Стабільна кристалічна форма біфепруноксмезилату (7-[4-([1,1′-біфеніл]-3-ілметил)-1-піперазиніл]-2(3н)-бензоксазолон монометансульфонату)

1. Кристалічний поліморф 7-[4-([1,1'-біфеніл]3-ілметил)-1-піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонату, рентгенодифракційна картина якого має характеристичні піки, що дорівнюють у градусах 2θ приблизно 7,0, 9,3, 10,0, 12,5, 15,4, 16,7, 17,2, 17,4, 17,7, 18,7, 21,3, 22,2, 25,2, 27,2, 28,3, 28,8 та 30,1. 2. Кристалічний поліморф 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3ілметил)-1-піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонату, який відрізняється рентгенодифракційною картиною по суті як наведено на Фіг.1. 3. Кристалічний поліморф 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3ілметил)-1-піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонату, який має точку плавлення близько 277 °С. 4. Кристалічний поліморф 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3ілметил)-1-піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонату, який відрізняється повним слідом диференційної скануючої калориметрії по суті як наведено на Фіг.2. 2 (19) 1 3 85562 розміри комірки а=9,283 Å b=10,737 Å с=12,690 Å a=98,553° b=93,749° g=116,097° кристалічна система триклинна просторова група Р-1 молекул на комірку 2 щільність (г/см 3) 1,481 і (b) атомні положення усіх атомів відносно початку елементарної комірки є такі, як наведено у табл. 5. 12. Кристалічний поліморф 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3ілметил)-1-піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонату, який відрізняється картиною рентгенодифракції монокристала по суті як зображено на Фіг.5. 13. 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3-ілметил)-1-піперазиніл]2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонат, у якому принаймні близько 50мас.% сполуки знаходиться у кристалічній поліморфній формі за пп.1-12. 14. Композиція за п.13, яка відрізняється тим, що принаймні близько 60мас.% сполуки знаходиться у кристалічній поліморфній формі за пп.1-8. 15. Композиція за п.14, яка відрізняється тим, що принаймні близько 80мас.% сполуки знаходиться у кристалічній поліморфній формі за пп.1-8. 16. Композиція за п.15, яка відрізняється тим, що принаймні близько 90 мас. % сполуки знаходиться у кристалічній поліморфній формі за пп.1-8. 17. Композиція за п.16, яка відрізняється тим, що принаймні 95мас.% сполуки знаходиться у кристалічній поліморфній формі за пп.1-8. 18. Спосіб одержання кристалічного поліморфу за пп.1-12, згідно з яким кристалізують 7-[4-([1,1'біфеніл]-3-ілметил)-1-піперазиніл]-2(3Н)бензоксазолон монометансульфонат з розчину органічного розчинника або із суміші органічного розчинника з водою. 19. Спосіб одержання кристалічного поліморфу за пп.1-12, згідно з яким перекристалізують поліморф Винахід стосується стабільної поліморфної форми сполуки 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3-ілметил)-1піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонат, способу одержання зазначеної поліморфної форми, а також її застосування у фармаційних продуктах, особливо призначених для лікування психічних розладів та хвороби Паркінсона. Мезилат сполуки 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3ілметил)-1-піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонат (INNM бі фепруноксмезилат) має формулу 4 γ або δ 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3-ілметил)-1піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонату або суміш обох поліморфів з розчину органічного розчинника або із суміші органічного розчинника з водою. 20. Спосіб за п.18 або 19, у якому зазначений органічний розчинник вибирають з 2-пропанолу або ацетонітрилу, причому перевагу віддають ацетонітрилу. 21. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість кристалічного поліморфу за пп.1-12 та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач. 22. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3-ілметил)-1піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонату за будь-яким з пп.1-12 та суміш моногідрату лактулози, мікрокристаличної лактози, мікрокристалічної целюлози, натрійгліколяту крохмалю типу А, стеарилфумарату натрію та за бажанням оптичний колоїдний безводний кремнезем. 23. Фармацевтична композиція за п.22, яка містить ефективну кількість кристалічного поліморфу за пп.1-12, 70-90мас.% моногідрату лактози, 1015мас.% мікрокристалічної целюлози, 0,30,7мас.% оптичного натрійгліколяту крохмалю типу А, 0,6-1,3мас.% стеарилфумарату натрію та за бажанням 0,05-0,5мас.% колоїдного безводного кремнезему. 24. Фармацевтична композиція за п.22 або 23, яка містить ефективну кількість кристалічного поліморфу за пп.1-12. 25. Кристалічний поліморф за пп.1-12 для застосування у медицині. 26. Спосіб лікування розладів ЦНС, згідно з яким вводять ефективну кількість кристалічного поліморфу за пп.1-12. 27. Спосіб за п.25, у якому зазначеним розладом ЦНС є психічний розлад або хвороба Паркінсона. 28. Спосіб за п.25, у якому зазначеним розладом ЦНС є шизофренія. 5 85562 Солянокисла сіль сполуки (7-[4-([1,1'-біфеніл]3-ілметил)-1-піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолону (біфепруноксу) [описана та заявлена у WO 97/36893], амонометансульфонатна сіль описана та [заявлена у WO 02/066449]. У другій заявці йдеться про пряме одержання монометансульфонатної солі реакцією між реактивним мезилатефіром N,N,N-біс(2-етанол)-m-фенілбензиламіну та 7амін-2(3Н)-бензоксазолоном. Авторами цього винаходу встановлено, що за способом, [описаним у WO 02/066449], біфепруноксмезилат звичайно одержують як сирий продукт (інтервал топлення у WO 02/066449 зазначено як 263-275°C) у порліморфній формі, яка у цій заявці названа формою 5 (дельта). Шляхом подальшої очистки одержують дві різні кристалічні модифікації продукту або суміш цих дво х модифікацій. Першою з них є вже зазначений поліморф d (дельта) з точкою топлення у чистому вигляді 265°C. Друга модифікація надалі зветься поліморф g (гамма). Коли одержується поліморф g, він майже завжди існує в суміші з поліморфом d, причому ця суміш має точку топлення біля 273°C. Подальші дослідження показали, що поліморфи g та d метастабільні, що серйозно обмежує їх застосування у фармаційних композиціях. Також небажаним є непередбачуване утворення чи то поліморфа g, чи то d або їх суміші. Отже, завданням цього винаходу є створити стабільну кристалічну форму 7-[4-([1,1'-біфеніл]-3-ілметил)-1піперазиніл]-2(3Н)-бензоксазолон монометансульфонату для застосування у фармації, яку можна одержувати відтворюваним чином. Нами несподівано встановлено, що 7-[4-([1,1'біфеніл]-3-ілметил)-1-піперазиніл]-2(3Н)бензоксазолон монометансульфонат має ще одну кристалічну форму (яка надалі йменується поліморфом a (альфа), позбавлену недоліків вищенаведених поліморфів. Ця кристалічна форма біфе 6 прунокс мезилату має більшу термодинамічну стабільність. Поліморфна форма a не піддається конверсії навіть за високої атмосферної вологості або підвищеної температури. Більш того, ця форма кристалізується у вигляді великих кристалів, які легко фільтруються й мають високу чистоту. Отже, цей поліморф a дуже зручний для одержання біфепруноксмезилату в твердому вигляді, якщо це потрібно після зменшення розміру часток. Кристалічна поліморфна форма біфепруноксмезилату за винаходом визначається наступними фізико-хімічними параметрами: Рентгенодифракційною картиною (табл.1 та Фіг.1); Точка топлення поліморфної форми a-277°C (швидкість нагрівання при диференційній скануючій калориметрії ДСК - 10К/хв) (див. ДСК термограму, Фіг.2); ІЧ спектр (табл.2 та Фіг.3); Найважливіші смуги ІЧ поглинання форми a біфепруноксмезилату, за якими цю форму можна відрізнити від форм g та d, наведені у табл.2а; Твердотільний 13С-ЯМР спектр (табл.3 та Фіг.4); Найважливіші 13С-ЯМР зміщення форми a біфепруноксмезилату, за якими цю форму можна відрізнити від форм g та d, наведені у табл.3а; Монокристалічна рентгенодифракція (табл.4 та 5 та Фіг.5). Усі ці дані, звичайно, приблизні у межах звичайної похибки вимірювань, що залежить, наприклад, від застосованої апаратури та інших параметрів, які впливають на пікові положення та пікові інтенсивності. На Фіг.1 наведена типова порошкова рентгенодифракційна картина поліморфноїформи a біфепруноксмезилату. Таблиця 1 Характеристична порошкова рентгенодифракція форм a, g, d бі фепруноксмезилату. Форма a g d Характеристичні відбиття (виражені через кути дифракції 2q при кімнатній температурі в градусах) 7.0, 9.3, 10.0, 12.5, 15.4, 16.7, 17.2, 17.4, 17.7, 18.7, 21.3, 22.2, 25.2, 27.2, 28.3, 28.8, 30.1, 10.4, 11.4, 11.7, 14.1, 15.1, 21.0, 26.9 6.4, 10.2, 12.1, 16.4, 16.8, 19.3, 19.7, 20.6, 24.1, 26.6 На Фіг.2 наведений типовий ІЧ спектр поліморфної форми a біфепруноксмезилату Таблиця 2 Характеристичні смуги ІЧ поглинання форм a, g та b біфепруноксмезилату. Форма a g d Характеристичні смуги ІЧ поглинання (у см -1) 1764, 1636, 1284, 1217, 809, 795, 746, 694, 663, 509 1777, 1279, 1258, 1210, 1124, 800, 764, 749, 627, 518 1865, 1769, 1434, 1282, 1253, 1212, 1126, 935, 767, 751 7 85562 8 Таблиця 2а Найважливіші смуги ІЧ поглинання форм a, g та d бі фепруноксмезилату, за якими можна розрізняти ці три форми Форма a g d Характеристичні смуги ІЧ поглинання (у см -1) 1764, 1217,795,746,694 1777, 1210,764,749,518 1769, 1212,935,767,751 На Фіг.3 наведений типовий 13C твердотільний ЯМР спектр поліморфної форми a біфепруноксмезилату Таблиця 3 Характеристичні 13C твердотільні ЯМР хімічні зміщення у формах a, g та d біфепруноксмезилату Форма a g d Характеристичне хімічне зміщення (у част.на млн. відносно гліцину (d=176.03 для C=O резонансу) 40.4, 48.7, 50.3, 56.5, 106.8, 110.7, 124.9, 126.9, 127.8, 129.2, 130.8, 134.2, 137.7, 141.6, та *153.8. 38.2, *44.3, *45.9, 50.1, 54.5, 59.4, 103.5, 109.3, 125.3, 127.9, 128.9, 131.1, 133.2, 134.5, 141.2, 143.2 та *153.7 39.1, *44.3, *46.3, 49.3, 53.4, 58.8, 104.6, 110.4, 124.6, 127.0, 128.5, 129.7, 130.5, 134.4, 141.5, 143.5, та *154.7 *) позначені вуглецеві резонанси, що показують типові асиметричні залишкові квадрупольні розщеплення. Хімічне зміщення наведене для високолеглого максимуму резонансу Таблиця 3а Найважливіші 13C твердотільні ЯМР хімічні зміщення у формах a, g та d бі фепруноксмезилату, за якими можна розрізняти ці три форми Форма a g d Характеристичне хімічне зміщення (у част.на млн. відносно гліцину (d=176.03 для C=O резонансу) 40.4, 48.7, 56.5, 106.8 and 137.7 38.2, 54.5,103.5, 109.3 and 133.2 39.1, 49.3, 53.4, 58.8 and 104.6 Таблиця 4 Параметри збору даних монокристалічної дифракції для визначення структури кристалів форм a, g та d біфепруноксмезилату Температура (K) Довжина хвилі (Å) Розмір кристалів (ммхммхмм) Кристалографічна система Просторова група Z Розміри елементарної комірки; а (Å) B(Å) C(Å) a(°) H b(°) Г(°) Розрахована щільність (г/см -3) Повнота даних (%) Загальна кількість відбитків Альфа (a) 150 0.710731 0.10´0.15´0.27 триклінна Р-1 2 9.823 10.737 12.690 98.553 93.749 116.097 1.481 100.0 27105 Гамма (g) 133 0.71073 0.24´13´0.07 моноклінна Р21/с 4 9.0975 15.269 17.128 90 100.694 90 1.368 100.0 23759 Дельта (d) 150 0.71073 0.10´0.15´0.35 триклінна Р-1 2 9.1832 9.3963 14.106 76.968 83.809 89.157 1.3556 99.8 27207 9 85562 10 Продовження таблиці 4 Кількість відбитків, що не повторюються Кількість очищених параметрів 5355 314 5809 316 4149 314 (Mo Ka випромінювання) Таблиця 5 Атомні координати (´104) та параметри еквівалентного ізотропного зсуву (A2 ´103) кристалічної структури форми a біфепруноксмезилату. U(eq) визначається як третина від сліду ортогоналізованого Uij тензора О1 О2 N1 N2 N3 С1 С2 С3 С4 С5 С6 С7 С8 С9 С10 С11 С12 С13 С14 С15 С16 С17 С18 С19 С20 С21 С22 С23 С24 S1 О3 О4 О5 С25 X 3471.7(11) 2785.8(13) 5215.5(15) 3880.6(13) 1702.0(14) 3755.9(18) 4801.7(16) 5896.6(17) 7334.0(17) 7587.8(18) 6489.3(17) 5035.3(17) 4371.2(18) 3141.4(17) 1196.3(17) 2450.2(16) 465.7(18) -273.5(18) 166(2) -586(2) -1734(2) -2206.8(19) -1474.4(18) -3495(2) -4751(2) -5976(2) -5989(2) -4750(3) -3520(2) 8220.4(4) 6650.8(13) 8282.1(15) 9171.5(14) 8951(2) У 3848.0(10) 1499.8(11) 3175.4(14) 6773.4(13) 7879.1(13) 2687.4(17) 5042.8(16) 4637.6(16) 5622.3(17) 7016.7(18) 7425.7(17) 6432.4(16) 8285.6(16) 8515.3(17) 6328.4(15) 6106.0(16) 8238.1(17) 7526.6(18) 8245(2) 7574(3) 6194(2) 5456.1(19) 6157.3(18) 4003.7(19) 3585(2) 2260(2) 1318(2) 1709(2) 3039(2) 1865.1(4) 1454.8(12) 1197.6(13) 3369.6(12) 1114(2) Z 2910.8(8) 2541.1(10) 3398.0(11) 3211.0(10) 3177.7(11) 2914.9(13) 3421.0(12) 3727.8(12) 4265.8(12) 4470.3(12) 4145.1(12) 3594.8(12) 3280.4(14) 2694.6(13) 3094.7(13) 3661.4(12) 2763.9(13) 1622.4(13) 780.4(15) -256.4(16) -466.0(15) 362.2(13) 1409.5(13) 170.3(13) -623.3(14) -766.8(17) -129.3(18) 655.0(17) 804.2(15) 3801.4(3) 3355.9(10) 4711.2(9) 4040.9(11) 2801.2(15) U(eq) 26.4(3) 38.1(4) 29.3(4) 24.6(4) 24.9(4) 28.6(5) 23.7(4) 25.8(5) 28.3(5) 30.7(5) 28.2(5) 24.3(4) 29.8(5) 29.2(5) 25.8(5) 25.9(5) 29.1(5) 30.9(5) 46.7(7) 57.6(8) 49.2(7) 34.9(6) 30.8(5) 37.1(6) 43.7(6) 54.6(7) 58.2(8) 54.6(7) 45.3(6) 26.8(1) 40.2(4) 42.6(4) 48.7(4) 51.0(7) Таблиця 6 Атомні координати (´104) та параметри еквівалентного ізотропного зсуву (A2´103) кристалічної структури форми g біфепруноксмезилату U(eq) визначається як третина від сліду ортогоналізованого Uij тензора О(1) О(2) С(2) N(3) С(3А) X 6610.7(11) 9117.5(12) 7882.4(17) 7439.1(14) 5878.6(17) У 756.7(7) 552.8(8) 240.9(11) -598.9(9) -646.4(10) Z 6306.4(6) 6513.4(8) 6352.9(10) 6206.3(8) 6063.5(9) U(eq) 26.6(2) 40.3(3) 29.1(4) 27.4(3) 24.5(3) 11 85562 12 Продовження таблиці 6 С(4) С(5) С(6) С(7) С(7А) N(1') С(2') С(3') N(4') С(5') С(6') С(10) С(11) С(12) С(13) С(14) С(15) С(16) С(21) С(22) С(23) С(24) С(25) С(26) S О(3) О(4) О(5) С(1М) 4896.5(18) 3392.7(19) 2894.2(18) 3884.2(17) 5382.3(16) 3465.6(14) 1876.4(18) 1661.2(18) 2322.4(14) 3942.4(17) 4103.6(17) 2051(2) 2788.0(18) 2314.0(17) 3015.0(17) 4183.8(18) 4644(2) 3964.4(19) 2576.4(16) 2266.8(17) 1921.6(19) 1900.5(18) 2200.7(17) 2519.2(17) 9163.9(4) 9584.0(13) 7714.0(13) 9327.4(15) 10484.0(18) -1346.6(11) -1133.4(11) -281.1(11) 428.8(10) 199.5(10) 1286.2(8) 1434.5(11) 2283.3(11) 3039.8(9) 2861.2(11) 2010.2(10) 3884.9(11) 4658.9(11) 4949.2(10) 5646.9(10) 6072.6(11) 5795.6(12) 5086.4(12) 5917.7(10) 5286.3(11) 5532.9(11) 6409.3(11) 7041.3(11) 6797.7(10) -2786.7(3) -1870.9(7) -2961.4(8) -3123.8(9) -3388.0(11) 5948.7(9) 5866.9(10) 5915.0(9) 6069.0(9) 6119.9(8) 6230.9(8) 6215.9(11) 6630.8(11) 6262.9(8) 6265.4(10) 5840.3(9) 6667.0(10) 6354.3(9) 5577.8(9) 5277.0(9) 5781.3(10) 6554.8(11) 6836.9(10) 4432.7(9) 3836.1(9) 3043.3(10) 2833.0(10) 3419.1(10) 4209.4(10) 5975.1(2) 6067.6(8) 6156.0(8) 5197.7(7) 6647.3(9) 31.7(4) 35.5(4) 32.3(4) 26.2(3) 23.7(3) 28.4(3) 35.7(4) 36.5(4) 28.0(3) 30.0(4) 27.2(3) 35.6(4) 30.7(4) 27.8(4) 26.8(3) 33.7(4) 40.5(4) 38.5(4) 25.3(3) 29.8(4) 35.0(4) 33.3(4) 31.8(4) 29.3(4) 28.4(1) 39.5(3) 48.0(4) 50.7(4) 33.1(4) Таблиця 7 Атомні координати (´104) та параметри еквівалентного ізотропного зсуву (A2 ´103) кристалічної структури форми d біфепруноксмезилату. U(eq) визначається як третина від сліду ортогоналізованого Uij тензора. О1 О2 N1 N2 N3 С1 С2 С3 С4 С5 С6 С7 С8 С9 С10 С11 С12 С13 С14 С15 С16 С17 С18 X 4353.9(14) 2013.8(15) 3473.0(19) 7357.2(17) 8449.3(17) 3130(2) 5441(2) 4912(2) 5792(2) 7222(2) 7745(2) 6862(2) 8926(2) 9346(2) 6854(2) 6484(2) 8900(2) 7978(2) 6997(2) 6109(2) 6171(2) 7146(2) 8054(2) У 2151.8(14) 1799.9(16) 3697(2) 2103.5(19) 325.4(19) 2515(2) 3184(2) 4146(2) 5233(2) 5295(2) 4328(2) 3203(2) 2107(2) 659(2) 364(2) 1826(2) -1091(2) -1468(2) -2644(2) -2941(2) -2068(2) -888(2) -613(2) Z 9.8(9) -260.0(11) -1220.7(13) 550.2(12) 2265.2(12) -491.7(15) -431.7(14) -1202.7(15) -1804.5(16) -1576.5(17) -796.9(16) -190.9(15) 662.0(15) 1284.5(15) 2127.3(15) 1508.8(14) 2896.8(15) 3868.2(15) 4086.9(17) 4966.4(17) 5624.7(16) 5437.5(15) 4552.0(15) U(eq) 31.7(5) 41.7(6) 33.0(6) 32.1(6) 30.5(6) 31.6(8) 27.6(7) 29.5(7) 38.0(8) 40.4(8) 35.7(8) 29.9(7) 36.3(8) 36.0(7) 33.3(7) 34.0(7) 35.7(8) 32.6(7) 40.5(8) 42.7(8) 39.1(8) 32.1(7) 32.2(7) 13 85562 14 Продовження таблиці 7 С19 С20 С21 С22 С23 С24 S1 О3 О4 О5 С25 7171(2) 7068(2) 7028(2) 7099(2) 7201(2) 7234(2) 8731.8(6) 9471.7(16) 7233.7(16) 8877.7(16) 9712(3) Поліморфна форма а суттєво відрізняється від форм g та d за фізико-хімічними параметрами: характером топлення при ДСК, рентгенодифракційною картиною, ІЧ спектром та твердотільним 13 С-ЯМР спектром. Фізико-хімічні параметри форм g та d наведені у таблицях 1-4, 6 та 7 та на Фіг.6-15. Винахід також стосується біфепруноксмезилату, в якому принаймні біля 50 масових відсотків (мас.%) біфепруноксмезилату, переважно принаймні біля 60мас.%, більш переважно принаймні біля 80мас.%, оптимально принаймні біля 90мас.%, найкраще за все переважно принаймні біля 95мас.% біфепруноксмезилату становить поліморфна форма a, а поліморфні форми g або d по суті відсутні. «По суті відсутні» означає кількість менше ніж 10%, переважно менше ніж 5мас.%. Найкраще за все принаймні біля 99%мас.% біфепруноксмезилату становить поліморфна форма a. Поліморфну форму a згідно з винаходом одержують шляхом перекристалізації з органічного розчинника або суміші розчинника з водою, переважно суміші (С1-С6)спирту з водою або суміші ацетонітрилу з водою. Найбільш прийнятними є суміші 2-пропанолу з водою або ацетонітрилу з водою. Найкращою є суміш ацетонітрилу з водою. Поліморфну форму у можна одержати приготуванням вільної основи біфепруноксу, одразу додаючи метансульфонову кислоту та кристалізуючи продукт з метилетилкетону. Поліморфні форми a та g згідно з винаходом можна переводити у дозувальні форми, де кристалічна діюча речовина є присутня у твердому вигляді, відомими прийомами. Такими дозувальними формами (за бажанням з покриттям) можуть бути таблетки, капсули, гранульовані аерозолі, супозиторії та суспензії, які можна одержати змішуванням поліморфних форм a або g діючої речовини з інертними фармаційно прийнятними наповнювачами та носіями. Найкращими дозувальними формами є таблетки або капсули. Переважна композиція з поліморфними формами a та g згідно з винаходом містить, окрім помеленої та розсіяної діючою речовини, моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, натрійгліколят крохмалю типу А, стеарилфумарат натрію та за бажанням колоїдний безводний кремнезем. Кількість лактози становить від 20 до 90% повної маси ядра таблетки, переважно від 70 до 90мас.%, 74(2) -494(2) 422(3) 1919(3) 2497(2) 1589(2) 3909.1(6) 2602.8(16) 3640.6(18) 5117.0(17) 4404(3) 6137.9(15) 7144.3(15) 7794.2(16) 7448.1(16) 6453.5(16) 5798.4(16) 3076.9(4) 2887.4(12) 3484.5(11) 2228.8(11) 3958.1(17) 31.4(7) 34.8(7) 38.2(8) 39.7(8) 41.0(8) 37.9(8) 33.3(2) 50.3(6) 50.4(6) 47.6(5) 48.8(9) оптимально від 75 до 85мас.%. Вміст мікрокристалічної целюлози становить від 5 до 90% повної маси ядра таблетки, переважно від 10 до 15мас.%, оптимально від 11 до 12мас.%. Вміст натрійгліколяту крохмалю типу А становить від 0.1 до 2.5% повної маси ядра таблетки, переважно від 0.3 до 0.7мас.%, оптимально біля 0.5мас.%. Вміст стеарилфумарату натрію становить від 0.1 до 1.5% повної маси ядра таблетки, переважно від 0.6 до 1.3мас.%, оптимально біля 1.0мас.%. Колоїдний безводний кремнезем додають за бажанням для поліпшення текучості порошку. Звичайно його додають у кількості від 0.05% до 0.5% повної маси ядра таблетки, переважно біля 0.4мас.%. Маса покриття становить від 2.0% до 5.0% від повної маси ядра таблетки, переважно від 3.0 до 4.0мас.%, оптимально біля 3.5мас.%. В іншому аспекті винахід стосується способу одержання вищенаведеної композиції, згідно з яким діючу речовину, що має поліморфну форму a або g за винаходом, мелють, далі змішують у належному змішувачі (наприклад, в орбітальному шнековому змішувачі типу Nauta) або у дифузійному змішувачі (змішувальний бункер) у комбінації з обертальним лопатевим млином (млином квадро) з моногідратом лактози, мікрокристалічною целюлозою, натрійгліколятом крохмалю типу А, стеарилфумаратом натрію та за бажанням з колоїдним безводним кремнеземом, після чого пресують у таблетки завданої міцності. Тиск таблетування становить від 200 до 400МПа, переважно від 250 до 350, оптимально біля 300МПа. На ядро таблетки напиляють суспензію фарбника та смакової добавки на відповідному устаткуванні для покриття (наприклад, перфорованій тарільчастій машині або машині киплячого шару для покриття). Поліморфні форми a та g згідно з винаходом можуть вводитися живим істотам. Біфепруноксмезилат є особливо корисним для лікування психічних розладів або хвороби Паркінсона у людей. Приклади, що наводяться нижче, лише докладніше ілюструють винахід і ніяким чином не обмежують його обсяг. Приклад 1. Одержання біфепруноксмезилату. Приклад 1а. Одержання N-(5-хлор-2гідроксіфеніл)ацетаміду. 143.6г (1моль) of 2-амін-4-хлорфенолу суспендують у 550мл метил-t-бутил-етеру, злегка продуваючи азотом. Суміш нагрівають до температури 15 85562 флегми до повного розчинення матеріалу. За 40хв. додають 112.3г оцтового ангідриду. Після того суміш о холоджують протягом 1 години до 2025°C. Перемішують ще годину та охолоджують суміш при перемішуванні до 0-5°C, ще годину витримують суміш при цій температурі. Продукт відфільтровують, двічі промивають 200мл метилтрет-бутилетеру й сушать при 50°C та 100мбар, пропускаючи невеликий потік азоту, до повного висушування. Вихід біля 92%. Приклад 1b. Одержання N-(5-хлор-2-гідроксі-3нітрофеніл)ацетаміду. 224.5г сірчаної кислоти (50мас.%) розчиняють у 300мл води та охолоджують до 25°C при перемішуванні під легким потоком азоту. 185.1г (1моль) N-(5-хлор-2-гідроксіфеніл)ацетаміду, одержаного за Прикладом 1а, додають до розбавленої сірчаної кислоти та інтенсивно перемішують. До піни, утвореної на поверхні реакційної суміші, додають 4мл 65% (за масою) азотної кислоти при малій швидкості перемішування. Далі прискорюють перемішування та додають 75мл 65% (за масою) азотної кислоти протягом 45хв., підтримуючи температуру від 23 до 26°C. Суміш енергійно перемішують ще 1 годину при 23-26°C. Далі суміш охолоджують до 0-5°C та енергійно перемішують 1 годину при цій температурі. Швидко відфільтровують тверду фазу, тричі промивають 300мл холодної води, піддають дії вакууму протягом щонайменше 30хв. та сушать при 50°C та 100мбар, пропускаючи невеликий потік азоту, до повного висушування. Сирий продукт суспендують у 2000мл 96% етанолу, нагрівають зі зворотним холодильником енергійно перемішуючи протягом приблизно 15 хвилин поки не отримають чистий розчин. Чистий розчин охолоджують до температури 25-30°C приблизно протягом години повільно перемішуючи, після чого охолоджують до температури 0-5°C та перемішують при такій температурі протягом ще однієї години. Тверду фазу відфільтровують, двічі промивають 250мл холодного 96% етанолу та сушать при 50°C та 100мбар, пропускаючи невеликий потік азоту, до повного висушування. Вихід біля 78%. Приклад 1с. Одержання 6-амін-4-хлор-2нітрофенолу. 230.6г (1моль) N-(5-хлор-2-гідроксі-3нітрофеніл)ацетаміду, одержаного за Прикладом 1b, суспендують у суміші 950мл води та 100мл 2пропанолу під легким потоком азоту. Додають 345мл 36% (за масою) соляної кислоти, а потім 25мл води. Суміш нагрівають зі зворотним холодильником при приблизно 30°C з енергійним перемішуванням протягом 2 годин. Суміш охолоджують до 0-5°C протягом 1 години та перемішують ще годину при 0-5°C. Тверду фазу відфільтровують, двічі промивають 250мл води та сушать при 50°C та 100мбар, пропускаючи невеликий потік азоту, до повного висушування. Вихід біля 91%. Приклад 1d. Одержання 5-хлор-7-нітро-2(3Н)бензоксазолону. 16 188.6г (1моль) 6-амін-4-хлор-2-нітрофенолу, одержаного за Прикладом 1с, суспендують у 1000мл етилацетату, злегка продуваючи азотом, а воду, якщо вона є, відганяють азеотропною дистиляцією 250мл розчинника. Суміш охолоджують до 20-25°C й додають суспензію 224г карбонілдіімідазолу в 650мл етилацетату. Додають ще 100мл етилацетату та енергійно перемішують суміш 2 години без охолодження. Додають 1000мл води й перемішують суміш 15хв. 1450-1500мл етилацетату видаляють дистиляцією при близько 200мбар та приблизно 50°C. Суміш охолоджують до 0-5°C, додають 225мл 36% HCI, знову охолоджують суміш до 0-5°C та перемішують при цій температурі 15хв. Тверду фазу відфільтровують, промивають 400мл 1N HCI, двічі промивають 500мл холодної води та один раз 500мл холодної води з етанолом (4/1) та суша ть при 50°C та 100мбар, пропускаючи невеликий потік азоту, до повного висушування. Вихід близько 99%. Приклад 1е. Одержання 7-амін-2(3Н)бензоксазолону. 107.5г (1моль) 5-хлор-7-нітро-2(3Н)бензоксазолону, одержаного за Прикладом 1d, суспендують у 1000мл етанолу. Додають 9.25г Pd/C 5% та 50мл етанолу та гідрогенують суміш під тиском водню 4 бар протягом 4-6 годин при 6065°C з енергійним перемішуванням. Після закінчення гідрогенування суміш охолоджують до 45°C та фільтрують крізь Hyflo®. Hyflo® двічі промивають 175мл метанолу. 500мл розчинника видаляють дистиляцією з пониженим тиском при 50°C, додають 250мл води та видаляють 300мл розчинника дистиляцією з пониженим тиском при 50°C. Останню операцію повторюють двічі, нарешті, додають 250мл води та відокремлюють дистиляцією 400мл розчинника. Одержану суміш охолоджують до 0-5°C біля 1 години. Тверду фазу відфільтровують, тричі промивають 125мл холодної води та сушать при 50°C та 100мбар, пропускаючи невеликий потік азоту, до повного висушування. Вихід близько 94%. Приклад 1f. Одержання 3-[[біс(2гідроксіетил)амін]метил]-1,1'-біфенілу Готують суміш 123.4г діетаноламіну, 100мл води та 100мл метилетилкетону (MEK) та 500мл метил-трет-бутилетеру при перемішуванні під легким потоком азоту. Додають 124.75г 3(бромметил)-1,1'-біфенілу разом з 750мл метилтрет-бутилетеру. С уміш нагрівають до температури флегми та витримують зі зворотним холодильником 18 годин, потім охолоджують до кімнатної температури. Далі суміш промивають один раз 375мл 2N NaOH і чотири рази 375мл води. Змішані фази 2N NaOH та води екстрагують 750мл метилt-бутил-етеру. Змішані фази метил-третбутилетер у промивають 250мл води, після чого видаляють дистиляцією якнаймога більше метилтрет-бутилетеру з органічної фази. Додають 1350мл метилетилкетону та видаляють 600мл розчинника під атмосферним тиском. Розчин охолоджують до кіматної температури та зберігають до наступної фази. Вихід за кількісним аналізом 97%. 17 85562 Приклад 1g. Одержання біфепруноксмезилату (сирого) Розчин 128.9г 3-[[біс(2гідроксіетил)амін]метил]-1,1'-біфенілу в приблизно750мл метилетилкетону, одержаного за Прикладом 1f, перемішують під легким потоком азоту. В окремій вмістині 202 г метансульфонового ангідриду розчиняють у 600мл метилетилкетону при 10-20°C. До розчину 3-[[біс(2гідроксіетил)амін]метил]-1,1'-біфенілу в метилетилкетоні додають 212.8г триетиламіну та 60мл метилетилкетону. Через 45-60хв. розчин метансульфонового ангідриду додають до розчину 3-[[біс(2гідроксіетил)амін]метил]-1,1'-біфеніл/триетиламіну, підтримуючи температуру нижче 10°C. Додають 60мл метилетилкетону та перемішують суміш ще 15хв., потім додають по краплинах 109.7г метансульфонової кислоти та 60мл метилетилкетону для промивки вмістини. 71.3г 7-амін-2(3Н)бензоксазолону, одержаного за Прикладом 1е, суспендують у 100мл метилетилкетону й додають до реакційної суміші, а далі ще 60мл метилетилкетону. С уміш нагрівають до температури флегми та витримують зі зворотним холодильником протягом 20-24 годин. Після того додають 48мл води та знову витримують зі зворотним холодильником ще одну годину. Додають 420мл метилетилкетону та видаляють дистиляцією 490мл метилетилкетону з водою. Останню операцію повторюють тричі. Додають 46.1г метансульфонової кислоти, суміш витримують зі зворотним холодильником ще 1 годину та о холоджують до кімнатної температури протягом 1 години. Суміш знов охолоджують до 05°C та ще годину перемішують при цій температурі. Тверду фазу відфільтровують, двічі промивають 75мл холодного метилетилкетону та сушать при 50°C та 100мбар, пропускаючи невеликий потік азоту, до повного висушування. Вихіід близько 76%. Приклад 2. Одержання поліморфної форми a біфепруноксмезилату в 2-пропанолі. 10.06г сирого біфепруноксмезилату, одержаного за Прикладом 1g, суспендують у суміші 200мл 2-пропанолу та 40мл води під легким потоком азоту. Суспензію нагрівають до температури флегми та охолоджують до кімнатної температури протягом 120хв. при перемішуванні. Одержану суспензію охолоджують при перемішуванні далі до 0°C і ще 120хв перемішують при цій температурі. Кристали відфільтровують та сушать при 50°C та 100мбар. Приклад 3. Одержання поліморфної форми а біфепруноксмезилату в ацетонітрилі. 50г сирого біфепруноксмезилату, одержаного за Прикладом 1g, суспендують у суміші 875мл ацетонітрилу та 250мл води під легким потоком азоту. Додають 375мл ацетонітрилу та нагрівають реакційну суміш до температури флегми. 500мл розчинника видаляють дистиляцією, додають 500мл ацетонітрилу та повторюють ці операції вдруге. Видаляють дистиляцією ще 500мл розчинника і протягом 120хв охолоджують суміш до кімнатної температури. Суміш охолоджують далі до 50°C й перемішують 120хв при цій температурі. Одержані кристали відфільтровують та двічі про 18 мивають ацетонітрилом. Одержані кристали сушать при 50°C та 100мбар під легким потоком азоту. Ви хід 85.6%. Приклад 4. Одержання поліморфної форми у біфепруноксмезилату До суспензії 12.50г сирого біфепруноксмезилату, одержаного за Прикладом 1g, у 150мл метилетилкетону (MEK) додають 75мл 5% розчину NaHCO3 протягом 10-15хв. Після 5-10хв перемішування суспензію фільтрують крізь Hyflo® або Celite® до іншої вмістини, де розділяють фази. Водну фазу екстрагують 125 та 75мл метилетилкетону. Метилетилкетонові фази зливають разом та промивають сумішшю 50мл води з 10мл 96% етанолу. Метилетилкетонову фазу фільтрують крізь фільтр 1мкм до чистої вмістини, потім промивають фільтр 25мл метил етил кетону. Метилетилкетон видаляють дистиляцією до обсягу біля 130мл, додають 200мл метилетилкетону і знову відганяють його дистиляцією до обсягу 175мл. Далі додають протягом 30хв розчин 3.00г метансульфонової кислоти у 50мл метилетилкетону. Після охолодження до 5°C та 1½ годин перемішування при цій температурі продукт відфільтровують та двічі промивають 50мл холодного метилетилкетону. Після сушки при 50°C та 100мбар mbar під легким потоком азоту ви хід гаммаполіморфу біфепруноксмезилату становить біля 80%. Приклад 5. Одержання композиції у 10мг капсулі на основі поліморфної форми а біфепруноксмезилату. 2.227кг лактози розсіюють та заповняють нею змішувач із сильним зсувом. Розсіюють та додають 125г біфепруноксмезилату в поліморфній формі а. Композицію перемішують у змішувачі з сильним зсувом (наприклад, Collette Gral 10 або Collette GaI 75) до повної гомогенізації (близько 4хв.). Додають 24г дезінтегранту (наприклад, фармакопейного натрійгліколяту крохмалю USP-NF Primojel®) та 24г мастила (наприклад, стеарилфумарату натрію PRUV®) і знову перемішують до повної гомогенізації (близько 1хв.). Порошок розсипають по капсулах розміру по 0,240мг у кожну на капсулофасувальній машині (наприклад, Zanasi LZ 64 або фільтр Zanasi RM63). Одержують приблизно 10000 заповнених капсул. Приклад 6. Одержання композиції у 10мг таблетці на основі поліморфної форми а біфепруноксмезилату. Таблетки міцністю 10мг готують наступним чином (кількості наведені у табл.8). Третину потрібного моногідрату лактози розсіюють та засипають до змішувача із сильним зсувом, де перемішують 5хв. До суміші додають потрібну кількість меленого біфепруноксмезилату в поліморфній формі а разом з 0.100кг натрійгліколяту крохмалю типу А, 2.32кг мікрокристалічної целюлози та рештою моногідрату лактози. Суміш перемішують у змішувачі із сильним зсувом (наприклад, Collette Gral 10 або Collette GaI 75) до повної гомогенізації (близько 10хв). Додають потрібну кількість стеарилфумарату натрію (наприклад, PRUV®), просіяного крізь сито 0.42мм, та 19 85562 знову перемішують до повної гомогенізації (близько 5хв.. Кінцевий продукт формують у таблетки на пресі 300МПа. На них наносять покриття з15мас.% 20 вказаної водної суспензії Opadry Il HP до 3.5% маси ядра. Таблиця 8 Потрібна кількість діючої речовини та допоміжних матеріалів у масовому виробництві 10мг таблеток біфепруноксмезилату Компоненти На партію з 83333 10мг таблеток (кг) Компоненти ядра Біфепруноксмезилат (мелений) Моногідрат лактози Мікрокристалічна целюлоза Натрійгліколят крохмалю типу А Стеарилфумарат натрію 1.041 16.33 2.32 0.100 0.200 Компоненти покриття Opadry Il HP бежевий 85F27126 Очищена вода Приклад 7. Методи аналізу. Рентгенодифракційні картини одержують на дифрактометрі з використанням монохромного CuKa випромінювання (напруга у тр убці 40кВ, струм у трубці 40мА) при кімнатній температурі. ІЧ спектри фіксують на ІЧ спектрометрі з перетворенням Фур'є при послабленому коефіцієнті відбивання (кремнієвий кристал) зі спектральним розрізненням 2см -1 за допомогою детектора на телуриді ртуті-кадмію. Точки топлення визначають на диференційному скануючому калориметрі як температури початку ендотерми топлення, використовуючи алюмінієві тиглі на 40мкл з пробитою кришкою. Температурна програма: нагрівання від 25°С аж до 300°С зі швидкістю 10K хв.-1. Атмосфера N2 з витратою 80мл хв.-1. Твердотільні 13C ЯМР спектри одержують за допомогою приставки для кручення з поперечною поляризацією (CP/MAS) на приладі Bruker AM300 (час контакту 4мс, затримка перед наступним циклом 3с, ширина спектру 30кГц, імпульс 1H 90°-6мкс, швидкість кручення близько 8.5кГц. Використовують стандартний 4мм щуп Bruker CP/MAS. Хімічні зсуви визначають відносно гліцину (dс=176.03ч. на млн. для резонансу C=O). 0.700 3.968 Аналіз альфа- та дельта-форм кристалів виконують у Центрі біомолекулярних досліджень імені Бейвута при Утрехтському університеті. Аналіз гамма-форми кристалів виконують у лабораторії Пітера Джонса Інституту неорганічної та аналітичної хімії Брауншвейзького університету. Кристали альфа-форми під мікроскопом виглядають як блоки, гамма-кристали мають форму пластин або стержнів, а дельта-кристали схожі на блоки із округленими кромками. Кристали кожної конфігурації подають у потоці холодного азоту до рентгенодифрактометра з обертальним анодом. Структури визначають автоматизованим прямим методом. Атоми водню, пов'язані з азотом, наносять на мапу розподілу електронної щільності, а їхні координати включають як параметри до уточненого аналізу. Інші атоми водню вносять до уточненого аналізу на розрахункових позиціях на їхніх атомах-носіях. Усі неводневі атоми потрапляють до уточненого аналізу з параметрами анізотропного атомного зміщення. Атомам водню надають незмінні коефіцієнти зміщення, пов'язані з атомами-носіями. 21 85562 22 23 85562 24 25 85562 26 27 85562 28 29 85562 30 31 Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 85562 Підписне 32 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601