Фармацевтична композиція для лікування тромбозу

Н-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-2(піролідинокарбоніл)-етил]-бензімідазол (WO метоксіетил]-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)01/47896) бензамід (36) 3-{[6-(N-ацетил-N-циклопентиламіно)-7(58) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1H-бензімідазол-2-іл)-3метилізохінолін-1-іл]амінометил}-4-гідроксиметоксипропіл]-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)бензамідин (WO 2004/080970) бензамід (приведені нижче сполуки розкриті в WO (59) N-[(1R)-2-(С-трет2004/056784) бутоксикарбонілметилокси)-1-(5-хлоро-1Н(37) N-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-етил]бензімідазол-2-іл)-етил]-3-метил-4-(піролідин-13-метил-4-(2,5-дигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід ілкарбоніл)-бензамід (38) N-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-етил](60) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-33-етил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-бензамід метилсульфінілпропіл]-3-метил-4-(піролідин-1(39) N-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-етил]ілкарбоніл)-бензамід 3-хлоро-4-(2-амінометилпіролідин-1-ілкарбоніл)(61) N-[(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)бензамід фенілметил]-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)(40) 3-хлоро-N-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2бензамід ілметил)-4-(3-оксопіперазин-1-ілкарбоніл)(62) N-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)бензамід фенілметил]-4-(2,5-дигідропірол-1-ілкарбоніл)-3(41) N-[1-(5-бромо-1H-бензімідазол-2-іл)-етил]метил бензамід 3-метил-4-(піролідин-1-іл карбоніл)-бензамід (63) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-3(42) N-[(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)метилсульфоніламінопропіл]-3-метил-4-(піролідинфенілметил]-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)1-ілкарбоніл)-бензамід бензамід (64) N-{(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)(43) N-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-33-[3-(2-хлороетил)-уреїдо]-пропіл}-3-метил-4метилбутил]-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)(піролідин-1-ілкарбоніл)-бензамід бензамід (65) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)(44) (S)-N-[1-(5-хлоро-1H-бензімідазол-2бутил]-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-бензамід іл)]Етил-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)(66) 3-бромо-N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензамід бензімідазол-2-іл)-3-метилсульфанілпропіл]-4(45) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-iл)(піролідин-1-ілкарбоніл)-бензамід етил]-3-хлоро-4-[(2R/S)-2-амінометилпіролідин-1ілкарбоніл)-бензамід 19 92603 20 (67) 3-хлоро-N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(86) 3-бромо-N-[(1R)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-3-(метилсульфаніл)-пропіл]-4бензімідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(2,5(піролідин-1-ілкарбоніл)-бензамід дигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід (68) 3-бромо-N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(87) 3-метил-N-[(1R)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-3-(метилсульфоніл)-пропіл]-4бензімідазол-2-іл)-2-гідроксіетил]-4-(2,5(піролідин-1-ілкарбоніл)-бензамід дигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід (69) 3-бромо-N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(88) N-{(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)бензімідазол-2-іл)-3-метилсульфінілпропіл]-43-[(2S)-2-амінометилпіролідин-1-ілкарбоніл](піролідин-1-ілкарбоніл)-бензамід пропіл}-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)(70) 3-хлоро-N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензамід бензімідазол-2-іл)-етил]-4-[(2R)-2(89) N-{(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)(метилсульфоніламінометил)-піролідин-13-[(2R)-2-амінометилпіролідин-1-ілкарбоніл]ілкарбоніл]-бензамід пропіл}-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)(71) (1R)-3-бромо-N-[1-(5-хлоро-1Hбензамід бензімідазол-2-іл)-2-гідроксіетил]-4-(2,5(90) 3-хлоро-N-[(1R,S)-1-(5-хлоро-1Ндигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід бензімідазол-2-іл)-етил]-4-[(2R)-2(72) (1R)-3-метил-N-[1-(5-хлоро-1Нметоксиметилпіролідин-1-ілкарбоніл]-бензамід бензімідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(2,5(91) 3-хлоро-N-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2дигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід іл)-етил]-4-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-[2,3]-бипіридиніл(73) (1R)-3-хлоро-N-[1-(5-хлоро-1Н1-ілкарбоніл)-бензамід бензімідазол-2-іл)-2-гідроксіетил]-4-(2,5(92) N-[(1R)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)дигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід 2-метоксіетил]-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-3(74) N-{(1S)-1-(5-хлоро-1H-бензімідазол-2-in)-3трифторометилбензамід [(3R,S)-3-диметиламінопіролідин-1-іл](93) N-[(1S)-1,3-бис-(5-хлоро-1H-бензімідазолкарбонілпропіл}-3-метил-4-(піролідин-12-іл)-пропіл]-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)ілкарбоніл)-бензамід бензамід (75) N-{(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)(94) 3-хлоро-N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н3-[(2R)-2-гідроксиметилпіролідин-1-ілкарбоніл]бензімідазол-2-іл)-етил]-4-[(2R/S)-2пропіл}-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)диметиламінометилпіролідин-1-ілкарбоніл]бензамід бензамід (76) N-{(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)(95) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-33-[(2S)-2-гідроксиметилпіролідин-1-ілкарбоніл]метансульфоніламінопропіл]-4-(2,5-дигідропірол-1пропіл}-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)ілкарбоніл)-3-метилбензамід бензамід (96) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)(77) N-[(18)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-3бутил]-4-(2,5-дигідропірол-1-ілкарбоніл)-3(2-метил-2,6-діазаспіро[3.4]окт-6-ілкарбоніл)метилбензамід пропіл]-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)(97) 3-хлоро-N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензамід бензімідазол-2-іл)-бутил]-4-(2,5-дигідропірол-1(78) N-{(1S)-3-[(1R)-2-(амінокарбоніл)ілкарбоніл)-бензамід піролідин-1-ілкарбоніл]-1-(5-хлоро-1Н(98) 3-бромо-N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-пропіл}-3-метил-4-(піролідин-1бензімідазол-2-іл)-бутил]-4-(2,5-дигідропірол-1ілкарбоніл)-бензамід ілкарбоніл)-бензамід (79) N-{(1S)-1-(5-хлоро-1H-бензімідазол-2-іл)(99) 4-(N-ацетил-N-циклопентиламіно)-N-[(1S)3-[(2R)-2-трет1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-2бутоксикарбоніламінометилпіролідин-1метилсульфаніл-етил]-3-метилбензамід ілкарбоніл]-пропіл}-3-метил-4-(піролідин-і(100) 3-хлоро-N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нілкарбоніл)-бензамід бензімідазол-2-іл)-етил]-4-[(2R)-2-(піролідин-1(80) N-{(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)ілметил)-піролідин-1-ілкарбоніл]-бензамід 3-[(3R,S)-гідроксиметилпіролідин-1-іл)-карбоніл](101) 3-бромо-N-[(1R)-1-(5-бромо-1Нпропіл}-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)бензімідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(2,5бензамід дигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід (81) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-3(102) 3-бромо-N-[(1R)-1-(5-хлоро-1Н(1,1-діоксо-1-тіоморфолін-4-ілкарбоніл]-пропіл]-3бензімідазол-2-іл)-2-етоксіетил]-4-(2,5метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-бензамід дигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід (82) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-3(103) N-[(1R)-2-аллілокси-1-(5-хлоро-1Н[(4-метил-3-оксопіперазин-1-ілкарбоніл)-пропіл]-3бензімідазол-2-іл)-етил]-4-(2,5-дигідропірол-1метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)-бензамід ілкарбоніл)-3-метилбензамід (83) N-[(1R)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)(104) 3-бромо-N-[(1R)-1-(5-хлоро-1Н2-метоксіетил]-3-метил-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)бензімідазол-2-іл)-2-проп-2-інілоксіетил]-4-(2,5бензамід дигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід (84) 3-хлоро-N-[(1R)-1-(5-хлоро-1Н(105) N-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)бензімідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(2,53-(1Н-тетразол-5-іл)-пропіл]-3-метил-4-(піролідиндигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід 1-ілкарбоніл)-бензамід (85) 3-бромо-N-[(1R)-1-(5-хлоро-1Н(106) N-[(1R)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)бензімідазол-2-іл)-2-метоксіетил]-4-(піролідин-12-гідроксіетил]-4-(2,5-дигідропірол-1-ілкарбоніл)-3ілкарбоніл)-бензамід трифторометилбензамід 21 92603 22 (107) 3-хлоро-N-[(1R)-1-(5-бромо-1Н(127) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-2-гідроксіетил]-4-(2,5бензімідазол-2-іл)-3-метансульфонілпропіламіно]дигідропірол-1-ілкарбоніл)-бензамід 7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін (108) 3-бромо-N-[(1R)-1-(5-бромо-1Н(128) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-2-гідроксіетил]-4-(піролідин-1бензімідазол-2-іл)-3-метилсульфанілпропіламіно]ілкарбоніл)-бензамід 7-[(2R)-2-амінометилпіролідин-1-ілкарбоніл](109) 3-метил-N-[(1R)-1-(5-бромо-1Нхіназолін бензімідазол-2-іл)-2-гідроксіетил]-4-(піролідин-1(129) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нілкарбоніл)-бензамід бензімідазол-2-іл)-3-метансульфінілпропіламіно](приведені нижче сполуки розкриті в WO 20047-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін 058743) (130) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(110) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2бензімідазол-2-іл)-3іл)-етиламіно]-7-(2-амінометилпіролідин-1бензилоксикарбонілпропіламіно]-7-(піролідин-1ілкарбоніл)-хіназолін ілкарбоніл)-хіназолін (111) 6-хлоро-4-[1-(8)-(5-хлоро-1Н(131) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-етиламіно]-7-(2,5-дигідропіролбензімідазол-2-іл)-2-гідроксіетиламіно]-71-ілкарбоніл)-хіназолін (піперазин-3-он-1-ілкарбоніл)-хіназолін (112) 6-хлоро-4-[1-(8)-(5-хлоро-1Н(132) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-етиламіно]-7-(піролідин-1бензімідазол-2-іл)-3-гідроксикарбонілпропіламіно]ілкарбоніл)-хіназолін 7-[(2S)-2-амінометилпіролідин-1-ілкарбоніл](113) 4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-3хіназолін метилсульфанілпропіламіно]-6-метил-7-(піролідин(133) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н1-ілкарбоніл)-хінолін бензімідазол-2-іл)-3-метансульфонілпропіламіно](114) 4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)7-[(2R)-2-трететиламіно]-6-метил-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)бутилоксикарбоніламінометилпіролідин-1хінолін ілкарбоніл]-хіназолін (115) 4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)(134) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нетиламіно]-6-метил-7-(3-оксопіперазин-1бензімідазол-2-іл)-3-метансульфонілпропіламіно]ілкарбоніл)-хінолін 7-[(2R)-2-амінометилпіролідин-1-ілкарбоніл](116) 4-[(1R/S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2хіназолін іл)-етиламіно]-6-метил-7-[(2R)-2(135) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Hамінометилпіролідин-1-ілкарбоніл]-хінолін бензімідазол-2-іл)-етиламіно]-7-(тіазолідин-3(117) 4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-3ілкарбоніл)-хіназолін метилсульфанілпропіламіно]-6-метил-7-(3(136) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Ноксопіперазин-1-ілкарбоніл)-хінолін бензімідазол-2-іл)-3-етоксикарбонілпропіламіно]-7(118) 4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)-3(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін метансульфонілпропіламіно]-6-метил-7-(піролідин(137) 4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)1-ілкарбоніл)-хінолін етиламіно]-6-метил-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)(119) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нхіназолін бензімідазол-2-іл)-етиламіно]-7-[(2R)-2(138) 4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)амінометилпіролідин-1-ілкарбоніл]-хіназолін етиламіно]-6-метил-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)(120) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нхіназолін бензімідазол-2-іл)-2-гідроксіетиламіно]-7-(2,5(139) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Ндигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін бензімідазол-2-іл)-3-метансульфінілпропіламіно](121) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н7-[(2R)-2-амінометилпіролідин-1-ілкарбоніл]бензімідазол-2-іл)-2-гідроксіетиламіно]-7-[(2R)-2хіназолін амінометилпіролідин-1-ілкарбоніл]-хіназолін (140) 4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)(122) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-23-метилсульфанілпропіламіно]-6-метил-7-(2,5іл)-3-гідроксикарбонілпропіламіно]-7-(піролідин-1дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін ілкарбоніл)-хіназолін (141) 6-бромо-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(123) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2бензімідазол-2-іл)-етиламіно]-7-(2,5-дигідропіроліл)-3-бензилоксикарбонілпропіламіно]-7-(піролідин1-ілкарбоніл)-хіназолін 1-ілкарбоніл)-хіназолін (142) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(124) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-3-етоксикарбонілпропіламіно]-7бензімідазол-2-іл)-3-метилсульфанілпропіламіно](2,5-дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін 7-[(2R)-2-трет(143) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбутилоксикарбоніламінометилпіролідин-1бензімідазол-2-іл)-3-метилсульфанілпропіламіно]ілкарбоніл]-хіназолін 7-(2,5-дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін (125) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1H(144) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-3-метилсульфанілпропіламіно]бензімідазол-2-іл)-бутиламіно]-7-(2,5-дигідропірол7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін 1-ілкарбоніл)-хіназолін (126) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(145) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нбензімідазол-2-іл)-3-метоксипропіламіно]-7-(2,5бензімідазол-2-іл)-3-метилсульфанілпропіламіно]дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін 7-(2,5-дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін 23 92603 24 (146) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(165) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2бензімідазол-2-іл)-2-метоксіетиламіно]-7-(2,5іл)-3-(морфолин-4-ілкарбоніл)-пропіламіно]-7дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін (піролідин-1 -ілкарбоніл)-хіназолін (147) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2(166) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2іл)-3-діетиламінокарбонілпропіламіно]-7іл)-3-(С-циклогексилметиламінокарбоніл)(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін пропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін (148) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1H-бензімідазол-2(167) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2іл)-3-[N-метил-N-піперидин-4-іламіно]іл)-3-(метоксіетиламінокарбоніл)-пропіламіно]-7карбонілпропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін хіназолін (168) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2(149) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2іл)-3-(диметиламіноетиламінокарбоніл)іл)-3-[4-метилпіперазин-1-іл]-карбонілпропіламіно]пропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін 7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін (169) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2(150) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2іл)-3-(циклопропіламінокарбоніл)-пропіламіно]-7іл)-3-(С-піперидин-4-ілметиламіно)(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін карбонілпропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)(170) 6-хлоро-4-{(1R/S)-1-(5-хлоро-1Нхіназолін бензімідазол-2-іл)-3-[С-(2R/S)-тетрагідрофуран-2(151) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1H-бензімідазол-2ілметиламінокарбоніл)-пропіламіно]}-7-(піролідиніл)-3-(N-бензил-N-метиламіно)1-ілкарбоніл)-хіназолін карбонілпропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)(171) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2хіназолін іл)-3-(диметиламінопропіламінокарбоніл)(152) 4-[(1S)-1-(5-хлоро-1H-бензімідазол-2-іл)пропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін 3-аллилоксикарбонілпропіламіно]-6-метил-7-(2,5(172) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін іл)-3-(аміноетиламінокарбоніл)-пропіламіно]-7(153) 6-бромо-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін бензімідазол-2-іл)-3(173) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2аллилоксикарбонілпропіламіно]-7-(2,5іл)-3-(2,2,2-трифтороетиламінокарбоніл)дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін пропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін (154) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(174) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2бензімідазол-2-іл)-2-метоксіетиламіно]-7іл)-3-[N-(2-диметиламіно-етил)-N(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін метиламінокарбоніл]-пропіламіно}-7-(піролідин-1(155) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нілкарбоніл)-хіназолін бензімідазол-2-іл)-3-метансульфонілпропіламіно](175) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-21-окси-7-[(2R)-2-амінометилпіролідин-1іл)-3-(N-піперидин-2-іламінокарбоніл)-пропіламіно]ілкарбоніл]-хіназолін 7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін (156) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н(176) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2бензімідазол-2-іл)-етиламіно]-7-[(2S)-2-(піролідиніл)-3-[С-(тетрагідропіран-4-іл)1-ілметил)-піролідин-1-ілкарбоніл]-хіназолін метиламінокарбоніл]-пропіламіно}-7-(піролідин-1(157) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нілкарбоніл)-хіназолін бензімідазол-2-іл)-етиламіно]-7-[(2R/S)-2(177) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2амінометил-тіазолідинілкарбоніл]-хіназолін іл)-3-(4-гідроксипіперидин-1-ілкарбоніл)(158) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нпропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін бензімідазол-2-іл)-3-метансульфонілпропіламіно](178) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-27-[(2R)-2-(метансульфоніламінометил)-піролідиніл)-3-[С-(піридин-4-іл)-метиламінокарбоніл]1-ілкарбоніл]-хіназолін пропіламіно}-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін (159) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2(179) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2іл)-3-[(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)іл)-3-(N-метиламінокарбонілметил-Nкарбонілпропіламіно]}-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)метиламінокарбоніл)-пропіламіно]-7-(піролідин-1хіназолін ілкарбоніл)-хіназолін (160) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2(180) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2іл)-3-(бензиламінокарбоніл)-пропіламіно]-7іл)-3-[N-(2-(1Н)-імідазол-4-іл)-етил)-N(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін метиламінокарбоніл]-пропіламіно}-7-(піролідин-1(161) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2ілкарбоніл)-хіназолін іл)-3-[(N-метил-N-фенетиламінокарбоніл)(181) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2пропіламіно]}-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін іл)-3-(1-тіазолідин-3-ілкарбоніл)-пропіламіно]-7(162) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін іл)-3-(гідроксіетиламінокарбоніл)-пропіламіно]-7(182) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін іл)-3-(N-циклопропіл-N-метиламінокарбоніл)(163) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2пропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін іл)-3-[(С-піридин-3-ілметиламінокарбоніл)(183) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2пропіламіно]}-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін іл)-3-(N-циклопропілметил-N-метиламінокарбоніл)(164) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2пропіламіно]-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін іл)-3-[(1-окса-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-он-8-іл)(184) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2карбоніл]-пропіламіно}-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)іл)-3-(циклопентиламінокарбоніл)-пропіламіно]-7хіназолін (піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін 25 92603 26 (185) 6-хлоро-4-[1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2метансульфонової, мурашиної, бензойної, малоіл)-3-(N-піперидин-4-іламінокарбоніл)-пропіламіно]нової, 2-нафталінсульфонової і бензолсульфоно7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін вої кислот. (186) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2Будь-яка вказівка на відмічені вище активні ініл)-3-[С-(піридин-2-іл)-метиламінокарбоніл]гредієнти 2d в об'ємі дійсного винаходу включає пропіламіно}-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін вказівку на будь-які їх солі лужних металів і лужно(187) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нземельних металів, які можуть існувати. Якщо бензімідазол-2-іл)-3-гідроксикарбонілпропіламіно]сполуки 2d містяться у формі солей з основами, то 7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін особливо переважними є натрієві або калієві солі. (188) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1НФармацевтичні комбінації сполук 1 і 2d, пропобензімідазол-2-іл)-етиламіно]-7-(5,6,7,8-тетрагідроновані в дійсному винаході, переважно вводити [1,2,4]триазоло[4,3а]піридин-4-іл)-хіназолін парентеральним або пероральним шляхом, (189) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Ностанній є особливо переважним. При пероральбензімідазол-2-іл)-3-(1,1-диоксоізотіазолідин-2-іл)ному або парентеральному введенні фармацевтипропіламіно]-7-(2,5-дигідропірол-1-ілкарбоніл)чні композиції, пропоновані в дійсному винаході, хіназолін можна вводити наприклад, у формі розчинів або (190) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нпігулок. бензімідазол-2-іл)-3Фармацевтичні композиції, що включають метансульфоніламінопропіламіно]-7-(2,5прямий інгібітор тромбіну 1 і антагоністи фібринодигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін генного рецептора (антагоністи глікопротеїну (191) 4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)ІІb/ІІа) 2е: 3-(метилсульфаніл)-пропіламіно]-6-метокси-7-(2,5В одному варіанті здійснення дійсний винахід дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін відноситься до фармацевтичної композиції, що (192) 4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)включає прямий інгібітор тромбіну 1 і антагоністи 2-метоксіетиламіно]-6-метокси-7-(2,5-дигідропіролфібриногенного рецептора (антагоністи глікопроте1-ілкарбоніл)-хіназолін їну ІІb/ІІа) 2е. Двокомпонентні композиції, що міс(193) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нтять тільки одну активну сполуку 1 і одну активну бензімідазол-2-іл)-2-метоксіетиламіно]-7сполуку 2е, необов'язково з одним або більшою (тіазолідинілкарбоніл)-хіназолін кількістю фармацевтично прийнятних інертних (194) 4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)наповнювачів або носіїв, є переважними. У фар2-метоксіетиламіно]-6-метил-7-(2,5-дигідропірол-1мацевтичних комбінаціях, пропонованих в дійсноілкарбоніл)-хіназолін му винаході, переважні антагоністи фібриногенно(195) 4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2-іл)го рецептора (антагоністи глікопротеїну IIb/ІІа) 2е 2-метоксіетиламіно]-6-метил-7вибрані з групи, що включає фрадафібан, лефра(тіазолідинілкарбоніл)-хіназолін дафібан, абциксимаб (реопро), ептифібатид (інте(196) 6-бромо-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нгрілін) і тирофібан (агграстат), необов'язково у бензімідазол-2-іл)-2-метоксіетиламіно]-7-(2,5формі енантіомерів, сумішей енантіомерів або дигідропірол-1-ілкарбоніл)-хіназолін рацематів. (197) 6-бромо-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1НБудь-яка вказівка на антагоністи фібриногенбензімідазол-2-іл)-2-метоксіетиламіно]-7ного рецептора (антагоністи глікопротеїну ІІb/ІІа) (тіазолідинілкарбоніл)-хіназолін 2е в об'ємі дійсного винаходу включає вказівку на (198) 6-хлоро-4-[(1S)-1-(5-хлоро-1Нсолі, переважно - фармакологічно прийнятні солі бензімідазол-2-іл)-етиламіно]-7-(6,7,8,9-тетрагідроприєднання з кислотами або похідні, які можна [1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-4-іл)-хіназолін отримати з антагоністів фібриногенного рецепто(199) 6-хлоро-4-{1-(5-хлоро-1Н-бензімідазол-2ра. Прикладами фармакологічно прийнятних соіл)-3-[2-(піридин-4-іламіно)-етиламінокарбоніл]лей приєднання з кислотами антагоністів фібринопропіламіно}-7-(піролідин-1-ілкарбоніл)-хіназолін генного рецептора (антагоністів глікопротеїну (200) 4-[(1S)-1-(5-бромо-1Н-бензімідазол-2-іл)ІІb/ІІа) 2е, пропонованих в дійсному винаході, є 2-метоксіетиламіно]-6-хлоро-7-(2,5фармацевтично прийнятні солі, вибрані з числа дигідропіролілкарбоніл)-хіназолін і солей хлористоводневої кислоти, бромистоводне(201) 4-[(1S)-1-(5-бромо-1Н-бензімідазол-2-іл)вої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, етиламіно]-6-хлоро-7-(2,5-дигідропіролілкарбоніл)метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фухіназолін марової кислоти, янтарної кислоти, молочної кисабо їх фармацевтично прийнятні солі. лоти, лимонної кислоти, винної кислоти і малеїноБудь-яка вказівка на відмічені вище сполуки 2d вої кислоти. Переважні солі вибрані з групи, що в об'ємі дійсного винаходу включає вказівку на їх включає ацетат, гідрохлорид, гідробромід, сульбудь-які фармацевтично прийнятні солі приєднанфат, фосфат, малеат і метансульфонат. ня з кислотами, які можуть існувати. Фізіологічно Будь-яка вказівка на відмічені вище антагонісабо фармацевтично прийнятні солі приєднання з ти фібриногенного рецептора (антагоністи глікопкислотами, які можна отримати з 2d, в контексті ротеїну ІІb/ІІа) 2е в об'ємі дійсного винаходу вклюдійсного винаходу означають фармацевтично чає вказівку на будь-які їх солі лужних металів і прийнятні солі, вибрані з числа солей хлористоволужноземельних металів, які можуть існувати. Якдневої, бромистоводневої, сірчаної, азотної, хлорщо сполуки 2е містяться у формі солей з основаної, фумарової, малеїнової, фосфорної, гліколеми, то особливо переважними є натрієві або калієвої, молочної, саліцилової, янтарної, пві солі. толуолсульфонової, винної, оцтової, лимонної, 27 92603 28 Фармацевтичні комбінації сполук 1 і 2е, пропоти перорально, внутрішньовенно, підшкірно, місновані в дійсному винаході, переважно вводити цево або ректально з використанням відповідних парентеральним або пероральним шляхом, препаративних форм, відомих в даній області техостанній є особливо переважним. При пероральніки, таких як пігулки, пігулки з покриттям, пілюлі, ному або парентеральному введенні фармацевтигранули або гранульовані порошки, сиропи, емучні композиції, пропоновані в дійсному винаході, льсії, суспензії, розчини, мазі, черезшкірні пластиможна вводити наприклад, у формі розчинів або ри або супозиторії, необов'язково спільно з інертпігулок. ними і нетоксичними фармацевтично прийнятними Відповідні дози для сполуки 2е складають: інертними наповнювачами або розчинниками. абциксимаб: 0,25мг/кг внутрішньовенно болюКомпозиції, пропоновані в дійсному винаході, сно + 10мкг/кг/ч шляхом внутрішньовенного влиможна вводити, наприклад, перорально, внутрішвання ньовенно, підшкірно, шляхом внутрішньом'язової ептифібатид: 80-135мкг/кг внутрішньовенно ін'єкції, внутрішньочеревно, назально або черезшболюсно + 0,5-1,0мкг/кг/хв шляхом внутрішньовенкірно з використанням відповідних препаративних ного вливання форм, відомих в даній області техніки, таких як тирофібан: 0,15мкг/кг/хв. пігулки, пігулки з покриттям, пілюлі, капсули, граВідповідні діапазони доз для сполуки І привенули або гранульовані порошки, аерозолі, сиропи, дені вище. емульсії, суспензії, порошки, розчини або черезшФармацевтичні композиції, що включають кірні пластири або супозиторії, необов'язково спіпрямий інгібітор тромбіну 1 і антагоніст вітаміну К, льно з інертними і нетоксичними фармацевтично 2f: прийнятними інертними наповнювачами або розВ одному варіанті здійснення дійсний винахід чинниками. відноситься до фармацевтичної композиції, що У об'ємі дійсного винаходу, термін "носій" невключає прямий інгібітор тромбіну 1 і антагоністи обов'язково можна використовувати замість термівітаміну К, 2f. Двокомпонентні композиції, що місну "інертного наповнювача". тять тільки одну активну сполуку 1 і одну активну Препарати, пропоновані в дійсному винаході, сполуку 2f, необов'язково з одним або більшою можуть містити комбінацію активних сполук 1 і 2 кількістю фармацевтично прийнятних інертних спільно в одному засобі або в двох окремих засонаповнювачів або носіїв, є переважними. У фарбах. Ці засоби, які можна використовувати в об'ємі мацевтичних комбінаціях, пропонованих в дійснодійсного винаходу, детальніше описані в наступму винаході, переважні антагоністи вітаміну К, 2f ному розділі заявки. вибрані з групи, що включає варфарин і фенпроБудь-які вказані вище можливі дози, застосовкумон, необов'язково у формі енантіомерів, суміні в комбінаціях, пропонованих в дійсному винахошей енантіомерів або рацематів. ді, слід розуміти, як дози, що застосовуються при Будь-яка вказівка на антагоністи вітаміну К, 2f однократному введенні. Проте ці приклади не слід в об'ємі дійсного винаходу включає вказівку на розуміти як такі, що виключають можливість багасолі, переважно - фармакологічно прийнятні солі, тократного введення комбінацій, пропонованих в або похідні, які можна отримати з антагоністів відійсному винаході. Залежно від того, що необхідно таміну К. Прикладом фармакологічно прийнятних за медичними показаннями, пацієнтам можуть солей антагоністів вітаміну К, 2f, пропонованих в вводити декілька доз. Наприклад, пацієнтам модійсному винаході, є натрієва сіль. жуть вводити комбінації, пропоновані в дійсному Будь-яка вказівка на відмічені вище антагонісвинаході, наприклад, два або три рази вранці на ти вітаміну К, 2f в об'ємі дійсного винаходу вклюкожен день лікування. Оскільки вказані вище прикчає вказівку на будь-які їх солі лужних металів і лади доз слід розуміти тільки, як приклади доз для лужноземельних металів, які можуть існувати. Якоднократного введення, багатократне введення що сполуки 2f містяться у формі солей з основами, комбінацій, пропонованих в дійсному винаході, то особливо переважними є натрієві або калієві приводить до введення декількох доз, вказаних в солі. наведених вище прикладах. Введення композицій, Фармацевтичні комбінації сполук 1 і 2f, пропопропонованих в дійсному винаході, можна, наприновані в дійсному винаході, переважно вводити клад, проводити один раз на добу або, залежно парентеральним або пероральним шляхом, від тривалості дії засобів, двічі на добу, або один останній є особливо переважним. При пероральраз в 2 або 3 дні. ному або парентеральному введенні фармацевтиНаведені нижче приклади призначені для дочні композиції, пропоновані в дійсному винаході, кладнішої ілюстрації дійсного винаходу без обмеможна вводити наприклад, у формі розчинів або ження його об'єму представленими нижче варіанпігулок. тами здійснення винаходу приведеними як Відповідні дози сполуки 2f складають: приклади. варфарин (натрієва сіль): 5мг/пігулка Приклади препаратів фенпрокумон: 3мг/пігулка. Наведені нижче приклади препаратів, які можВідповідні діапазони доз для сполуки і привена отримати згідно методик, аналогічних відомим в дені вище. даній області техніки, призначені для повнішої Активні сполуки комбінацій, пропонованих в ілюстрації дійсного винаходу без обмеження його дійсному винаході, можна вводити одночасно, об'єму змістом цих прикладів. Приклади композиокремо або послідовно. Переважний шлях ввецій, що включають прямий інгібітор тромбіну і, видення залежить від захворювання, що піддається браний з числа сполук 1.1-1.8, як єдиний активний лікуванню. Обидва компоненти 1 і 2 можна вводи 29 92603 30 інгредієнт, розкриті в попередньому рівні техніки, Приготування: наприклад, в WO 98/37075 і WO 04/014894. Компоненти (1), (2) і (3) змішують і гранулюють Крім того, підходящими препаратами лікарсьз використанням водного розчину компоненту (4). кого засобу можуть бути вказані в публікаціях Rote До висушеної гранульованої речовини додають Liste2005®, Editio Cantor Verlag Aulendorf, компонент (5). З цієї суміші пресуванням готують Germany, або Physician's Desk Reference, 58 плоскі пігулки, фасетні з обох боків, з розділовою edition, 2004. канавкою з одного боку. Приклад 1 Діаметр пігулок: 12мм. Ампула з сухою речовиною, що містить 75мг Приклад 5 активної сполуки в 10мл Капсули, що містять 50мг активної сполуки Склад: Склад: Активна сполука 75,0мг (1) Активна сполука 50,0мг Маніт 50,0мг (2) Сухий кукурудзяний крохмаль 58,0мг Вода для ін'єкцій до 10,0мл. (3) Порошкоподібна лактоза 50,0мг Приготування: (4) Стеарат магнію 2,0мг Активну сполуку і Маніт розчиняють у воді. Пі160,0мг. сля розфасовки розчин сушать виморожуванням. Приготування: Для отримання готового для застосування розчину Компонент (1) розтирають з компонентом (3). продукт розчиняють у воді для ін'єкцій. Цю розтерту суміш при енергійному перемішуванні Приклад 2 додають до суміші компонентів (2) і (4). Ампула з сухою речовиною, що містить 35мг На машині для заповнення капсул цю порошактивної сполуки в 2мл коподібну суміш розфасовують в капсули з тверСклад: дого желатину розміру 3. Активна сполука 35,0мг Приклад 6 Маніт 100,0мг Капсули, що містять 350мг активної сполуки Вода для ін'єкцій до 2,0мл. Склад: Приготування: (1) Активна сполука 350,0мг Активну сполуку і Маніт розчиняють у воді. Пі(2) Сухий кукурудзяний крохсля розфасовки розчин сушать виморожуванням. маль 46,0мг Для отримання готового для застосування розчину (3) Порошкоподібна лактоза 30,0мг продукт розчиняють у воді для ін'єкцій. (4) Стеарат магнію 4,0мг Приклад 3 430,0мг. Пігулка, що містить 50мг активної сполуки Приготування: Склад: Компонент (1) розтирають з компонентом (3). (1) Активна сполука 50,0мг Цю розтерту суміш при енергійному перемішуванні (2) Лактоза 98,0мг додають до суміші компонентів (2) і (4). (3) Кукурудзяний крохмаль 50,0мг На машині для заповнення капсул цю порош(4) Полівінілпіролідон 15,0мг коподібну суміш розфасовують в капсули з твер(5) Стеарат магнію 2,0мг дого желатину розміру 0. 215,0мг. Приклад 7 Приготування: Супозиторії, що містять 100мг активної сполуКомпоненти (1), (2) і (3) змішують і гранулюють ки з використанням водного розчину компоненту (4). Супозиторій містить: До висушеної гранульованої речовини додають Активна сполука 100,0мг компонент (5). З цієї суміші пресуванням готують Поліетиленгліколь (MM* 1500) 600,0мг плоскі пігулки, фасетні з обох боків, з розділовою Поліетиленгліколь (MM 6000) 460,0мг канавкою з одного боку. Поліетиленсорбітанмоностеарат 840,0мг Діаметр пігулок: 9мм. 2000,0мг. Приклад 4 *ММ - молекулярна маса Пігулка, що містить 350мг активної сполуки Склад: У прикладах 8 і 9 описані композиції, особливо (1) Активна сполука 350,0мг відповідні для етансульфонату сполуки 1.1. До(2) Лактоза 136,0мг кладний опис їх приготування описаний в WO (3) Кукурудзяний крохмаль 80,0мг 03/074056, яка включена в дійсний винахід як по(4) Полівінілпіролідон 30,0мг силання. (5) Стеарат магнію 4,0мг Приклад 8 600,0мг. Пеллети для капсул 31 винна кислота гуміарабік тальк гідроксипропілцелюлоза активна сполука всього 92603 32 Зміст в % Шар активної Речовина ядра Ізолюючий шар сполуки 61,3 3,1 2,8 5,6 3,2 Всього У1 У1 капсулі [мг] капсулі [мг] 353,4 34,0 50,7 4,0 11,5 23,1 20,0 176,7 17,0 25,4 4,0 61,3 5,9 8,8 20,0 100,0 57,7* 288,3 115,3** 576,5 *) Відповідає 50мг сполуки в перерахунку на вільну основу активної сполуки **) Відповідає 100мг сполуки в перерахунку на вільну основу активної сполуки Приклад 9 Пеллети для капсул винна кислота гуміарабік тальк гідроксипропілцелюлоза активна сполука всього Зміст в % Речовина ядШар активної Ізолюючий шар ра сполуки 38.5 1,9 1,7 3,5 6,4 Всього У1 У1 капсулі [мг] капсулі [мг] 166,5 15,6 42,8 8,0 11,5 34,6 40,0 55,5 5,2 14,3 8,0 38,5 3,6 9,9 40,0 100,0 57,7* 144,2 173,0** 432,5 *) Відповідає 50мг сполуки в перерахунку на вільну основу активної сполуки **) Відповідає 150мг сполуки в перерахунку на вільну основу активної сполуки Комп’ютерна верстка А. Рябко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601