Відтворювана парентеральна композиція, що містить cox-2 інгібітор

1. Фармацевтична композиція, яка містить у формі порошку: (a) принаймні один гідросолюбільний терапевтичний агент, вибраний з селективних СОХ-2 інгібіторів і проліків і їх солей, у терапевтично ефективній загальній кількості, що складає від приблизно 30мас.% до приблизно 90мас.%, (b) парентерально прийнятний буферний агент в кількості від приблизно 5мас.% до приблизно 60мас.%, і (c) інші парентерально прийнятні екципієнти в загальній кількості від нуля до приблизно 10 мас.%; причому згадана композиція, є відтворюваною у парентерально прийнятному рідкому розчиннику до утворення ін'єкційного розчину. 2. Композиція за п.1, в якій терапевтичний агент включає гідросолюбільну сіль, пролікарську форму або сіль пролікарської форми селективного СОХ-2 інгібітора, вибраного з целекоксибу, деракоксибу, валдекоксибу, рофекоксибу, еторикоксибу, 2-(3,5дифторфеніл)-3-[4-(метилсульфоніл)феніл]-2циклопентенону і 2-(3,4-(дифторфеніл)-4-(3гідрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4(метилсульфоніл)феніл]-3-(2Н)-піридазинону. 3. Композиція за п.1, в якій терапевтичний агент включає гідросолюбільну сіль, пролікарську форму або сіль пролікарської форми валдекоксибу. 4. Композиція за п.1, в якій терапевтичний агент включає парекоксиб або його сіль. 2 (19) 1 3 77173 4 близно 200мг, переважно від приблизно 5мг до вище кімнатної температури протягом періоду від приблизно 120мг, більш переважно від приблизно приблизно 1 до приблизно 4 годин і підтримують 10мг до приблизно 100мг. на підвищеному рівні від приблизно 3 до приблиз21. Виріб за п.19, в якому флакон є багатокамерно 12 годин; ним. що приводить до утворення порошку, вологовміст 22. Спосіб виготовлення відтворюваної композиції якого менше ніж приблизно 2мас.%. СОХ-2 інгібітора, який включає стадію ліофілізації 29. Спосіб за п.27, в якому повний цикл ліофілізаводного розчину, що містить: ції становить від приблизно 18 до приблизно 24 (a) принаймні один терапевтичний агент, вибраний годин. із селективних СОХ-2 інгібіторів і проліків і їх со30. Спосіб лікування або профілактики СОХ-2 ополей, у терапевтично ефективній загальній кількоссередкованого розладу у суб'єкта, який полягає у ті, що складає від приблизно 30мас.% до приблизпарентеральному введенні суб’єкту ін’єкційного но 90мас.%, розчину, що являє собою відтворювану одиничну (b) парентерально прийнятний буферний агент у дозу композиції за будь-яким з пп.1-6 у фізіологічкількості від приблизно 5мас.% до приблизно но прийнятній кількості парентерально прийнятно60мас.%, і го рідкого розчинника. (c) інші парентерально прийнятні екципієнти у за31. Спосіб за п.30, в якому парентеральне введенгальній кількості від нуля до приблизно 10мас.%, ня є внутрішньошкірною, підшкірною, внутрішньокрім води; м'язовою, внутрішньовенною, кістковомозковою, причому згадана стадія ліофілізації в результаті внутрішньосуглобовою, інтрасиновіальною, інтраприводить до утворення легковідтворюваного поспінальною, інтратекальною або інтракардіальною рошку. ін'єкцією або інфузією. 23. Спосіб за п.22, в якому терапевтичним агентом 32. Спосіб за п.30, в якому парентеральне введенє парекоксиб-натрій. ня є внутрішньовенною ін'єкцією або інфузією. 24. Спосіб за п.23, в якому буферним агентом є 33. Спосіб за п.32, в якому композиція вводиться дигідрофосфат натрію. внутрішньовенно як болюс. 25. Спосіб за п.24, в якому перед стадією ліофілі34. Спосіб лікування або профілактики СОХ-2 опозації, розчин готують шляхом розчинення парекоксередкованого розладу у людських суб'єктів, який сибу натрію і дигідрофосфату натрію у воді для полягає у парентеральному введенні композиції ін'єкцій, стерилізують і потім дозують у флакони, згідно з п.4 суб’єкту з дозою парекоксибу, еквівакожен з яких містить об'єм розчину, що має одинилентною терапевтично ефективній дозі валдекокчну дозу парекоксибу натрію, і флакони переносибу. сять до ліофілізаційного відсіку. 35. Спосіб за п.34, в якому парекоксиб або його 26. Спосіб за п.25, в якому на стадії виготовлення сіль призначаються в щоденній кількості від приброзчину парекоксиб-натрій додають останнім. лизно 1мг до приблизно 200мг, переважно від 27. Спосіб за будь-яким з пп.24-26, в якому стадія приблизно 5мг до приблизно 120мг, більш переліофілізації включає фазу заморожування, фазу важно від приблизно 10мг до приблизно 100мг. первинного висушування і фазу вторинного вису36. Спосіб за п.34 або 35, в якому парекоксиб або шування. його сіль вводяться внутрішньовенно як болюс. 28. Спосіб за п.27, в якому: 37. Виріб, що включає герметичний флакон, який (а) у фазі заморожування температуру знижують містить стерильну парентеральну композицію згіддо температури замерзання від приблизно -30°С но з п.4, яка включає парекоксиб або його сіль в до приблизно -60°С протягом від приблизно 1 до дозі, еквівалентній терапевтично ефективній дозі приблизно 5 годин і підтримують при температурі валдекоксибу. замерзання від приблизно 0,5 до приблизно 24 38. Виріб за п.37, в якому доза парекоксибу станогодин; вить від приблизно 1мг до приблизно 200мг, пере(b) у фазі первинного висушування утворюють важно від приблизно 5мг до приблизно 120мг, вакуум від приблизно 25 до приблизно 500μм Нg, і більш переважно від приблизно 10мг до приблизтемпературу підвищують від температури замерно 100мг. зання до приблизно 0°С протягом періоду від при39. Виріб за п.37 або 38, в якому парекоксиб предблизно 1 до приблизно 5 годин; і ставлений як парекоксиб-натрій. (c) у фазі вторинного висушування під вакуумом 40. Виріб за п.37 або 38, в якому флакон є багатовід приблизно 25 до приблизно 500μм Нg, темпекамерним. ратуру підвищують від приблизно 0 °С до рівня Даний винахід стосується гідросолюбільних лікарських засобів селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (СОХ-2), солей і їх прекурсорів й особливо до парекоксибу, наприклад у формі його натрієвої солі (парекоксиб-натрій). Парекоксиб гідросолюбільний прекурсор селективного СОХ-2 інгібітора валдекоксибу. Більш особливо, винахід стосується композицій, що парентерально доставляються, наприклад, ін'єкційно, гідросолюбільних селективних СОХ-2 інгібіторів, їх солей і прекурсорів. Навіть більш особливо, винахід стосується таких композицій, що виготовлені як порошки до відтворення у водному носії перед парентеральним введенням. Винахід також стосується процесів для виготовлення таких відтворюваних композицій, до способів терапевтичного використання таких композицій і до використання таких композицій у виготовленні медикаментів. 5 77173 6 Інгібування циклооксигенази (СОХ), як думаВідоме приготування парентеральних компоють, є принаймні первинним механізмом, за яким зицій процесом ліофілізації (висушування сублінестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) зумовмацією) водного розчину терапевтичного агента. люють характерні протизапальні, жарознижуючі і [Див. наприклад, Remington: Наука і Практика Фааналгетичні ефекти через інгібування синтезу прормації, 19-те видання (1995), Mack Публікація, стагландинів. Звичайні НПЗЗ такі, як кеторолак, стор.1544-1546]. Згідно з Remington, інертні екціпідиклофенак, напроксен і їх солі інгібують у тераєнти часто додані до терапевтичного агента, щоб певтичних дозах обидві коститутивно експресовані збільшити кількість сухої речовини, так, щоб поСОХ-1 і пов'язані з запаленням або індуцибельні рошок, був більш легковидимий, коли кількість СОХ-2 ізоформи циклооксигенази. Інгібування терапевтичного агента дуже мала. "Дехто вважає СОХ-1, яка продукує простагландини, що є необце ідеалом для пресування висушеного виробу, хідними для нормальної функції клітини здається, для того, щоб зайняти по суті той же самий об'єм пояснює деякі несприятливі побічні ефекти, що як такий первісного розчину". Щоб досягати цього, були пов'язані з використанням звичайного НПЗЗ. зміст сухої речовини первісного виробу повинен Контрастне, селективне інгібування СОХ-2 без бути між приблизно 5 і 25%. Серед субстанцій, істотного інгібування СОХ-1 веде до протизапальзнайдених найбільш корисними для цієї мети, виних, жарознижуючих, аналгетичних ефектів при користовуваними звичайно у комбінації, фосфати зменшенні або усуненні таких несприятливих побінатрію або калію, лимонна кислота, винна кислота, чних ефектів. Селективні СОХ-2 інгібітори типу желатин і вуглеводи типу декстрози, манітолу і целекоксибу і рофекоксибу, що перші з'явилися на декстрану." Remington, loc. Cit. ринку в 1999 представили великий прогрес у цій Парекоксиб, розкритий [в Патенті США галузі. Ці ліки утворені у вигляді численних перо5,932,598 Talley і інш.], є одним із класу гідросолюральних форм дозування. більних прекурсорів селективних СОХ-2 Інгібіторів. Парентеральні шляхи введення, включаючи Парекоксиб швидко конвертується до істотно негіпідшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне дросолюбільного селективного СОХ-2 інгібітораін'єкційне введення, пропонують численні перевавалдекоксибу після введення суб'єкту. Парекоксиб ги над пероральним в окремих ситуаціях, для шитакож конвертується до валдекоксибу під впливом рокої розмаїтості ліків. Наприклад, парентеральне води, наприклад після розчинення у воді. Висока введення препарату типово приводить до досягсолюбільність парекоксибу, особливо солей паренення терапевтично ефективної концентрації у коксибу типу хлориду натрію, у порівнянні з найсироватці крові в більш короткому часі, ніж це добільш селективними СОХ-2 інгібіторами, такими як сягається пероральним прийомом. Це особливо целекоксиб і вапдекоксиб, вела до інтересу у роздостовірно при внутрішньовенній ін'єкції, за допоробці парекоксибу для перентерального викорисмогою чого препарат попадає безпосередньо в тання. Парекоксиб, який має структурну формулу кровообіг. Парентеральне введення також приво(І) нижче, безпосередньо показує слабку in vitro дить до більш передбачуваних концентрацій у сиінгібіторну дію і проти СОХ-1 і СОХ-2, у той час як роватці крові препарату, оскільки відбуваються валдекоксиб (II) має сильну інгібіторну активність втрати в шлунково-кишковому тракті внаслідок проти СОХ-2, але - слабкий інгібітор СОХ-1. метаболізму, зв'язування з їжею ι елімінація з інших причин. По подібним причинам, парентеральне введення часто дозволяє зменшити дозу. Парентеральне введення - узагалі переважний спосіб доставки препарату в ургентних ситуаціях, ι також корисно при лікуванні суб'єктів, які є неконтактними, несвідомими або нездатні або несхильні до сприйняття перорального лікування. Відносно небагато НПЗЗ є комерційно доступними в ін'єкційній формі. Неселективні НПЗЗ типу Інші гідросолюбільні селективні СОХ-2 інгібісолі кеторолаку - трометаміну, що є доступний для тори і прекурсори відомі. Наприклад, [Патент США перентерального використання - ефективні анал6,034,256 Carter et al.] розкриває ряд гідросолюбігетики, але були пов'язані з побічними ефектами, льних бензопіранів, згадуваних як селективні СОХтиповими для таких неселективних НПЗЗ. Ці побі2 інгібітори, включаючи сполуку (S)-6,8-дихлор-2чні ефекти включали ульцерацію верхнього відділу (трифторметил)-2Н-1-бензопіран-3-карбонова кисшлунково-кишкового тракту ι кровотечу, особливо лота (III) і її солі. у літніх пацієнтів, погіршення ниркової функції, що потенційно приводить до затримки рідини і загострення гіпертензії; і інгібування функції тромбоци(III) тів, що є потенційним фактором збільшення кровотечі, наприклад в період хірургічного втручання. Такі побічні ефекти серйозно обмежили викорисУ той час як ці та інші селективні СОХ-2 інгібітання перентеральних композицій неселективних тори і прекурсори були запропоновані на загальНПЗЗ. них умовах для парентерального введення, дотеЦе представило б подальший істотний прогрес пер не були описані фармацевтично прийнятні у галузі, якщо можна було б забезпечувати компоін'єкційні композиції таких препаратів або прекурзиції парентеральної доставки селективного СОХсорів. Як буде ясно з наступного розкриття, чис2 інгібітора. 7 77173 8 ленні проблеми оточили спробу виготовити таку Фармацевтична композиція даного винаходу композицію, наприклад, парекоксибу. Існуючий включає як терапевтичний агент: винахід забезпечує рішення цих проблем. (a) гідросолюбільний селективний СОХ-2 інгіТут тепер забезпечується, в одному втіленні, бітор; фармацевтична композиція, яка містить у формі (b) гідросолюбільну сіль селективного СОХ-2 порошку: (а) принаймні один гідросолюбільний інгібітора, незалежно від гідросолюбільності такого терапевтичний агент, вибраний із селективних препарату; СОХ-2 інгібіторів і прекурсорів і їх солей, у терапе(c) гідросолюбільний прекурсор селективного втично ефективній сумарній кількості, яка складає СОХ-2 інгібітора, незалежно від його гідросолюбівід приблизно 30мас.% до приблизно 90мас.%, (b) льності; або парентерально прийнятний буферний агент в кіль(d) гідросолюбільну сіль прекурсору селективкості від приблизно 5мас.% до приблизно ного СОХ-2 інгібітора, незалежно від його гідросо60мас.%, і необов'язково (с) інші парентерально любільності; прийнятні екціпієнти в сумарній кількості не більБільше, ніж один такий терапевтичний агент ше, ніж приблизно 10мас.% композиції. Композиція може бути присутнім, але взагалі переважно ε здатною до відтворювання у парентерально привключити тільки один такий селективний СОХ-2 йнятному рідкому розчиннику, переважно у водноінгібітор або прекурсор, або їх сіль в композицію. му до утворення ін'єкційного розчину Композиція, Композиція, що включає прекурсор селективного описана вище може бути виготовлена способом, СОХ-2 інгібітора або сіль інгібітора або прекурсора що включає стадію люфілізації водного розчину, може містити маленьку кількість препарату безпоякий містить терапевтичний агент, буферний агент середньо, наприклад, якщо прекурсор або сіль і довільно інші екціпієнти до утворення порошку, легко конвертує до препарату у процесі виготовздатного до швидкого відтворення; такий процес лення, зберігання або використання. представляє подальше втілення існуючого винаТермін "гідросолюбільний" у застосуванні до ходу. терапевтичного агента тут означає, що агент, у Ще подальше втілення винаходу - ін'єкційний кількості, що є терапевтично ефективною для сурозчин, виготовлений відтворенням композиції. Ще б'єкта, є водорозчинним при 20-25°С і при паренподальше втілення винаходу - продукт, що вклютерально прийнятній рН, при об'ємі води менше, чає герметичний флакон, який містить кількість ніж максимальний об'єм, прийнятний для парентеодиничної дози композиції в стерильних умовах. рального введення окремої дози суб'єкту. ПереваУсе ще подальше втілення винаходу - спосіб жні терапевтичні агенти мають гідросолюбільність лікування або профілактики СОХ-2 опосередковапри 20°С і рН 7,4 більше, ніж приблизно 0,1мг/мл. ної хвороби або розладу у суб'єкта, спосіб, що Більш переважні терапевтичні агенти мають гідровключає (а), відтворення одиничної дози композисолюбільність при 20°C і рН7,4 більше, ніж прибції у фізіологічно прийнятному об'ємі парентерализно 0,5мг/мл. льно прийнятного рідкого розчинника до утворення Селективний СОХ-2 інгібітор, використаний ін'єкційного розчину, і (b), введення розчину паретут, або прекурсор або сіль, якого використовуєтьнтерально суб'єкту. ся тут конвертуються іn vivo, показує селективне В усіх вищезгаданих втіленнях, особливо пеінгібування СОХ-2 щодо СОХ-1 з коефіцієнтом реважний терапевтичний агент - гідросолюбільна селективності принаймні 50, переважно принаймні сіль парекоксибу. Несподівано знайдено, що паре100. Такі ліки включають без обмеження сполуки, коксиб при парентеральному введенні, демонрозкриті в патентах і публікаціях, перерахованих струє через перетворення(конверсію) до валдеконижче, кожний з яких індивідуально включений тут ксибу по суті еквівалентний протизапальний і як посилання. аналгетичний ефект в однаковій дозі щодо валде[U. S. Патент 5,344,991 to Reitz & Li. коксибу безпосередньо. Таким чином, згідно всеU. S. Патент 5,380,738 Norman et al. таки з подальшим втіленням винаходу, забезпечуU. S. Патент 5,393,790 to Reitz et al. ється спосіб лікування або профілактики СОХ-2 U. S. Патент 5,401,765 to Lee. опосередкованої хвороби або розладу у суб'єкта, U. S. Патент 5,418,254 to Huang & Reitz. спосіб, що включає парентеральне введення паU. S. Патент 5,420,343 to Koszyk & Weier. рекоксибу або його солі при дозі парекоксибу, екU. S. Патент 5,434,178 to Talley & Rogier. вімолярній терапевтично ефективній дозі валдекоU. S. Патент 5,436,265, to Black et al. ксибу. U. S. Патент 5,466,823 to Talley et al. Все ще подальше втілення винаходу - проU. S. Патент 5,474,995 to Ducharme et al. дукт, що включає герметичний флакон, який місU. S. Патент 5,475,018 to Lee & Bertenshaw. тить стерильну композицію, здатну до парентераU. S. Патент 5,486,534 to Lee et al. льної доставки, яка включає парекоксиб або його U. S. Патент 5,510,368 to Lau et al. сіль в дозі парекоксибу, еквівалентній терапевтичU. S. Патент 5,521,213 to Prasit et al. но ефективній дозі валдекоксибу. U. S. Патент 5,536,752 to Ducharme et al. Фіг. представляє дані з вивчення фармакокіU. S. Патент 5,543,297 to Cromlish et al. нетики на людях Приклада 3, показуючи середні U. S. Патент 5,547,975 to Talley et al. концентрації у плазмі крові валдекоксибу від 0 до U. S. Патент 5, 550, 142 to Ducharme et al. 72 годин після (а) внутрішньовенної (IV) ін'єкції U. S. Патент 5,552,422 to Gauthier et al. 20мг парекоксибу в 1мл болюсу; і (b) перорального U. S. Патент 5,585,504 to Desmond et al. введення 20мг валдекоксибу, утвореного як табU. S. Патент 5,593,992 to Adams et al. летка швидкого вивільнення. U. S. Патент 5,596,008 to Lee. 9 77173 10 U. S. Патент 5,604,253 to Lau et al. U. S. Патент 6,096,753 to Spohr et al. U. S. Патент 5,604,260 to Guay & Li. U. S. Патент 6,133,292 to Wang et al. U. S. Патент 5,616,458 to Lipsky et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,616,601 to Khanna et al. лікації WO 94/15932. U. S. Патент 5,620,999 to Weier et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,633,272 to Talley et al. лікації WO 96/19469. U. S. Патент 5,639,780 to Lau et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,643,933 to Talley et al. лікації WO 96/26921. U. S, Патент 5,658,903 to Adams et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,668,161 to Talley et al. лікації WO 96/31509. U. S. Патент 5,670,510 to Huang & Reitz. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,677,318 to Lau. лікації WO 96/36623. U. S. Патент 5,681,842 to Dellaria & Gane. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,686,460 to Nicolai et al. лікації WO 96/38418. U. S. Патент 5,686,470 to Weier et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,696,143 to Talley et al. лікації WO 97/03953. U. S. Патент 5,710,140 to Ducharme et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,716,955 to Adams et al. лікації WO 97/10840. U. S. Патент 5,723,485 to Gungor & Teulon. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,739,166 to Reitz et al. лікації WO 97/13755. U. S. Патент 5,741,798 to Lazer et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,756,499 to Adams et al. лікації WO 97/13767. U. S. Патент 5,756,529 to Isakson & Talley. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S Патент 5,776,967 to Kreft et al. лікації WO 97/25048. U. S. Патент 5,783,597 to Beers & Wachter. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,789,413, to Black et al. лікації WO 97/30030. U. S. Патент 5,807,873 to Nicolaf & Teulon. Міжнародна заявка на патента номером публіU. S Патент 5,817,700 to Dubeetal. кації WO 97/34882. U. S. Патент 5,830,911 to Failli et al. Міжнародна заявка на патента номером публіU. S. Патент 5,849,943 to Atkinson & Wang. кації WO 97/46524. U. S. Патент 5,859,036 to Sartori et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,861,419 to Dube et al. лікації WO 98/04527. U. S. Патент 5,866,596 to Sartori і Teulon. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,869,524 to Failli. лікації WO 98/06708. U. S. Патент 5,869,660 to Adams et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,883,267 to Rossen et al. лікації WO 98/07425. U. S. Патент 5,892,053 to Zhi et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,922,742, to Black et al. лікації WO 98/17292. U. S. Патент 5,929,076 to Adams & Garigipati. Міжнародна заявка на патент з номером пубПроцитований вище Патент США 5,932,598. лікації WO 98/21195. U. S. Патент 5,935,990 to Khanna et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,945,539 to Haruta et al. лікації WO 98/22457. U. S. Патент 5,958,978 to Yamazaki et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,968,958 to Guay et al. лікації WO 98/32732. U. S. Патент 5,972,950 to Nicolai & Teulon. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,973,191 to Marnett & Kalgutkar. лікації WO 98/41516. U. S. Патент 5,981,576 to Belleyetal. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 5,994,381 to Haruta et al. лікації WO 98/43966. U. S. Патент 6,002,014 to Haruta et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 6,004,960 to Li et ai. лікації WO 98/45294. U. S. Патент 6,005,000 to Hopper et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 6,020,343 to Belley et al. лікації WO 98/47871. U. S. Патент 6,020,347 to DeLaszIo & Hagmann. Міжнародна заявка на патент з номером пубПроцитований Патент США 6,034,256. лікації WO 99/01130. U. S. Патент 6,040,319 to Corleyetai. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 6,040,450 to Davies et al. лікації WO 99/01131. U. S. Патент 6,046,208 to Adams et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 6,046,217 to Friesen et al. лікації WO 99/01452. U. S. Патент 6,057,3T9, to Black et al. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 6,063,804 to Nanteuil et al. лікації WO 99/01455. U. S. Патент 6,063,807 to Chabrier Lassauniere і Міжнародна заявка на патент з номером пубBroquet. лікації WO 99/10331. U. S. Патент 6,071,954 to LeBlancetal. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 6,077,868, to Cook et al. лікації WO 99/10332. U. S. Патент 6,077,869 to Sui & Wachter. Міжнародна заявка на патент з номером пубU. S. Патент 6,083,969 to Ferro et al. лікації WO 99/11605. 11 77173 12 Міжнародна заявка на патент з номером публець, переважно з гетероциклільної групи, вибралікації WO 99/12930. ної з піразолілу, фуранонілу, ізоксазолілу, піридиМіжнародна заявка на патент з номером пубнілу, циклопентинонілу і піридазинонілу; X - О, S лікації WO 99/14195. або СН2; N є 0 або 1; Міжнародна заявка на патент з номером пубR1 є принаймні одним замісником, вибраним з лікації WO 99/14205. гетероциклілу, циклоалкілу, циклоалкенілу і арилу, Міжнародна заявка на патент з номером пубнеобов'язково заміщених у здатних до заміщення лікації WO 99/15505. положеннях одним або більшою кількістю радикаМіжнародна заявка на патент з номером публів, вибраних з: алкіл, галоалкіл, ціано, карбоксил, лікації WO 99/23087. алкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксиалкіл, галоалМіжнародна заявка на патент з номером пубкокси, зміно, алкіламіно, ариламіно, нітро, алкоклікації WO 99/24404. сиалкіл, алкілсульфініл, гало, алкокси і алкілтіо; R2 Міжнародна заявка на патент з номером пубє метил, аміно або амінокарбонілалкіл; лікації WO 99/25695. R3 - один або більша кількість радикалів, вибМіжнародна заявка на патент з номером пубраних з: гідрид, гало, алкіл, алкеніл, алкініл, оксо, лікації WO 99/35130. ціано, карбоксил, ціаноалкіл, гетероциклілокси, Міжнародна заявка на патент з номером пубалкілокси, алкілтіо, алкілкарбоніл, циклоалкіл, лікації WO 99/61016. арил, галоалкіл, гетероцикліл, циклоалкеніл, аралМіжнародна заявка на патент з номером пубкіл, гетероциклілалкіл, арил, алкілтіоалкіл, гідроклікації WO 99/61436. сиалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, аралкілМіжнародна заявка на патент з номером пубкарбоніл, аралкеніл, алкоксиалкіл, арилтіоалкіл, лікації WO 99/62884. арилоксиалкіл, аралкілтіоалкіл, аралкоксиалкіл, Міжнародна заявка на патент з номером пубалкоксиаралкоксиалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амілікації WO 99/64415. нокарбоніл, амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоМіжнародна заявка на патент з номером пубніл, N-ариламінокарбоніл, N-алкіл-Nлікації WO 00/01380. ариламінокарбоніл, алкіламінокарбонілалкіл, карМіжнародна заявка на патент з номером пуббоксиалкіл, алкіламіно, N-ариламіно, Nлікації WO 00/08024. аралкіламіно, N-алкіл-N-аралкіламіно, N-алкіл-NМіжнародна заявка на патент з номером пубариламіно, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, Nлікації WO 00/10993. ариламіноалкіл, Ν-аралкіламіноалкіл, N-алкіл-NМіжнародна заявка на патент з номером пубаралкіламіноалкіл, N-aалкіл-N-ариламіноалкіл, лікації WO 00/13684. арилокси, аралкокси, арилтіо, аралкілтіо, алкілсуМіжнародна заявка на патент з номером публьфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкілалікації WO 00/18741. міносульфоніл, N-ариламіносульфоніл, арилсульМіжнародна заявка на патент з номером пубфоніл і N-алкіл-N-ариламіносульфоніл, R3 лікації WO 00/18753. необов'язково заміщений у здатному до заміщення Міжнародна заявка на патент з номером пубположенні з одним або більшою кількістю радикалікації WO 00/23426. лів, вибраних з: алкіл, галоалкіл, ціано, карбоксил, Міжнародна заявка на патент з номером пубалкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксиалкіл, галоаллікації WO 00/24719. кокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, нітро, алкокМіжнародна заявка на патент з номером пубсиалкіл, алкілсульфініл, гало, алкокси і алкілтіо; лікації WO 00/26216. і R4 вибраний з гідрид і гало. Міжнародна заявка на патент з номером пубКомпозиції винаходу особливо корисні для гідлікації WO 00/31072. росолюбільних солей, прекурсорів ι солей прекурМіжнародна заявка на патент з номером пубсорів селективних СОХ-2 інгібіторів, що мають лікації WO 00/40087. формулу (V): Міжнародна заявка на патент з номером публікації WO 00/56348. Заявка ЄП 0 799 823. (V) Заявка ЄП 0 846 689. Заявка ЄП 0 863 134. Заявка ЄП 0 985 666.] Переважний селективний СОХ-2 інгібітор, Де R5 - метил або аміногрупа, R6 водень або прийнятний тут, або до якого прекурсор або сіль, С1-4 алкіл або алкокси група, X' є N або CR7, де R7e прийнятні тут конвертуються in vivo, є сполука фоводень або галоген, і Υ і Ζ - незалежно вуглець рмули (IV): або атоми азоту, що визначають суміжні атоми від (IV) у якій: А є замісником, вибраним з частково ненасиченого або ненасиченого гетероциклілу і частково ненасичених або ненасичених карбоциклічних кі п'яти до шести - членного кільця, що необов'язково заміщене в одній або більше позицій групами: оксо, гало, метил або галометил, або їх ізомерами або таутомерами. Переважні такі п'яти-шестичленні кільця - циклопентанон, фуранон, метилпіразол, ізоксазол і піридинові кільця, заміщені в не більше, ніж одному положенні. Ілюстративно, композиції винаходу є прийнятними гідросолюбільними солями, прекурсорами і солями прекурсорів целекоксибу, деракоксибу, валдекоксибу, рофеко 13 77173 14 ксибу, еторикоксибу, 2-(3, 5-дифторфеніл)-3-[4цитратів натрію і калію, моно-, ди- і триетаноламі(метилсульфоніл)феніл]-2-циклопентен-1-ону і 2нів, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіолу (3,4-дифторфеніл)-4-(3-гідрокси-3-метил-1(трометаміну), і т.д. іх сумішей. Переважні буферні бутокси)-5-[4-(метилсульфоніл)феніл]-3-(2Н)агенти - гідрофосфат натрію і калію, і трометамін. піридазинону, зокрема валдекоксибу. Особливо Особливо переважний буферний агент - гідрофокорисний прекурсор валдекоксибу для викориссфат натрію, наприклад безводний гідрофосфат тання в композиціях винаходу - парекоксиб, більш натрію, гептагідрат, додекагідрат, і т.д. особливо - його гідросолюбільна сіль, наприклад В одному втіленні, рН композиції при відтвопарекоксиб-натрій. ренні - від приблизно 7 до приблизно 9, переважно Парекоксиб корисний у композиціях і способах від приблизно 7,5 до приблизно 8,5, наприклад винаходу може бути іллюстративно виготовлений приблизно 8. Якщо бажано, рН може бути відкориспособом, сформульованим у вищезгаданому цигований включенням у композицію на додаток до тованому [Патенті США 5,932,598]. буферного агента, маленької кількості кислоти, Композиції винаходу також придатні для спонаприклад фосфорної кислоти, та/або основи, лук формули (VI): наприклад гідроксиду натрію. Інші екціпієнти, ніж буферний агент, якщо присутні, складають не більше, ніж приблизно 10%, переважно не більше, ніж приблизно 5% від ваги (VI) композиції перед відтворенням(реконституцією). Термін "екціпієнт" тут охоплює усі нетерапевтично активні компоненти композиції за виключенням Де X " є О, S або N-нижчий алкіл; R8 - нижчий води. В одному втіленні винаходу, ніякі інші екціпігалоалкіл; R9 - водень або галоген; R10 - водень, єнти, ніж буферний агент по суті не представлені. галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси або галоалНесподівано було знайдено, що важливо кокси, нижчий аралкілкарбоніл, нижчий діалкіламівключити в композицію не більше, ніж приблизно носульфоніл, нижчий алкіламіносульфоніл, ниж10мас.%, переважно не більше, ніж приблизно чий аралкіламіносульфоніл, нижчий 5мас.%, і найбільш переважно по суті без компогетероаралкіламіносульфоніл, або 5-або 6нентів, звичайно використовуваних як екціпієнти в членний азотмісткий гетероциклосульфоніл; і R11 і 12 відтворюваних перентеральних композиціях, інші, R - незалежно водень, галоген, нижчий алкіл, ніж буферні агенти. Зокрема, широко використовунижчий алкокси або арил; і для їх фармацевтично ваний як наповнювач маніт переважно виключений прийнятних солей. з композиції, або якщо він включений, то є присутОсобливо придатна сполука формули (VI) нім у кількості не більше, ніж приблизно 10 мас.%, (5)-6,8-дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопіранпереважно не більше, ніж приблизно 5мас.%. Від3-карбонова кислота, особливо у формі її гідросоповідно до представленого винаходу, покладаєтьлюбільної солі, наприклад хлориду натрію. Ця ся, що, мінімізуючи кількість, або виключаючи зосполука може бути виготовлена способом, описавсім такі екціпієнти, особливо маніт, як компоненти ним у вищезгаданому цитованому [патенті США композиції, прийнятна хімічна стабільність терапе6,034,256]. втичного агента може бути гарантована. Один або більше терапевтичних агентів, вибДовільно, один або більше консервантів може раних з цих вищевказаних розкритих в представбути включеним у композицію до приблизно лені у вигляді здатної до реконструкції порошковій 0,5мас.%. Прийнятні ілюстративні консерванти композиції в загальній кількості від приблизно включають метилпарабен, пропілпарабен, фенол і 30мас.% до приблизно 90мас.%, переважно від бензиловий спирт. приблизно 40мас.% до приблизно 85мас.%, і більш Відтворюваний порошок композиції винаходу переважно від приблизно 50мас.% до приблизно переважно містить менше, ніж приблизно 5%, 80мас.%, від ваги композиції. більш переважно менше, ніж приблизно 2%, і найБуферний агент, що є присутнім у кількості від більше переважно менше, ніж приблизно 1%, від приблизно 5мас.% до приблизно 60мас.%, переваги води. Типово вологовміст складає приблизно важно від приблизно 10мас.% до приблизно від 0.5мас.% до приблизно 1мас.%. Особливо ва60мас.%, і більш переважно від приблизно жливо зберегти кількість води до такого низького 20мас.% до приблизно 50мас.%, є типово переварівня, при якому терапевтичний агент має тенденжним екціпієнтним компонентом. В одному втіленні цію розкладатись або конвертуватися до менш винаходу, порошкова композиція, здатна до відтсолюбільної форми в присутності води. Порошкові ворення складається по суті з терапевтичного і композиції винаходу показують прийнятну хімічну буферного агентів. стабільність терапевтичного агента принаймні Буферний агент вибрано для забезпечення рН приблизно 30 днів, переважно принаймні приблизкомпозиції при відтворенні у фізіологічно прийнятно б місяців, найбільше переважно принаймні приному об'ємі парентерально прийнятного рідкого близно 2 роки, коли зберігаються при кімнатній розчинника, який (а) є парентерально прийнятним, температурі (приблизно 20-25°C) у герметичному (b) сумісний з терапевтичним агентом, що є повніфлаконі. стю у розчині в рідкому розчиннику, і (с) забезпе"Прийнятна хімічна стабільність" тут означає, чує середовище, в якому терапевтичний агент що композицію, після визначеного періоду часу демонструє прийнятну хімічну стабільність при(наприклад, приблизно 30 днів, приблизно 6 місянаймні на приблизно одну годину після відтворенців або приблизно 2 роки), піддають стандартному ня. Підходящі буферні агенти можуть бути ілюсттесту на хімічну чистоту терапевтичного агента, ративно вибрані з фосфатів натрію і калію, 15 77173 16 наприклад, як того вимагають уповноважені оргаКрім того, на гідросолюбільність самого парени. Приклад такого іспиту - "загальної кількості 5%, коксибу натрію сильно впливає рН. 1% індивідуальної' домішки", відповідно з яким Наприклад, рівноважна солюбільність при препарат повинен містити не більше, ніж 5% зага20°C підвищується від 1,0мг/мл при рН від 7,3 до льних домішок, і не більше, ніж 1% будь-якої конк18мг/мл при рН7,8 і до 220мг/мл при рН8.2. Переретної домішки. насичені розчини парекоксибу натрію можуть таКоли терапевтичний агент є парекоксибом, кож бути виготовлені при більш високих концентнаприклад у формі натрію парекоксибу, часткове раціях. Переважний діапазон рН, що забезпечує перетворення до валдекоксибу може відбуватися фізіологічну переносимість, гарну короткострокову в композиції протягом часу. Як валдекоксиб є сахімічну стабільність і гарну солюбільність натрію мостійним терапевтично активним селективним парекоксибу - від приблизно 7,5 до приблизно 8,5, СОХ-2 інгібітором (терапевтична ефективність більш переважно від приблизно 7,8 до приблизно парекоксибу залежить від конверсії в організмі до 8,2, наприклад приблизно 8,0. валдекоксибу), таке перетворення не приводить Будь-який відомий парентерально прийнятний до втрати терапевтичного ефекту. рідкий розчинник може використовуватися, щоб Однак, як валдекоксиб має надзвичайно низьвідтворити порошкову композицію винаходу. Вода ку гідросолюбільність, бажано мінімізувати таке для ін'єкції може бути прийнятна, але буде взагалі перетворення перед відтворенням, так, щоб повне забезпечувати гіпотонічний розчин. Відповідно, розчинення терапевтичного агента було гарантовзагалі віддається перевага використанню водної вано. Присутність частинок, як результат присутрідини, що містить розчинену речовину типу декності істотних кількостей валдекоксибу, взагалі стрози або хлориду натрію. небажана в розчині, призначеному для парентеІлюстративно, введення 0.9% хлориду натрію рального введення. Несподівано знайдено, що USP, введення 0,9% USP бактеріостатичного хлоконверсія парекоксибу до валдекоксибу у відтвориду натрію, 5% декстрози USP, і введення 5% рюваній порошковій композиції, може бути дуже декстрози і 0.45% хлориду натрію USP є прийнятзменшена шляхом редукування або, переважно, ним. Ін'єкційне введення лактатного розчину Ринвидаленням з композиції наповнювачів типу манігера USP менш прийнятне, принаймні, коли терату. певтичний агент - парекоксиб натрій через Це ілюстровано в нижченаведених Прикладах тенденцію утворення кристалів. 1 і 2. Композиції винаходу, маючи не більше, ніж Прийнятний об'єм рідкого розчинника для від10мас.% екціпієнтів інших, ніж буферні агенти, творення залежить від віку і ваги тіла суб'єкта, показують дуже високий ступінь хімічної стабільсолюбільності і кількості дозування терапевтичноності парекоксибу, як показано в Прикладі 1, го агента й інших факторів, але - взагалі від прибприймаючи до уваги, що композиції, які мають вилизно 0,25мл до приблизно 5мл, переважно від щі рівні екціпієнтів, інших, ніж буферні агенти покаприблизно 0,5мл до приблизно 2мл. Наприклад, у зують більший ступінь перетворення парекоксибу випадку парекоксибу натрію, доза 20мг може бути до валдекоксибу, як показано в Прикладі 2. взагалі звичайно відтворюватися в приблизно 1мл Композиція ін'єкційного розчину виготовляєтьбудь-якого з вищезгаданих рідких розчинників, у ся, відтворюючи порошкову композицію в парентой час як для дози 40мг об'єм 2мл рідкого розтерально прийнятному розчиннику, переважно чинника є взагалі прийнятним. водному, є подальшим втіленням існуючого винаПорошкова композиція винаходу переважно ходу. У такій композиції терапевтичний агент може має достатню пористість, що дозволяє швидкому обмежити хімічну стабільність, в цьому випадку розчиненню терапевтичного агента при відтворенбажано відтворити композицію в межах короткого ні в рідкому розчиннику. Високий ступінь пористосперіоду часу, наприклад у межах приблизно однієї ті є доступним при використанні процесу виготовгодини перед введенням. В інших випадках тералення порошку як описано нижче. Такий процес певтичний агент може показувати відносно висоподальше втілення даного винаходу й описаний кий ступінь хімічної стабільності в розчині, І в таких тут із специфічним посиланням на парекоксибвипадках не є критичним вводити в межах коротконатрій і гептагідрат дигідрофосфату натрію; однак, го періоду часу після відтворення. буде зрозуміло, що процес може бути легко присКоли терапевтичний агент - парекоксиб, натосований щодо інших терапевтичних агентів або приклад у формі натрію парекоксибу, часткове інших буферних агентів відповідно до винаходу. перетворення до високо нерозчинного валдекокУ цьому процесі, ларекоксиб-натрій і гептагідсибу, може відбуватися у водному розчині протярат фосфорнокислого натрію як буферний агент гом часу, приводячи до утворення твердих макророзчинено у воді, щоб утворити водний розчин. часток. Як позначено вище, присутність твердих Переважно вода для ін'єкції використовується як макрочасток узагалі небажана в ін'єкційних компорозчинник. Парекоксиб-натрій і буферний агент зиціях; таким чином, в окремому випадку композиприсутні в розчині в концентраціях відносно кожноцій парекоксибу, ін'єкційні розчини переважно приго сумісного з бажаними відносними концентрацізначаються в межах короткого періоду часу, ями цих компонентів у кінцевій композиції. Абсонаприклад у межах приблизно однієї години після лютні концентрації цих компонентів не критичні; відтворення. однак, в інтересі ефективності процесу взагалі Швидкість перетворення парекоксибу до валпереважно, щоб концентрація парекоксибу натрію декоксибу у водному середовищі може бути дуже була настільки ж високою, щоб можливо виготовискорочена, підтримуючи рН середовища приблизти без ризику перевищення межі солюбільності. но 7 або вище. Інші інгредієнти композиції можуть бути додані на 17 77173 18 цій стадії, якщо бажано. Порядок додавання не приблизно 300μm Hg, є взагалі прийнятним. критичний, але дуже переважно додавати парекоПротягом фази первинної сушки, температуру ксиб-натрій останнім, щоб гарантувати швидке і поступово збільшують, необов'язково на стадіях, повне розчинення. відділених періодами, коли температура підтримуРозчин необов'язково але переважно стериліється постійною. Переважно вакуум підтримується зують, наприклад, пропускаючи через один або прокачуванням азоту. Льодяний сублімат з замобільше фільтрів і потім відмірюють в один або біроженого розчину, протягом цієї фази, утворює льшу кількість флаконів. частково висушену кірку. Кожний флакон одержує обмірюваний об'єм У фазі первинної сушки переважного процесу розчину, що має бажану кількість одиничної дози ліофілізації, температуру спочатку збільшують від парекоксибу натрію. Пробки мають отвори, що температури замерзання, наприклад, приблизно дозволяють відбуватись сублімації. 40°С, до приблизно 0°С протягом від приблизно 1 Переважно флакони і пробки є стерильними, і до приблизно 5 годин, переважно від приблизно 2 наповнення проводиться при асептичних умовах. до приблизно 4 годин, і потім підтримують при Закупорені флакони потім поміщують в ліофіприблизно 0°С протягом тривалого періоду, налізаційний відсік і вміст ліофілізують переважно в приклад від приблизно 6 до приблизно 12 годин, трифазному циклі. переважно від приблизно 8 до приблизно 10 гоУ першій фазі ліофілізації, розчин у кожному дин. Переважно використовується протягом фази флаконі заморожують до температури нижче темпервинної сушки вакуум від приблизно 150 до ператури склуванння розчину. Для композицій виприблизно 300μm Hg. находу, що включають парекоксиб-натрій і дигідУ третій фазі ліофілізаційного циклу, висушурофосфат натрію, температура склування вання закінчують під вакуумом. приблизно 20°С. Температура склування може Ця фаза описана тут як "вторинне висушуванбути обмірювана будь-яким способом, відомим в ня". Знову з вакуумом від приблизно 25 до прибданій галузі, наприклад, ліофілізаційною мікросколизно 500μm Hg, переважно від приблизно 50 до пією або виміром електричного опору. Прийнятна приблизно 300μm Hg, переважно підтримуваним температура для цієї фази заморожування типово пропусканням азоту. Температуру збільшують від приблизно -30°С до приблизно -60°С, наприпротягом фази вторинного висушування, переважклад, від приблизно - 40°С до приблизно - 50°С. но до рівня вище кімнатної температури, наприТемпературу поступово знижують від кімнатної до клад приблизно 40°С, видаляють залишки вологи, бажаної температури заморожування, типово проі забезпечують вологовміст в порошку менше, ніж тягом від приблизно 1 до приблизно 5 годин, більш приблизно 5мас%, переважно менше, ніж приблипереважно від приблизно 2 до приблизно 4 годин. зно 2мас.%, більш переважно менше, ніж приблиПотім температура підтримується при температурі зно 1мас.%. замерзання, типово терміном від приблизно 0,5 до У фазі вторинного висушування ліофілізаційприблизно 24 годин, більш переважно від приблиного процесу, температуру спочатку збільшували зно 0,75 до приблизно 3 годин. від приблизно 0°С до приблизно 40°С протягом У фазі ліофілїзаційного процесу температуру приблизно від 1 до приблизно 4 годин, переважно спочатку знизили від кімнатної температури до від приблизно 1,5 до приблизно 3 годин, і потім приблизно -20°С досить швидко, наприклад, пропідтримували при приблизно 40°С від приблизно 3 тягом приблизно від 0,25 до приблизно 1 години, до приблизно 12 годин, переважно від приблизно більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 4 до приблизно 8 годин. Переважно використову0,75 годин. ється вакуум від приблизно 150 до приблизно Потім температуру знижували більш поступо300μm Hg протягом фази вторинного висушуванво від приблизно -20°С до приблизно -30°С, наня. приклад, протягом від приблизно 1 до приблизно 4 Довільно, протягом останньої частини фази годин, більш переважно від приблизно 1,5 до привторинного висушування, у той час як температура близно 3годин. підтримували при приблизно 40°C, вакуум знижуНе обмежуючись теорією, вважається, що це вали до приблизно 25 до приблизно 75 μm Hg. поступове зниження температури гарантує, що Повний цикл ліофілізації складає звичайно від розчин цілком замерзає. Температуру потім зниприблизно 18 до приблизно 36 годин. Продовженжують досить швидко від приблизно -30°С до кіння часу виробничого циклу взагалі не шкідливо цевої температурі замерзання, переважно до прищодо якості готового виробу, але збільшує варблизно - 40°C, наприклад за період від приблизно тість процесу. Краща комбінація якості продукції й 0,1 до приблизно 1 година, більш переважно від економічності процесу може бути знайдена рутинприблизно 0,25 до приблизно 0,5 години. Було ним тестуванням на основі інформації, представзнайдено, що поетапне заморожування, як описаленої тут, і може варіюватись в залежності від дено вище, має тенденцію щодо забезпечення кінцекількох факторів, включаючи специфічність вого ліофілізованого продукту у твердому стані використовуваного устаткування для ліофілізації, без розколювання. окремо взятої композиції і концентрації компоненУ другій фазі ліофілізаційного циклу, ліофільна тів у розчині, що має бути ліофілізованим, терапесушка здійснюється створенням вакууму у ліофілівтичного агента і буферного агента і т.д. Взагалі, заційному відсіку. Ця фаза описана тут як фаза однак, час виробничого циклу від приблизно від 18 "первинної сушки". Вакуум від приблизно 25 до до приблизно 24 годин буде прийнятним. приблизно 500μm Hg (приблизно від 25 до приблиУ випадку композицій парекоксибу натрію, що зно 500 millitorr), переважно від приблизно 50 до мають дигідрофосфат натрію як буферний агент, 19 77173 20 було знайдено, що скорочений час виробничого біганні багатьох розладів, опосередкованих СОХциклу істотно нижче приблизно 18 годин, напри2, включають, але не обмежуються розладами, що клад до 16,5 годин, веде до збільшеної інцидентхарактеризуються запаленням, болем або лихоності руйнування готового виробу, що у свою чергу манкою. Такі композиції особливо корисні як проне сприяє бажаному швидкому розчиненню при тизапальні агенти, при лікуванні артриту, з додатвідтворенні. ковою перевагою наявності суттєво менших На завершенні ліофілізаційноґо циклу звільшкідливих побічних ефектів, ніж композиції звиняються від вакууму і температуру повертають до чайних НПЗЗ, які не мають селективності щодо кімнатної. Флакони закупорюють і герметизують, СОХ-2 і СОХ-1. Зокрема композиції винаходу мащоб запобігти реабсорбції вологи з атмосфери й ють зменшену потенційну токсичність і подразненпідтримувати стерильність. ня на шлунково-кишковий тракт, включаючи ульПродукт виробництва включає герметичний церогенність верхніх відділів шлунково-кишкового флакон, переважно скляний, що містить порошкотракту і кровотечу у порівнянні з композиціями ву композицію у кількості одиничної дози і в стеризвичайного НПЗЗ. Таким чином композиції винальному стані, є подальшим втіленням існуючого ходу особливо корисні як альтернатива звичайним винаходу. У специфічному втіленні, такий виріб НПЗЗ, у випадках протипоказань до НПЗЗ, напризабезпечується, виготовленням за процесом, як клад пацієнти з пептичними виразками, гастритом, описано вище. Флакон переважно має місткість, ентеритом, неспецифічним виразковим колітом, достатню, щоб дозволити відтворення композиції дивертикулітом або з анамнезом рекурентних in situ. Взагалі місткість приблизно 1-10мл, перешлунково-кишкових ушкоджень; шлункововажно від приблизно 2мл до приблизно 5мл знайкишкова кровотеча, розлади коагуляції включно дена прийнятною. анемію типу гіпопротромбінемії, гемофілії або iнш.; Термін "флакон" використовується тут, щоб ниркові захворювання; пацієнти перед хірургічним позначити будь-який маленький контейнер, гермевтручанням або пацієнти, що приймають антикоатично закритий, що є прийнятним для упакування гулянти. одиничної дози порошку, здатного до відтворення Розглянуті композиції корисні для лікування ріпереважно в стерильному стані. Буде зрозумілим, зних груп артритів, які включають, але не обмежущо еквівалентні форми упакування, типу ампули, ються ревматоїдним артритом, спондилоартропашприца одноразового застосування і картриджу тією, подагричним артритом, остеоартритом, шприца, охоплені втіленням винаходу. системним еритематозним вовчаком і ювенільним Довільно флакон може включати два відділенартритом. ня(компартменти), один, щоб містити порошок і Такі композиції корисні в лікуванні наступних один,щоб містити рідкий розчинник у кількості, хвороб: астма, бронхіт, менструальні спазми, педостатній для розчинення порошку. У такому фларедчасні пологи, тендиніт, бурсит, алергічний невконі ці два відділення зв'язані апертурою, де пробрит, цитомегаловірусна інфекція, апоптоз, включно ка може бути зайнята, щоб запобігти контакту поВіл-індукований апоптоз, люмбаго, хвороби печінрошку і рідкого розчинника, поки флакон не ки, включно гепатит, дермопатологія типу псоріазу, готовий до вживання. При використанні, рідина екземи, акне, опіків, дерматиту й пошкодження принесена в контакт із порошком роз'єднанням внаслідок ультрафіолетового випромінювання, або пункцією пробки будь-якими підходящими завключаючи сонячні опіки і післяопераційне запасобами, наприклад пристроєм типу плунжера, що лення включаючи запалення після офтальмологіприводиться в дію тиском або голкою через пробчного хірургічного втручання, такого як з приводу ку. Приклади таких мультикомпартментних флакокатаракти або рефракції. нів включають касету з подвійним відсіком для Такі композиції корисні для лікування шлункошприца і флакони з подвійним відсіком типу досво-кишкових розладів типу запальної хвороби китупного під торговельною маркою Act-0-Vial Коршечника, хвороби Крона, гастриту, синдрому подпорації Pharmacia. разненого кишечника ι неспецифічного Кількість одиничної дози порошкової композивиразкового коліту. ції винаходу, що прийнятна для виготовлення або Такі композиції корисні при лікуванні запаленрозміщення у флаконі, щоб утворити продукт, є ня при таких хворобах як головний біль, мігрень, кількістю, що включає достатньо терапевтичного нодозний периартеріїт, тиреоїдит, апластична агента, щоб забезпечити терапевтичний ефект при анемія, хвороба Ходжкіна, склеродома, ревматичпарентеральному введенні суб'єкту з СОХ-2 опона лихоманка, тип І діабету, нервово-м'язова хвосередкованим станом або розладом. Наприклад, у роба, включаючи міастенію gravis, захворювання випадку композиції парекоксибу натрію, прийнятна білої речовини, включаючи розсіяний склероз, сакількість одиничної дози взагалі складає від прибркоідоз, нефротичний синдром, синдром Бехсета, лизно 1мг до приблизно 200мг, переважно від полюмюзит, гінгівіт, нефрит, підвищена чутливість, приблизно 5мг до приблизно 120мг, і більш перенабряк, що зустрічається після пошкодження, важно від приблизно 10мг до приблизно 100мг, включаючи набряк мозку, ішемія міокарду і т.п.. наприклад приблизно 20мг, приблизно 40мг або Такі композиції корисні в лікуванні офтальмоприблизно 80мг парекоксибу. Коли терапевтичний логічних розладів, включаючи без обмеження заагент - інший, ніж парекоксиб, прийнятна кількість пальні розлади, такі як ендофтальміт, епісклерит, одиничної дози є терапевтично еквівалентною ретиніт, іридит, цикліт, хоріоїдит, кератит, кон'юнкпарекоксибу у діапазонах дозування, позначених тивіт і блефарит, запальні розлади більше, ніж вище. однієї камери ока, ретинохороідит, іридоцикліт, Композиції винаходу корисні в лікуванні і запоіридоциклохороїдит (також відомий як увеїт), кера 21 77173 22 токоньюнктивіт, блефарокон'юнктивіт, і т.д., інші ня," офтальмології у випадках відторгнення рогівСОХ-2 опосередковані ретинопатії, у тому числі кового трансплантату, очної неоваскуляризації, діабетична ретинопатія, очна фотофобія, гостра ретинальної неоваскуляризації, включаючи неоватравма будь-якої тканини ока, включаючи післяоскуляризацію після ушкодження або інфекції, диапераційну травму, наприклад, після катаракти або бетичної ретинопатії, макулярної дегенерації, реттрансплантації рогівки; післяопераційне очне заролентальної фіброплазії і неоваскулярної палення, інтраопераційний міоз, відторгнення рогіглаукоми; виразкоаої хвороби типу шлункової вивкового трансплантата, очна, наприклад ретинаразки; патологічні але не злоякісні стани типу гельна неоваскуляризація після пошкодження або мангіом, включаючи інфантильні гемангіоми, ангіінфекції, макулярна дегенерація, кистоїдний наофіброма носоглотки і аваскулярний некроз кістки; бряк жовтої плями; ретролентальна фіброплазія, і розлади жіночої репродуктивної системи типу неоваскулярна глаукома, і очний біль. ендометріозу. Такі композиції корисні у лікуванні легеневого Такі композиції корисні в запобіганні й лікуванзапалення, такого як пов'язаного з вірусними інфені доброякісних і злоякісних пухлин і неоплазій, кціями і кистозний фіброз, і при резорбції кіскової включаючи рак, такий як колоноректальний рак, тканини, наприклад, пов'язаної з остеопорозом. рак мозку, рак кістки, епітеліальна карцинома, така Такі композиції корисні у лікуванні деяких розяк базально-клітинна карцинома, аденокарцинома, ладів центральної нервової системи, таких як коррак шлунково-кишкового тракту, такий як рак губи, тикальні деменції, включаючи хворобу Альцгеймерак ротової порожнини, рак стравоходу, рак тонкої ра, нейродегенерацію, і пошкодження центральної кишки, рак шлунка, рак ободової кишки, рак печіннервової системи, внаслідок інсульту, ішемії і траки, рак сечового міхура, рак підшлункової залози, вми. Термін "лікування" в даному контексті вклюрак яєчника, цервікальний рак, рак легенів, раку чає часткове або повне інгібування деменцій, молочних залоз, рак шкіри, такий як сквамозновключаючи хворобу Альцгеймера, васкулярну деклітинний або базально-клітинний рак, рак простаменцію, мультиінфарктну деменцію, пресенільну ти, карцинома нирок і інші. Неоплазії, для яких деменцію, алкогольну деменцію і синильну деменрозглянуті композиції особливо корисні щодо шлуцію. нково-кишкового раку, стравоходу Барретта, раку Такі композиції корисні в лікуванні алергічного печінки, раку сечового міхура, раку підшлункової риніту, респіраторного дистрес-синдрому, ендотозалози, раку яєчнику, раку простати, цервікального ксичного шоку і захворювань печінки. раку, раку легенів, раку молочних залоз і раку шкіТакі композиції корисні в лікуванні болю, вклюри. Такі композиції можуть також використовуватичаючи, але не обмежуючись післяопераційним ся для лікування фіброзу, що мають місце при болем, зубним болем, м'язовим болем, і болем, променевій терапії. Такі композиції можуть викопов'язаним з раком. Наприклад, такі композиції ристовуватися для лікування суб'єктів, що мають корисні для полегшення болю, лихоманки і запааденоматозні поліпи, включаючи сімейний аденолення при різних станах, включаючи ревматичну матозний полїпоз (FAP). Додатково, такі композиції лихоманку, грип і інші вірусні інфекції, включаючи можуть використовуватися для профілактики рознежить, поперековий і шийний біль, дисменорею, витку поліпів у суб'єктів, що мають ризик FAP. головний біль, зубний біль, розтягнення і вивихи, Такі композиції інгібують простаноїдміозит, невралгію, синовіт, артрит, включаючи реіндуковане скорочення гладкого м'яза шляхом інгівматоїдний артрит, дегенеративні захворювання бування синтезу контрактильних простаноїдів, суглобів (остеоартрит), подагру і анкілозуючий отже, можуть використовуватись в лікуванні дисспондиліт, бурсит, опіки, і травму після хірургічних менореї", передчасних пологів, астми і еозинофілі зубних процедур. пов'язаних розладів. Вони також можуть викорисТакі композиції корисні в лікуванні і запобіганні товуватись для зменшення втрати кісткової маси, пов'язаних з запаленням серцево-судинних розлаособливо у жінок в пост менопаузі (i.e., лікування дів, включаючи судинні захворювання, захворюостеопорозу) і для лікування глаукоми. вання коронарної артерії, аневризму, відторгнення Переважні використання композицій винаходу судин, артеріосклероз, атеросклероз, включаючи - для лікування ревматоїдного артриту й остеоарткардіальний атеросклероз трансплантата, інфаркт риту, для регулювання болю взагалі (особливо міокарду, емболію, інсульт, тромбоз, включаючи біль після операції на ротовій порожнині, біль пісвенозний тромбоз, стенокардію, включаючи неля загально-хірургічноі операції, біль після ортостабільну стенокардію, запалення коронарної педичної операції, і гострий остеоартрит), для лібляшки, бактеріально-індуковане запалення, кування хвороби Альцгеймера і для включаючи запалення, індуковане хламідіями, хемопревентивного лікування раку ободової кишвірус-індуковане запалення, і запалення, пов'язане ки. з хірургічними процедурами типу судинної транспКрім того, корисні для лікування людей, комполантації, включаючи шунтування коронарної артезиції винаходу корисні для ветеринарного лікуванрії, процедури реваскуляризації, включаючи пласня тварин, екзотичних тварин, свійських тварин і тичну операцію на судинах, розміщення стента, т.п., особливо ссавців. Більш особливо, композиції ендартеректомію або інші інвазивні процедури на винаходу корисні для лікування СОХ-2 опосередартеріях, венах і капілярах. кованих розладів у коней, собак і котів. Такі композиції корисні в лікуванні анпогенезДаний винахід надалі спрямований до способу пов'язаних розладів у суб'єкта, наприклад в інгібулікування стану або розладу, коли лікування СОХванні ангіогенезу пухлини. Такі композиції корисні 2 інгібіторами показане, спосіб включає парентев лікуванні неоплазій, включаючи метастазуванральне введення відтвореної композиції винаходу 23 77173 24 суб'єкту, який має потребу в цьому. Режим дозу200мг. Більш переважні денні кількості дозування вання для профілактики, полегшення, покращання парекоксибу - від приблизно 5мг до приблизно стану або розладу переважно складає один раз у 120мг, більш переважно від приблизно 10мг до день або два рази в день, але може змінюватися приблизно 100мг, наприклад від приблизно 20мгдо відповідно до різноманітних факторів. приблизно 40мг або приблизно 80мг. Вони включають тип, вік, вагу, стать, дієту і У випадку, ілюстрованому на Фіг., несподівано медичний стан суб'єкта і характер, серйозність знайдено, що настільки швидка і повна конверсія розладу. Таким чином, режим дозування, фактичпарекоксибу до валдекоксибу при перентеральноно використовуваний, може широко варіюватись і му, наприклад внутрішньовенному введенні паретому може відхилятися від переважних режимів коксибу людині забезпечується суттєво більш рандозування, сформульованих вище. ній пік концентрації валдекоксибу у плазми крові, Початкове лікування може починатися з дозоніж при пероральному прийомі валдекоксибу безвого режиму, як позначено вище. Лікування взагалі посередньо в еквівалентній дозі у формі швидкого продовжується в міру необхідності протягом від вивільнення. декількох тижнів до декількох місяців або років, В подальшому втіленні винаходу, продукт запоки стан або розлад контролюється або нівелюбезпечується герметичним флаконом, переважно ється. Суб'єктів, яких піддали лікуванню відтворескляним, містить стерильну композицію, що достаною композицією винаходу, можуть звичайно конвляється парентерально, яка включає парекоксиб, тролюватися кожним із способів, відомих у даній або його сіль у кількості, еквівалентній терапевтигалузі, щоб визначити ефективність терапії. Безчно ефективній дозі валдекоксибу. Переважна перервний аналіз даних від такого моніторингу кількість дозування парекоксибу - від приблизно дозволяє модифікувати режим лікування протягом 1мг до приблизно 200мг, більш переважно від терапії так, щоб оптимально ефективні дози призприблизно 5мг до приблизно 120мг, і найбільше начались в будь-який момент вчасно і так, щоб переважно відприблизно 10мг до приблизно тривалість лікування могла бути визначена. Таким 100мг, наприклад приблизно 20мг, приблизно 40мг чином, режим лікування і графік дозування можуть або приблизно 80мг. Переважно парекоксиб є прираціонально змінюватися протягом терапії так, сутнім як парекоксиб-натрій. Необов'язково флащоб призначалась найнижча кількість композиції, кон є мультикомпартментним, як описано вище. що показує задовільну ефективність, і так, щоб Терапевтичні способи існуючого винаходу далі введення було продовжено до тих пір, поки необвключають лікувальні комбінації парекоксибу або хідне успішне лікування стану або розладу. композиції винаходу з одним або більше ліків, виТермін "парентеральне введення" тут охоплює браних з опіоїдних або інших аналгетиків, включно ін'єкційне введення або інфузію композиції в або наркотичні аналгетики, антагоністи Ми рецептора, через шкіру суб'єкта, і включає внутрішкірний, підантагоністи Каппа рецепторів, не-наркотичні аналшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, гетики, інгібітори захвату моноамінів, регулятори інтрамедулярний, інтраартикулярний, інтрасиновіаденозину, каннабіоїдні похідні, антагоністи субсальний, інтраспінальний, інтратекальний і інтракатанції Р, антагоністи рецепторів нейрокінін -1 і рдиальний шляхи введення. Будь-який відомий блокатори натрієвого каналу, серед інших. Перепристрій, корисний для перентеральної ін'єкції або важні лікувальні комбінації включають викорисінфузії ліків може використовуватися для здійстання композиції винаходу з одним або більшою нення такого введення. кількістю композицій, вибраних з наступних: ацекБуло знайдено, що парекоксиб, коли призналофенак, ацеметацін, е-ацетамідокапронова кисчається людині парентерально, швидко і цілком лота ацетамінофен, ацетаміносалол, ацетанілід, конвертується до валдекоксибу. Тому є несподіваацетилсаліцилова кислота, S-аденозилметионін, ним, що навіть, коли бажаний швидкий початок алклофенак, алфентаніл, алілпродин, алмінопротерапевтичного ефекту, терапевтично ефективна фен, алоксиприн, алфапродин, алюмінію доза парекоксибу, наприклад у формі парекоксибу біс(ацетилсаліцилат), амфенак, амінохлортенокнатрію, є рівною(еквівалентною) терапевтично сазин, 3-аміно-4-гідроксимасляна кислота, 2-аміноефективній дозі валдекоксибу, введеного перора4-піколін, амінопропілон, амінопірин, аміксетрин, льно. Термін "еквівалентний" у цьому контексті саліцилат амонію, ампіроксикам, амтолметин гуаозначає еквівалентний у молярній кількості або в цил, анілеридин, антипірин, антипірину саліцилат, абсолютній (тобто по масі). антрафенін, апазон, бендазак, бенорилат, бенокБазуючись на молекулярних масах, повна консапрофен, бензпіперилон, бензидамін, бензилмоверсія 1мг парекоксибу, надає приблизно 0,85мг рфін, бермопрофен, безитрамід, α-бісаболол, валдекоксибу. Для практичних цілей, не буде вебромфенак, п-бромацетанілід, ацетат 5ликою помилкою вважати 1мг парекоксибу еквівабромсаліцилової кислоти, бромосаліггенін, буцелентним 1мг валдекоксибу. тин, буклоксова кислота, буколом, буфексамак, Таким чином, відповідно до втілення існуючого бумадизон, бупренорфін, бутацетин, бутибуфен, винаходу, спосіб забезпечує лікування СОХ-2 опобутофанол, кальцію ацетил саліцилат, карбамазесередкованого розладу у людини, який включає пін, карбіфен, карпрофен, карсалам, хлорбутанол, парентеральне введення парекоксибу або його хлортеноксазин, саліцилат холіну, цинхофен, цинсолі суб'єкту при дозі парекоксибу, еквівалентній метацин, цирамадол, кліданак, клометацин, клонітерапевтично ефективній дозі валдекоксибу. Петазен, клониксин, клопірак, клоа, кодеїн, кодеїну реважно, парекоксиб або його сіль, наприклад метилбромід, кодеїну фосфат, кодеїну сульфат, хлорид натрію, призначаються в щоденній кількоскропропамід, кротетамід, дезоморфін, дексоксадті дозування від приблизно 1мг до приблизно рол, декстроморамід, дезоцин, діампромід, дик 25 77173 26 лофенак натрій, дифенамізол, дифенлірамід, диважно, коли опюїдом є кодеїн, меперидин, морфін флунізал, дигідрокодеїн, дигідрокодеїнону енольабо їх похідні. ный ацетат, дигідроморфін, дигідроксиалюміній, Препарат, використовуваний у лікувальній ацетилсаліцилат, дименоксадол, димефептанол, комбінації з парекоксибом або композицією винадиметилтіамбутен, діиксафетил бутират, дипипаходу може призначатись будь-яким шляхом, вклюнон, дипроцетил, дипірон, дитазол, дроксикам, чно парентеральний, пероральний, місцевий і т.д. еморфазон, енфенамова кислота, епіризол, ептаПриклади зоцин, етерсалат, етензамід, етогептазин, етоксаНаступні приклади ілюструють аспекти існуюзен, етилметилтіамбутен, етилморфін, етодолак, чого винаходу, але не повинні розглядатись як етофенамат, етонітазен, евгенол, фелбінак, фенобмеження. буфен, фенклозова кислота, фендосал, фенопроПриклад 1 фен, фентаніл, фентіазак, фепрадинол, фепразон, Відтворювані порошкові композиції, позначені флоктафенин, флуфенамова кислота, флуноксаптут як композиції A-D, були виготовлені як описано рофен, флуорезон, флупіртин, флупроквазон, нижче, містять відповідно 5, 10, 20 і 40мг флубіпрофен, фосфосал, гентизинова кислота, парeкоксибу у формі парeкоксибу натрію. глафенін, глукаметацін, глікольсалицилат, гвайяСпочатку, розчини для ліофілізації були вигозулен, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, товлені з композицій як показано в Таблиці 1. ібуфенак, ібупрофен, ібупроксам, салицилат імідаРозчини A-D для ліофілізації відповідають золу, індометацин, індопрофен, ізофезолак, ізолакомпозиціям A-D відповідно. дол, ізомєтадон, ізониксин, ізоксепак, ізоксикам, Таблиця 1 кетобемідон, кетопрофен, кеторолак, плактофєнегид, лефетамін, леворфанол, лофентаКомпозиція Розчинів A-D для ліофілізації ніл, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, лізину Інгредієнт А В С D ацетилсаліцилат, магнію ацетилсаліцилат, меклоПарекоксиб-натрій (мг) 5,30 10,59 21,18 42,36 фенамова кислота, мефенамова кислота, мепериГептагідрат дигідрофосфату дин, мептазинол, мезаламін, метазоцин, метадону 0,67 1,34 2,68 5,36 натрію (мг) гідрохлорид, метотримепразин, метиазинова кисФосфорна кислота, Ш При необхідності для регулюлота, метофолін, метопон, мофебутазон, мофєзовання рН Гідроксид натрію, 1N Вода для ін'єкцій (мл) 1 1 1 2 лак, моразон, морфін, морфіну гідрохлорид, морфіну сульфат, морфоліну саліцилат, мірофін, При приготуванні кожного з вищезгаданих рознабуметон, налбуфін, 1-нафтил саліцилат, напрочинів для ліофілізації, гептагідрат дигідрофосфату ксен, нарцеїн, нефопам, нікоморфін, ніфеназон, натрію був розчинений у прийнятному об'ємі води нифлумова кислота, німесулід, 5'-нітро-2'для ін'єкції, і рН кінцевого розчину був відкоректопропоксиацетанілід, норлеворфанол, норметадон, ваний до 8,1 використовуючи 1М фосфорної киснорморфін, норпіранон, олсалазин, опій, оксацеплоти. Парекоксиб-натрій був розчинений у цьому рол, оксаметацин, оксапрозин, оксикодон, оксиморозчині. РН був перевірений І пристосований у рфон, оксифєнбутазон, лалаверєт, паранілін, парразі потреби 1М фосфорної кислоти або 1N гідросалмід, лентазоцин, перизоксал, фенацетин, ксидом натрію й об'єм був відкоректований до ціфенадоксон, феназоцин, феназопіридину гідрохльового об'єму додаванням води, щоб утворився лорид, фенокол, феноперидин, фенопіразон, ферозчин для ліофілізації. Об'єм кожного підготовленілацетилсаліцилат, фенілбутазон, фенілсаліциного розчину був достатній для виготовлення кільлат, фенірамідол, пікетопрофен, пімінодин, ка однодозових композицій (1мл або 2мл розчини піпебузон, піперилон, піпрофен, піразолак, піритна одну дозу як зазначено в Таблиці 1). рамід, піроксикам, пранопрофен, проглуметацин, Розчин для ліофілізації пропускали через два прогептазин, промедол, пропацетамол, пропірам, 0,2 m Durapore фільтри для стерилізації і 1-м мл пропоксифен, пропіфеназон, проквазон, протизиабо 2-ма мл розчину асептично наповнили 2мл нова кислота, раміфеназон, реміфентаніл, римаабо 5мл, Тип І, апірогенні, чисті скляні флакони золій метилсульфат, салаацетамід, саліцин, салівідповідно. Наповнення обмірювали по вазі. Серециламід, саліциламід о-оцтової кислоти, дня щільність кожного розчину декількох серій саліцилсірчаста кислота, салсалт, салверин, симестановила 1,005г/мл. трид, саліцилат натрію, силденафіл, сульфасалаВ автономному іспиті, було знайдено, що пазин, суліндак, супероксиддисмутаза, супрофен, рекоксиб-натрій не зв'язується з фільтрами для суксибузон, талніфлумат, тенідап, теноксикам, стерилізації. терофенамат, тетрандрин, тіазолінбутазон, тіапФлакони були частково закупорені простерилірофенова кислота, тїарамід, тілідин, тіноридин, зованими пробками для ліофілізації (що мають толфенамова кислота, толметин, трамадол, троотвір, через який відбувається сублімація), і були пезин, вимінол, ксенбуцин, ксимопрофен, залтоппоміщені у відсік попередньої стерилізації і піддані рофен і зомепірак [див. Індекс Merck, 12-е Виданліофілізаційному циклу. Використовували типовий ня, Терапевтична Категорія і Біологічна активність, цикл, як описано у Таблиці 2. Стерильний азот ред. S. Budavari (1996), pp.Ther-2 до Ther-3 і Therвикористовувався, щоб заповнити вільний простір 12 (Аналгетики(стоматологічні), Аналгетики (Нарфлаконів і порушувати вакуум на завершенні циккотики), Аналгетики (Не-наркотики), Протизапальні лу. У відсіку флакони були повністю закупорені. (Нестероїдні)]. Після видалення з відсіку флакони були негайно Особливо переважні лікувальні комбінації герметизовані алюмінієвими гофрованими ізолявключають використання парєкоксибу або компоторами і потім зберігались при кімнатній темперазиції винаходу з опіоїдною сполукою, більш пере 27 турі, захищені від світла. Фаза Заморожування 77173 28 зразки проаналізовані для парекоксибу і валдекоксибу ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматогТаблиця 2 рафія). Дані, показані в Таблиці 4, демонструють чудову хімічну стабільність, з менше, ніж 0,5% ваТиповий цикл ліофілізації лдекоксибу навіть після 12 тижнів при зберіганні Опис умов при високій температурі. Відсотки парекоксибу і 3 кімнатної температури до - 50°C протягом валдекоксибу виражені на вільну від екціпієнта 1,75год., підтримували при - 50°С 7год. основу. Від - 50°С до 15°С 1,5год., підтримували при Первинне ви- 15°С 2,25год. Від 15°С до 45°С протягом 1год., сушування підтримували при 45°С протягом 16год., вакуум 300μm Hg Вторинне ви- Від 45°С до кімнатної температури протягом сушування 1,5год., вакуум 300μm Hg Загальний час циклу 36год. Таблиця 4 Стабільність Композиції D Температура і час зберігання зразків свіжий 40°С, 4 тижні 40°С, 8 тижнів 40°С, 12 тижнів 55°С, 4 тижні 55°С, 8 тижні 55°С, 12 тижнів 70°С, 4 тижні 70°С, 8 тижнів 70°С, 12 тижнів Кінцеві композиції A-D утворюють кірки у флаконах, демонструючи гарний зовнішній вигляд, тобто, без розколювання або руйнування кірки. Порошкова рентгенограма показала, що кірки були аморфні. Навіть після збереження при 70°С протягом 12 тижнів, рентгенограма не показала ніяких змін у фізичних характеристиках! кірок і ніякого доказу руйнування не було помічено. Композиції А, В і С (5,10 і 20мг парекоксибу) були проаналізовані для залишкового змісту води і, як показання щодо хімічної стабільності для валдекоксибу. ВЕРХ валдекоксибу був виконаний на недавно підготовлених зразках і на зразках, збережених протягом 12 тижнів при 70°С. Дані, показані в Таблиці 3, показують чудову хімічну стабільність, з менше, ніж 0,5% валдекоксибу навіть після 12 тижнів при зберіганні при високій температурі. С 0,8 0,03 0,37 7,9 8,0 7,8 7,8 8,0 7,8 7,9 8,0 7,8 Композиції А-С були відтворені в 1мл ι Композиція D у 2мл, 0,9% хлориду натрію для ін'єкцій. Кірки розчинились миттєво. Приклад 2 Відтворювані порошкові композиції, позначені тут як Композиції E-J, були виготовлені як описано нижче, кожна містить 20мг парекоксибу у формі парекоксибу натрію. Спочатку були виготовлені розчини для ліофілізації, що мають склад, як вказано в Таблиці 5. Розчини E-J для ліофілізації відповідають композиціям E-J відповідно Виготовлення розчинів і ліофілізованих порошкових композицій здійснювалось за процедурою, подібною такій для Композицій A-D у Прикладі 1. Буде відзначено, що кожна із Композицій E-J містить більше, ніж приблизно 10% екціпієнтів інших, ніж буферний агент (дигідрофосфат натрію або трометамін). Ці композиції представлені тут для порівняльних цілей. Стабільність Композицій А-С В 1,4 0,07 рН Прим.: - дані відсутні Таблиця 3 Параметр А Вода (%), свіжий зразок 1,6 Валдекоксиб (%), свіжий зразок 0,06 Валдекоксиб (%), що зберігався 12 0,45 тижнів при 70°С Парекоксиб Валдекоксиб Вода% % % 97,4 0,03 1,00 97,1 0,03 1,06 96,4 0,03 1,08 96,9 0,04 1,29 96,8 0,05 1,03 96,8 0,07 0,84 95,4 0,09 0,87 97,3 0,14 0,90 96,6 0,20 0,77 0,36 0,36 Композиція D (40мг парекоксибу) була перевірена на рН і залишковий вміст води і свіжі та після 4, 8 і 12 тижнів зберігання при різних температурах Таблиця 5 Композиція Розчинів E-J для ліофілізації Інгредієнт Парекоксиб-натрій Гептагідрат дигідрофосфату натрію (мг) Трометамін (мг) Маннітол (мг) Гліцин (мг) Поліетиленгліколь 4000 (мг) Сульфобутил- -циклодекстрин (мг) Соляна кислота, 1N Гідроксид натрію, 1Ν Вода для ін'єкцій (мл)1 Є 21,18 1,2 30 F 21,18 2,68 Η 21,18 2,68 І 21,18 2,68 J 21,18 2,68 30 G 21,18 30 1,2 30 13,5 13,5 200 15 При потребі регулювання рН 1 1 1 1 1 1 29 77173 Композиції E-J були проаналізовані на парекоксиб і валдекоксиб, недавно виготовлені і після 4тижневого зберігання при різних температурах. 30 Парекоксиб і валдекоксиб виражені у відсотках щодо вільної від екціпієнта основи в Таблиці 6. Таблиця 6 Стабільність Композицій E-J Параметр Парекоксиб (%), щойно виготовлений и Парекоксиб (%), 5 С, 4 тижні Парекоксиб (%), 55иС, 4 тижні Парекоксиб (%), 70°С, 4 тижні Валдекоксиб (%) щойно виготовлений Валдекоксиб (%) 5иС, 4 тижні Валдекоксиб (%) 55UC, 4 тижні Валдекоксиб (%) 70 иС, 4 тижні Ε 99,00 95,71 98,79 87,60 0,19 0,20 1,43 9,03 Слід відзначити, що композиції E-J показали дуже малу хімічну стабільність, ніж композиції A-D винаходу, Композиції F і І, кожна з яких містить маніт 30мг на додаток до дигідрофосфату натрію, показали найбільшу стабільність композицій, перевірених у цьому Прикладі, але проте, показали набагато більший ступінь перетворення(конверсіі) парекоксибу до валдекоксибу, ніж композиції A-D після зберігання протягом 4 тижнів при 55°С або 70°С. Хімічна стабільність композицій Е, G, Η і J була неприйнятно недостатньою. Крім того, жодна з композицій E-J не показала миттєвого розчинення при відтворенні. Композиція, що містить 200мг поліетиленгліколю 4000 на додаток до маніту і дигідрофосфату натрію достовірно сповільнює і ускладнює розчинення при спробах відтворити композицію. Приклад 3 Концентрація у плазмі валдекоксибу у людей була визначена при вивченні фармакокінетики. 11 здоровим дорослим суб'єктам вводили внутрішньовенно (IV) 20мг парекоксибу, такого як парекоксиб-натрій в 1мл болюсу або 20мг валдекоксибу призначали перорально у формі таблетки швидкого вивільнення з 240мл води. Суб'єкти пили воду 180мл через одну, дві і три годин після прийняття дози. Концентрація валдекоксибу у плазмі крові була визначена, використовуючи затверджену високоефективну рідинну хроматографію (HPLC, ВЕРХ). Середня плазменна концентрація валдекоксибу від 0 до 24 годин після прийняття дози показана на Фіг. Максимальна концентрація у плазмі крові валдекоксибу була досягнута раніше, якщо парекоксиб-натрій вводився внутрішньовенно, ніж та, коли валдекоксиб призначався перорально. Приклад 4 В одноцентровому, однодозовому, рандомізованому, подвійно-сліпому, плацебоконтрольованому, паралельно-груповому 24-х годинному дослідженні групи 224 пацієнтів (56 у кожній групі) вимагалась екстракція двох іпсилатеральних третіх молярів, включаючи кісткову резек F 99,40 95,76 99,00 98,00 0,17 0,12 0,26 0,89 G 104,3 100,0 98,37 82,77 0,25 0,19 1,72 15,08 Η 102,2 98,04 98,03 92,81 0,26 0,19 1,38 5,26 І 90,46 90,17 87,57 85 58 0,16 0,13 0,43 0,95 J 99,86 98,76 97,41 90,00 0,20 0,14 1,04 8,81 резекцію, чол. і жін. 18-45 років віку включно, були рандомизовані, для одержання переважно внутрішньовенної дозу 20мг, 40мг або 80мг парекоксибу, або плацебо в об'ємі 4мл 0,9% хлориду натрію. Починаючи з 30 хвилин після закриття операції, рівень болю оцінювали кожні дві години до 24 годин, за винятком того, що пацієнтів не будили для оцінки болю. Біль був оцінений пацієнтами по 0-3 шкалі і карті, що представляє континуум від " болю немає " до "найсильніший біль". Лікування призначалось за вимогою пацієнта. При останній наміченій оцінці, або негайно до введення препарату, пацієнта прохали оцінити ефективність лікування щодо затримки болю. Тривалість проведення "рятувальної" терапії (TRM) аналізували, використовуючи способи аналізу виживання. Середню тривалість до випадку для кожної групи лікування був розрахований, використовуючи оцінну функцію продукту KaplanMeier, включаючи вираховування, [описане Miller (1981) в Аналізі Виживання, стор.74-75. Нью-Йорк: John Wiley & Sons]. Дев'яносто п'ять відсотків (95%) довірчих інтервалів щодо середньої тривалості до випадку були розраховані, використовуючи спосіб [Simon & Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66,37-42]. Для TRM, пацієнти, які не вимагали, аналгетичне лікування до 24 годинної оцінки розглядалося цензуровано 24 години. Пацієнти, які вибули з причин інших, ніж призначення аналгетичного лікування, були оцінені під час їхнього виходу з вивчення. На основі середньої TRM (Таблиця 7), одиничні дози парекоксибу 20мг, 40мг і 80мг привели зо суттєво довшого TRM, ніж плацебо. Значення середньої TRM для парекоксибу, 40мг і 80мг не вірогідно відрізнялись один від одного, але обоє були суттєво довшими, ніж TRM для парекоксибу 20мг. Співвідношення пацієнтів, що приймають "рятувальне лікування" (також показані у Таблиці 7) було суттєво нижче для груп лікування парекоксибом, ніж у плацебо-групі; не малося ніякої істотної різниці між групами лікування парекоксибом 40мг і 80мг щодо цього параметра. 31 77173 32 Таблиця 7 Тривалість "рятувальної терапії" Групи Плацебо Парекоксиб 20мг Парекоксиб 40мг Парекоксиб 80мг Середня TRM (тривалість рятувальної терапії) 2год.51хв. 6год. 17хв. >24год. 12год. 0хв. Щодо оцінки пацієнтом вивчення ефективності лікування, то сума балів для пацієнтів у кожній групі лікування парекоксибом була суттєво вищою, ніж у групі плацебо; не малося ніяких істотних розходжень між групами лікування парекоксибом 40мг Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 95% довірчий інтервал 2год.16хв. - 3год. 16хв. 4год.4хв. - 11год.17хв. 11год.4хв. - >24год. 6год.24хв. - 16год.37хв. Пацієнти, які отримали рятувальну терапію 93% 78% 48% 59% i 80мг. У пацієнтів у групі лікування парекоксибом 40мг, 92% оцінили лікування як "добре" або "відмінно". Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601