Тверда дозована форма, що містить 2-етокси-1-{[2′-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1н-бензімідазол-7-карбонову кислоту

1. Тверда дозована форма, що містить 2етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Н-бензімідазол-7карбонову кислоту або її сіль, поліетиленгліколь, що має температуру плавлення від 20 до 90 °С, і гідроксипропілцелюлозу, що має в'язкість від приблизно 1 до приблизно 4 мПа·с при 20 °С у вигляді 2% водного розчину. 2. Тверда дозована форма за пунктом 1, яка є таблеткою. 3. Спосіб покращення вивільнення 2-етокси-1-{[2'(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4іл]метил}-1Н-бензімідазол-7-карбонової кислоти або її солі з твердої дозованої форми, що містить 2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Н-бензімідазол-7карбонову кислоту або її сіль і поліетиленгліколь, що має температуру плавлення від 20 до 90 °С, в якому в тверду дозовану форму вводять гідроксипропілцелюлозу, що має в'язкість від приблизно 1 до приблизно 4 мПа·с при 20 °С у вигляді 2% водного розчину. UA (21) a200902098 (22) 09.08.2007 (24) 25.10.2011 (86) PCT/JP2007/065666, 09.08.2007 (31) 2006-218145 (32) 10.08.2006 (33) JP (46) 25.10.2011, Бюл.№ 20, 2011 р. (72) НОМУРА ЮКІХІРО, JP, НОНОМУРА МУНЕО, JP (73) ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТІКАЛ КОМПАНІ ЛІМІТЕД, JP (56) US 6328994 B1, 11.12.2001 US 2006/0141128 A1, 29.06.2006 JP 2000-053563 A, 22.02.2000 EP 0401695 B1, 08.09.1993 JP 11-035451 A, 09.02.1999 WO2004/078212 A1, 16.09.2004 US 5534534 A, 03.08.1993 US 6589547 B1, 16.11.1999 NAKANO M ET AL: "Sustained release of theophylline from hydroxypropylcellulose tablets." JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES APR C2 2 (19) 1 3 вищитися і ризик виникнення побічних ефектів може також підвищитися. Відомим способом підвищення стабільності активного компонента у лікарському препараті, є додавання жиру та маслоподібної речовини, що мають низьку температуру плавлення. Наприклад, сполука представлена формулою (І) (наприклад, похідне бензімідазол-7-карбонової кислоти і йому подібні), яка має сильну антагоністичну дію по відношенню до рецептора ангіотензину II і є придатною для використання як терапевтичний засіб проти гіпертензії і подібних захворювань є кристалічною сполукою стабільною до температури, вологості, нагрівання і т.п., коли вона являє собою окрему тверду речовину. Однак, через стискання, розтирання, нагрівання і їм подібні процедури, які застосовуються в гранулюванні або компресуванні під час процесу виготовлення, часто відбувається деформація кристалів і з плином часу прискорюється зменшення вмісту. Відомо, що розкладанню препарату з плином часу можна перешкоджати шляхом додавання жиру і маслоподібної речовини, що мають низьку температуру плавлення (патентне посилання 1:JP-A-5-194218). З іншого боку, в галузі фармацевтичних продуктів, численні лікарські препарати, що містять однаковий активний компонент у різноманітному вмісті, часто продають з ціллю контролювання дози в залежності від серйозності захворювання і подібного. В цьому випадку для співставлення проявленої ефективності з вмістом і гарантованою безпечністю, швидкість вивільнення лікарської речовини з лікарського препарату повинна бути постійною безвідносно до вмісту лікарської речовини. Однак, відомо, що здатність таблеток розпадатися зменшується через підвищення ваги таблетки, оскільки підвищується розмір таблетки, і властивість вивільнення лікарської речовини знижується. Оскільки вивільнення лікарської речовини з твердої дозованої форми корелюється з здатністю твердої дозованої форми розпадатися, вид і спосіб додавання дезінтегранта як спосіб для покращення властивості вивільнення лікарської речовини з твердої дозованої форми, загалом змінюється. Коли жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення додавали для покращення стабільності активного компонента у твердій дозованій формі, здатність до розпадання твердої дозованої форми погіршувалася, властивість вивільнення лікарської речовини з твердої дозованої форми помітно зменшувалася. Зокрема, погіршення властивості лікарської речовини вивільнятися було вражаючим, в той час як вміст активного компонента у твердій дозованій формі підвищувався. До того часу, доки автори даного винаходу не вивчили різноманітні види і способи додавання дезінтегранта, швидкість вивільнення не могла бути покращена. Таким чином, автори даного винаходу провели інтенсивні дослідження у спробі покращити властивість вивільнення лікарської речовини твердої дозованої форми, що містить жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення, і неочікувано знайшли, що властивість вивіль 96302 4 нення лікарської речовини з твердої дозованої форми може бути покращена шляхом додавання до лікарського препарату зв'язувального агента з низькою в'язкістю, що в результаті привело до створення представленого винаходу. Відповідно, представлений винахід стосується: (1) твердої фармацевтичної композиції, що містить активний компонент, жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення, і зв'язувальний агент з низькою в'язкістю; (2) композиції згідно із згаданим вище в (1), в якій активний компонент є кристалічною слабко розчинною сполукою; (3) композиції згідно із згаданим вище в (2), в якій кристалічна слабко розчинна сполука має температуру плавлення приблизно від 75C до 250C, і розчинність у воді не більше, ніж приблизно 1 г/л; (4) композиції згідно із згаданим вище в (2), в якій кристалічна слабко розчинна сполука є сполукою представленою формулою (І): в якій кільце W необов'язково заміщене азото3 вмісним гетероциклічним залишком; R є групою, що здатна утворювати аніон або групою, що здатна на нього перетворюватися; X є простим зв'язком або спейсером, що має довжину два або менше атомів між феніленовою групою і фенільною групою; і п дорівнює цілому числу 1 або 2, або її сіллю (надалі в цьому документі в окремому випадку скорочено згадується як сполука (І)); (5) композиції згідно із згаданим вище в (4), в якій сполука представлена формулою (і) або її сіллю є 2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоновою кислотою (надалі в цьому документі в окремому випадку скорочено згадується як сполука А); (6) композиції згідно із згаданим вище в (1), в якій жир і маслоподібна речовина мають температуру плавлення 20C - 90C; (7) композиції згідно із згаданим вище в (1), в якій зв'язувальний агент з низькою в'язкістю є похідним целюлози з низькою в'язкістю; (8) композиції згідно із згаданим вище в (7), де похідне целюлози є гідроксипропілцелюлозою; (9) композиції згідно із згаданим вище в (1), в якій зв'язувальний агент з низькою в'язкістю є гідроксипропілцелюлозою, що має в'язкість в інтервалі приблизно від 1 до приблизно 4 мПас; (10) композиції згідно із згаданим вище в (1), яка є таблеткою; (11) способу покращення вивільнення активного компонента з твердої фармацевтичної композиції, яка містить активний компонент і жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення, який включає використання зв'язувального агента з низькою в'язкістю; і подібного. 5 Фіг.1 представляє собою діаграму, що показує співвідношення розчинення композиції Прикладів і композицій Порівняльних Прикладів. Фіг.2 представляє собою діаграму, що показує співвідношення розчинення композиції Прикладів і композицій Порівняльних Прикладів. Активний компонент згідно з представленим винаходом може бути будь-якою сполукою, якщо вона є сполукою, стабільність якої у твердій фармацевтичній композиції покращується завдяки додаванню жиру і маслоподібної речовини, що мають низьку температуру плавлення, точніше кажучи, сполукою, фізико-хімічні властивості якої змінюються протягом часу у твердій фармацевтичній композиції, причому зміни пригнічуються через додавання жиру і маслоподібної речовини, що мають низьку температуру плавлення. Активний компонент згідно з представленим винаходом може бути будь-якою речовиною, твердою, жиром, і маслоподібною, переважно твердою речовиною. Коли активний компонент згідно з представленим винаходом є твердою речовиною, він може бути будь-якої структури кристалічної і аморфної, переважно кристалічної. Приклади змін у фізико-хімічних властивостях активного компонента у твердій фармацевтичній композиції включають зміну у степені кристалічності, зміну певної кристалічної системи на іншу кристалічну систему, зміну ангідриду на гідрат, зміну гідрату на ангідрид, зміну у кількості гідрату, зміну солі на вільну форму, зміну вільної форми на сіль, зміну солі, зміни у хімічній структурі такі як розкладання, оксидування, відновлення, полімеризація, ізомеризація і їм подібні. Як активному компоненту згідно з представленим винаходом, перевага надається кристалічній слабко розчинній сполуці і кристалічній сполуці, що має температуру плавлення приблизно від 75 до приблизно 250C, зокрема, переважно приблизно від 100 до приблизно 200C. Використовуваний термін "слабко розчинна" означає, що її розчинність у воді при 20C, зокрема, складає не більше, ніж приблизно 1 г/л і кристалічна сполука означає, що її розчинність якої у воді при 20C переважно складає не більше, ніж приблизно 0,7 г/л, більш переважно не більше, ніж приблизно 0,5 г/л. Коли нижня межа розчинності конкретно не обмежується, розчинність у воді при 20C переважно складає не менш, ніж приблизно 0,001 г/л. Якщо кристалічна слабко розчинна сполука буде використовуватися як активний компонент згідно з представленим винаходом, може використовуватися сполука представлена формулою (І). Приклади групи, здатної утворювати аніон (група, що має атом водню, здатний до протонування) і групи, здатної на нього перетворюватися, 3 представлені R у формулі (І), включають необов'язково заміщений 5-7-членний (переважно 5-6членний) моноциклічний гетероциклічний залишок, що містить один або більше атомів N, S і О, (наприклад, тетразоліл, групу представлену формулою: 96302 6 в якій і є -О- або -S-, j є >С=О, >C=S або >S(O)m, де m дорівнює 0, 1 або 2 (наприклад, 5оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-ілова група і їй подібні) і їм подібні), карбоксил, трифторметансульфоніламіно, фосфоно, сульфо, ціано, нижчий (С1-4) алкоксикарбоніл і їм подібні, і групи, що здатні перетворюватися на ці групи в організмі. Такі групи необов'язково захищені необов'язково заміщеною алкільною групою, ацильною групою і т.і., та можуть включати ті, що здатні утворювати аніони або перетворюватися на них хімічно або під дією біологічних факторів, тобто, за фізіологічних умов (наприклад, реакції in vivo і подібних таких як оксидування, відновлення або гідроліз, каталізований ферментами in vivo і їм подібні). Інші прик3 лади R включають ті, що одночасно мають аміногрупу або гідроксильну групу як донор протонів і карбонільну групу, тіокарбонільну групу або сульфонільну групу як акцептор протонів (наприклад, оксадіазоліл, тіадіазоліл і їм подібні). 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-ілова група містить три таутомери (а', b' і с'), представлені формулами: та 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-ілова 3 група містить всі з вищезазначених а', b' і с'. R є переважно тетразоліловою групою, групою представленою формулою: в якій кожний символ є таким як зазначено вище, (наприклад, 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-ілова група і їй подібні), карбоксильною групою і їй подібними, кожна необов'язково захищена необов'язково заміщеною нижчою (С1-4) алкільною групою (наприклад, метил, трифенілметил, метоксиметил, етоксиметил, пметоксибензил, п-нітробензил і т.п.) або ацильною групою (наприклад, нижчий (С2-5) алканоїл, бензоїл і т.п.), зокрема, переважно 5-оксо-4,5-дигідро1,2,4-оксадіазол-3-іловою групою. 3 Придатним положенням R для заміщення може бути будь-яке з орто, мета і пара положень, з наданням переваги орто положенню. X ілюструє, що сусідня феніленова група і фенільна група приєднані одна до одної простим зв'язком або через спейсер, який має ланцюг, що складається не більше, ніж з двох атомів (переважно, простим зв'язком). Як спейсер може використовуватися будь-який, за умови, що він є бівалентним ланцюгом, в якому кількість атомів, що утворюють прямий ланцюг є 1 або 2, і спейсер 7 може мати бічний ланцюг. Зокрема, як спейсер можуть бути зазначені, нижчий (C1-2) алкілен, -СО-, -О-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -О-СН2-, -S-CH2-, -CH=CH- і їм подібні. n дорівнює цілому числу 1 або 2 (переважно 1). Група представлена формулою: 96302 8 необов'язково заміщеним вуглеводневим залишком; і Y є зв'язком, -O-, -S(O)m- (де m дорівнює 0, 1 4 4 або 2) або -N(R )- (де R є атомом водню або необов'язково заміщеною алкільною групою). Зокре1 ма, R є переважно нижчим (С1-5) алкілом (переважно, нижчим (С2-3) алкілом) необов'язково заміщеним гідроксильною групою, аміногрупою, атомом галогену або нижчою (С1-4) алкоксигрупою; 4 4 і Y є переважно зв'язком, -О-, -S- або -N(R )- (де R є атомом водню або нижчим (С1-4) алкілом). Приклади залишку представлені формулою (III): в якій кожний символ є таким як визначено вище, є переважно групою представленою формулою: Типові приклади азотовмісного гетероциклічного залишку, представленого кільцем W включають, але не обмежуються ними, залишок представлений зазначеною нижче формулою (III) і формулою (IV). Конкретні приклади наведені ниж1 че. У наступних формулах, R є атомом водню або в якій а та є, з яких складається гетероциклічний залишок, кожний є незалежно одним або двома атомами вуглецю або гетероатомами, кожний з яких необов'язково заміщений; d та f, з яких складається гетероциклічний залишок, кожний незалежно необов'язково заміщений атомом вуглецю або гетероатомом; і b та с, з яких складається гетероциклічний залишок, кожний незалежно необов'язково заміщений атомом вуглецю або атомом азоту, включають формули: 9 96302 10 11 96302 12 4 в яких h є -СН2-, >=O >=S, >S-(O)m, -N(R )- або 4 -О-; m дорівнює 0, 1 або 2 і R є атомом водню або необов'язково заміщеною нижчою алкільною групою (переважно атомом водню або нижчим (С1-4) алкілом) і їм подібними. Приклади залишку, представлені формулою (IV): в якій утворений гетероциклічний залишок представляє собою один або два атоми вуглецю, або атоми азоту, кожний з яких необов'язково заміщений, b, що входить до складу гетероциклічного залишку, представляє собою один або два ато 13 96302 14 ми вуглецю, або гетероатоми, кожний з яких необов'язково заміщений, і с, що входить до складу гетероциклічного залишку, представляє собою необов'язково заміщений атом вуглецю або гетероатом, включають формули: в яких А є необов'язково заміщеним ароматичним вуглеводневим залишком, що необов'язково містить гетероатом, або гетероциклічним залишком (переважно ароматичним вуглеводневим залишком таким як феніл), h і h' кожний є -СН2-, >=О, 4 4 >=S, >S-(O)m, -N(R )- або -О-, і m і R мають значення як визначено вище і їм подібні. Гетероциклічний залишок представлений зазначеною вище формулою (III) може бути необов'язково заміще1 ним, окрім групи представленої Y-R , групою пред2 ставленою R (наприклад, групою, що здатна утворювати аніон або групою, що здатна на нього 2 перетворюватися). Придатним положенням R для заміщення є переважно положення f у формулі (lll). Приклади групи, здатної утворювати аніон або 2 на нього перетворюватися, для R включають необов'язково естерифікований або амідований кар боксил, тетразоліл, трифторметансульфоніламіно, фосфоно, сульфо і їм подібні. Ці групи необов'язково захищені необов'язково заміщеною нижчою алкільною групою, ацильною групою і їм подібними, і можуть бути будь-якою, за умови, що вони здатні утворювати аніон хімічно або під дією біологічних факторів тобто, за фізіологічних умов (наприклад, реакція in vivo і подібні такі як оксидування, відновлення, гідроліз і т. п., під дією ферментів і т. п. у організмі). Приклади необов'язково естерифікованого або 2 амідованого карбоксилу для R включають групи представлені формулою: -CO-D [де D є гідроксильною групою, необов'язково заміщеною аміногрупою (наприклад, аміно, N-нижчим (С1-4) алкіламіно, N,N-ди-нижчим (С1-4) алкіламіно і т.п.) або необов'язково заміщеною алкоксигрупою {наприклад, 15 нижчою (С1-6) алкоксигрупою, в якій алкільний фрагмент необов'язково заміщений гідроксильною групою, необов'язково заміщеною аміногрупою (наприклад, аміно, диметиламіно, діетиламіно, піперидино, морфоліно і т.п.), галогеном, нижчим (С1-6) алкокси, нижчим (С1-6) алкілтіо або необов'язково заміщеним діоксоленілом (наприклад, 5метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл і т.п.), або групою 6 представленою формулою: -O-CH(R )-OCOR5 [де 6 R є атомом водню, нижчою (С1-6) алкільною групою з прямим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, т-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил і т.п.), нижчою (С2-6) алкенільною групою з прямим або розгалуженим ланцюгом або C3-8 циклоалкільною групою (наприклад, циклопентил, циклогек5 сил, циклогептил і т.п.), і R є нижчою (С1-6) алкільною групою з прямим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, втор-бутил, т-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил і т.п.), нижчою (С2-6) алкенільною групою з прямим або розгалуженим ланцюгом, С3-8 циклоалкільною групою (наприклад, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п.), нижчою (С1-3) алкільною групою заміщеною С3-8 циклоалкілом (наприклад, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п.) або необов'язково заміщеною арильною групою такою як феніл (наприклад, бензил, пхлоробензил, фенетил, циклопентилметил, циклогексилметил і т.п.), нижчою (С2-3) алкенільною групою необов'язково заміщеною С3-8 циклоалкілом або необов'язково заміщеною арильною групою такою як феніл (наприклад, циннаміл і т.п., що має алкенільний фрагмент такий як вініл, пропеніл, аліл, ізопропеніл і т.п.), необов'язково заміщеною арильною групою такою як феніл (наприклад, феніл, п-толіл, нафтил і т.п.), нижчою (С1-6) алкоксигрупою з прямим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, т-бутокси, нпентилокси, ізопентилокси, неопентилокси і т.п.), нижчою (С2-8) алкенілоксигрупою з прямим або розгалуженим ланцюгом (наприклад, алілокси, ізобутенілокси і т.п.), С3-8 циклоалкілоксигрупою (наприклад, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси і т.п.), нижчою (С1-3) алкоксигрупою заміщеною С3-8 циклоалкілом (наприклад, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п.) або необов'язково заміщеною арильною групою такою як феніл (наприклад, бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси і т.п., що має алкоксифрагмент такий як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси і т.п.), нижчою (С23) алкенілоксигрупою заміщеною C3-8 циклоалкілом (наприклад, циклопентил, циклогексил, циклогептил і т.п.) або необов'язково заміщеною арильною групою такою як феніл (наприклад, циннамілокси, що має алкенілокси фрагмент такий як, вінілокси, пропенілокси, алілокси, ізопропенілокси і т.п.) і необов'язково заміщеною арилоксигрупою такою як фенокси (наприклад, фенокси, п-нітрофенокси, нафтокси і т.п.) і їм подібними] і їм подібними}] і їм подібні. 2 Приклади замісника для R включають групу, що здатна утворювати аніон або групою, що здат 96302 16 на на нього перетворюватися (наприклад, тетразоліл, карбоксил, трифторметансульфоніламіно, фосфоно, сульфо і їм подібні, кожний необов'язково захищений алкілом (наприклад, нижчим (С1-4) алкілом і т.п.) або ацилом (наприклад, нижчим (С2-5) алканоїлом, необов'язково заміщеним бензоїлом і т.п.). Група, що здатна утворювати аніон або, що здатна на нього перетворюватися, може бути будь-якою, за умови, що вона здатна утворювати аніон (наприклад, СОО , його похідне і їм подібні) або, що здатна на нього перетворюватися хімічно або під дією біологічних факторів, тобто, за фізіологічних умов (наприклад, реакція in vivo така як оксидування, відновлення, гідроліз і т.п. під дією 2 ферментів у організмі). R може бути карбоксиль2 ною групою, або її пролікарською формою. R може біологічно або хімічно перетворюватися на аніон у живому організмі і т.п.. 2 Приклади замісника R включають -СООН і її сіль, -COOMe, -COOEt, -COOtBu, -СООРг, півалоїлоксиметоксикарбоніл, 1(циклогексилоксикарбонілокси)етоксикарбоніл, 5метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-ілметоксикарбоніл, ацетоксиметилоксикарбоніл, пропіонілоксиметоксикарбоніл, н-бутирилоксиметоксикарбоніл, ізобутирилоксиметоксикарбоніл, 1(етоксикарбонілокси)етоксикарбоніл, 1(ацетилокси)етоксикарбоніл, 1(ізобутирилокси)етоксикарбоніл, циклогексилкарбонілоксиметоксикарбоніл, бензоїлоксиметоксикарбоніл, циннамілоксикарбоніл, циклопентилкарбонілоксиметоксикарбоніл і їм подібні. 2 R є переважно групою представленою формулою: -CO-D, де D є гідроксильною групою або нижчим (С1-4) алкокси, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений гідроксильною групою, аміно, галогеном, нижчим (С2-6) алканоїлокси (наприклад, ацетилокси, півалоїлокси і т.п.), нижчим (С1-6) алкоксикарбонілокси (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, циклогексилоксикарбонілокси і т.п.) або нижчим (С1-4) алкокси. Гетероциклічний залишок представлений фо1 2 рмулою (III), окрім груп представлених Y-R і R , необов'язково додатково має, замісник представлений галогеном (наприклад, F, Сl, Вr і т.п.), ціано, нітро, нижчим (С1-4) алкілом, нижчим (С1-4) алкокси, необов'язково заміщеною аміногрупою [наприклад аміно, N-нижчий (С1-4) алкіламіно (наприклад, метиламіно і т.п.), N, N-ди-нижчий (С1-4) алкіламіно (наприклад, диметиламіно і т.п.), N-ариламіно (наприклад, феніламіно і т.п.), аліциклічним аміно (наприклад, морфоліно, піперидино, піперазино, N-фенілпіперазино і т.п.)], групою представленою формулою: -CO-D', де D' є гідроксильною групою або нижчим (С1-4) алкокси, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений гідроксильною групою, нижчим (С1-4) алкокси, нижчим (С2-6) алканоїлокси (наприклад, ацетилокси, півалоїлокси і т.п.) або нижчим (С1-6) алкоксикарбонілокси (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, циклогексилоксикарбонілокси і т.п.) і тетразолілом, трифторметансульфоніламіно, фосфоно або сульфо, кожний з яких необов'язково захищений нижчим (С1-4) алкілом або ацилом (наприклад, нижчий 17 (С2-5) алканоїл, необов'язково заміщений бензоїл і т.п.). Один або два з цих замісників необов'язково одночасно заміщені у будь-якому положенні кільця, що входить до складу гетероциклічного залиш 1 2 4 де Y-R , R і R , яким надається перевага, мають значення як визначено вище, і перевага надається бензімідазолілу, тієноімідазолілу і імідазопіридинілу (зокрема, бензімідазолілу і тієноімідазолілу). 96302 18 ку Приклади азотовмісного конденсованого гетероциклічного залишку представленого формулою (III), включають наступні формули: Поміж сполук представлених зазначених вище формулою (І), є сполуки представлені формулою (I’): 19 в якій кільце А є бензольним кільцем, яке, 2 окрім групи представленої R , може додатково 1 мати замісник; R є атомом водню або необов'яз3 ково заміщеним вуглеводневим залишком; R є групою здатною утворювати аніон або групою здатною на нього перетворюватися; X ілюструє, що феніленова група і фенільна група приєднані безпосередньо або через спейсер, який має ланцюг, 2 що складається не більше, ніж з двох атомів; R є необов'язково естерифікованою карбоксильною групою; Y є зв'язком, -О-, -S(O)m- (де m дорівнює 4 4 0, 1 або 2) або -N(R )- (де R є атомом водню або необов'язково заміщеною алкільною групою); і n дорівнює цілому числу 1 або 2] або їх солями (інодів нижче в цьому документі будуть згадуватися як сполука (I’)). Більш конкретно, бензімідазол-7карбонова кислота або її похідне описані у ЕР-А0425921 і ЕР-А-0459136, може використовуватися будь-яка кристалічна слабко розчинна сполука. Поміж цих сполук, перевага надається сполуці 1 (I’), яка є сполукою (I’), де R є нижчим (С1-5) алкілом (переважно нижчим (С2-3) алкілом), необов'язково заміщеним гідроксильною групою, аміногрупою, галогеном або нижчою (С1-4) алкоксигрупою; 2 R є групою представленою формулою: -CO-D, [де D є гідроксильною групою або нижчим (С1-4) алкокси, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений гідроксильною групою, аміно, галогеном, нижчим (С2-6) алканоїлокси (наприклад, ацетилокси, півалоїлокси і т.п.), нижчим (С1-6) алкоксикарбонілокси (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, циклогексилоксикарбонілокси і т.п.) або нижчим (С1-4) алкокси]; кільце А є бензольним 2 кільцем, яке, окрім групи представленої R , додатково може мати замісники, що вибирають з галогену (наприклад, F, СІ, Вr і т.п.), нижчого (С1-4) алкілу, нижчого (С1-4) алкокси, нітро, групою представленою формулою: -CO-D' [де D' є гідроксильною групою або нижчим (С1-4) алкокси, де алкільний фрагмент необов'язково заміщений гідроксильною групою, нижчим (С1-4) алкокси, нижчим (С2-6) алканоїлокси (наприклад, ацетилокси, півалоїлокси і т.п.) або нижчим (С1-6) алкоксикарбонілокси (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, циклогексилоксикарбонілокси і т.п.)], і аміно необов'язково заміщеним нижчим (С1-4) алкілом, переважно бензольним кільцем, що необов'язково має замісник такий як нижчий (С1-4) алкіл, 2 галоген і т.п. інший ніж група для R , більш переважно бензольним кільцем, що не має замісників 2 інших ніж група для R ; Y є зв'язком, -О-, -S- або 4 4 N(R )- [де R є атомом водню або нижчим (С1-4) 3 алкілом]: R є тетразоліловою групою, сполукою представленою формулою: 96302 20 в якій і є -О- або -S-, j є >С=О, >C=S або >S(O)m (де m дорівнює 0, 1 або 2), (наприклад, 5оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іловою групою і їй подібними) або карбоксильною групою, кожна з яких необов'язково захищена необов'язково заміщеним нижчим (С1-4) алкілом (наприклад, метил, трифенілметил, метоксиметил, етоксиметил, пметоксибензил, п-нітробензил і т.п.) або ацильною групою (нижчим (С2-5) алканоїлом, бензоїлом і т.п.); n дорівнює 1; і X є зв'язком. Як сполуку представлену формулою (І), переважно використовують 2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}1Н-бензімідазол-7-карбонову кислоту, 2-етокси-1{[2'-(1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4іл]метил}бензімідазол-7-карбонову кислоту (кандесартан) або 1(циклогексилоксикарбонілокси)етил 2-етокси-1-{[2'(1Н-тетразол-5-іл)біфеніл-4-іл]метил}бензімідазол7-карбоксилат (кандесартан цилексетил), і, зокрема, переважно використовують 2-етокси-1-{[2'-(5оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4іл]метил}-1Н-бензімідазол-7-карбонову кислоту. Як солі сполуки представленої формулою (І), можуть бути зазначені і фармацевтично прийнятні солі, наприклад, солі сполуки представленої формулою (І) з неорганічними основами, її солі з органічними основами, її солі з неорганічними кислотами, її солі з органічними кислотами, її солі з основними або кислими амінокислотами і їм подібні. Як переважні приклади солей з неорганічними основами можуть бути зазначені, наприклад, солі лужних металів такі як натрієві солі, калієві солі і і їм подібні; солі лужно-земельних металів такі як кальцієві солі, магнієві солі і їм подібні; алюмінієві солі, амонієві солі і їм подібні. Як переважні приклади солей з органічними основами можуть бути зазначені, наприклад, солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, дициклогексиламіном, N, N'-дибензилетилендіаміном і їм подібні. Як переважні приклади солей з неорганічними кислотами можуть бути зазначені, наприклад, солі з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і їм подібні. Як переважні приклади солей з органічними кислотами можуть бути зазначені, наприклад, солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавелевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою і їм подібні. Як переважні приклади солей з основними амінокислотами можуть бути зазначені, наприклад, солі з аргініном, лізином, орнітином і їм подібні, і як переважні приклади солей з кислими амінокислотами можуть бути зазначені, напри 21 клад, солі з аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою і їм подібні. Як активному компоненту використовуваному у представленому винаході перевага надається 2етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Н-бензімідазол-7карбоновій кислоті (сполуці А). Як жир і маслоподібна речовина, що мають низьку температуру плавлення, що може використовуватися у представленому винаході, використовують жир і маслоподібну речовину, що загалом мають температуру плавлення від приблизно 20C до 90C, переважно від 20C до 60C. Може використовуватися будь-яка речовина, за умови, що вона не впливає негативно на активний компонент. При одержанні фармацевтичної композиції згідно з винаходом, жир і маслоподібна речовина, що мають низьку температуру плавлення, можуть додаватися рівномірно з активним компонентом, порівняно з речовинами такими як жир і масло, що мають високу температуру плавлення і, в результаті, можуть бути одержані як більш стабільна фармацевтична композиція так і активний компонент з пригніченою властивостю до розкладання. Жир і маслоподібна речовина, що мають низьку температуру плавлення, можуть бути здатними до розчинення або нерозчинення у воді. Як використовується у даному документі, приклади водорозчинного жиру і маслоподібної речовини, що мають низьку температуру плавлення, включають зазначений нижче алкіленоксидний полімер. Як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення, що використовуються у представленому винаході можуть бути зазначені, наприклад, вуглеводень, вищі жирні кислоти, вищі спирти, естер багатоатомного спирту і жирної кислоти, етер багатоатомного спирту і вищого спирту, полімер або співполімер алкіленоксиду і їм подібні, перевага з яких надається використанню естеру багатоатомного спирту і жирної кислоти, етеру багатоатомного спирту і вищого спирту, полімеру або співполімеру алкіленоксиду, зокрема, полімеру алкіленоксиду. Як вуглеводень, може бути зазначений, наприклад, н-алкан, що має 17-50 атомів вуглецю такий як н-гептадекан, н-октадекан, н-нонадекан, нейкозан, н-генейкозан, н-докозан, н-трикозан, нтетракозан, н-пентакозан, н-триаконтан, нпентатриаконтан, н-тетраконтан, н-пентаконтан і їм подібні і їх суміші (петролатум, парафіновий віск, мікрокристалічний віск і т.п.) і їм подібні. Як вища жирна кислота можуть бути зазначені, наприклад, капронова кислота, лауринова кислота, міристинова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, арахінова кислота, бегенова кислота, лігноцеринова кислота, церотинова кислота і їх суміші, вища жирна кислота одержана з натурального жиру і масла і їм подібні. Як вищий спирт можуть бути зазначені, наприклад, лауриловий спирт, міристиловий спирт, цетиловий спирт, стеариловий спирт, арахіловий спирт і їх суміші, вищий спирт одержаний з натурального масла і їм подібні. Як естер багатоатомного спирту и жирної кислоти можуть бути зазначені, естери спирту, що 96302 22 мають дві або більше гідроксильних груп у молекулі (наприклад, алкіленгліколь. такий як етиленгліколь, пропіленгліколь і їм подібні, поліалкіленгліколі такі як поліетиленгліколь, поліпропіленліколь або їх співполімери і їм подібні, сахариди такі як сорбіт, сахарози і їм подібні, внутрішньомолекулярно дегідратований сорбіт такий як 1,5-сорбітан, 1,4-сорбітан, 3,6-сорбітан і йому подібні, гліцерин, діетаноламін, пентаеритрит і їм подібні) і жирна кислота (наприклад, оцтова кислота, пропіонова кислота, масляна кислота, пеларгонова кислота, капринова кислота, ундецилова кислота, лауринова кислота, тридецилова кислота, міристинова кислота, пентадецилова кислота, пальмітинова кислота, гептадецилова кислота, стеаринова кислота, нонадеканова кислота, ундециленова кислота, олеїнова кислота, елаїдинова кислота, сорбінова кислота, лінолева кислота, ліноленова кислота, арахідонова кислота, стеаролова кислота і їм подібні), зокрема, наприклад, естер сорбіту і жирної кислоти, що має молекулярну масу від 400 до 900 такий як сорбітанмоностеарат, сорбітантристеарат, сорбітанмоноолеат, сорбітансесквіолеат, сорбітанмонопальмітат і їм подібні; естер поліоксиалкіленсорбіту і жирної кислоти, що має молекулярну масу від 1000 до 1500 такий як тристеарат поліоксиетиленсорбіту, моноолеат поліоксиетиленсорбіту, трипальмітат поліоксиетиленсорбіту і їм подібні; естери поліоксиалкіленсорбіту і жирних кислот такі як гексастеарат поліоксиалкіленсорбіту, гексаолеат поліоксиетиленсорбіту, тристеарат поліоксиетиленсорбіту, тетралаурат поліоксиетиленсорбіту і їм подібні, похідні бджолиного воску і поліоксиалкіленсорбіту такі як похідне бджолиного воску і поліоксиетиленсорбіту і їм подібні; похідні ланоліну і поліоксиалкілену такі як похідне поліоксиетилену і їм подібні; естери пропіленгліколю і жирних кислот, що мають молекулярну масу від 200 до 700 такі як монопальмітат пропіленгліколю, моностеарат пропіленгліколю, дилаурат пропіленгліколю, диміристат пропіленгліколю, дипальмітат пропіленгліколю, дистеарат пропіленгліколю і їм подібні; естери алкіленгліколю і жирних кислот такі як естери етиленгліколю і жирних кислот, що мають молекулярну масу від 500 до 1200, такі як монолаурат етиленгліколю, пальмітат етиленгліколю, маргарат етиленгліколю, стеарат етиленгліколю, дилаурат етиленгліколю, диміристат етиленгліколю, дипальмітат етиленгліколю, димаргарат етиленгліколю і їм подібні; похідні поліоксоалкілену і касторового масла, що мають молекулярну масу від 3500 до 4000 такі як похідне поліоксоетилену і касторового масла і їм подібні; естери поліоксоалкілену і жирних кислот, що мають молекулярну масу від 1900 до 2200 такі як стеарат поліоксоетилену, олеат поліоксоетилену, пальмітат поліоксоетилену, лінолеат поліоксоетилену і їм подібні; естери гліцерину і моножирних кислот, що мають молекулярну масу від 300 до 600 такі як моноацетат гліцерину, монопропіонат гліцерину, моностеарат гліцерину, моноолеат гліцерину, монопальмітат гліцерину, монолінолат гліцерину і їм подібні; естери сахарози і жирних кислот, що мають молекулярну масу від 400 до 1300 такі як монолаурат сахарози, мономіристат 23 сахарози, монопальмітат сахарози, моностеарат сахарози, триміристат сахарози, трипальмітат сахарози, тристеарат сахарози і їм подібні, і подібні. Як етери багатоатомного спирту і вищого спирту і їм подібні часто використовуються, етери багатоатомного спирту (ті, що згадуються як спиртовий компонент вищезгаданого естеру багатоатомного спирту і жирної кислоти) і вищого спирту і жирних кислот (наприклад, цетиловий спирт, стеариловий спирт, олеїловий спирт, октиловий спирт, дециловий спирт), зокрема, наприклад, етери поліоксоетилену і вищого спирту такі як етер поліоксоетилену і лаурилового спирту, етер поліоксоетилену і цетилового спирту, етер поліоксоетилену і стеаринового спирту, етер поліоксоетилену і олеїлового спирту, етер поліоксоетилену і октилового спирту, етер поліоксоетилену і децилового спирту і їм подібні, етери поліоксопропіленполіоксоетилену і вищого спирту такі як етер поліоксопропіленполіоксоетилену і цетилового спирту, етер поліоксопропіленполіоксоетилену і стеарилового спирту, етер поліоксопропіленполіоксоетилену і олеїлового спирту, етер поліоксопропіленполіоксоетилену і октилового спирту, етер поліоксопропіленполіоксоетилену і лаурилового спирту і їм подібні. Як полімери алкіленоксиду, переважно використовуються ті, що мають молекулярну масу від 1000 до 10000 (наприклад, поліетиленгліколь 6000 (Макрогол 6000) і т.п.). Як алкіленоксид можуть бути зазначені, наприклад, етиленоксид, пропіленоксид, триметиленоксид, тетрагідрофуран і їм подібні (переважно, етиленоксид). Як співполімери алкіленоксиду переважно використовують, співполімер двох або більше з вищезазначених алкіленоксидів і, що мають молекулярну масу від 1000 до 10000. Ці жир і маслоподібні речовини, що мають низьку температуру плавлення можуть використовуватися окремо або у комбінації двох або більше їх різновидів. Як зв'язувальний агент з низькою в'язкістю у представленому винаході може використовуватися, зв'язувальний агент, що має в'язкість менше ніж приблизно 6 мПас, переважно приблизно від 1 до приблизно 6 мПас, більш переважно приблизно від 1 до приблизно 4 мПас, яку вимірювали при 20C, використовуючи віскозиметр модели В для 2 % водного розчину (віскозиметр типу Брукфільд), і будь-який зв'язувальний агент може використовуватися, за умови, що він шкідливо не впливає на активний компонент. Як зв'язувальний агент використовують, наприклад, похідне целюлози, попередньо желатинізований крохмаль, частково попередньо желатинізований крохмаль, полівінілпіролідон, пулулан, декстрин, гуміарабік і їм подібні, з наданням переваги похідним целюлози. Як похідне целюлози використовують, наприклад, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу і їм подібні, з наданням переваги гідроксипропілцелюлозі. Як зв'язувальному агенту з низькою в'язкістю, що використовуєм у представленому винаході, перевага надається гідроксипропілцелюлозі (наприклад, наявним у продажу продуктам таким як NIPPON SODA CO., LTD. сорт SSL, сорт SL і їм 96302 24 подібні), що має в'язкість від приблизно 1 до приблизно 4 мПас, яку вимірювали при 20C, використовуючи віскозиметр модели В для 2 % водного розчину. Як тверда фармацевтична композиція згідно з представленим винаходом може бути зазначена, наприклад, тверда дозована форма, що придатна для перорального введення така як таблетка, гранула, дрібні гранули, капсула, пігулка і їм подібні, з наданням переваги таблетці. Тверда дозована форма може бути одержана за допомогою по суті відомого способу (наприклад, способу описаного у Японській фармакопеї 14-го видання, General Principles). Наприклад, таблетка може бути одержана шляхом включення у активний комопонент зв'язувального агента з низькою в'язкістю і жиру і маслоподібної речовини, що мають низьку температуру плавлення, з наступним підданням суміші формуванню. Включення здійснюють за допомогою способу традиційно застосовуваного у галузі одержання фармацевтичних препаратів, таких як змішування, замішування, ущільнення, просіювання, перемішування і їм подібні. Наприклад, зв'язувальний агент з низькою в'язкістю, активний компонент і жир і маслоподібна речовина, що мають низьку температуру плавлення можуть бути безпосередньо змішані (додавання у вигляді порошку), або до суміші додають розчинник, з наступним стандартним замішуванням, гранулюванням і сушінням. Альтернативно, жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення, і зв'язувальний агент з низькою в'язкістю розчиняють у придатному розчиннику, потім розчин змішують з активним компонентом до однорідності, з наступним стандартним замішуванням, гранулюванням і сушінням (додавання у рідкому стані). Крім того, рідкий матеріал, що містить зв'язувальний агент з низькою в'язкістю і жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення, і рідкий матеріал, що містить активний компонент, можуть бути незалежно розпилені на порошкоподібний матеріал такий як ексціпієнт, з наступним перемішуванням одержаного матеріалу. У випадку "додавання у рідкому стані", може використовуватися будь-який розчинник, який не проявляє небажаного впливу на активний компонент, наприклад, вода, диметилформамід, ацетон, етанол, пропіловий спирт, ізопропіловий спирт, бутиловий спирт, метиленхлорид, трихлоретан і т.п.. Після завершення змішування, матеріал піддають стандартному процесу формування при підвищеному тиску для одержання таблеток, що містять активний компонент. Формування при підвищеному тиску означає, що матеріал пресують при підвищеному тиску до бажаної форми, що більш загально означає таблетування. Можливо також додавати різноманітні допоміжні речовини, що використовують для виготовлення із складу твердої фармацевтичної композиції згідно з представленим винаходом, належної якості. Наприклад, можуть бути додані ексціпієнти такі як кристалічна целюлоза (наприклад, Avicel PH 101 (виробництва Asahi Chemical Industry Co., Ltd.)), кальцію карбоксиметилцелюлоза, кукуру 25 дзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, сульфат кальцію, фосфат кальцію, хлорид натрію і т.п., зв'язувальні агенти такі як гуміарабік, желатин, метилцелюлоза, полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлоза (надалі у цьому документі в окремих випадках згадується скорочено як ГПЦ (НРС)), гідроксипропіл метил целюлоза і т.п., змащувальні агенти такі як стеарат магнію, тальк, синтетичний силікат алюмінію, лаурилсульфат натрію, борна кислота, оксид магнію, парафін і т.п., барвники, смакові агенти, агенти, що покращують запах і їм подібні. Крім того, тверда фармацевтична композиція згідно з винаходом може також виготовлятися у вигляді таблеток з покриттям. Покриття може здійснюватися за допомогою відомого по суті способу. Як агенти для нанесення покриття можуть використовуватися, стандартні агенти для нанесення покриття (наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон і т.п.), і як допоміжні використовують агенти для покриття виготовлені з, наприклад, поліетиленгліколю 6000, полісорбату (наприклад, Tween 80 і т.п.), оксиду титану і пігментів таких як червоний оксид заліза. Тверда фармацевтична композиція згідно з представленим винаходом містить зв'язувальний агент з низькою в'язкістю у пропорції (таблетка з покриттям без урахування покриття) 0,5-15 мас%, переважно 1-10 мас%, більш переважно 2-5 мас%, у композиції. Жир і маслоподібна речовина, що мають низьку температуру плавлення, містяться в пропорції (таблетка з покриттям без урахування покриття) 0,5-15 мас%, переважно 1-10 мас%, більш переважно 2-5 мас%, у композиції. Активний компонент міститься в пропорції (таблетка з покриттям без урахування покриття) 0,1-40 мас%, переважно 1-30 мас%, більш переважно 2-25 мас%, у композиції. Вміст активного компонента складає приблизно 1-150 мг, переважно приблизно 2-100 мг, більш переважно приблизно 2-80 мг. Відносно здатності до розпадання, тверда фармацевтична композиція згідно з винаходом переважно розпадається протягом 30 хв. у водному розчині. Тверда фармацевтична композиція згідно з представленим винаходом одержана шляхом додавання до активного компонента жиру і маслоподібної речовини, що мають низьку температуру плавлення і зв'язувального агента з низькою в'язкістю, завдяки формуванню перешкоджає розкладання з плином часу і стає надзвичайно клінічно корисним препаратом з відмінною властивостю вивільнення. Тверда фармацевтична композиція згідно з представленим винаходом може призначатися як фармацевтичний засіб безпечний для ссавця (наприклад, людині, собаці, кролю, щуру, миші і їм подібним). Доза конкретного пацієнта визначається в залежності від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, харчування, часу введення, швидкості виведення, комбінації препаратів і їм подібного, також як від серйозності захворювання, від якого проходить лікування пацієнт. Для сполуки пред 96302 26 ставленої формулою (І) добова доза складає приблизно 0,05-500 мг, переважно 0,1-100 мг. Як "зв'язувальний агент з низькою в'язкістю", "активний компонент" і "жир і маслоподібна речовина, що мають низьку температуру плавлення" у "способі покращення вивільнення активного компонента з твердої фармацевтичної композиції, що містить активний компонент і жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення, який включає використання зв'язувального агента з низькою в'язкістю" згідно з представленим винаходом, можуть бути зазначені ті, що були зазначені вище і їм подібні. Як "тверда фармацевтична композиція", може бути зазначена та, що представляє собою вищезазначену тверду фармацевтична композицію згідно з представленим винаходом і їй подібні. Згідно з способом представленого винаходу, наприклад, вивільнення активного компонента з твердої фармацевтичної композиції може бути покращено шляхом додавання зв'язувального агента з низькою в'язкістю до твердої фармацевтичної композиції, що містить активний компонент, жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення. Представлений винахід пояснюється більш докладно наступним посиланням на приклади і Порівняльні Приклади, які не можуть тлумачитися як обмежувальні. Сполука А є 2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоновою кислотою (температура плавлення: 191C, розчинність у воді при 20C складає приблизно 0,006 г/л). У наступних прикладах і Порівняльних Прикладах, Японській Фармакопеї 14-ого видання або Японських Фармацевтичних ексціпієнтах 2003 використовувалися подібні продукти як допоміжні речовини для лікарських засобів. Поміж допоміжних речовин для лікарських засобів, в той час як стеарат магнію як і інші допоміжні речовини є подібним продуктом включеним у Японську Фармакопею 14-го видання, він зокрема, має процент вмісту стеаринової кислоти не менше, ніж приблизно 90 % (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.). Приклад 1 Використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром (POWREX, Lab-1) і відповідно до наступної рецептури (Таблиця 1), сполуку А, одержану у Порівняльному Прикладі 4, лактозу і кукурудзяний крохмаль змішували і, водний розчин поліетиленгліколю 6000 як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення у гідроксипропілцелюлозі (в'язкість 2-3,4 мПас) розпилювали як зв'язувальний агент у вигляді рідини, гранулювали, сушили і сортували за розміром. Додавали низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і стеарат магнію і перемішували, і суміш таблетували, використовуючи таблетувальну машину (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) з пуансоном з поверхнею двояковипуклого типу диаметром 8,0 мм, вагою 200 мг, з тиском 8,5 кН. Приклад 2 Використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром (POWREX, Lab-1) і відповідно до наступної рецептури (Таблиця 1), сполуку А, одер 27 жану у Порівняльному Прикладі 4, лактозу і кукурудзяний крохмаль змішували і, водний розчин поліетиленгліколю 6000 як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення у гідроксипропілцелюлозі (в'язкість 2-3,4 мПас) розпилювали як зв'язувальний агент у вигляді рідини, гранулювали, сушили і сортували за розміром. Додавали низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і стеарат магнію і перемішували, і суміш таблетували, використовуючи таблетувальну машину (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) з пуансоном з поверхнею випуклого типу овальної форми розмірами 13 мм8 мм, вагою 400 мг, з тиском 10,5 кН. Приклад 3 Використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром (POWREX, FD-5S) і відповідно до наступної рецептури (Таблиця 2), сполуку А, одержану у Порівняльному Прикладі 5, лактозу і кукурудзяний крохмаль змішували, і водний розчин поліетиленгліколю 6000 як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення у гідроксипропілцелюлозі (в'язкість 2-3,4 мПас) розпилювали як зв'язувальний агент у вигляді рідини, гранулювали, сушили і сортували за розміром. Додавали низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, кристалічну целюлозу і стеарат магнію і перемішували, і суміш таблетували, використовуючи таблетувальну машину (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19К) з пуансоном з поверхнею двояковипуклого типу з диаметром 7 мм, вагою 130 мг, з тиском 7 кН. Приклад 4 Використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром (POWREX, FD-5S) і відповідно до наступної рецептури (Таблиця 2), сполуку А, одержану у Порівняльному Прикладі 5, лактозу і кукурудзяний крохмаль змішували, і водний розчин поліетиленгліколю 6000 як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення у гідроксипропілцелюлозі (в'язкість 2-3,4 мПас) розпилювали як зв'язувальний агент у вигляді рідини, гранулювали, сушили і сортували за розміром. Додавали низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, кристалічну целюлозу і стеарат магнію і перемішували, і суміш таблетували, використовуючи таблетувальну машину (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19К) з пуансоном з поверхнею двояковипуклого типу з диаметром 8,5 мм, вагою 260 мг, з тиском 8 кН. Приклад 5 Використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром (POWREX, FD-5S) і відповідно до наступної рецептури (Таблиця 2), сполуку А, одержану у Порівняльному Прикладі 5, лактозу, кукурудзяний крохмаль і кристалічну целюлозу змішували, і водний розчин поліетиленгліколю 6000 як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення у гідроксипропілцелюлозі (в'язкість 2-3,4 мПас) розпилювали як зв'язувальний агент у вигляді рідини, гранулювали, сушили і сортували за розміром. Додавали низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, кристалічну целюлозу і стеарат магнію і перемішували, і суміш таблетували, використовуючи таблетуваль 96302 28 ну машину (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) з пуансоном з поверхнею двояковипуклого типу з диаметром 7 мм, вагою 130 мг, з тиском 7 кН. Приклад 6 Використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром (POWREX, FD-5S) і відповідно до наступної рецептури (Таблиця 2), сполуку А, одержану у Порівняльному Прикладі 5, лактозу, кукурудзяний крохмаль і кристалічну целюлозу змішували, і водний розчин поліетиленгліколю 6000 як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення у гідроксипропілцелюлозі (в'язкість 2-3,4 мПас) розпилювали як зв'язувальний агент у вигляді рідини, гранулювали, сушили і сортували за розміром. Додавали низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу, кристалічну целюлозу і стеарат магнію і перемішували, і суміш таблетували, використовуючи таблетувальну машину (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) з пуансоном з поверхнею двояковипуклого типу з диаметром 8,5 мм, вагою 260 мг, з тиском 7 кН. Порівняльний Приклад 1 Використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром (POWREX, FD-5S) і відповідно до наступної рецептури, сполуку А, одержану у Порівняльному Прикладі 4, лактоза і кукурудзяний крохмаль змішували, і водний розчин поліетиленгліколю 6000 як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення у гідроксипропілцелюлозі (в'язкість 6-10 мПас) розпилювали як зв'язувальний агент у вигляді рідини, гранулювали, сушили і сортували за розміром. Додавали низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і стеарат магнію і перемішували, і суміш таблетували, використовуючи таблетувальну машину (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD., Correct 19K) з пуансоном з поверхнею двояковипуклого типу з диаметром 6,5 мм, вагою 100 мг, з тиском 7 кН. Порівняльний Приклад 2 Використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром (POWREX, Lab-1) і відповідно до наступної рецептури, сполуку А, одержану у Порівняльному Прикладі 4, лактоза і кукурудзяний крохмаль змішували, і водний розчин поліетиленгліколю 6000 як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення у гідроксипропілцелюлозі (в'язкість 6-10 мПас) розпилювали як зв'язувальний агент у вигляді рідини, гранулювали, сушили і сортували за розміром. Додавали низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і стеарат магнію і перемішували, і суміш таблетували, використовуючи таблетувальну машину (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1) з пуансоном з поверхнею двояковипуклого типу з диаметром 8,0 мм, вагою 200 мг, з тиском 8,5 кН. Порівняльний Приклад 3 Використовуючи гранулятор з псевдозрідженим шаром (POWREX, Lab-1) і відповідно до наступної рецептури, сполуку А, одержану у Порівняльному Прикладі 4, лактоза і кукурудзяний крохмаль змішували, і водний розчин поліетиленгліколю 6000 як жир і маслоподібну речовину, які мають низьку температуру плавлення у гідроксип 29 96302 30 Порівняльний Приклад 5 До метил 2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату (10 г) додавали 0,36N-NaOH (150 мл) і суміш перемішували при 65-75C протягом 1,5 год. Суміш доводили до показника рН 8 при кімнатній температурі за допомогою 1N НСІ, додавали активоване вугілля (0,5 г) і суміш перемішували. Активоване вугілля відфільтровували і залишок промивали водою (50 мл). Суміш доводили до показника рН 3 за допомогою 0.5N НСІ при 9-15C. Суміш перемішували при 4045C і потім при 5-15C. Осаджені кристали збирали шляхом фільтрування, промивали водою (20 мл), і сушили при 40C, одержуючи сполуку А у вигляді білого порошку (9,3 г, вихід 96 %). Експериментальний Приклад Таблетки одержані у Прикладах 1, 2 і Порівняльних Прикладах 1, 2, 3 піддавали тестуванню відповідно до методики Тесту на розчинення 2 (Paddle Method, 50 об/хв., 37C) і з використанням фосфатного буфера, рН 6,8/водна суміш (1:1), 900 мл, як тестовий розчин. ропілцелюлозі (в'язкість 6-10 мПас) розпилювали як зв'язувальний агент у вигляді рідини, гранулювали, сушили і сортували за розміром. Додавали низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу і стеарат магнію і перемішували, і суміш таблетували, використовуючи таблетувальну машину (Shimadzu Corporation, AUTOGRAPH AG-1)) з пуансоном з поверхнею випуклого типу овальної форми розмірами 13 мм8 мм, вагою 400 мг, з тиском 10,5 кН. Порівняльний Приклад 4 До метил 2-етокси-1-{[2'-(5-оксо-4,5-дигідро1,2,4-оксадіазол-3-іл)біфеніл-4-іл]метил}-1Нбензімідазол-7-карбоксилату (10 г) додавали 0,40N-NaOH (167 мл) і суміш перемішували при 65-75C протягом 1-1,5 год. Суміш доводили до показника рН 8 при кімнатній температурі за допомогою 1N НСІ, додавали активоване вугілля (0,5 г) і суміш перемішували. Активоване вугілля відфільтровували і залишок промивали водою (17 мл). Суміш доводили до показника pH 3 за допомогою 1N НСІ при 0-5C. Суміш перемішували при 4045C і потім при 0-10C. Осаджені кристали збирали шляхом фільтрування, промивали водою (17 мл2 рази), і сушили при 40C, одержуючи сполуку А у вигляді білого порошку (9,3 г, вихід 96 %). Таблиця 1 композиція Порів. Пр. 1 Порів. Пр. 2 Порів. Пр. 3 сполука А 10,0 20,0 40,0 лактоза 51,0 102,0 204,0 кукурудзяний крохмаль 23,0 46,0 92,0 гідроксипропілцелюлоза (в'язкість 6-10 3,0 6,0 12,0 мПас) гідроксипропілцелюлоза (в'язкість 2-3,4 мПас) макрогол 6000 3,0 6,0 12,0 низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза 9,5 19,0 38,0 стеарат магнію 0,5 1,0 2,0 загалом 100,0 200,0 400,0 Пр. 1 20,0 102,0 46,0 Пр. 2 40,0 204,0 92,0 6,0 12,0 6,0 19,0 1,0 200,0 12,0 38,0 2,0 400,0 Таблиця 2 композиція сполука А лактоза кукурудзяний крохмаль гідроксипропілцелюлозою (в'язкість 2-3,4 мПас) макрогол 6000 низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза кристалічна целюлоза стеарат магнію загальна маса форма Пр. 3 20 53,9 20 Пр. 4 40 107,8 40 Пр. 5 40 29,3 13 Пр. 6 80 58,6 26 4 8 4 8 4 12,4 15 0,7 130 8 24,8 30 1,4 260 4 13 26 0,7 130 діаметр 7 мм Як показано на Фіг.1 і 2, таблетка, що містить зв'язувальний агент з низькою в'язкістю демонструє відмінну властивість до розчинення порівняно з таблеткою, що містить зв'язувальний агент, що має стандартну в'язкість, і шляхом додавання 8 26 52 1,4 260 діаметр 8,5 діаметр 8,5 мм діаметр 7 мм мм зв'язувальногог агента з низькою в'язкістю, властивість лікарського препарату до розчинення можна простіше контролювати. Оскільки тверда фармацевтична композиція згідно з винаходом має одночасно відмінні власти 31 вості стабільності і розчинення, вона є надзвичайно корисною як фармацевтичний продукт в технології одержанння лікарських препаратів. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 96302 32 Дана заявка базується на патентній заявці №. 2006-218145, що подана в Японії, вміст якої включений сюди як посилання. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601