового ефекту необхідно, кси п роп іл метил цел юл оза (ГПМЦ) Прийнятна на жаль, приймати дві капсули наприкінці їжі розчинна система є сумішшю метиленхлориду та Більш бажано було б мати таку фармацевтичну спирту У вказаній суміші принаймні 50% ваги подозовану форму, одна одиниця якої містила б невинен становити метиленхлорид, що виступає як обхідну добову дозу активного інгредієнту, замість розчинник для лікарської речовини Оскільки гідродвох таких одиниць кси п роп іл метил цел юл оза не може бути повністю Ітраканазол або (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4розчинена у метиленхлориді, до суміші повинен дихлорфеніл)-2-(1 Н-1,2,4-тріазол-1 -ил-метил)-1,3бути доданий спирт у КІЛЬКОСТІ, ЩО становить, придиоксолан-4-іл]метокси]феніл]-1-піперазіл]феніл]наймні, 10% ваги В подальшому цукрові кульки 2,4-дипдро-2-(1 -метилпропіл)-ЗН-1,2,4,-тріазол-З(25-30 меш) покривають шаром препарату у граон є протигрибковою сполукою широкого спектру нуляторі з рідинною підложкою, що має в своєму дії, що призначена для перорального, парентерадні пульверізатор Необхідно з обережністю контльного та місцевого застосування, яка описана в ролювати не тільки об'єм, що розпиляється, але й патенті US-4,267,179 Дифтористий аналог цієї температурний режим в грануляторі з рідинною сполуки саперканазол або (+)-цис-4-[ 4-[4-[4-[[2підложкою, який також є дуже важливим Отже, (2,4-дифторфеніл)-2-(1Н-1,2,4-тріазол-1-іл-метил)цей процес потребує ретельного контролю, який 1,3-диоксолан-4-ил]метокси]феніл]-1має сприяти отриманню високоякісної продукції, піперазіл]феніл-2,4-дипдро-2-(1-метиилпропіл)-ЗНщо може бути репродукована Однак, хоча ця тех1,2,4,-тріазол-З-он має підвищену активність проти нологія є адекватною, вона залишається часткоAspergillus spp і описується в патенті USвою, оскільки певна КІЛЬКІСТЬ залишкових органіч4,916,134 Як Ітраканазол, так і саперканазол є них розчинників, таких як метиленхлорид, метанол сумішшю чотирьох діастереоізомерів, процес виабо етанол, залишається присутньою в покривноготовлення та використання цих сполук описуєтьму шарі 3 метою вилучення будь-яких розчиннися в патенті WO-93/19061 діастереоізомери ітраків, які можуть залишатися в продукті, що є проміканазолу і саперканазолу визначені як [2Rжним в процесі отримання лікарського покривного [2a,4a,4(R*)]], [2R-[2a,4a,4(S*)]], [2S-[2a,4a,4(S*)]], шару, необхідно застосувати етап екстра[2S-[2a,4a,4(R*)]] Термін "ітраконазол", який виковисушування В подальшому наносять плівку для ристовується тут і надалі, широко інтерпретується покриття і охоплює ВІЛЬНО-ОСНОВНІ форми та фармацевтич US-4,764,604 Наступне ствердження, що міститься в патенті WO-94/05263, стосується того, що розмір ядер є важливим 3 одного боку, якщо ядра надто великі вони мають недостатню поверхню, доступну для нанесення лікарського покривного шару, що призводить до більш товстого шару Це ускладнює проблеми виробничого процесу, які пов'язані з інтенсивною процедурою висушування, що необхідна для зменшення рівню залишкових розчинників в покривному шарі Жорсткі умови висушування можуть мати побічний ефект - вивільнення препарату з ПІЛЮЛІ і, ВІДПОВІДНО, повинні бути максимально контрольовані під час виробничого процесу но прийнятні солі ітраконазолу або одного з його стереоізомерів, або суміш двох чи трьох таких стереоізомерів Бажаною сполукою ітраконказолу є (±)-цис-форма вільно-основної форми Кислотні форми можуть бути отримані внаслідок реакції між основними формами та ВІДПОВІДНИМИ кислотами ВІДПОВІДНІ КИСЛОТИ включають, наприклад, неорганічні кислоти, а саме пдрохлористу або пдробромисту кислоту, сірчану кислоту, азотисту кислоту і тому подібне, або органічні кислоти таки як, наприклад, оцтова, пропанова, пдроксиоцтова, 2пдроксипропанова, 2-оксопропанова, етандюнова, пропандюнова, бутандюнова, (2)-бутендюнова, (Е)-бутендюнова, 2-пдроксибутандюнова, 2,3дипдроксибутандюнова, 2-пдрокси-1,2,3пропантрікарбоксилова, метансульфонова, етансульфонова, бензенульфонова, 4-метил бензенульфонова, циклогексансульфамова, 2пдроксибензойна, 4-амшо-2-пдроксибензойна та тому подібні кислоти Можна відзначити, що терапевтичне ефективна концентрація ітраконазолу в плазмі легко підтримується протягом принаймні 24 годин, оскільки його період напіввиведення значно вищий Необхідною умовою є те, щоб ітраконазол досяг плазми Всмоктування розчиненого ітраконазолу зі шлунку не є суттєвою проблемою Таким чином, не має необхідності у дозованій формі ітраконазолу повільного вивільнення, оскільки форми негайного вивільнення задовольнятимуть необхідним умовам Іншими словами, головна проблема у застосуванні терапевтичне ефективної КІЛЬКОСТІ ітраконазолу в першу чергу стосується впевненості - чи залишається необхідна концентрація ітраконазолу в розчині достатньо довго для того, щоб забезпечити його постачання у коло кровообігу і щоб не відбувалося перетворення ітраконазолу в форми з поганою бюдоступністю, зокрема в кристалічний ітраконазол (який, наприклад, утворюється, коли осаджується у водному середовищі) Несподівано було виявлено, що гранули, значно менших розмірів ніж ті, що описані в патенті WO-94/05263 і з кращою бюдоступністю, можуть бути вироблені конвенційним способом У цих нових гранул розмір ядра значно менший, ніж у тих, що були виготовлені в прототипі, і тепер загальний об'єм 200мг ітраконазолу може бути поміщений в одну, а не в дві капсули Додамо, що загальна вага медикаменту, що вживається за добу менша за ЮЮмг Даний винахід пропонує фармацевтичну композицію ітроканазолу (або саперконазолу) та водно-розчинного полімеру, яка може бути призначена пацієнту, що страждає від грибкової інфекції, у єдиній дозованій формі раз на добу Дозована форма містить терапевтично ефективну КІЛЬКІСТЬ нових гранул, як це буде описано нижче Зокрема даний винахід стосується пілюль, що містять а) центральне закруглене або сферичне ядро б) покриваючу плівку з водорозчинного полімеру та протигрибковий агент і в) поверхневий покривний шар полімеру і відрізняються тим, що ядро має діаметр приблизно від 250 до бООмкм (30-60меш), бажано від 250 до 500мкм (35-60меш), більш бажано приблизно від 250 до 425мкм (40-60 меш) і оптимально - приблизно від 250 до 355мкм (45-60меш) ПІЛЮЛІ, гранули або ядра з розмірами, що вказані, можуть бути отримані шляхом просіювання крізь номінальні стандартні тестові сита, як це описано в CRC Handbook, 64th ed, page F-114 Номінальні стандартні сита відрізняються стандартними значеннями ширини меш-вічок (цм), DIN 4188 (мм), ASTM E 11-70(No), Tyler® (меш) або BS 410 (меш) Згідно З даним описом та формулою винаходу, розміри часток відповідають ширині меш-вічок в мкм і відповідають номеру Сита в стандарті ASTM E 11-70 Матеріали, що можуть бути використані як яд 60318 ра в пілюлях, згідно з даним винаходом, різноманітні, при умові, що вказані матеріали є фармацевтично прийнятними і мають ВІДПОВІДНІ розміри (приблизно 45-60 меш) та МІЦНІСТЬ Прикладами таких матеріалів є полімери, такі як пластичні смоли, неорганічні речовини, такі як кремнезем, скло, пдроксиапатит, солі (натрію або кальцію хлорид, кальцію або магнію карбонат) і тощо, органічні речовини, такі як активоване вугілля, кислоти (лимонна, фумарова, тартарова, аскорбінова тощо) і вуглеводи та їх ПОХІДНІ Зокрема прийнятними матеріалами можуть бути вуглеводи, такі як цукри, олігоцукриди, поліцукриди та їх ПОХІДНІ, наприклад, глюкоза, рамноза, лактоза, галактоза, сукроза, манітол, сорбітол, декстрин, мальтодекстрин, целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, натрій карбоксиметіл целюлоза, крохмалі (кукурудза, рис, картопля, пшениця, тапюка) і тому подібні вуглеводи Зокрема бажано, щоб матеріали, які можуть бути використані як ядра для пілюль у цьому винаході, були представлені цукровими сферами з показником дисперсності 45-60 меш (USP 22/NF XVII, р 1989), які складаються з 62, 5%-91,5% (вага по вазі) сукрози, залишок яких становить крохмаль і, можливо, також, декстрини, які є фармацевтично інертними або нейтральними речовинами ВІДПОВІДНО ЦІ ядра також ВІДОМІ ЯК нейтральні ПІЛЮЛІ ПІЛЮЛІ, ЩО можуть бути отримані з цукрових ядер з показником дисперсності 45-60 меш, складаються приблизно (відсоткове співвідношення ваги компонентів до загальної ваги ПІЛЮЛІ) а) від 10 до 25% матеріалу ядер, Ь) від 39 до 60% водорозчинного полімеру, с) від 26 до 40% протигрибкового агенту, та d) від 4 до 7 % герметизувального покривного полімеру Водорозчинний полімер в ПІЛЮЛІ, згідно з даним винаходом, є полімером, що має приблизно в'язкість ВІД 1 до ЮОмПа * с, коли його розчиняють в 2% водяному розчині при 20°С розчину Наприклад, водорозчинний полімер може бути обраний з групи, що охоплює Алкілцелюлози, наприклад, метілцелюлоза - Гід роксиал кіл целюлози, наприклад, пдроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідрокси пропіл целюлоза, гід роксибутил целюлоза - Гідроксиалкіл-алкілцелюлози, такі як пдроксиетил-метил целюлоза та пдроксипропілметилцелюлоза - Карбоксиалкілцелюлози, наприклад, карбоксиметил целюлоза - Алкільовані металеві солі карбоксиалкілцелюлоз, наприклад, натрію карбоксиметілцелюлоза, - Карбоксиалкіл-ал кіл целюлози, наприклад, карбоксиметилетил целюлоза - Ефіри карбоксиалкіалкілцелюлози - Крохмалі - Пектини, наприклад, натрію карбоксиметиламілопектин - Деривати хітину, такі як хітосан - Поліцукрозиди, наприклад, альпнова кислота, алкільовані метали та солі амонію, каррагенани, галактоманани, траганат, агар-агар, гумі арабіка, гуарова гума та ксантанова гума, - Поліакрилові кислоти та їх солі - Поліметакрилові кислоти та їх солі, сополі 60318 8 том завдяки прямому експерименту Нижня межа мери метакрилату визначається певними практичними міркуваннями - ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт Дійсно, у терапевтично-ефективній КІЛЬКОСТІ ітро- Полівшілпіралідон, сополімери полівшілпіраканазолу, що застосовується (від 50мг до ЗООмг, лідону, що містять вшіл-ацетат бажано 200мг на добу), нижня межа співвідношен- Оксиди поліалкілену, наприклад, поліетилену ня залежить від максимальної КІЛЬКОСТІ суміші, що оксид, поліпропілену оксид, тасополімери етилнможе бути поміщена в одну дозовану форму розта пропілен оксидів міру, що може бути використаний в практиці Коли Полімери, що не були згадані, але які фармавідносна КІЛЬКІСТЬ водорозчинних полімерів дуже цевтично прийнятні і мають ВІДПОВІДНІ фізиковисока, абсолютна КІЛЬКІСТЬ суміші, необхідна для ХІМІЧНІ властивості, що були визначені вище, модосягнення терапевтичного рівня буде надто висожуть бути прийнятними для виготовлення часток, кою, для того щоб бути поміщеною в одну капсулу згідно з даним винаходом або таблетку Капсули, наприклад, мають максиЛікарський покривний шар включає водорозмальний об'єм приблизно 0,95мл (розмір 00), а чинний полімер, такий як пдроксипропілметилцеПІЛЮЛІ розраховані на максимум 70% (вага по об'люлоза (Methocel®, Pharmacoat®), метакрилат єму), що відповідає вазі в 0,665г ВІДПОВІДНО, НИЖ(Eudragit Е®), гідрокси пропіл целюлоза (Klucel®) НЯ межа КІЛЬКОСТІ ітраконазолу у відношенні до або ПОЛІВІДОН Бажаній водорозчинний полімер гідроксипропілметилцелюлози становить приблизпдроксипропілметилцелюлоза або ГПМЦ Вказано 1 12 (50мг ітраконазолу + 600мг водорозчинноний ГПМЦ містить достатню КІЛЬКІСТЬ пдроксипрого полімеру) піловихта метоксильних груп, що робить його водорозчинним ГПМЦ, що має ступінь З іншого боку, якщо співвідношення дуже виметоксилювання від приблизно 0,8 до приблизно соке, то це значить, що КІЛЬКІСТЬ ітраконазолу є 2,5, а молярне заміщення пдроксипропілу становідносно високою у порівнянні з КІЛЬКІСТЮ водорозвить від 0,05 до 3,0, є водорозчинним Ступінь зачинного полімеру, що може обумовити ризик неміщення метоксильних груп відповідає середньому достатнього розчинення ітраконазолу у водорозчислу груп ефіру метилу, що присутні в депдраточинному полімері і, таким чином, не буде ваній глюкозній ланці молекули целюлози Молярдосягнута необхідна бюдоступність Верхня межа не заміщення пдроксипропілу відповідає середспіввідношення 1 1 обумовлена тим, що, як було ньому числу молей оксиду пропілену, які реагують відзначено, при перевищенні вказаного співвідноз кожною депдратованою глюкозною ланкою мошення ітраконазол не повністю розчинявся в лекули целюлози Гідроксипропіл метил целюлоза ГПМЦ Треба взяти до уваги, що верхню межу відома в Сполучених Штатах під назвою ппромеспіввідношення 1 1 можливо не оцінювати для, лози (див Martmdale, The Extra Pharmacopoeia, зокрема, водорозчинних полімерів, через те, що 29th edition, page 1435) Бажано, щоб пдроксипроце може бути легко встановлено, однак під час пілметилцелюлоза була низької в'язкості, тобто експериментального періоду було виявлено, що приблизно 5мПа*с Використовується, наприклад, тверді дисперсні системи в яких співвідношення пдроксипропілметилцелюлоза 2910 5мПа*с 3 чопрепарат полімер перевищує 1 1, також охоплютирьох чисел номеру "2910" перші два визначають ються рамками даного винаходу приблизний процентний вміст метоксильних груп, Лікарський шар ПІЛЮЛІ, ЯК це описано вище, а третє та четверте - процентний вміст пдроксипможе містити один або більше фармацевтичне ропілових груп 5мПа*с - параметр, що вказує на прийнятних компонентів, таких як, наприклад, плаприблизну в'язкість 2% водного розчину при 20°С стифікатори, ароматизатори, барвники, консерванти тощо Вказані компоненти повинні бути інертДо прийнятних для використання у даному виними, іншими словами, вони не повинні проявляти наході ГПМЦ належать такі, що мають в'язкість від ніякої деградації або декомпозицм в умовах виро1 до 100мПа*с, зокрема від 3 до 15мПа*с, бажано бничого процесу 5мПа*с, найкращим для використання у даному винаході типом ГПМЦ, з тих що мають в'язкість В даній композиції ітраконазол ГПМЦ 2910 5мПа*с, є комерційне доступний ГПМЦ 2910 мПа*с бажано, щоб КІЛЬКІСТЬ пластифікаторів була 5мПа*с невеликою - від 0% до 15%(вага по вазі), бажано менш, ніж 5% (вага по вазі), більш бажано - 0% Бажаними протигрибковими агентами, що ви(вага по вазі) Проте з іншими водорозчинними користовуються як ліки у вказаному лікарському полімерами пластифікатори можуть бути викорисшарі, є ліпофільні протигрибкові азоли, зокрема тані в інших, більших кількостях ВІДПОВІДНІ пласітраконазол Оптимальне розчинення можна отритифікатори є фармацевтичне прийнятними, до їх мати, коли субстанція препарату надана у вигляді числа належать багатоатомні спирти з низькою твердої дісперсм або у розчиненому стані, що момолекулярною вагою, такі як етиленгліколь, пропіже бути підтверджено диференційним скануванленгліколь, 1,2-бутиленгліколь, 2,3-бутиленгліколь, ням стирол гліколь, поліетиленгліколі, такі як діетиленСпіввідношення ваги окремих компонентів до гліколь, триетиленгліколь, тетраетиленгліколь, загальної ваги препарату для полімеру таке співІНШІ поліетиленгліколі, що мають молекулярну відношення лежить у проміжку значень від 1 1 до вагу, меншу за 1,000г/моль, поліпропіленгліколі, 112, бажано від 1 1 до 1 5 У випадку з ітроканащо мають молекулярну вагу, меншу за 200г/моль, золлом (ГГТМЦ 2910 5 т Р а) вказане співвідногліколеві ефіри, такі як монопропіленглікольмоноішення може знаходитись у проміжку приблизно від зопропіловий ефір, пропіленглікольмоноетиловий 1 1 до 1 2, оптимально - 1 1,5 (або 2 3) співвідноефір, діетиленглікольмоноетиловий ефір, естеришення ваги ітроканазолу до ваги інших водороззовані типи пластифікаторів, такі як сорбітолу лакчинних полімерів може бути визначено спеціаліс тат, етилу лактат, бутилу лактат, етилу гліколят, алілу гліколят, аміни, такі як моноетаноламш, діетаноламш, триетаноламш, моноізопропаноламш, триетилентетрамш, 2-амшо-2-метил-1,3пропанедюл тощо Виходячи із зазначеного, перевагу віддають поліетиленгліколям з низькою молекулярною вагою, етиленгліколю, поліпропіленгліколям з низькою молекулярною вагою, особливо пропіленгліколю Поверхневий герметичний полімерний шар накладається на покриті препаратом ядра для попередження склеювання ПІЛЮЛІ, ЩО може супроводжуватися таким небажаним ефектом, як супутнє зниження швидкості розчинення і бюдоступності Бажано, щоб як поверхневий герметичний полімерний шар був використаний тонкий шар поліетиленгліколю (ПЕГ), зокрема, поліетиленгліколю 20000 (Macrogol 20000) ПІЛЮЛІ, ЯКИМ надається перевага, складаються приблизно з а) 16,5-19% цукрового ядра Ь) 4348% пдроксипропілметилцелюлози 2910 5мПа*с, с) 29-33% ітраконазолу, d) 5-6% поліетиленгліколю 20000 Додамо, що ПІЛЮЛІ, згідно з даним винаходом, можуть також містити різноманітні додаткові речовини, такі як згущувачі, мастильні речовини, поверхнево-активні речовини, консерванти, комплексоутворюючі та хелатні агенти, електроліти або ІНШІ активні інгредієнти, наприклад протизапальні, антибактеріальні агенти, дезінфектанти або вітаміни ПІЛЮЛІ, ЗГІДНО З даним винаходом, можуть бути зручно розміщенні в різноманітних фармацевтичних дозованих формах Прийнятні дозовані форми містять ефективну протигрибкову КІЛЬКІСТЬ ПІЛЮЛІ, як це описано вище Бажано, щоб ПІЛЮЛІ були поміщені в тверді желатинові капсули таким чином, щоб на кожну дозовану форму приходилось 100 або 200мг активного інгредієнту Наприклад, тверді желатинові капсули, що мають розмір 00, розраховані на ПІЛЮЛІ, 29-33 відсотка ваги яких становлять ітраконазол або саперконазол, що еквівалентно приблизно 200мг активного інгредієнту ПІЛЮЛІ, ЗГІДНО З даним винаходом, зручно виготовляються наступним способом Покривний розчин, що містить препарат, виготовляється шляхом розчинення у прийнятній розчинній системі відповідної КІЛЬКОСТІ протигрибкового агенту і водорозчинного полімеру Прийнятна розчинна система містить суміш метиленхлориду і спирту, бажано етанолу, який може бути денатурований, наприклад, бутаноном Принаймні 50% ВІДСОТКІВ ваги зазначеної суміші повинно падати на метиленхлорид, який грає роль розчинника для лікарської субстанції Оскільки пдроксипропілметилцелюлоза не повністю розчиняється у метиленхлориді, необхідно додати принаймні 10% спирту Бажано, щоб для покривного розчину було використано відносно низьке співвідношення метиленхлориду до спирту, наприклад, щоб значення співвідношення метиленхлорид/спирт знаходилось в інтервалі від 75/25 (вага по вазі) до 55/45 (вага по вазі), зокрема приблизно 60/40 (вага по вазі) КІЛЬКІСТЬ сухого залишку, наприклад, протигрибкового агенту і водорозчинного полімеру, в лікарському покривному розчині може знаходитись у про 60318 10 міжку значень від 7 до 10% (вага по вазі), бажано 8,7% Процес нанесення препарату (у промисловому масштабі) може бути зручно виконаний у грануляторі з рідинною підложкою (наприклад типу Glatt WSG-30 або GPSG-30), обладнаному донною пульверизаційною втулкою Вюрстера (наприклад 18-дюймовою втулкою Вюрстера) В лабораторних умовах процес може бути виконаний за допомогою приладу типу Glatt WSG-1 із 6-дюймовою донною втулкою Вюрстера Природно, що параметри процесу залежать від обладнання, що використовується Швидкість пульверізації повинна ретельно регулюватися Дуже низька швидкість пульверізації призводить до висушування частини лікарського розчину, призначеного для покриття, і наслідком цього є недостатня КІЛЬКІСТЬ кінцевого продукту Надто висока швидкість пульверізації веде до підвищення вологості і наступної агломерації Агломерація і досі є найбільш серйозною проблемою Нижча" швидкість пульверізації має застосовуватись на початку процесу і підвищуватись пропорційно тривалості процесу покриття і зростанню ПІЛЮЛІ Повітряний тиск пульверізації, який використовується для нанесення лікарського розчину, також може впливати на процес покриття Низький пульверізаційний повітряний тиск спричиняє формування великих крапель, наслідком чого є зростання тенденції до агломерації Високий пульверізаційний повітряний тиск може надійно запобігти висушуванню під час пульверізації лікарського розчину і це не розглядається як проблема ВІДПОВІДНО, ще на початковому етапі пульверізаційний повітряний тиск може підтримуватись на максимальному рівні Флюїдизаційний об'єм повітря може бути проконтрольований завдяки випускному клапану повітря апарату і повинен підтримуватись таким чином, щоб забезпечити оптимальну циркуляцію пілюль Дуже низький об'єм є причиною недостатньої флюїдизацм ПІЛЮЛІ, надто високий об'єм повітря буде перешкоджати циркуляції через розвиток в апараті потоків повітря у протилежному напрямку В даному процесі оптимальні умови були отримані, коли випускний повітряний клапан було відкрито на 50% від максимуму і поступово по мірі наростання процесу отвір відкривався до 60% від максимума Бажано, щоб процес нанесення покриття виконувався при температурі вхідного повітря від 50°С до 55°С Вища температура може прискорити процес, але недоліком цього є те, що розчинник випаровується з такою швидкістю, що покривна рідина нерівномірно вкриває поверхню пілюль, внаслідок чого формується лікарський шар з дуже високою пористістю Оскільки загальний об'єм покритих пілюль зростає, розчинення препарату відчутно знижається до неприйнятного рівню Очевидно, що оптимальна температура процесу в подальшому буде залежати від обладнання, що використовується, природи ядра і протигрибкового агенту, разового об'єму, розчинника і швидкості пульверізації Параметри, що визначаються для досягнення оптимальних результатів покриття, є описаними 12 11 60318 більш детально в прикладі, що наведений нижче Добрі результати отримують, коли швидкість роПри проведенні процесу нанесення покриття за боти обладнання становить 75 - 85% від максимацими умовами, були спостережені відтворювальні льної, а в багатьох випадках - при роботі на макрезультати симальній швидкості З метою зниження рівня залишкового розчинТакож розглядаються фармацевтичні дозовані нику в лікарському шарі, покриті ним ядра можуть форми для перорального призначення, такі як бути зручно висушені в будь-якому апараті для таблетки Вони можуть бути вироблені за допомовисушування Добрі результати можуть бути отригою загальновідомих технологій виробництва із мані при використанні вакуумного барабану для застосуванням загальновідомих інгредієнтів або висушування, який здатний працювати принаймні компонентів і загальновідомих апаратів для виго24 години, бажано - 36 годин в температурному товлення таблеток Додамо, що вони можуть бути режимі від 60°С до 90°С, бажано - приблизно вироблені за низькою собівартістю Форма табле80°С, а параметри зниженого тиску знаходяться в ток може бути круглою, овальною або довгастою проміжку значень 150 - 400мбар (15 - 40кПа), баЗ метою підвищення зручності ковтання пацієнтом жано - 200 - ЗООмбар (20 - ЗОкПа) Вакуумний бавеликих дозованих форм , бажано щоб дані табрабан для висушування зручно обертається із мілетки мали відповідну форму ВІДПОВІДНО бажано, німальною швидкістю, наприклад 2-3 оберти за щоб таблетки, які можуть бути зручно проковтнуті, хвилину Після сушки покриті препаратом ядра мали скоріше довгасту, ніж круглу форму Особлиможуть бути просіяні во бажано, щоб таблетки мали двовипуклу сплющену форму Як обговорено тут і надалі більш Герметичний покривний полімерний шар надетально, прозора оболонка таблеток повинна носять на покриті препаратом ядра у грануляторі з бути такою, що дозволяє їх легко проковтнути рідинною підложкою із донною втулкою Вюрстера для пульверізацм Герметичний розчин для покриття може бути виготовлений шляхом розчинення відповідної КІЛЬКОСТІ герметичного покривного полімеру у прийнятній розчинній системі Така система, наприклад, суміш метиленхлориду і спирту, бажано етанолу, який може бути денатурований, наприклад, бутаноном Співвідношення метиленхлорид/спирт, що використовується, може бути подібним до того співвідношення, яке було використане в процесі виготовлення лікарського шару, тобто це співвідношення знаходиться в проміжку від 75/25 (вага по вазі) до 55/45 (вага по вазі) і, зокрема, 60/40 (вага по вазі) КІЛЬКІСТЬ герметичного покривного полімеру в герметичному покривному пульверизованому розчині може становити від 7 до 12% (вага по вазі) і бажано - 10% Бажано перемішувати герметичний покривний пульверизований розчин під час процесу нанесення покриття Параметри, яких необхідно дотримуватись на цьому етапі, по суті подібні до тих, що використовуються під час процесу нанесення препарату ВІДПОВІДНІ умови більш детально описані в прикладі, що буде наведений нижче Наступний етап висушування може стати необхідним після нанесення герметичного покривного полімерного шару Надлишкові розчинники можуть бути легко вилучені під час встановлення параметрів роботи апарату, за 5-15 хвилин після того, як буде виконаний процес пульверізацм Як процес нанесення препарату, так і процес нанесення герметичної оболонки бажано проводити в інертному середовищі, наприклад у азоті Бажано, щоб обладнання для нанесення покриття було заземлено і було обладнано ВІДПОВІДНОЮ системою для відновлення початкового об'єму, яка б містила ефективну систему конденсації Покриті перпаратом і герметичною оболонкою ПІЛЮЛІ можуть бути поміщені в тверді желатинові капсули за допомогою стандартного апарату для автоматичного наповнення капсул Відповідне обладнання для заземлення і деіонізації можуть запобігти розвитку електростатичних зарядів Швидкість наповнення капсул може впливати на розподіл ваги і повинна бути контрольована Таблетки, що дають ефект негайного вивільнення протигрибкового агента при пероральному споживанні і тому мають добру бюдоступність, повинні бути виготовлені таким чином, щоб ці таблетки розпадалися одразу у шлунку (негайне вивільнення) і частки, що вивільнюються повинні розташовуватись окремо одна від одної так, щоб вони не з'єднувались, давали високу локальну концентрацію протигрибкового агенту і можливість осадження препарату (бюдоступність) Бажаний ефект може бути досягнутий шляхом гомогенного розподілення зазначених часток в суміші дезштегрантів і розчинників Прийнятними дезінте гранта ми є такі, що мають високий коефіцієнт розширення Прикладами таких речовин є гідрофільні, нерозчинні або малорозчинні у воді полімери з поперечними міжмолекулярними зв'язками, такі як кросповідон (ПОЛІВІНІлпіралідон з поперечними міжмолекулярними зв'язками) та кроскармелоза (натрію карбоксиматилцелюлоза з поперечними міжмолекулярними зв'язками) КІЛЬКІСТЬ дезінтегрантів у таблетках негайного вивільнення, згідно з даним винаходом, може становити від 3 до 15% (вага по вазі), бажано - від 7 до 9%, зокрема - 8,5% (вага по вазі) Ця КІЛЬКІСТЬ може бути більшою, ніж звичайно у таблетках для того, щоб забезпечити остаточне розповсюдження часток у великому об'ємі шлункового вмісту після споживання Оскільки дезштегранти за своєю природою підгримують властивості вивільнення з таблеток, коли вони застосовуються у великій КІЛЬКОСТІ, бажано розводити їх інертними речовинами - розчинниками та наповнювачами Різноманітні матеріали можуть бути використані як розчинники або наповнювачі Прикладами є висушена розпиленням або зневожена лактоза, сукроза, декстроза, маніт, сорбіт, крохмаль, целюлоза (наприклад мікрокристалічна целюлоза Avicel™), дипдрований або зневожений двоосновний фосфат кальцію та ІНШІ ВІДОМІ речовини та їх суміші Бажаною є розповсюджена у торговельній мережі суміш моногідрату лактози (75%) з мікрокристалічною целюлозою (25%), яка була піддана розпилювальній сушці і яку можна придбати під 14 13 60318 назвою Microcelac™ КІЛЬКІСТЬ розчинників або багато прийнятних полімерних матеріалів для винаповнювачів у таблетках знаходиться у проміжку готовлення прозорої оболонки Бажаним матеріазначень приблизно від 20% до 40% (вага по вазі) лом для виготовлення прозорої оболонки є гідроБажано - від 25% до 32% (вага по вазі) кси п роп іл метил цел юл оза ГПМЦ, особливо - ГПМЦ 2910 5мПа*с Інші прийнятні для виготовлення Таблетки можуть містити різноманітні ІНШІ запрозорої оболонки полімери, такі як пдроксипропігальновідомі компоненти (як один так і більше), л целюлоза і акрилат-мета крил ато в і сополімери, такі як зв'язуючі, буферні агенти, мастильні, пом'яможуть бути використані у даному випадку Окрім кшуючі та склеюючи агенти, підсолоджувачі, ароутворюючих прозору оболонку полімерів, вона матизатори та барвники Деякі компоненти можна може містити пластифікатори (наприклад пропілевикористовувати одразу для декількох цілей нгліколь) і, необов'язково, пігменти (наприклад Мастильні та пом'якшувальні агенти можуть дюксид титану) Суспензія, з якої формується пробути застосовані при виробництві певних дозовазора оболонка, має містити тальк як антиних форм і звичайно їх використовують при виробадгезивний матеріал У таблетках негайного вивіництві таблеток Прикладами таких мастильних та льнення, згідно з даним винаходом, прозора обопом'якшувальних агентів є пдрогенізовані рослинні лонка повинна бути невеликою і у перекладі на олії, наприклад пдрогенізована олія з сім'ян бавовагу становити менше 3,5% (вага по вазі) від загавни, стеарат магнію, стеаршова кислота, лаурилльної ваги таблетки сульфат натрію, лаурилсульфат магнію, колоїдний диоксид кремнію, тальк, їх суміші та ІНШІ ВІДОМІ Бажаними дозованими формами є такі, в котречовини Цікавими мастильними і пом'якшувальрих вага часток становить від 40% до 60% від заними агентами є стеарат магнію та суміш стеарату гальної ваги всієї дозованої форми, вага розчинмагнію і колоїдного дюксиду кремнію Бажаним ників становить від 20 до 40%, вага дезштегрантів мастильним агентом є пдрогенізована рослинна становить від 3 до 10%, залишок становить один олія типу І (мікронізована), більш бажано - пдрогеабо більше компонентів, що описані вище нізована деодорорована олія з сім'ян бавовни (яку Як приклад пероральної дозованої форми, яка продають Karlshamns під назвою Akofine NF™ (комістить 200мг ітраконазолу, можна навести настулишня назва - Sterotex™)) мастильні та пом'якшупну формулу вальні агенти звичайно становлять від 0,2 до 7,0% Цукрові сфери 250-355[JM (45-60 меш/265 мг) від загальної ваги таблетки Ітраконазол (200 мг) Інші компоненти, такі як барвники, та пігменти ГПМЦ 2910 5мПа*с (200 мг) можуть також бути доданими до вмісту таблеток, Мікрокристалічна целюлоза (529мг) згідно із даним винаходом Барвники і пігменти Гідрогенізована рослинна олія типу І мікронівключають дюксид титану та ІНШІ барвники, які зована (бмг) можна вживати з їжею Барвники, за даним винаПри використанні описаних вище параметрів ходом, не є обов'язковими компонентами таблеможе бути отриманий зручний, репродуктивний ток, однак у разі використання барвників, вони виробничий метод виготовлення ПІЛЮЛІ, що місмають бути надані у КІЛЬКОСТІ ДО 3,5% від загальної тить ядро (45-60меш), лікарський покривний шар ваги таблеток протигрибкового препарату, водорозчинний полімер, тонкий герметичний полімерний шар ФармаАроматизатори є необов'язковими компоненкокшетичні дослідження довели, що отримані татами в композиції і вони можуть бути обрані з синким чином ПІЛЮЛІ мають чудову розчинність і тетичних ароматичних масел або натуральних бюдоступність ароматичних масел, екстрактів з листя рослин, квіток, плодів тощо, а також їх комбінацій До них Бажаними дозованими формами, згідно з даможна віднести коричну олія, соснову олію, перним винаходом, є такі, з котрих принаймні 85% цеву олію, лаврову олія, анісову олію, евкаліптову доступного ітраконазола розчиняється на протязі та тім'янову олію Також як ароматизатори можуть 60 хвилин, якщо дозована форма, що еквівалентбути корисними ванільна олія, цитрусові олії, які на 200мг ітраконазолу, перевірена тестом USP містять лимонну, померанцеву, виноградну та в приладі для розчинення USP-2 при умогрейпфрутову, фруктові есенції, такі як яблунева, вах, які точно відповідають наступним 900мл штубананова, грушева, персикова, сунична, малинова, чного шлункового соку (1,8г NaCI, 6,3мл концентвишнева, сливова, ананасова, абрикосова тощо рованої НСІ і 9г полісорбату 20, розчинені у 900мл КІЛЬКІСТЬ ароматизаторів може залежати від чисдистильованої води) на водяній бані з температуленних факторів, що включають в себе і бажаний рою 37°С і швидкістю обертання лопатей - 100 органолептичний ефект Звичайно, ароматизатори об/хв Капсули, що виконані за попереднім визнанадані у КІЛЬКОСТІ ВІД 0% до 3% (вага по вазі) ченням, можуть мати Q>85% (60і) Бажано, щоб капсули згідно з даним винаходом розчинювались Як відомо, суміш, з якої виготовляються табшвидше і мали Q>85% (ЗО1) летки, перед пресуванням може бути піддана сухій або вологій грануляції Процес виготовлення табДаний винахід також стосується покращання леток, за своєю суттю є іншим, ніж стандартний, і методу виміру швидкості розчинення в залежності легко виконується шляхом формування таблеток від технології виготовлення ПІЛЮЛІ, яка відрізнявідповідної форми з бажаної суміші інгредієнтів, з ється тим, що розчинне середовище містить привикористанням стандартного пресу для таблеток близно 1% (вага по об'єму) неіонізованого сурфактанту з низькою молекулярною вагою, такого як Таблетки, згідно із даним винаходом, мають в полісорбат 20 Перевагою цього модифікованого подальшому бути вкритими прозорою оболонкою розчинного середовища над іншими відомими для покрашення смаку, для поліпшення умов коврозчинними середовищами є один несподіваний тання і елегантного зовнішнього вигляду Відомо 16 15 60318 результат - існування зростаючого зв'язку між фа(5|j) під час перемішування були завантажені мермакокшетичними параметрами, отриманими в тиленхлорид (5,434кг) та етанол (315г) Поліетиекспериментах in vivo, і даними по розчинності, ленгліколь 20000 (Macrogol 20000) (87,5г) додаваобчисленими in vitro ли до розчину 1, доки він не ставав гомогенним Подібним чином виготовлявся розчин 2 Під час дослідження ми порівнювали декілька партій пілюль, виготовлених за нашою власною г) Процес нанесення препарату технологією, обидві - відому і нову технологію, так Гранулятор з рідинною підложкою (Glatt, тип само як і численні непідтверджені копійовані техWSG 1), обладнаний 6-дюймовою (допий пульвенологи виготовлення пілюль різатор) втулкою Вюрстера заповняли 250-355цм цукровими кульками (45-60меш) (575г) Кульки Коли швидкість розчинення у штучному шлунпідігрівали сухим повітрям з температурою приковому соці (1,8г NaCI, 6,3мл концентрованої НСІ, близно 50°С Флюїдизувальний об'єм повітря конрозчинені у 900мл дистильованої води) за цими тролювався відкриттям випускного повітряного технологіями були порівняні із обчисленим співклапану до 45% від максимуму Розчин ітраконавідношенням ППК (площина під кривою - індекс золу 1, що розпилювався, потім був напилений на бюдоступності) і коефіцієнт Стах (максимальний кульки, які пересувались у апараті Розчин розпирівень у плазмі), коефіцієнти кореляції були 0,900 ляли із швидкістю доставки приблизно 15г/хв, при (ППК) і 0,8913 (Стах) ВІДПОВІДНО, при застосуванні повітряному тиску пульверізацм приблизно 1,9 нового методу ці коефіцієнти кореляції були 0,957г 2,0бар (0,19 -0,2МПа) Коли процес пульверізацм (ППК) і 0,9559 (Стах) ВІДПОВІДНО завертався, покриті кульки висушували в подальВ подальшому цей винахід стосується пілюль, шому за допомогою сухого повітря, яке надходило як це описано вище, призначених для використанз температурою 60°С протягом 2 хвилин Покриті ня при виготовленні фармацевтичних дозованих кульки потім охолоджували в апараті сухим повітформ для перорального призначення пацієнтам, рям, що надходило з температурою 20-25°С, прощо страждають на грибкову інфекцію, причому тягом 10-20 хвилин Апарат випорожняли, часткоодна така дозована форма може бути призначена во покриті препаратом кульки збирали і розділяли вказаному пацієнту один раз на добу на дві однакові порції по 730г у кожній Даний винахід також стосується використання пілюль, згідно з тим, як це описано вище, для виАпарат заповняли порцією 1 частково покриготовлення фармацевтичних дозованих форм для тих препаратом кульок Кульки підігрівали сухим перорального призначення пацієнтам, що стражповітрям з температурою приблизно 50°С Флюїдають на грибкову інфекцію, причому одна така дизувальний об'єм повітря контролювався відкритдозована форма може бути призначена вказаному тям випускного повітряного клапану до 45% від пацієнту один раз на добу максимуму Розчин ітраконазолу 2, що розпилювався, потім напиляли на кульки, які пересувались у Приклад апараті Розчин розпиляли із швидкістю доставки Наступні процеси нанесення покриття провоприблизно 15г/хв, при повітряному тиску пульверідять у невеликому пристрою з обмеженою МІСТКІСзацм - 1,9 - 2,0бар (0,19-0,2МПа) Коли процес ТЮ Зважаючи на це, приблизно в середині процепульверізацм завершався, покриті кульки обсушусу його необхідно перервати для того, щоб вали, в подальшому за допомогою сухого повітря, розділити матеріал на дві однакові порції, котрі що надходило з температурою 60°С, протягом 2 надалі піддаються обробці окремо одна від одної хвилин Покриті кульки були потім охолоджували в Це свідчить, що у великому пристрої, прийнятному апараті сухим повітрям, яке надходило з темперадля виробництва у промислових масштабах, протурою 20-25°С, протягом 10-20 хвилин Апарат цес не потребує переривання, і тому процеси навипорожняли, повністю покриті препаратом кульки несення покриття можуть бути виконані в один збирали і зберігали їх у барабані із нержавіючої етап сталі а) Розчин ітраконазолу 1, що розпилюється У посуд з нержавіючої сталі (15л) через фільтр Порцію 2 частково покритих кульок покривали (5мкм) були завантажені метиленхлорид (6,383кг) таким самим чином пульверізованим розчином та етанол (4,225кг) Ітраконазол (370г) та пдроксиітраконазолу 3 до повного покриття препаратом пропілметилцелюлози 2910 5мПа*с (555г) додаваповерхні кульок ли під час перемішування Перемішування триває) Проміжне висушування ло, доки не було досягнуто повне розчинення З метою зниження рівня залишкових розчинників покриті кульки, надалі, піддавали висушуб) Розчини ітраконазолу 2 і 3, що розпилюютьванню Покриті кульки висушували протягом 24 ся годин при температурі 80°С і тиску 200-ЗООмбар У посуд з нержавіючої сталі (10л) через фільтр (20-30кПа) Висушені покриті кульки просіювали (5мкм) були завантажені метиленхлорид (5,434кг) через сита (Sweco SW U, ширина вічок сита та етанол (3,623кг) Ітраконазол (315г) та пдрокси0,75мм) з метою вилучення конгломератів (припропілметилцелюлози 2910 5mPas (472,5г) додаблизно 300г), отримуючи приблизно 2,594кг півали під час перемішування люль, котрі поділяли на дві однакові порції Перемішування тривало до досягнення повного розчинення ж) Процес нанесення герметичного покриття Процес повторювали для розчину ітраконазоПорцію 1 висушених покритих кульок ставили лу 3 для розпилення знов у гранулятор з рідинною підложкою, обладнаний втулкою Вюрстера, і підігрівали сухим повітВ) Розчин для герметичного покриття, що розрям з температурою приблизно 50°С Пульверізопилюється 1 і 2 ваний герметичний розчин 1 потім напиляли на У посуд з нержавіючої сталі (5л) через фільтр 60318 18 17 покриті кульки, які пересувались в апараті Розчин 900мл дистильованої води) при температурі 37°С розпиляли із швидкістю доставки приблизно в апараті 2 (USP 23, Dissolution, crop 179115г/хв, при повітряному тиску пульверізацм 1793) (лопасті, 100об/хв) Були отримані наступні 1,6бар (0,16МПа) Коли процес пульверізацм заверезультати ршався, покриті кульки обсушували в подальшому за допомогою сухого повітря, яке надходило з теОбчислена концентрація (%, вага по вазі) активмпературою 60°С протягом 4 хвилин Покриті ної дози кульки потім охолоджували в апараті сухим повітЧас рям що надходило з температурою 20-25°С, про(хви- ЗразокЗразокЗразокЗразокЗразокЗразок середнє тягом 5-15 хвилин Апарат випорожняли, ПІЛЮЛІ лизбирали і зберігали їх у ВІДПОВІДНИХ контейнерах ни) Порцію 2 висушених покритих кульок покривали 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 герметичним пульверізованим розчином 2 таким 13,23 9,95 11,41 10,87 10,90 12,68 11,51 самим чином з) Наповнення капсул Покритими препаратом пілюлями наповняли тверді желатинові капсули (розмір 00), використовуючи стандартний автоматичний апарат для наповнення капсул (наприклад модель GFK-1500, Hoffhger- and Karg, Німеччина) 3 метою отримання капсул з правильним розподілом ваги швидкість наповнення знижували до 75-85% від максимальної Кожна капсула містить ПІЛЮЛІ, загальна вага котрих становить приблизно 650мг, що еквівалентно приблизно 200мг ітраконазолу Використовуючи параметри процесу, що описані вище, можна отримати тверді желатинові 200-міліграмові капсули ітраконазолу, які відповідають всім необхідним вимогам, зокрема специфікації, що стосується розчинності і) Властивості розчинності Дослідження розчинності виконували для 200 міліграмових капсул Середовищем було 900мл штучного шлункового соку (1,8г NaCI, 6,3мл концентрованої НСІ і 9г полісорбату 20 розчинені у Комп'ютерна верстка М Клюкш 15 62,55 ЗО 1 0 4 , 1 3 45 108,27 60 1 0 8 , 1 8 57,38 95,36 99,54 99,09 7 1 , 5 5 62,37 55,44 64 62 62,32 1 0 6 , 2 0 1 0 0 , 1 3 1 0 6 5 2 98,28 101,77 1 0 8 , 5 9 1 0 1 , 25 1 0 8 , 9 9 1 0 1 , 4 3 104,68 1 0 8 , 3 6 1 0 1 , 3 4 1 0 8 , 4 5 1 0 1 , 9 7 104,57 К) технологія виготовлення таблеток Згідно ІЗ процедурою, що описана виїде, виготовляли ПІЛЮЛІ, які мали вагове співвідношення ітраконазол до ГПМЦ 2910 мПа*с = 1 1 П І Л Ю Л І загальною вагою 665мг (включаючи 265мг цукрових кульок 250-355мкм, 200мг ітраконазолу і 200мг полімеру) були змішані із 529мг мікрокристалічної целюлози і бмг пдрогенізованої рослинної олії типу І (мікронізованої) і спресовані за допомогою Exenterpress Courtois 27 Поверхня пресу - 20мм х 9,5мм, овальна, її площина - 167,26мм, була використана для створення компресійного тиску 2700кг/кв см, отримані таблетки мають номінальну вагу 1200мг, твердість - 10,2 Дан Ці таблетки розчинюються менш, ніж за 2 хвилини Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119