3,4,5-тризаміщені арилнітрони і фармацевтична композиція, що їх містить

1. 3,4,5-Тризаміщені арилнітронові сполуки загальної формули І:

де R1 вибраний з групи, що включає:

кожний R2 незалежно являє собою

R3 вибраний з групи, що включає атом водню, алкіл, циклоалкіл і арил;

R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл, заміщений циклоалкеніл і арил;

R5 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл;

R6 і R7 незалежно вибрані з групи, що включає атом водню, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл; або R6 і R7 разом можуть утворювати алкіленову або заміщену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

R8 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл;

R9 вибраний з групи, що включає атом водню, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл; або R8 і R9 разом можуть утворювати алкіленову або заміщену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

R10 вибраний з групи, що включає атом водню, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, і циклоалкіл, що містить 3-6 атомів вуглецю; або R1 і R10 разом можуть утворювати алкіленову групу, заміщену алкіленову групу, -С(O)-, -S(O)- або -S(O)2-групи;

R11 і R12 незалежно вибрані з групи, що включає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, і циклоалкіл, який містить 3-6 атомів вуглецю; або R11 і R12 разом можуть утворювати алкіленову групу, яка містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

Х являє собою атом кисню, сірки, -S(O)- або -S(O)2-; і

W являє собою атом кисню або сірки,

а також їх фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука за п. 1, де W являє собою атом кисню.

3. Сполука за п. 2, де R3 являє собою атом водню або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю.

4. Сполука за п. 3, де R3 являє собою атом водню.

5. Сполука за п. 4, де R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл і циклоалкіл.

6. Сполука за п. 5, де R4 вибраний з групи, що включає метил, н-пропіл, ізопропіл, 1-гідрокси-2-метилпроп-2-іл, н-бутил, трет-бутил, 3-тіометилпропіл, 3-(тіометокси)бут-1-ил, циклогексил, 4-трифторметилбензил і 3,4,5-триметоксибензил.

7. Сполука за п. 4, де R5 вибраний з групи, що включає алкіл і циклоалкіл.

8. Сполука за п. 7, де R5 вибраний з групи, що включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і н-бутил.

9. Сполука за п. 4, де R7 являє собою атом водню і R6 вибраний з групи, що включає алкіл і алкоксикарбонілалкіл.

10. Сполука за п. 9, де R6 вибраний з групи, що включає етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, етоксикарбонілметил і 2-(етоксикарбоніл)етил.

11. Сполука за п. 4, де X являє собою атом кисню, R9 являє собою атом водню і R8 являє собою алкіл або алкоксіалкіл.

12. Сполука за п. 11, де R8 вибраний з групи, що включає метил і метоксіетил.

13. Сполука за п. 4, де R10, R11 і R12 незалежно являють собою алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю.

14. Сполука за п. 13, де R10, R11 і R12 являють собою метил.

15. Сполука за п. 1, що має формулу:

,

де

R13 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл;

R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл, а також її фармацевтично прийнятні солі.

16. Сполука за п. 15, де R13 являє собою алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю.

17. Сполука за п, 15, де R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл і циклоалкіл.

18. Сполука за п. 17, де R4 вибраний з групи, що включає метил, н-пропіл, ізопропіл, 1-гідрокси-2-метилпроп-2-іл, н-бутил, трет-бутил, 3-тіометилпропіл, 3-(тіометокси)бут-1-ил, циклогексил, 4-трифторметилбензил і 3,4,5-триметоксибензил.

19 Сполука за п 1, що має формулу:

,

де

R15 і R16 незалежно вибрані з групи, що включає атом водню, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл; або R15 і R16 разом можуть утворювати алкіленову або заміщену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл,

і її фармацевтично прийнятні солі.

20. Сполука за п. 19, де R16 являє собою атом водню і R15 вибраний з групи, що включає алкіл і алкоксикарбонілалкіл.

21. Сполука за п. 20, де R15 вибраний з групи, що включає етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, етоксикарбонілметил і 2-(етоксикарбоніл)етил.

22. Сполука за п. 19, де R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл і циклоалкіл.

23. Сполука за п. 22, де R4 вибраний з групи, що включає метил, н-пропіл, ізопропіл, 1-гідрокси-2-метилпроп-2-іл, н-бутил, трет-бутил, 3-тіометилпропіл, 3-(тіометокси)бут-1-ил, циклогексил, 4-трифторметилбензил і 3,4,5-триметоксибензил.

24. Сполука за п. 1, що має формулу:

,

де

R18 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл;

R19 вибраний з групи, що включає атом водню, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл; або R18 і R19 разом можуть утворювати алкіленову або заміщену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл, і її фармацевтично прийнятні солі.

25. Сполука за п. 24, де R19 являє собою атом водню і R18 являє собою алкіл або алкоксіалкіл.

26. Сполука за п. 25, де R18 являє собою метил або метоксіетил.

27. Сполука за п. 24, де R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл або циклоалкіл.

28. Сполука за п. 27, де R4 вибраний з групи, що включає метил, н-пропіл, ізопропіл, 1-гідрокси-2-метилпроп-2-іл, н-бутил, трет-бутил, 3-тіометилпропіл, 3-(тіометокси)бут-1-ил, циклогексил, 4-трифторметилбензил і 3,4,5-триметоксибензил.

29. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає:

-(4-ацетокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-трет-бутилнітрон,

-(4-ізобутаноїлокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-трет-бутилнітрон,

-(4-н-бутаноїлокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-трет-бутилнітрон,

-(4-ацетокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-ізопропілнітрон,

-(4-ацетокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-1-гідрокси-2-метилпроп-2-ілнітрон,

-(4-н-пентаноїлокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-трет-бутилнітрон,

-(4-ацетокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-4-трифторметилбензилнітрон,

-(4-пропіонілокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-трет-бутилнітрон,

-(4-ацетокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-метилнітрон,

-(4-ацетокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-3,4,5-триметоксибензилнітрон,

-[(4-етиламінокарбонілокси)-3,5-ди-трет-бутилфеніл]-N-трет-бутилнітрон,

-[4-(н-пропіламінокарбонілокси)-3,5-ди-трет-бутилфеніл]-N-трет-бутилнітрон,

-[4-(н-бутиламінокарбонілокси)-3,5-ди-трет-бутилфеніл]-N-трет-бутилнітрон,

-[4-(2-етоксикарбоніл)етиламінокарбонілокси)-3,5-ди-трет-бутилфеніл]-N-трет-бутилнітрон,

-[4-(2-етоксикарбоніл)метиламінокарбонілокси)-3,5-ди-трет-бутилфеніл]-N-трет-бутилнітрон,

-(4-метоксиметокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-трет-бутилнітрон,

-[4-(2-метокси)етоксиметокси)-3,5-ди-трет-бутилфеніл]-N-трет-бутилнітрон,

-(4-метоксиметокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-3-(тіометокси)бут-1-илнітрон,

-(4-метоксиметокси-3,5-ди-трет-бутилфеніл)-N-3-тіометоксипропілнітрон і їх фармацевтично прийнятні солі.

30. Сполука за п.1, що являє собою:

де

R1 вибраний з групи, що включає:

кожний R2 незалежно являє собою

R3 являє собою атом водню;

R4 вибраний з групи, що включає алкіл і заміщений алкіл;

R5 являє собою алкіл;

R6 являє собою алкіл;

R7 являє собою атом водню;

R8 вибраний з групи, що включає алкіл і алкоксил;

R9 являє собою атом водню;

R10, R11 і R12 кожний являє собою метил;

Х являє собою атом кисню і

W являє собою атом кисню, і її фармацевтично прийнятні солі.

31. Сполука за п. 30, де R5 вибраний з групи, що включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і н-бутил.

32. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і фармацевтично ефективну кількість сполуки за п. 1.

33. Фармацевтична композиція за п. 32, де W являє собою атом кисню.

34. Фармацевтична композиція за п. 33, де R3 являє собою атом водню або нижчий алкіл.

35. Фармацевтична композиція за п. 34, де R3 являє собою атом водню.

36. Фармацевтична композиція за п. 35, де R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл і циклоалкіл.

37. Фармацевтична композиція за п. 36, де R4 вибраний з групи, що включає метил, н-пропіл, ізопропіл, 1-гідрокси-2-метилпроп-2-іл, н-бутил, трет-бутил, 3-тіометилпропіл, 3-(тіометокси)бут-1-ил, циклогексил, 4-трифторметилбензил і 3,4,5-триметоксибензил.

38. Фармацевтична композиція за п. 35, де R5 вибраний з групи, що включає алкіл і циклоалкіл.

39. Фармацевтична композиція за п. 38, де R5 вибраний з групи, що включає метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і н-бутил.

40. Фармацевтична композиція за п. 35, де R7 являє собою атом водню і R6 вибраний з групи, що включає алкіл і алкоксикарбонілалкіл.

41. Фармацевтична композиція за п. 40, де R6 вибраний з групи, що включає етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, етоксикарбонілметил і 2-(етоксикарбоніл)етил.

42. Фармацевтична композиція за п. 35, де Х являє собою атом кисню, R9 являє собою атом водню і R8 являє собою алкіл або алкоксіалкіл.

43. Фармацевтична композиція за п. 42, де R8 вибраний з групи, що включає метил і метоксіетил.

44. Фармацевтична композиція за п. 35, де R10, R11 і R12 незалежно являють собою алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю.

45. Фармацевтична композиція за п. 44, де R10, R11 і R12 являють собою метил.

46. Фармацевтична композиція за п. 32, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку формули II:

де

R13 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл;

R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл, а також її фармацевтично прийнятні солі.

47. Фармацевтична композиція за п. 46, де R13 являє собою алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю.

48. Фармацевтична композиція за п. 46, де R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл і циклоалкіл.

49. Фармацевтична композиція за п. 48, де R4 вибраний з групи, що включає метил, н-пропіл, ізопропіл, 1-гідрокси-2-метилпроп-2-іл, н-бутил, трет-бутил, 3-тіометилпропіл, 3-(тіометокси)бут-1-ил, циклогексил, 4-трифторметилбензил і 3,4,5-триметоксибензил.

50. Фармацевтична композиція за п. 32, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку формули III:

де

R15 і R16 незалежно вибрані з групи, що включає атом водню, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл; або R15 і R16 разом можуть утворювати алкіленову або заміщену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл, і її фармацевтично прийнятні солі.

51. Фармацевтична композиція за п. 50, де R16 являє собою атом водню і R15 вибраний з групи, що включає алкіл і алкоксикарбонілалкіл.

52. Фармацевтична композиція за п. 51, де R15 вибраний з групи, що включає етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, етоксикарбонілметил і 2-(етоксикарбоніл)етил.

53. Фармацевтична композиція за п. 50, де R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл і циклоалкіл.

54. Фармацевтична композиція за п. 53, де R4 вибраний з групи, що включає метил, н-пропіл, ізопропіл, 1-гідрокси-2-метилпроп-2-іл, н-бутил, трет-бутил, 3-тіометилпропіл, 3-(тіометокси)бут-1-ил, циклогексил, 4-трифторметилбензил і 3,4,5-триметоксибензил.

55. Фармацевтична композиція за п. 32, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку формули IV:

де

R18 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл;

R19 вибраний з групи, що включає атом водню, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл; або R18 до R19 разом можуть утворювати алкіленову або заміщену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл і заміщений циклоалкіл, і її фармацевтично прийнятні солі.

56. Фармацевтична композиція за п. 55, де R19 являє собою атом водню і R18 являє собою алкіл і алкоксіалкіл.

57. Фармацевтична композиція за п. 56, де R18 являє собою метил або метоксіетил.

58. Фармацевтична композиція за п. 55, де R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл або циклоалкіл.

59. Фармацевтична композиція за п. 58, де R4 вибраний з групи, що включає метил, н-пропіл, ізопропіл, 1-гідрокси-2-метилроп-2-іл, н-бутил, трет-бутил, 3-тіометилпропіл, 3-(тіометокси)бут-1-ил, циклогексил, 4-трифторметилбензил і 3,4,5-триметоксибензил.

60. Спосіб лікування у ссавця стану, пов'язаного із запаленням, який відрізняється тим, що ссавцеві вводять фармацевтичну композицію, яка містить фармацевтично прийнятний носій і ефективну для ослаблення запалень кількість сполуки формули І:

де

R1 вибраний з групи, що включає:

кожний R2 незалежно являє собою

R3 вибраний з групи, що включає атом водню, алкіл, циклоалкіл і арил;

R4 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл, заміщений циклоалкеніл;

R5 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл;

R6 і R7 незалежно вибрані з групи, що включає атом водню, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл; або R6 і R7 разом можуть утворювати алкіленову або заміщену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

R8 вибраний з групи, що включає алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл;

R9 вибраний з групи, що включає атом водню, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл і заміщений циклоалкеніл; або R8 і R9 разом можуть утворювати алкіленову або заміщену алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

R10 вибраний із групи, що включає атом водню, нижчий алкіл і нижчий циклоалкіл; або R1 і R10 разом можуть утворювати алкіленову групу, заміщену алкіленову групу, - С(O)-, -S(O)- або S(O)2-групи;

R11 і R12 незалежно вибрані з групи, що включає алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, і циклоалкіл, що містить 3-6 атомів вуглецю; або R11 і R12 разом можуть утворювати алкіленову групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю;

Х являє собою атом кисню, сірки, -S(O)- або -S(O)2-; і

W являє собою атом кисню або сірки,

а також їх фармацевтично прийнятні солі.

61. Спосіб за п. 60, де пов'язаний із запаленням стан являє собою ревматоїдний артрит.

62. Спосіб за п. 60, де пов'язаний із запаленням стан являє собою остеоартрит.

63. Спосіб за п. 60, де пов'язаний із запаленням стан являє собою анкілозивний спондиліт.

64. Спосіб за п. 60, де пов'язаний із запаленням стан являє собою системний червоний вовчак.