Інгібітор металопротеїнази (варіанти) й фармацевтична композиція, що містить цей інгібітор

, де Q є галогеном або ацетоксигрупою, відповідно, відновлюють до продуктів з формулою (40) з металевим каталізатором, переважно - паладієм на вугіллі, і джерелом водню, переважно - форміатом амонію. Продукти (40) обробляють і очищають звичайним способом. Дизаміщені гетероциклічні сполуки з формулою (40) також можна створити при зміненій послідовності реакцій: пізніше формування ділянки, яка містить X і R 1, з використанням відповідних послідовностей способів сполучення, що обговорювались у Схемах Реакцій XIII, XIV, XV і XVI. Багато з монозаміщених гетероциклів, які є у продажу, мають у замісникові тільки один атом вуглецю, і необхідна додаткова обробка для одержання дизаміщених гетероциклічних сполук з формулою (40), як показано на Схемі Реакції XXIII нижче. Монозаміщені гетероцикли, що є у продажу, з формулою (58), де R11 є - воднем, гідроксилом або алкоксигрупою (наприклад, 3-фуран-карбоксальдегід або 3-фур фурал, де R11 є воднем), можуть бути гомологізовані будь-яким з численних існуючи х способів, відомих фа хівцям у цій області техніки, наприклад, так, як описано у роботі Martin, S.F. Synthesis 1979, 633-665, з одержанням 2гетероциклічних похідних оцтової кислоти (59), які можуть бути заміщені далі, наприклад, як галоїди з формулою (60). Альтернативно, гетероцикли з формулою (58) .заміщаються зі створенням галідів з формулою (61), потім гомологізуючись до похідних з формулою (60). Подальше сполучення сполук з формулою (60) з відповідним партнером у реакції сполучення, таким, як сполучення з формулою (31), дає складні ефіри або аміди з формулою (62). Як відомо фахівцям у цій області техніки, багатосторонність методів у Схемі Реакції XXIII дозволяє взаємозаміняти стадії. Наприклад, реакція заміщення галоїдів з формулою (61) з борною кислотою з формулою (31) може передувати гомологізації до бажаних проміжних сполук з формулою (62) (не зображено). Схема реакції XXIII Стадія 1 - Одержання сполук з формулами (59) і (60) Гетероциклічні сполуки з формулами (58) і (61) гомологізують у сполуки з формулами (59) і (60), відповідно, залежно від природи R1 і R9. Див., наприклад, Martin, S.F. Synthesis 1979, 633-665. Наприклад, у випадку сполук (58) і (61), якщо R 11 є воднем, аніон 2-триметилсиліл-1,3-дитіану використовують у інертному апротонному розчиннику, переважно - тетрагідрофурані, при низькій температурі від 0° до -78°С протягом періоду від 30 хвилин до декількох годин для одержання відповідного продукту приєднання дитіану, який потім конвертують з використанням різноманітних методик у похідні з формулою (59). В одном з прикладів видалення дитіану використовують хлорід ртуті у воді і спирті для одержання складного ефіру з формулою (59), де R9 є алкоксигрупою. Продукти з формулою (59) легко обробляються і очищаються звичайними способами. Стадія 2 - Одержання сполук з формулами (60) і (61) Як приклад впровадження других гетероароматичних замісників, сполуки з формулами (59) і (58) у інертному розчиннику галогенують, наприклад, з джерелом брому, таким, як бром або N-бромсукцинамід, при температурі оточуючо го середовища або більш низькій протягом періоду від одної години до дня. Створені галоїдні гетероарили з формулами (60) і (61), відповідно, підлягають звичайному очищенню і обробці. Стадія 3 - Одержання сполук з формулою (62) Сполучення гетероарилів з формулою (60) проводять аналогічно сполученню, описаному для Схем Реакцій XIII, XV або XVI, з одержанням сполук з формулою (62). Аміди з тривіальною формулою (40), де R9 є алкіламіногрупою, часто можна одержати з відповідної карбонової кислоти або активованих складних ефірів з формулою (40), де R9 є алкокси- або ок-сигрупою, як зображено на Схемі Реакції XXIV нижче: Схема реакції XXIV Створення амідів (64) (наприклад, з формулою (40), де R9 є алкіламіном) є результатом, сполучення кислот з формулою (63) з амінами з формулою (10) при тих самих умовах, що описані вище для Схеми Реакції V, Стадія 2. Продукти з формулою (64) виділяють і очищають звичайними методами. Оксазолідини з формулою (42) можуть бути одержані з аце-тамідів з формулою (65), де У з точки зору формули І є -СН(ОН)-, як показано на Схемі Реакції XXV нижче: Схема реакції XXV Оксіаміди з формулою (65) поміщують у розчин, що містить ацетон або його еквівалент, переважно - 2метоксипропілен, з каталітичною кількістю кислоти, такій, як л-толуолсульфокислота, у де гідратуючи х умовах, таких, як вловлювання води апаратом Діна-Штарка, при температурі від температури зовнішнього середовища до рефлюксу протягом достатнього часу для конверсії вихідного матеріалу (65). Продукт (42) легко піддається звичайній.обробці з метою виділення і очищення. Переважний шлях до оксазолідинів з формулою (42) містить сполучення оксазолідинів з формулою (67) з похідними оцтової кислоти з формулою (63), як показано на Схемі Реакції XXVI нижче. Оксазолідини (67), в свою чергу, походять від аміноспиртів з формулою (66) покупного або синтетичного походження. Схема реакції XXVI Стадія 1 - Одержання сполук з формулою (67) Сполуки з формулою (67) одержують з сполук з формулою (66) з використанням способу, схожого з описаним вище для одержання сполук з формулою (42) у Схемі Реакції XXV, за вийнятком того, що переважні більш низькі температури. Продукти з формулою (67) можуть бути до деякої міри нестабільними і звичайно використовуються in situ або одразу ж у наступній реакції без очищення. Стадія 2 - Альтернативне одержання сполук з формулою (42) Умови створення амідів з типовими для реакції сполучення реагентами, що обговорювались вище для Схеми Реакції V, Стадія 2, підходять для одержання сполук з формулою (42). Для моно-заміщених гетероциклічних сполук, яких немає у продажу, кільця можуть бути сконструйовані. Наприклад, для сполук з формулою III, як показано нижче на Схемі Реакції XXVII, тетрагідрофурани з формулою (68), де R12 - є воднем або алкілом, конденсують з амінами з формулою (69) зі створенням піролів з формулою (70). Залежно від'природи X і R1, R12 пірол (70) може бути конвертований з водню у галоген, а потім - до алкілу (як, наприклад, на Схемі Реакції XXII). Схема реакції XXVII Одержання сполук з формулою (70) Сполуки з формулою (70) можуть бути одержані зі сполук з формулами (68) і (69) при використанні умов, ідентичних умовам, описаним для одержання піролів з формулою II у Схемі Реакції IV. Приклади Нижченаведені приклади тільки ілюструють винахід і не повинні розглядатись як обмежуючі винахід. Приклади містять переважні способи здійснення сполук, які є предметом винаходу. Фахівець у цій області техніки може, без надмірного експериментування, здійснити різноманітні заміни і змінення. Приклад 1(а). N-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)-3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напівамід янтарної кислоти Суспензію 10% Pd/C (вологого, типу ДеГасса, 15мг) і бензилового ефіру N-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл] напіваміду янтарної кислоти (68мг, 0,12ммоль) у етилацетаті (5мл) перемішували під воднем протягом 20 годин. Каталізатор відфільтровували на Целіт і промивали метиловим спиртом. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням жовтого масла, яке очищали за допомогою хроматографії на випарної колонці з елююванням у ступінчастому градієнті 1% оцтової кислоти/2-5% метилового спирту/СН 2СІ2 з одержанням 47мг (82%) N-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напіваміду янтарної кислоти у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (CDCІ3): d 7,66-7,48 (m, 3Н), 7,42 (t, 2H, J=7,2Гц), 7,34-7,28 (m, 1Н), 7,21-7,12 (m, 2Η), 7,04-6,96 (m, 1Н), 6,94 (bs, 1H), 6,68 (dd, 1H, J=2,5, 2,5Гц), 6,55 (dd, 1Н, J=1,6, 1,6Гц), 5,78 (bd, 1H, J=7,5Гц), 4,90 (t, 1H, J=7,2Гц), 4,36-4,02 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H, J=3,4, 11,2Гц), 3,50 (dd, 1H, J=5,3, 9,0Гц), 3,31 (dd, J=5,9, 7,4Гц), 3,12 (dd, 1H, J=7,2, 17,1Гц), 2,74 (ddd, 1H, J=6,2, 14,3, 14,3Гц), 2,68 (ddd, J=8,7, 14,0, 14,3Гц). IR (плівка): 3387, 3028, 2931, 1715, 1660, 1532, 1494, 1204, 702, 698см -1. HRFABMS: Розраховано для C29H28N2O4Cs (M+Cs +): 643,1209. Виявлено: 643,1185. Аналітично розраховано для C29H28N2O 4·0,1 СНСl3·0,35 Н2О: С, 71,80; Н, 5,96; N, 5,75. Виявлено: С, 71,92; Н, 5,87; N, 5,77. Вихідний матеріал, бензиловий ефір N-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)-3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1іл]напіваміду янтарної кислоти, одержували таким чином: Бензиловий ефір Ν-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)-3(R)-(трет-бутоксикарбоніламіно) напіваміду янтарної кислоти До розчину р-бензилового ефіру b-трет-бутоксикарбонiл-D-аспарагінової кислоти (2,00г, 6,20ммоль) у СНСІ3 (80мл) при 0°С додавали послідовно 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етил-карбодиіміду гідрохлорід (ЕДК, 1,30г, 6,82ммоль) і N-гідроксибензотриазолу гідрат (HOBt·H2 O, 1,04г, 6,82ммоль). Через 10 хвилин при 0°С додавали 23-аміно-3-феніл-1-пропанол (936мг, 6,20ммоль), і утвореній суміші давали нагрітись до температури оточуючого середовища протягом ночі. Через 20 годин суміш перемішували з 10% водним розчином НСI (5мл) і насиченим водним розчином NH4CI (25мл). Відокремлений водний шар екстрагували додатковою кількістю СНСI3 (2x10мл) . Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином NaHCO3:H2O (25:25мл) два рази, висушували над Na2SO4 і концентрували у вакуумі до створення жовтої піни, 2,84г, яку перекристаллізовували з етилацетату/гексану з одержанням 2,34г (83%) бензилового ефіру N-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)-3(R)-(трет-бутоксикарбоніламіно)напіваміду янтарної кислоти у вигляді білих мікроскопічних голчастих кристалів, точка плавлення 94-95°С. 1Н-ЯМР (CDCІ3): d 7,40-7,10 (m, 10Н), 6,81 (d, 1H, J=7,2Гц), 5,55 (d, 1H, J=7,2Гц), 5,11 (odd, 2H, J=1,2, 6,9, 7,4Гц), 4,50-4,32 (bm, 1H), 4,214,04 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H, J=3,4, 11,2Гц), 3,52 (dd, 1H, J=5,3, 11,5Гц), 3,03 (dd, 1H,. J=4,7, 17,1Гц), 2,86 (dd, 1Η,J=7,2, 13,7Гц), 2,83 (dd, 1H, J=7,2, 13,7Гц), 2,64 (dd, 1H, J=5,9, 17,1Гц), 1,43 (s, 9H). IR (KBr): 3442, 3381, 3307, 1729, 1676, 1656, 1554, 1522, 1300, 1164, 1041, 701см -1. Аналітично розраховано для C25H32N2O: С, 65,77; Η, 7,07; Ν, 6,14. Виявлено: С, 65,74; Η, 7,10; Ν, 6,20. 4-Віфенілборна кислота 4-Біфенілборну кислоту одержували інакше, ніж описано у літературі (див. Yabroff, D.L; Branch, G.E.; Bettman, B.J. Am. Chem. Soc, 1934, 56, 1850-1857). До розчину 4-бромбіфенілу (2,00г, 8,58ммоль) у ТГФ (20мл) при -78°С додавали н-бутиллітій (4,0мл 2,5М розчину у гексані) повільним струменем через шприц. Через 15 хвилин повільним струменем через шприц додавали триізопропілборат (3,0мл, 13ммоль). Через 10 хвилин, утворенному . гомогенному розчину давали нагрітись до температури оточуючого середовища протягом 45 хвилин і розподіляли між етилацетатом (950мл) і 10% водним розчином НСl (50мл). Водний шар відділяли і екстрагували додатковою кількістю етилацетату. Об'єднані органічні шари промивали розсілом, висушували над Na2SO4 і концентрували з одержанням вогкого продукту, який розтирали у порошок з гексаном з виходом 1,53г (90%) 4-біфенілборної кислоти у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (ДМСО-d6): d 8,05 (s, 2Н), 7,83 (d, 2Н, J=8,5Гц), 7,65 (d, 2H, J=7,0Гц), 7,60 (d, 2H, J=8,1Гц), 7,43 (t, 2H, J=7,4Гц), 7,33 (t, 1H, J=7,2Гц), Аналітично С 12Н11BО2 : С, 72,78; Η, 5,60. Виявлено: С, 72,51; Η, 5,62. 3-(Біфеніл-4-іл)фуран Двохфазну суміш 3-бромфурану (2,90мл, 32,1ммоль), бензолу (70мл) і 2Ν водного розчину Na 2CO3 (50мл) дегазували і продували аргоном. Послідовно додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (3,7г, 3,2ммоль) і розчин 4-біфенілборної кислоти (6,36г, 32,1ммоль) у етиловому .спирті (50мл). Суміш тримали нагрітої до 80°С протягом 18 годин, давали їй охолонути і розподіляли між CH 2CI2 і Н2O. Водний шар відділяли і екстрагували СН 2СІ2 два рази. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили над Na2SO4 і концентрували до неочищеного продукту, який розчиняли у мінімальній кількості СН 2СІ2 і подавали на випарну хроматографічну колонку, упаковану гексаном. Елюювання 10% СН2СІ2/гексаном давало декілька змішаних фракцій, які повторно хроматографували. Всього було одержано 5,37г (76%) 3-(біфеніл4-іл)фурану у вигляді сві тло-жовтого масла. 1Н ЯМР: d 8,28 (s, 1Н), 7,64-7,55 (m, 6H), 7,50 (s, 1Η), 7,45 (t, 2H, J=7,35Гц), 7,40 (t, 1Н, J=7,35Гц), 6,75 (s, 1H) . Аналітично розраховано для C16H12O: С, 87,25; Η, 5,49. Виявлено: С, 87,15; Η, 5,52. 3-(Біфеніл-4-іл)-2,5-дигідро-2,5-диметоксифуран До пасти 3-(біфеніл-4-іл) фурану (100мг, 0,450ммоль) і, Nа2СОз (48мг, 0,45ммоль) у бензолі (1мл) і метиловому спирті (1мл) при -10°С додавали бром (22мкл, 0,43ммоль) по краплям через шприц. Через 30 хвилин при -10°С суміш розводили етилацетатом і двічі фільтрували. Фільтрат концентрували з одержанням неочищеної твердої речовини, яку очищали шляхом хроматографії на випарної колонці з елюентом у вигляді градієнта 0-1% етилацетату/СН2СІ2 з одержанням 90мг (74%) діастереомерної суміші 3(біфеніл-4-іл)-2,5-дигідро-2,5-диметоксифурану у вигляді безколірного масла. 1Н ЯМР (CDCІ3): d 7,70-7,28 (m, 9Н), 6,35 (dd, 0,75Н, основний ізомер, J=0,9, 0,9Гц), 6,30 (d, 0,25Н, побічний ізомер, J=6,0Гц), 6,04-6,03 (m, 1H, основной+побічний ізміри), 5,71 (d, 0,75Н, основний ізомер, J=0,9Гц), 3,60-3,40 (m, 6Н). Аналітично розраховано для С18Н18О3 : С, 76,57; Н, 6,43. Виявлено: С, 76,52; Н, 6,38. 3-(Біфеніл-4-іл)-2,5-диметокситетрагідрофуран Суміш 3-біфеніл-4-іл-2,5-дигідро-2.5-диметоксифурану (1,00г, 3,55ммоль) і 5% Pd/C у етиловому спирті: етилацетаті (1:2) перемішували під атмосферою азоту протягом 1,75 години. Каталізатор відфільтровували на Целіт. Фільтрат концентрували з одержанням 0,97г (97%) діастереомерної суміші 3-біфеніл-4-іл-2,5диметокси-5 тетрагідрофурану у вигляді безколірного масла, яке звичайно .використали без очищення. 1Н ЯМР; d 7,60-7,53 (m, 4Н), 7,45-7,28 (m, 5Н), 5,26 (t, 1Н, J=5,5Гц), 5,02 (d, 1Н, J=4,4Гц), 3,54 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,41-2,30 (m, 1H). Аналітично розраховано для С 18Н20O3: С, 76,03; Η, 7,09. Виявлено: С, 75,74; Η, 6,92. Бензиловий ефір Ν-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)-3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напіваміду янтарної кислоти До розчину бензилового ефіру N-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)-3(R)-(третбутоксикарбоніламіно)напіваміду янтарної кислоти (389мг, 0,851ммоль) у СН 2СI2 (5мол) додавали трифтороцтову кислоту (1мл). Через 2,5 години при температурі оточуючого середовища розчинник вилучали у вакуумі з одержанням трифтороцтової солі бензилового ефіру 3(R)-аміно-N-(1(S)-бензил-2гідроксиетил)напіваміду янтарної кислоти у вигляді жовтої піни, яку поміщували з 3-(біфеніл-4-іл)-2,5 диметокситетрагідрофураном (182мг, 0,641ммоль) у оцтову кислоту (1мол) і нагрівали до 50°С. Через 2 години суміші давали охолонути, ретельно перемішували з насиченим водним розчином NaHCO3 (25мл) і екстрагували у СНСI3 (3x15мл). Об'єднані органічні фази висушували над Na2SO4 і випаровували з одержанням коричневого масла, 685мг. Хроматографія на випарної колонці з 10% метанолом/СН2СI2 у якості елюенту давала 276мг (64%) бензилового ефіру N-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)-3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)1Н-пірол-1-іл]напіваміду янтарної кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCІ3): d 7,70-7,48 (m, 10Н), 7,44 (dd, 2H, J=7,2, 7,8Гц), 7,38-7,12 (m, 5H), 7,08-6,98 (m, 2Η), 6,89 (bm, 1H), 6,63 (dd, 1H, J=2,5, 2,5Гц), 6,54 (dd, 1H, J=1,2, 1,2Гц), 5,76 (d, 1H, J=7,5Гц), 5,10 (dd, 2H, J=12,1, 15,9Гц), 4,95 (dd, 1H, J=5,0, 8,7Гц), 4,34-4,00 (bm, 1H), 3,66 (dd, 1H, J=3,7, 11,2Гц), 3,49 (dd, 1H, J=5,3, 11,2Гц), 3,37 (dd, 1H, J=5,0, 16,8Гц), 3,18 (dd, 1H, J=8,7, 16,8Гц), 2,74 (ddd, 2H, J=6,5, 13,7, 15,9Гц). IR (KBr) : 3314, 3029, 2925, 1731, 1658, 1656, 1548, 1495, 1355, 1196, 1165, 761, 698см-1; Аналітично розраховано для C36H34N2O 4·0,5H2O: С, 76,17; Η, 6,22; Ν, 4,94. Виявлено: С, 76,24; Η, 6,18; Ν, 4,97, Наступні речовини одержували схожим чином: Приклад 1(б). N-[2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл]-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)напівамід янтарної кислоти Згідно з процедурою, яку описано у Прикладі 1(а), бензиловий ефір N-[2,2-диметил-1(S)(метилкарбамоїл)пропiл]-3(R)-(3-фенiл-^1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти (371мг, 0,781ммоль) у метанолі (15мл) піддавали гідрогенолізу з одержанням 301мг (100%) N-[2,2-диметил-1(S)(метилкарбамоїл)пропіл]-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл) напіваміду янтарної кислоти у вигляді жовтої піни. 1Н ЯМP (CDCІ3): d 7,50-7,20 (m, 4Н), 7,15 (tt, 1Н, J=1,2, 7,3Гц), 7,06 (dd, 1H, J=2,0, 2,0Гц), 6,78 (dd, 1H, J=2,5, 2,5Гц), 6,48 (dd, 1H, J=1,6, 2,8Гц), 5,20 (t, 1H, J=6,9Гц), 4,20 (d, 1H, J=9,3Гц), 3,34 (dd, 1H, J=6,9, 17,4Гц), 3,06 (dd, 1H, J=7,2, 17,4Гц), 2,69 (d, 3H, J=4,7Гц), 0,93 (s, 9H); IR (KBr): 3318, 2966, 1718, 1654, 15.59, 1542, 1202, 745см -1; HRFABMS: розраховано для C21H27N3O4Cs (M+Cs +): 518,1056. Виявлено: 518,1037. Розраховано для C21H27N3O 4·0,3СНСI3: С, 60,73; Н, 6,53; N, 9,97. Виявлено: С, 60,70; Н, 6,58; N, 9,84. Вихідний матеріал, бензиловий ефір N-[2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл]-3(R)-(3-феніл-1Нпірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти, одержували таким чином: Бензиловий ефір 3(R)-трет-бутоксикарбоніламіно-N-(2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл)напіваміду янтарної кислоти До розчину b-бензилового ефіру N-трет-бутоксикарбоніл-D-аспарагінової кислоти (2,19г, 6,77ммоль) у ДМФ (40мл) додавали послідовно 4-метилморфолін (NMM, 13,5ммоль, 1,49мл), 2-(1Н-бензотриазол-1-iл)N,N,N’,N’-тетраметилуронію тетрафторборат (ТБТУ; 2,17г, 6,77ммоль) і розчин L-трет-лейцину Nметиламіду (див. МаІоn, Р; Pancoska, P.; Budesinsky, M.; Hlavacek, J.; Pospisek, J.; Blaha, K. Coil. Czech. Chem. Commun. 1983, 48, 2844-2861) (886мг, . 6,15ммоль) у ДМФ (10мл). Через 3 години при температурі оточуючого середовища суміш перемішували з 10% водним розчином KHSO4 (25мл) і водою (100мл) і екстрагували СНСl3 (100мл) три рази. Екстракти СНСІ3 промивали 10% водним розчином KHSO4:H2O (10:250мл), насиченим водним розчином NaHSO3:H2O (100:200мл) і водою (200мл) три рази, сушили над Na2SO4 і випаровували з одержанням 2,49г (90%) бензилового ефіру 3(R)-трет-бутоксикарбоніламіно-N(2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл)-напіваміду янтарної кислоти у вигляді жовтої піни, що, звичайно, використовувалась без подальшого очищення. Хроматографія на випарної колонці з 3% метанолом/СНСI3 у якості елюенту дала аналітично чисту аморфну .тверду речовину. 1Н ЯМР: d 7,40-7,30 (m, 5Н), 7,03 (d, 1Н, J=9,0Гц), 5,90 (bd, 1H, J=4,7Гц), 5,56 (bd, 1H, J=8,5Гц), 5,13 (dd, 2H, J=2,5, 17,4Гц), 4,56 (bd, 1H, J=7,5Гц), 4,11 (d, 1Н, J=9,0Гц), 3,00 (dd, 2H, J=4,0, 16,2Гц), 2,85 (d, 3H, J=4,7Гц), 1,00 (s,9H). Аналітично розраховано для С23Н35N3O 6: С, 61,45; Η, 7,85; Ν, 9,35. Виявлено: С, 61,56; Η, 7,83; Ν, 9,27. 2,5-Дигідро-2,5-диметокси-3-фенілфуран Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а) - для одержання 3-біфеніл-4-іл-2,5-дигідро-2,5диметоксифурану, 3-фенілфуран {дав. Pridgen, L.N.; Jones, S.S. J. Org. Chem. 1982, 47, 1590-1592 і Yang, Y.; Wong, H.N.C. Tetrahedron 1994, 32, 9583-9608; 848мг, 5,89ммоль) дав 1,00г (82%) 2,5-дигідро-2,5диметокси-3-фенілфурану у вигляді жовтого масла, яке представляло собою, за даними 1Н ЯМР, суміш діастереомерів у співвідношенні приблизно 80:20 і використовувалось без подальшого очищення. 1Н ЯМР (CdCl3): d 7,64-7,52 (m, 2H), 7,44-7,30 (m, 3Н), 6,36-6,30 (m, 0,9Н, основний+побічний ізомер), 6,28 (dd, 0,1Н, побічний ізомер, J=1,2, 3,7Гц), 6,04-6,0-0 (m, 0,9Н, основний+побічний ізомер), 5,70 (d, 0,8Н, основний ізомер, J=1,2Гц), 3,52 (s, 2,2Н, основний ізомер), 3,46 (s, 0,60Н, побічний ізомер), 3,43 {s, 2,2Н, основний ізомер), 3,40 (s, 0,60Н, побічний ізомер); Аналітично розраховано для С 12Н14О3·0,04Br2 : C, 61,13; Η, 6,64. Виявлено: С, 61,19; Η, 6,45. 2,5-Диметокси-3-феніл-тетрагідрофуран Суміш 2,5-дигідро-2,5-диметокси-3-фенілфурану (590мг, 2,86ммоль) і 10% Rh/Al2O3 (110мг) у етилацетаті (10мл) перемішували під атмосферою Н 2 протягом 24 годин. Каталізатор відфільтровували на Целіт і промивали етил ацетатом. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням 583мг (98%) 2,5диметокси-3-феніл-тетрагідрофурану у вигляді безколірного масла, яке звичайно використали без подальшого очищення. 1Н ЯМР: d 7,40-7,18 (m, 5Н), 5,30-4,80 (m, 2Н), 3,70-3,40 (m, 6H), 2,78-2,43 (m, 1,2Н), 2,34 (add, 0,75H, J=5,6, 12,7, 18,3Гц), 2,17 (dd, 0,1Н, J=8,4, 12,8Гц). Аналітично розраховано для С12Н16O 3·0,2Н2О: С, 68,03; Н, 7 ,80. Виявлено; С, 68,11; Н, 7,60. Трифтороцтовокисла сіль бензилового ефіру 3(R)-аміно-N-(2,2-диметил-1(S)(метилкарбамоїл)пропіл)напіваміду янтарної кислоти До розчину бензилового ефіру 3(R)-бутоксикарбоніл-аміно-N-(2,2-диметил-1(S).(метилкарбамоїл)пропіл)напіваміду янтарної кислоти(2,05г, 4,57ммоль) у СНСІ3 (15мл) додавали трифтороцтову кислоту (3мл). Через 2,5 години при температурі оточуючого середовища додавали додаткову кількість трифтороцтової кислоти (3мл) і через 90 хвилин розчинник- вилучали у вакуумі з одержанням неочищеної солі-трифторацетата бензилового ефіру 3(R)-аміно-N-(2,2-диметил-1(S)(метилкарбамоїл)пропіл)напіваміду янтарної кислоти у вигляді жовтого масла, яке використали без подальшого очищення. 1Н ЯМР: d 7,50-7,20 (т, 5Н), 5,14 (dd, 2Н, J=12,1, 15,6Гц), 4,57 (t, 1Н, J=6,2Гц), 4,33 (d, 1H, J=8,7Гц), 3,13 (d, 1H, J=6,2Гц), 2,74 (d, 3H, J=4,7Гц), 0,93 (s, 9H). Бензиловий ефір Ν-[2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл]-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти Розчин неочищеної солі-трифторацетату бензилового ефіру 3(R)-аміно-N-[2,2-диметил-1(S)(метилкарбамоїл)пропіл]-напіваміду янтарної кислоти (2,33ммоль), 2,5-диметокси-3-фенілтетрагідрофурана (583мг, 2,80ммоль), трифтороцтової кислоти (216мкл, 2,80ммоль) і води (50мкл, 2,8ммоль) у 1,2-дихлоретані (1мл) нагрівали до 70°С. Через 20 годин суміші давали охолонути і концентрували її у вакуумі з одержанням коричневого масла, яке очищали за допомогою хроматографії на випарної колонці з 0,5% оодовою кислотою/35% етилацетатом/гексаном у якості елюенту з одержанням 407мг (37%) бензилового ефіру N-(2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл)-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1іл)напіваміду янтарної кислоти у вигляді жовтої піни. 1Н ЯМР: d 7,52-7,44 (m, 2Н), 7,38-7,15 (m, 3Н), 7,04 (dd, 1Н, J=1,8, 1,8Гц), 6,78 (t, 1H, J=2,5Гц), 6,56 (dd, 1H, J=1,6, 2,5Гц), 6,42 (d, 1H, J=9,0Гц), 5,95 (bd, J=4,0Гц), 5,18-5,04 (m, 3H), 4,30 (d, 1H, J=9,0Гц), 3,38 (dd, 1H, J=5,9, 16,8Гц), 3,10 (dd, 1H, J=8,4, 16,8Гц), 2,72 (d, 3H, J=5,0Гц), 0,93 (s, 9H) . IR: 3301, 2960, . 1736, 1645, 1542, 1166, 752, 695см -1. HRFАВMS: Розраховано для C28H33N3 O4Cs (M+Cs +): 608,1525. Виявлено: 608,1549. Аналітично розраховано для C28H33N3O4·0 ,2Н2О: С, 70,18; Н, 7,03; N, 8,77. Виявлено: С, 70,45; Н, 6,99; N, 8,84. Приклад 1(в). N-(8-Оксо-4-окса-1,7-діаза5грицикло [9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9(S)-іл)3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)напівамід янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а), бензиловий ефір N-(8-оксо-4-окса-1,7діазатрицикло[9.6.1.012,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9S-іл)-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти піддавали гідрогенолізу з одержанням 94%-ного виходу N-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17 ]октадека-11(18),12,14,16-тетрaен-9(S)-іл)-3(R)-(3-феніл-1H-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти у вигляді аморфної твердої речовини. 1Н ЯМР (CD3CN): d (7,65 (d, 1H, J=7,4Гц), 7,48 (d, 2H, J=7,7Гц), 7,39 (d, 1H, J=8,1Гц), 7,33 (t, 2H, J=7,7Гц), 7,23-7,13 (m, 3H), 7,11 (s, 1Η), 6,97 (s, 1H), 6,78-6,71 (m, 2H), 6,43 (t, 1H, J=2,0Гц), 5,46-5,43 (bm, 1H), 5,11 (t, 1H, J=7,2Гц), 4,42-4,34 (m, 1H), 4,28-4,10 (m, 2H), 3,45-3,24 (m, 5H), 3,07-2,76 (m, 5H). Аналітично розраховано для C29H30N4O 5·0,35H2O·0,1 МТВЕ: С, 66,89; Η, 6,07; Ν, 10,58. Виявлено: С, 66,99; Η, 6,06; Ν, 10,33. Вихідний матеріал, бензиловий ефір Ν-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.6.1.012,17 ]октадека11(18),12,14,16-тетраен-9S-іл)-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти одержували таким чином: Бензиловий ефір 3(R)-трет-бутоксикарбаніламіно-N-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло[9.3.1.012,17 ]октадека-11(18),12,14,16- тетраен-9S-іл)напіваміду янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(6) для одержання солі - трифторацетату бензилового ефіру 3(R)-аміно-N-(2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл)напіваміду янтарної кислоти, з 9S-третбутоксикарбоніламіно-4-окса-1,7-діаза-трицикло-[9.6.1.012,17 ]-октадека-11(18),12,14,16-тетраен-8-она (див. Castelhano, A.L.; Liak, T.J.; Home, S.; Yuan, Ζ.; Krantz, A. Int. Patent Appl. WO95/04735-A1, 16 лютого 1995) знімали захист за допомогою трифто-роцтовох кислоти. Згідно з процедурою, яку описано у Прикладі 1(6) для одержання бензилового ефіру N-(2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл)-3(R)-третбутоксикарбоніламіно-напіваміду янтарної, кислоти, неочищену сіль аміну і b-бензиловий ефір N-третбутоксикарбоніл-D-аспарагінової кислоти сполучали з ТБТУ з одержанням 70%-ного виходу бензилового ефіру 3(R)-трет-бутоксикарбоніл-аміно-N-(8-оксо-4-окса-1,7-діаза-трицикло-[9.6.1.012,17]-октадека11(18),12,14,16-тетраен-9S-іл)напіваміду янтарної кислоти. Розтирання з МТВЕ давало брудно-білу аморфну тверду речовину, яку було придатно для подальшого використання без додаткового очищення. 1Н ЯМР (ДМСО-dб ): d 7,76 (d, 1Н, J=8,1Гц), 7,49-7,28 (m, 8Н), 7,14 (d, 1H, J=8,1Гц), 7,08 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J=7,7Гц), 6,98 (t, 1H, J=7,0Гц), 5,07 (s, 2H), 4,38-4,15 (m, 4H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,96-2,75 (m, 5H), 2,65-2,53 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Аналітично розраховано для С31Н38N4О7: С, 64,34; Η, 6,62; Ν, 9,68. Виявлено: С, 64,24; Η, 6,65; Ν, 9,61. Бензиловий ефір Ν-(8-оксо-4-окcа-1,7-діаза-трицикло[9.6.1.012,17 ]октадека 11(18),12,14,16-тетраен-9S-іл)-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)сукцинамової кислоти Згідно з процедурою, яку описано у Прикладі 1(6) для одержання трифтороцтовокислоїї солі бензилового ефіру 3(R)-aміно-N-(2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл)напіваміду янтарної кислоти, з бензилового ефіру 3(R)-трет-бутоксикарбоніламіно-N-(8-оксо-4-окса-1,7-діаза-трицикло-[9.6.1.012,17] октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9S-іл)напіваміду янтарної кислоти (157мг, 0,27ммоль) знімали захист трифтороцтовою кислотою. Розчин висушеної неочищеної солі аміна і 2,5-диметокси-3-фенілтетрагідрофурана (67мг, 0,32ммоль, з Прикладу 1(б)) у безводному 1,2-дихлоретані (2мл) нагрівали до ~75°С протягом 17 годин, давали охолонути і розподіляли між етилацетатом/фосфатним буфером з рН 7. Об'єднані органічні фази висушували над Na2SO4 і концентрували з одержанням залишку, який очищали за допомогою хроматографії на випарної колонці з градієнтом 0-25% етилацетату /СН2СІ2 у якості елюенту і розтирали з МТВЕ з одержанням 70мг (43%) бензилового ефіру N-(8-оксо-4-окса-1,7-Діаза-трицикло[9.6.1.0 12,17]октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9S-іл)-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти у вигляді брудно-білої твердої речовими, точка плавлення 163-166°С. 1Н ЯМР (СDСI3): d 7,68 (d, 1Н, J=6,6Гц), 7,37-7,13 (m, 12Н), 6,95 (s, 1Н), 6,64 (s, 1H), 6,45 (t, 1H, J=2,2Гц), 6,32 (s, 1H), 6,17 (d, 1H, J=7,7Гц), 5,14 (s, 2H), 4,96 (t, 1H, J=7,2Гц), 4,62-4,56 (m, 1H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J=4,4Гц), 3,49-3,40 (m, 3H), 3,35-3,26 (m, 1H), 3,09-2,96 (m, 3H), 2,92-2,85 (m, 2H), 2,77-2,69 (m, 1H). Аналітично розраховано для C36H36N4 O5·0,4H2 O: С, 70,66; Η, 6,06; Ν, 9,16. Виявлено: С, 70,69; Η, 6,11; Ν, 8,99. Приклад 1(г). Ν-[2,2-диметил-1(S)-(метиилкарбамоїл)пропіл]-3(R)-[3-(піридин-4-іл)-1Н-пірол-1іл]напівамід янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а), бензиловий ефір N-[2,2-диметил-1(S)(метилкарбамоїл)пропіл]-3(R)-[3-(піридин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напівамід янтарної кислоти піддавали гідрогенолізу у метиловому спирті з одержанням 60мг (95%) N-[2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл]3(R)-[3-(піридин-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напіваміду янтарної кислоти у вигляді жовтого порошку, точка плавлення 145-148°С: 1Н ЯМР (CD3OD): d 8,48 (d, 2Н, J=6,2Гц), 7,62. (d, 2Н, J=6,2Гц), 7,58 (S, 1H), 6,94 (t, 1H, J=2,5Гц), 6,64 (t, 1H, J=2,2Гц), 5,30 (t, 1H, J=7,3Гц), 2,98 (dd, 1H, J=7,2, 16,5Гц), 2,64 (d, 3H, J=3,7Гц), 1,00 (s, 9H). IR (KBr): 3315, 2959, 1710, 1654, 1545, 1400, 1206см -1. HRFABMS: Розраховано для C20H26N4О4Cs (M+Cs)+: Виявлено: 519,1026. Аналітично розраховано для С20Н26М4О 4·0,1EtOAc·0,2СНСІ3: С, 59,03; Н, 6,49; N, 13,37. Виявлено: С, 59,24; Н, 6,75; N, 13,10. Вихідні матеріали були одержані таким чином: 4-Фуран-3-іл-піридин Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1 (а) для одержання 3-біфеніл-4-іл-фурану, 4-бромпіридину гідрохлорід (500мг, 2,57ммоль) сполучали з свіжою 3-фуранборною кислотою (див. Thompson, W.J.; Gaudino, G.J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-5243) з одержанням 373мг (100%) неочищеного 4-фуран-3-ілпіридину у вигляді нестабільної твердої речовини, яку одразу ж використали. ЯМР і IR відповідали літературним даним (див. Ribereau, P.; Queguiner, G. Can. J. Chem. 1983, 61, 334-342 і Ishikura, M.; Ohta, Т.; Terashima, M. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4755-4763). 4-(2,5-Диметокси-2,5-дигідро-фуран-3-іл)піридин Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а) для одержання 3-біфеніл-4-іл-2,5-дигідро-2,5диметоксифурана, неочищений 4-фуран-3-іл-піридин (2,57ммоль) обробляли бромом у метиловому спирті при -15°С у присутності Na2CO3 з одержанням 450мг (85%) суміші діастереомерів 4-(2,5-диметокси-2,5дигідро-фуран-3-іл)піридину у вигляді жовтого масла, яке використали без подальшого очищення. 1Н ЯМР (СDСI3): d 8,62 (d, 2Н, J=5,0Гц), 7,44-7,38 (m, 2Н), 6,52 (d, 1H, J=0,9Гц), 6,02 (dd, 0,5H, J=0,9, 3,7Гц), 6,00 (dd, 0,5H, J=0,9, 3,7Гц), 5,98 (s, 0,5H), 5,71 (d, 0,5H, J=1,2Гц), 3,48-3,40 (m, 6H). IR: 2933, 1597, 1547, 1438, 1369, 1193, 1118, 1039, 974, 918, 889, 821см -1 HRFABMS: Розраховано для C11H14NO3 (M+H+): 208,0974. Виявлено; 208,0968. 4-(2,5-Диметокси-тетрагідро-фуран-3-іл)піридин Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а) для одержання 3-біфеніл-4-іл-2,5-диметокси-тетрагідрофурану, суміш 4-(2,5-диметокси-2,5-дигідро-фуран-3-іл)піридина (500мг, 2,41ммоль) гідрогенірували у метиловому спирті (2мл) і етилацетаті (8мл) протягом 2 годин з одержанням 500мг (100%) суміші діастереомерів (за даними ЯМР) 4-(2,5-диметокси-тетрагідро-фуран-3-іл)піридину у вигляді жовтого масла. 1 Н ЯМР (СDСI3): d 8,52-8,48 (m, 2Н), 5,34-4,98 (m, 2H), 3,60-3,20 (m, 6H), 2,76-1,94 (m, 3Н). IR (KBr): 2920, 1601, 1120, 988, 860см-1. HRFABMS: Розраховано для C11H16NO3 (M+H+): 210,1130. Виявлено: 210,1137. Бензиловий ефір N-(2,2-диметил-1(S)-метилкарбамоїлпропіл)-3(R)-(3-піридин-4-іл-1Н-пірол-1іл)напіваміду янтарної кислоти Розчин неочищеної трифторацетатної солі бензилового ефіру 3(R)-аміно-N-(2,2-диметил-1(S)метилкарбамоілпропіл)напіваміду янтарної кислоти (0,44ммоль), 4-(2,5-диметокси-тетрагідро-фуран-3іл)піридину (101мг, 0,482ммоль), піридину (156мкл, 1,92ммоль) і хлортриметилсилану (366мкл, 288ммоль) у 1,2-дихлоретані (5мл) нагрівали до 90°С. Через 3 дні суміші давали охолонути і концентрували у вакуумі з одержанням коричневого масла, яке очищали за допомогою хроматографії на випарної колонці з 0,5% оцтовою кислотою/10% метанолом/ СН2СІ2 у якості елюенту з одержанням 90мг (43%) бензилового ефіру Ν-(2,2-диметил-1(S)-метилкарбамоїлпропіл)-3(R)-(3-піридин-4-іл-1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти у вигляді світло-жовтого порошку, точка плавлення 130-133°С. 1Н ЯМР (CD3OD): d 8,36 (bs, 2Н), 7,98 (d, 2Н, J=4,4Гц), 7,51 (d, 2H, J=5,0Гц), 7,48 (t, 1Н, J=1,8Гц), 6,93 (t, 1Н, J=2,5Гц), 6,61 (dd, 1H, J=1,7, 3,0Гц), 5,34 (t, 1H, J=7,6Гц), 5,10 (dd, 2H, J=2,5, 14,3Гц), 4,16 (s, 1H), 3,14 (dd, 1H, J=7,8Гц, 16,5Гц), 2,60 (d, 3H, J=3,4Гц), 0,92 (s, 9H). IR (KBr): 3314, 2965, 1734,1648, 1604, 1543, 1400, 1167см-1. HRFABMS: Розраховано для C27H32N4 O4Cs (M+Cs +): 609,1478, Виявлено: 609,1499. Аналітично розраховано для: C27H32N4 O4·0,1СН2СІ2 ·МеОН: С, 65,27; Н, 7,06; N, 10,83. Виявлено: С, 65,52; Н, 6,89; N, 10,52. Приклад 1(д). 3(R)-[3-(Біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2,2-диметил-1(S)(метаїлкарбамоїл)пропіл]напівамід янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а), бензиловий ефір 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N[2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл]напіваміду янтарної кислоти піддавали гідрогенолізу з одержанням 310мг (95%) 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2,2-диметил-1(S)(метилкарбамоїл)пропіл]напіваміду янтарної кислоти у вигляді аморфної твердої речовини. 1Н ЯМР (СDСI3): d 7,56 (d, 2H, J=7,4Гц), 7,51 (s, 4H), 7,40 (t, 2H, J=7,4Гц), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,96-5,93 (bm, 1H), 5,23 (t, 1H, J=6,8Гц), 4,17 (d, 1H, J=9,6Гц), 3,34 (dd, 1H, J=6,4, 17,1Гц), 3,09 (dd, 1H, J=7,6, 17,5Гц), 2,71 (d, 3H, J=4,8Гц), 0,90 (s, 9H); Аналітично розраховано для: С27Н31N3О 4·0,3 МТВЕ·0,1Н2О: С, 69,89; Н, 7,16; N, 8,58. Виявлено: С, 70,02; Н, 7,33; N, 8,25. Вихідний матеріал одержували таким чином: Бензиловий ефір 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2,2-диметил-1(S)(метилкарбамоїл)пропіл]напіваміду янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у прикладі 1(в) для одержання бензилового ефіру N-(8-оксо-4-окса-1,7діаза-трицикло-[9.6.1.012,17]-окта-дека-11(18),12,14,16-тетраен-9S-іл)-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти, бензиловий ефір 3(R)-aміно-N-(2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл)напіваміду янтарної кислоти (одержаний, як описано у Прикладі 1(6)) конденсували з 3-біфеніл-4-іл-2,5-диметокситетрагідрофураном (одержаним, як описано у Прикладі 1(а)) у 1,2-дихлоретані з трифтороцтовою кислотою з одержанням 35%-ного виходу бензилового ефіру 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2,2-диметил-1(S)(метилкарбамоїл)пропіл]напіваміду янтарної кислоти у вигляді аморфної твердої речовини. 1Н ЯМР (СDСI3): d 7,63-7,57 (m, 6Н), 7,44 (t, 2H, J=7,6Гц), 7,35-7,25 (m, 6Н), 7,09 (s, 1Н), 6,80 (t, 1H, J=2,4Гц·), 6,61 (t, 1H, J=2,0Гц), 6,28 (d, 1H, J=8,8Гц), 5,99-5,71 (bm, 1H), 5,17-5,08 (m, 3H), 4,02 (d, 1H, J=8,0Гц), 3,40 (dd, 1H, J=5,7, 16,7Гц), 3,12 (dd, 1H, J=8,5, 16,9Гц), 2,76 (d, 3H, J=4,8Гц) Г 0,87 (s, 9H); Аналітично розраховано для: C34H37N3 O4: С, 74,02; Η, 6,76; Ν, 7,62. Виявлено: С, 73,87; Η, 6,93; Ν, 7,39. Приклад 1(е). Ν-(1(S)-Бензил-2-мезюксиестил)-3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напівамід янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а), бензиловий ефір N-(1(S)-бензил-2-метоксиетил)-3(R)[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напіваміду янтарної кислоти піддавали гідрогенолізу з 90%-им виходом N(1(S)-бензил-2-метоксиетил)-3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напіваміду янтарної кислоти у вигляді аморфної твердої речовини, точка плавлення 247°С. 1Н ЯМР (СDСI3): d 7,64-7,53 (m, 6Н), 7,44 (t, 2Н, J=7,5Гц), 7,34 (t, 1H, J=7,4Гц), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J=8,1Гц), 6,98 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,83 (d, 1H, J=7,7Гц), 4,97 (t, 1H, J=7,0Гц), 4,22-4,15 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H, J=6,6, 16,5Гц), 3,29-3,16 (m, 5H), 3,00 (dd, 1H, J=7,4, 16,9Гц), 2,78 (d, 2H, J=7,0Гц); Аналітично розраховано для: C30H30N2O 4·0,25Н2О: С, 73,97; Ε, 6,31; Ν, 5,75. Виявлено: С, 73,99; Η, 6,59; Ν, 5,45. Вихідні матеріали були одержані таким чином: Бензиловий ефір Ν-(1(S)-бензил-2-метоксиетил)-3(R)-(трет-бутоксикарбоніламіно)напіваміду янтарної кислоти Суміш b-бензилового ефіру N-трет-бутохсикарбоніл-D-аспарагінової кислоти (480мг, 1,50ммоль), 2Sаміно-1-метoкси-3-фенілпропану гідрохлоріду (300мг, 1,50ммоль), бензотриазол-1ілокситрис(диметиламінo)фосфонию гексафторфосфату (БОФ; 863мг, 1,50ммоль) і триетиламіну (0,5мл, 3,6ммоль) у ДМФ (5мл) перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 4 годин. Суміш переносили у Н2 О (75мл) і екстрагували етилацетатом:гексаном (3:1; 2x50мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1N водним розчином NaHSO4 (2x25мл), насиченим водним розчином NaHCO3 (25мл) два рази і розсолом (25мл), сушили над NaSO4 і випаровували з одержанням після розтирання з гексаном 545мг (76%) бензилового ефіру N-(1(S)-бензил-2-метоксиетил)-3(R)-(трет-бутоксикарбокіламіно)напіваміду янтарної кислоти у вигляді твердої речовини, точка плавлення 60-63°С. 1Н ЯМР (СDСI3): d 7,37-7,16 (m, 10Н), 6,74 (bs, 1H), 5,64 (bd, 1H, J=6,6Гц), 5,12 (dd, 2H, J=12,1, 17,7Гц), 4,48-4,46 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,31-3,23 (m, 2H), 2,98 (dd, 1H, J=4,4, 16,9Гц), 2,82 (d, 2H, J=7,4Гц), 2,62-2,57 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). Аналітично розраховано для: С26Н33N2 Об ·0,25Н2O: С, 65,87; Η, 7,12; Ν, 5,91. Виявлено: С, 65,73; Η, 7,29; Ν, 5,89. Бензиловий ефір Ν-(1(S)-бензил-2-метоксиетил)-3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напіваміду янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а) для одержання бензилового ефіру N-(1(S)-бензил-2гідроксиетил)-3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напіваміду янтарної кислоти, з бензилового ефіру N-(1(S)бензил-2-метокси-етил)-3(R)-(трет-бутоксикарбоніламіно)напіваміду янтарної кислоти знімали захист, і неочищену сіль конденсували у оцтовій кислоті з 3-(біфеніл-4-іл)-2,5-диметокситетрагідрофураном (одержаним, як описано у прикладі 1(а)) в одержанням 54%-ого виходу бензилового ефіру N-(1(S)-бензил-2метоксиетил)-3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]напіваміду янтарної кислоти у вигляді масла, яке використали без подальшого очищення. 1Н ЯМР (СDСI3): d 7,65-7,62 (m, 6Η), 7,57 (t, 2Н, J=7,4Гц), 7,48-7,16 (m, 9Н), 7,10 (d, 2H, J=7,7Гц), 6,98 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,78 (d, 1H, J=8,5Гц), 5,10 (s, 2H), 5,01 (dd, 1H, J=5,5, 9,2Гц), 4,20-4,16 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H, J=5,3, 16,7Гц), 3,28-3,15 (m, 5H), 3,02 (dd, 1H, J=9,2, 16,6Гц), 2,76 (d, 2H, J=7,4Гц); IR: 3315, 3063, 3030, 2930, 2891, 1738, 1682, 1526, 1495, 1204, 1167, 764, 737, 698см -1. HRFABMS: Розраховано для: С37Н36N2О 4 (М+Н+): 572,2675. Виявлено: 572,2674. Приклад 1(ж). Трифтороцтоова сіль 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2-гідрокси-1(S)-[(1Н-інідазол4-іл)метил]етил]напіваміду янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а), бензиловий ефір 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N[2-гідрокси-1(S)-[(1Н-імідазол-4-іл)метил]етил]напіваміду янтарної кислоти піддавали гідрогенолізу і, після очищення за допомогою зворотньофазної рідинної хроматографії високого тиску, був одержаний 12%-ий вихід солі трифторацетату 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2-гідрокси-1(S)-[(1Н-імідазол-4іл)метил]етил]напіваміду янтарної кислоти у ви гляді аморфної твердої речовини іржавого, кольору. 1Н Я МР. (CD3OD): d 8,74 (s, 1Η), 7,61-7,51 (m, 6H), 7,41 (t, 2H, J=7,5Гц), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,81 (t, 1H, J=2,2Гц), 6,48 (s, 1H), 5,00 (dd, 1H, J=5,9, 8,8Гц), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,58-3,46 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H, J=4,8, 15,1Гц), 2,95-2,87 (m, 2H). Аналітично розраховано для: С26Н26N4O4·1,0TFA·1,4H2O·0,15C6H14: С, 56,84; Η, 5,27; Ν, 9,17. Виявлено: С, 57,04; Η, 5,00; Ν, 8,94. Вихідний матеріал був одержаний таким чином: Бензиловий ефір 3(R)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-Ν-[2-гідрокси-1(S)-[(1Н-імідазол-4іл)метил]етил]напіваміду янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(б) для одержання бензилового ефіру 3(R)-третбутоксикарбоніламіно-N-(2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл)напівамід янтарної кислоти, bбензиловий ефір N-трет-бутоксикарбоніл-D-аспарагінової кислоти і L-гістидинолу дигідрохлорид сполучали з ТБТУ з одержанням 410мг (92%) бензилового ефіру 3(R)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-N-[2-гідрокси-1(S)[(1Н-імідазол-4-іл)метил]етил]напівамід янтарної кислоти у вигляді твердої речовини, яке використовували без подальшого очищення. Бензиловий ефір 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2-гідрокси-1(S)-[(1Н-імідазол-4іл)метил]етил]напівамід янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(в) для одержання бензилового ефіру N-(8-оксо-4-окса-1,7діаза-трицикло-[9.6.1.012,17]-октадека-11(18),12,14,16-тетраен-9S-іл)-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти, з бензилового ефіру 3(R)-(трет-бутоксикарбоніламіно)-N-[2-гідрокси-1(S)-[(1Н-імідазол-4іл)метил]етил]напіваміду янтарної кислоти знімали захист, і створену неочищену сіль аміну конденсували з 3-(біфеніл-4-іл)-2,5-даметокси-тетрагідрофураном (одержаним як описано у Прикладі 1(а)) у 1,2дихлоретані у присутності три фтороцтової кислоти з одержанням 37%-ого виходу бензилового ефіру 3(R)[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2-гідрокси-1(S)-[(1Н-імідазол-4-іл)метил]етил]напіваміду янтарної кислоти у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (СDСI3): d 7,65-7,59 (m, 4Н), 7,53 (d, 2H, J=8,5Гц), 7,45 (t, 2H, J=7,4Гц), 7,37-7,26 (m, 7H), 6,95 (s, 1Η), 6,70 (t, 1H, J=2,2Гц), 6,65 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,45 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,06-5,02 (m, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,69 (dd, 1H, J=3,9, 11,6Гц), 3,56 (dd, 1H, J=4,8, 11,8Гц), 3,42 (dd, 1H, J=5,5, 16,9Гц), 3,06 (dd, 1H, J=8,8, 16,9Гц), 2,84 (t, 2H, J=4,8Гц). Аналітично розраховано для: C33H32N4 O4·0,8Н2 О·0,15МТВЕ: С, 70,34; Н, 6,19; N, 9,72. Виявлено: С, 70,51; Н, 6,05; N, 10,15. Приклад 1(з). 3(R)-[3-(Біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-(2(R)-гідроксицихлогекс-1(R)-іл)напівамід янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаноюу Прикладі 1(а), бензиловий ефір 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N(2(R)-гідроксициклогекс-1(R)-іл)напіваміду янтарної кислоти піддавали гідрогенолізу з одержанням 81%-ого виходу 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-(2(R)-гідроксициклогекс-1(R)-іл)напіваміду янтарної кислоти у вигляді аморфної твердої речовини. 1Н ЯМР (CD3OD): d 8,00 (d, 1Н, J=8,9Гц), 7,61 (d, 2H, J=7,4Гц), 7,56 (s, 4H), 7,40 (t, 2H, J=7,5Гц), 7,28 (t, 1H, J=7,5Гц), 7,23 (s, 1H), 6,86 (t, 1H, J=2,6Гц), 6,48 (t, 1H, J=2,2Гц), 5,07 (t, 1H, J=7,4Гц), 3,59-3,53 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J=7,7, 16,9Гц), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,34-1,11 (m, 4H). Аналітично розраховано для: C26H28N2O4·0,5H2O: С, 70,73; Η, 6,62; Ν, 6,35. Виявлено: С, 70,79; Η, 6,61; Ν, 6,26. Вихідний матеріал був одержаний таким чином: Бензилозий ефір 3(R)-трет-бутоксикарбонiламiно-N-(2(R)-гідроксициклогекс-1R-іл)напіваміду янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(е) для одержання бензилового ефіру Ν-(1(S)-бензил-2метоксиетил)-3(R)-трет-бутоксикарбоніл-аміно-напіваміду янтарної кислоти, b-бензиловий ефір N-третбутоксикарбоніл-D-аспарагінової кислоти і рацемічний транс-2-аміноциклогексанол сполучали з БОФ з одержанням неочищеної твердої речовини, яку розтирали з МТВЕ/гексаном, а потім послідовно перекристалізовували з МТВЕ/ізооктану і МТВЕ/ циклогексану/ізооктану з одержанням. 260мг (20%) окремого діастeреомеру бензилового ефіру 3(R)-трет-бутоксикарбоніламіно-Ν-(2(R)-гідрокси-циклогекс-1Rіл)напіваміду янтарної кислоти у вигляді брудно-білої твердої речовини, точка плавлення 124-125°С. 1Н ЯМР (ДMCO-d6): d 7,52 (d, 1Н, J=7,0Гц), 7,36-7,31 (m, 5Н), 7,09 (d, 1Н, J=9,2Гц), 5,08, 5,05 (АВ-квартет, 2H, J=12,1Гц), 4,48 (d, 1Н, J=5,2Гц), 4,34-4,27 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H, J=4,4, 16,2Гц), 2,56 (dd, 1H, J=9,2, 16,2Гц), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,20-1,08 (m, 4H). Аналітично розраховано для: C22H32N2 O6 : С, 62,84; Η, 7,67; Ν, 6,66. Виявлено: С, 63,10; Η, 7,69; Ν, 6,60. Бензиловий ефір 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-(2(R)-гідроксициклогекс-1(R)-іл)напіваміду янтарної кислоти Як описано у Прикладі 1(а) для одержання бензилового ефіру N-(1(S)-бензил-2-гідроксиетил)-3(R)-(3(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти, бензиловий ефір 3(R)-трет-бутоксикарбоніламіноN-(2(R)-гідроксициклогекс-1(R)-іл)напіваміду янтарної кислоти і 3-біфеніл-4-іл-2,5-даметокситетрагідрофуран (одержаний, як описано у Прикладі 1(а)) конденсували у оцтовій кислоті з одержанням 41%-ного виходу бензилового ефіру 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-(2(R)-гідроксициклогекс-1R)іл)напіваміду янтарної кислоти у вигляді аморфної брудно-білої твердої речовини. 1Н ЯМР (СDСI3): d 7,637,54 (m, 6Н), 7,45 (t, 2Н, J=7,5Гц), 7,36-7,26 (m, 6Н), 7,06 (s, 1H), 6,76 (t, 1H, J=2,4Гц), 6,58 (s, 1Н), 5,46 (d, 1H, J=7,0Гц), 5,15-5,10 (m, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H, J=5,5, 16,6Гц), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H, J=8,3, 16,7Гц), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,71-1,51 (m, 2H), 1,32-1,02 (m, 4H). Аналітично розраховано для: С33Н34N2О 4·Н2 О: С, 73,31; Н, 6,71; N, 5,18. Виявлено: С, 72,93; Н, 6,72; N, 4,93. Приклад 1(и). 3(R)-[3-(Біфеніл-4--іл)-1Н-пірол-1-іл]-Н-[2-гідрокси-1(S)-(гідроксиметил)-2метилропіл]напівамід янтарної кислоти Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(а), суміш бензилового ефіру 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Нпірол-1-іл]-N-[2-гідрокси-1(S)-(гідроксиметил)-2-метилпропіл]напіваміду янтарної кислоти (137мг, 0,26ммоль) у е тиловому спирті (2,5мл) і етилацетаті (2,5мл) піддавали гідрогенолізу протягом 110 хвилин з одержанням білої твердої речовини, яку розтирали з СН 2СІ2/гексаном з одержанням 85мг (75%) 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Нпірол-1-іл]-N-[2-гідрокси-1(S)-(гідроксиметил)-2-метилпропіл]напіваміду янтарної кислоти у вигляді білої твердої речовини, точка плавлення 150-152°С. 1Н ЯМР (ацетон-d6): d 7,67-7,61 (m, 6Н), 7,46-7,39 (m, 3H), 7,33 (t, 1Η, J=7,4Гц), 7,09 (bd, 1H, J=8,5Гц), 6,97 (t, 1H, J=2,4Гц), 6,53 (t, 1H, J=2,2Гц), 5,28 (t, 1H, J=7,2Гц), 3,81-3,67 (m, 3H), 3,35 (dd, 1H, J=7,4, 16,9Гц), 1,24 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). Аналітично розраховано для: C25H28N2 O5: С, 68,79; Η, 6,47; Ν, 6,42. Виявлено: С, 68,54; Η, 6,50; Ν, 6,39. Вихідний матеріал був одержаний таким чином: 3-Бензилоксикарбоніл-2,2-диметил-4R-(1-гідрокси-1-метилетил)оксазолідин До розчину метил-2-(3-бензилоксикарбоніл-2,2-диметилоксазолідин-4R-іл)ацетату (див. Delacotte, J.-M.; Galons, H.; Schott, D.; Morgat, J.-L. J. Labelled Соmр. Radiopharm. 1991, 29, 1141-1146; 500мг, 1,70ммоль) у сухому ТГФ (10мл) при -78°С додавали по краплях через шприц розчин бромистого метилмагнію (1,5мл 3М розчину у е фірі). Через 15 хвилин реакційну посудину помішували у ванну з льодом при 0°С. Через 2 години суміш охолоджували до -78°С і додавали додаткову кількість бромистого метилмагнію (0,5мл 3М розчину у ефірі). Суміші давали нагрітись до 0°С протягом 2 годин, потім гасили ацетоном (1мл) і розподіляли між етилацетатом (50мл) і ЇМ фосфатним буфером з рН 7 (5 мл). Відокремлений органічний шар промивали 1М фосфа тним буфером з рН 7 (50мл) і розсолом (25мл), висушували над Na2SO4 і концентрували до залишку, який очищали за допомогою випарної хроматографії на колонці з використанням у якості елюенту градієнта 0-12% етилацетату/СН2СІ2 з одержанням 280мг (56%) 3-бензилоксикарбоніл-2,2-диметил-4R-(1-гідрокси-1метилетил)оксазолідину у вигляді безколірного масла. 1Н ЯМР (CD3CN): d 7,52-7,45 (m, 5Н), 5,35-5,2 (bm, 2Н), 4,68 (bs, 1H), 4,15-3,95 (bm, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,21 (s, 6H). Аналітично розраховано для: C16H23NO 4·0,3Н2О: С, 64,32; Η, 7,96; Ν, 4,69. Виявлено: С, 64,48; Η, 7,87; Ν, 4,67. Бензиловий ефір 3(R)-трет-бутоксикарбоніламіно-N-[2-гідрокси-1(S)-(гідроксиметил)-2метилпропіл]напіваміду янтарної кислоти 3-Бензилоксикарбоніл-2,2-диметил-4(R)-(1-гідрокси-1-метилетил)-оксазолідин піддавали гідрогенолізу у присутності НСІ згідно з умовами, описаними у Прикладі 1(а), з одержанням неочищеного 2(R)-аміно-3метил-бутан-1,3-діола гідрохлоріду. Згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1(6) для одержання бензилового ефіру 3(R)-трет-бутоксикарбоніламідо-N-(2,2-диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл)напіваміду янтарної кислоти, неочищену сіль аміну сполучали з b-бензиловим ефіром N-трет-бутоксикарбоніл-Dаспарагінової кислоти у присутності ТБТУ. Очи щення за допомогою хроматографії на колонці з елююванням у градієнті від етилацетату/СН 2СІ2 (1:1) до 10% метанолу/СН2СІ2 привело до виділення з 52%им виходом бензилового ефіру. 3(R)-трет-бутоксикарбоніламіно-N-[2-гідрокси-1(S)-(гідроксиметил)-2метилпропіл]напіваміду янтарної кислоти, який використали без подальшого очищення. 1Н ЯМР (CD3CN): d 7,51 (s, 5Н), 6,99 (bs, 1H), 5,99 (bs, 1H), 5,25 (5, 2H), 4,57-4,50 (m, 1H), 3,83-3,76 (m, 3H), 3,00 (dd, 1H, J=5,7, 16,4Гц), 2,87 (dd, 1H, J=7,2, 16,6Гц), 1,55 (s, 9H), 1,34 (s, 3Н), 1,22 (s, 3Н). Аналітично розраховано для: C21H32N2 O7·0,5Н2 О·0,10=C[N(CH 3)2]2: С, 58,02; Η, 7,74; Ν, 6,92. Виявлено: С, 58,29; Η, 7,75; Ν, 6,82. Бензиловий ефір 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2-гідрокси-1(S)-(гідроксиметил)-2метилпропіл]напіваміду янтарної кислоти Згідно з процедурою, яку описано у Прикладі 1(в) для бензилового ефіру Ν-(8-оксо-4-окса-1,7-діазатрицикло-[9.6.1.012,17 ]-окта-дека-11(18),12,14,16-тетраен-9S-іл)-3(R)-(3-феніл-1Н-пірол-1-іл)напіваміду янтарної кислоти, з бензилового ефіру 3(R)-трет-бутоксикарбоніламіно-N-(2-гідрокси-1(S)-гідроксиметил-2метилпропіл)напіваміду янтарної кислоти знімали захист за допомогою трифтороцтової кислоти. Неочищену сіль аміну і 3-біфенїл-4-іл-2,5-диметокси-тетрагідрофуран (одержаний, як описано у Прикладі 1(а)) конденсували у безводному 1,2-дихлоретані з трифтороцтовою кислотою з одержанням 11%-ого виходу бензилового ефіру 3(R)-[3-(біфеніл-4-іл)-1Н-пірол-1-іл]-N-[2-гідрокси-1(S)-(гідроксиметил)-2метилпропіл]напіваміду янтарної кислоти у вигляді аморфної твердої речовини. 1Н ЯМР (ацетон-d6): d 7,677,61 (m, 6Н), 7,48 (t, 2Н, J=7,7Гц), 7,39 (t, 1Н, J=1,8Гц), 7,37-7,27 (m, 6H), 7,09 (bd, 1H, J=9,2Гц), 6,96 (t, 1H, J=2,6Гц), 6,53 (dd, 1H, J=1,7, 2,8Гц), 5,35 (t, 1H, J=7,4Гц), 5,11 (s, 2H), 3,81-3,62 (m, 3H), 3,39 (dd, 1H, J=6,8, 16,4Гц), 3,12 (dd, 1H, J=7,7, 16,6Гц), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3Н). Аналітично розраховано для: С32Н34Н2 О5 : С, 72,98; Η, 6,51; Ν, 5,32. Виявлено: С, 72,83; Η, в, 60; N, 5,24. Приклад 1(к). N-[2,2-Диметил-1(S)-(метилкарбамоїл)пропіл]-3(R)-[3-(4-пропілофеніл)-1Н-пірол-1іл]напівамід янтарної кислоти