Похідні феноксихроманкарбонової кислоти, заміщені в 6-ому положенні

Реферат: Сполуки Формули І: R7b R7a R 8 O OPg O A 2 A 1 O R 9 W R L G 10 ,I UA 104867 C2 (12) UA 104867 C2 1 2 7a 7b 8 9 10 де A , A , W, L, G, R , R , R , R і R мають значення, подані в специфікації, є модуляторами рецептора DP2, ефективними при лікуванні імунологічних захворювань. UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід стосується нових сполук, фармацевтичних композицій, що включають сполуки цього винаходу, процесу отримання сполук цього винаходу і застосування сполук цього винаходу в терапії. Конкретніше, цей винахід стосується певних 6-заміщених похідних феноксихроманкарбонової кислоти, що використовуються при лікуванні та попередженні алергічних захворювань, таких як астма, алергічні риніти й атопічні дерматити, а також інші запальні захворювання, опосередковані простагландином D2 (PGD2). DP2 – це пов'язаний із G-протеїном рецептор, що селективно експресується на типі клітин, який опосередковує алергічне запалення, у тому числі на гепариноцитах, базофілах, еозинофілах і Th2-клітинах; дедалі більше фактів вказують на те, що він відіграє найважливішу роль у патофізіології алергії (Хірай та ін. Журнал експериментальної медицини (Hirai et. al., Journal of Experimental Medicine) (2001) 193:255-261). Ендогенні ліганди для DP2 (PGD2 та його активних метаболітів) формуються під дією активованих гепариноцитів і Th2-клітин, їх легко можна виявити на ділянках локалізацій алергічного захворювання. Агонізм DP2 сприяє міграції й/або активації базофілів, еозинофілів і Th2-клітин in vitro й in vivo (Костеніс (Kostenis) й Улвен (Ulven), Напрями розвитку молекулярної медицини (Trends in Molecular Medicine) (2006) 12:1471-148-158), що вказує на те, що цей рецептор може викликати патологічні процеси in vivo. На підтримку цієї теорії свідчить той факт, що щур, позбавлений DP2 шляхом інактивації гена за допомогою гомологічної рекомбінації, виявляє ознаки знижених алергічних реакцій в доклінічних моделях астми та атопічного дерматиту. Схожі результати отримані з використанням невеликих молекул селективних інгібіторів DP2 (розглянуто автором Петтіфер (Pettipher) та ін., Огляди розробок лікарських препаратів (Nature Reviews Drug Discovery) (2007) 6:313-325). Клінічна валідація DP2 як цільової мішені для алергічних захворювань також представлена Раматробаном (BAY u34505). Спочатку Раматробан розроблявся як антагоніст рецепторів Тромбоксану A2 (TP), проте несподівано була виявлена його клінічна активність щодо алергії, яку неможливо було повністю пояснити активністю цієї сполуки щодо TP. Нещодавні дослідження показали, що Раматробан також є інгібітором DP2, і його активність у доклінічних моделях алергії може бути резюмована з використанням селективних інгібіторів DP2, а не TP (Сугімото (Sugimoto) та ін., Журнал фармакології та експериментальної терапії (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2003) 305:347-352; Такешиті (Takeshiti) та ін., Міжнародна імунологія (International Immunology) (2004) 16:947-959). Ці відкриття підтверджують теорію про те, що клінічна ефективність, яка проявляється Раматробаном відносно алергічних захворювань, викликана його активністю щодо DP2. Раматробан на сьогодні затверджено в Японії для лікування сезонного алергічного риніту. На підставі валідації DP2 як лікарського препарату проти алергії, багато дослідників звернулися до розробки інгібіторів DP2 для лікування алергічних захворювань, перша з таких сполук наразі вступила у фазу клінічної розробки. У міжнародній заявці на патент, номер публікації WO 2004/058164, серед іншого, повідомляється про конкретні 2-заміщені похідні феноксифенілоцтової кислоти, що модулюють PGD2-селективний рецептор CRTH2 (рецептор-гомологічна молекула-хемоатрактант, яка експресується на Th2-клітинах), сьогодні частіше згадується як DP2. Вважається, що сполуки доцільно застосовувати при лікуванні імунологічних захворювань, таких як астма та алергічні запальні процеси. Виявлено, що деякі похідні феноксихроманкарбонової кислоти, що мають зв'язану амідним зв'язком групу в положенні 4 фенокси-групи, є антагоністами DP2 рецептора. Відповідно до одного аспекту цього винаходу, запропоновано сполуку загальної формули I: R7a R 7b R8 O OH O A2 A1 O L R9 W G R 10 I або фармацевтично прийнятну сіль цієї сполуки, де: 1 A позначає водень, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C алкіл) або циклопропіл; 1 UA 104867 C2 2 5 10 15 A позначає водень, Cl, Br, F, (1-4C алкіл) або циклопропіл; 1 2 W позначає –C(=O)NR - або -NR C(=O)-; 1 2 Кожен R і R позначають водень або метил; 3 4 a b 5 6 L позначає хімічний зв'язок, -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-*, (2-4C)алкенілен, -O(1-4C алкіл)-*, 1 (1-4C алкіл)-O-*, -(1-4C алкіл)-S-*, (3-6C)циклоалкілен, або hetCyc , де символ «*» вказує на 2 положення сполуки з G, за умови, що якщо W позначає -C(=O)NR -, то L не є -(CH=CH)-; m дорівнює 0,1 або 2; n дорівнює 0 або 1; a b R і R незалежно обираються з водню і (1-4C алкілу); 3 R позначає водень, (1-4C алкіл) або CH2OH; 4 R позначає водень або метил; 5 R позначає водень, (1-4C алкіл), OH, -O(1-4C алкіл) або F; 6 R позначає водень, F або метил; 5 6 або R і R разом з вуглецем, з яким вони зв'язані, формують циклопропільне кільце, 5 6 За умови, що якщо m дорівнює 0 і n дорівнює 0, то R і R не формують кільце зі зв'язаним вуглецем, з яким вони зв'язані; 1 hetCyc позначає групу, формула якої наведена нижче t N 20 25 30 35 40 45 50 55 * p де t дорівнює 1 або 2 і p дорівнює 0 або 1, символ «*» вказує на положення сполуки з G; 1 2 G позначає Ar , Ar , нафтил, бензоконденсоване (5-6C) циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Cl і OMe, бензоконденсоване 5-6-членне гетероциклічне кільце з 1-2 гетероатомами, незалежно вибраними з O і N, (36C)циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C)алкілу, оксаспірононанільного кільця чи т-бутилу; 1 Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br, CF3, (1-4C)алкіл, OH, -O (1-4C алкіл), -S(1-3C алкіл), -SCF3, циклопропіл, CH2N(1-3C алкіл), -O-(2-3C)фторалкіл, -O-(1-3C)дифторалкіл -O-(1-3C)трифторалкіл, OCH2(циклопропіл) і (3-4C)алкініл; 2 3 4 1 2 2 Ar позначає феніл, заміщений Ar , -O-Ar , hetAr або-O-hetAr , де Ar необов'язково далі заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl або CF 3; 3 Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br і (1-4C алкілу); 4 Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br і (1-4C алкілу); 1 hetAr позначає 6-членний гетероарил із 1-2 атомами азоту, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C алкілу); 2 hetAr позначає 6-членний гетероарил із 1-2 атомами азоту, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C алкілу) і CF3; 7a 7b 8 R , R і R кожен незалежно позначає водень або метил; 9 R позначає водень, метил, фтор або NO2; і 10 R позначає водень, метил або фтор; Відповідно до цього винаходу, встановлено, що сполуки є антагоністами DP2 й ефективні при лікуванні імунологічних захворювань, таких як астма та алергічний запальний процес. Слід розуміти, що конкретні сполуки, відповідно до цього винаходу, можуть містити один або більше центрів асиметрії, й, отже, їх можна буде отримати й ізолювати із суміші ізомерів, наприклад, з рацемічної суміші, або отримати в енантіомерно чистій формі. Сполуки Формули I включають фармацевтично прийнятні солі цих сполук. Також, сполуки Формули I включають інші солі такого роду сполук, які не обов'язково є фармацевтично прийнятними солями, але які можуть використовуватися як проміжні продукти для отримання й/або очищення сполук Формули I й/або для розділення енантіомерів сполук Формули I. Приклади солей Формули I включають солі лужних металів, таких як солі літію, натрію або калію, або лужноземельних металів, таких як солі кальцію. Зокрема до них належать натрієві солі. Додатковий приклад солі включає сіль трометаміну (назва за номенклатурою IUPAC: 2аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол; також відома як Тріс). Фахівцям у цій галузі техніки також очевидно, що сполуки Формули I або їхні солі можна ізолювати у формі сольватів, й, отже, що будь-який з таких сольватів включається в обсяг цього 2 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу. Використовуваний в цьому документі термін «(1-4С)алкіл» стосується насиченого лінійного або розгалуженого ланцюга одновалентного вуглеводневого радикала з кількістю атомів вуглецю від одного до чотирьох. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються такими: метил-, етил-, 1-пропіл-, 2-пропіл-, 1-бутил-, 2-метил-1-пропіл, 2-бутил і 2-метил-2пропіл. Використовуваний у цьому документі термін «(2-4С)алкенілен» стосується лінійного або розгалуженого ланцюга двовалентного вуглеводневого радикала з кількістю атомів вуглецю від двох до чотирьох і одним подвійним зв'язком. Подвійний зв'язок може перебувати в цис – або транс-орієнтації. Використовуваний у цьому документі термін «(3-4С) алкініл» стосується лінійного або розгалуженого ланцюга одновалентного вуглеводневого радикала з 3-4 атомами вуглецю й одним потрійним зв'язком. Використовуваний у цьому документі термін «(2-3С) фторалкіл» стосується C2-C3 алкільної групи, в якій один з атомів водню заміщений атомом фтору. Використовуваний у цьому документі термін «(1-3С) дифторалкіл» стосується C1-C3 алкільної групи, у якій два атоми водню заміщені атомами фтору. Використовуваний у цьому документі термін «(1-3С) трифторалкіл» стосується C1-C3 алкільної групи, в якій три атоми водню заміщені атомами фтору. 1 У деяких варіантах, A позначає CN, Cl, (1-4C алкіл) або циклопропіл. 1 У деяких варіантах, A позначає CN, Cl, метил або циклопропіл. 1 У деяких варіантах, A позначає CN, Cl або циклопропіл. 1 У деяких варіантах, A позначає CN або Cl. 1 1 У деяких варіантах, A позначає водень. У деяких варіантах, A позначає CN. У деяких 1 1 1 варіантах, A позначає Cl. У деяких варіантах, A позначає (1-4C алкіл). Прикладом A є метил. 1 1 У деяких варіантах, A позначає циклопропіл. У деяких варіантах, A позначає OMe. У деяких 1 варіантах, A позначає Br. 2 У деяких варіантах, A вибирається з H, Br, Cl, циклопропілу й метилу. 2 У деяких варіантах, A вибирається з H, Br, Cl і циклопропілу. 2 У деяких варіантах, A вибирається з водню і Br. 2 У деяких варіантах, A вибирається з водню і Cl. 2 У деяких варіантах, A вибирається з водню і циклопропілу. 2 2 У деяких варіантах, A позначає водень. У деяких варіантах, A позначає Cl. У деяких 2 2 варіантах, A позначає Br. У деяких варіантах, A позначає (1-4C алкіл). Окремим прикладом є 2 метил. У деяких варіантах, A позначає циклопропіл. 1 2 У деяких варіантах, A вибирається з Cl, CN і циклопропілу, й A вибирається з H, Cl і циклопропілу. 1 2 У деяких варіантах, A вибирається з CN, Cl і циклопропілу, й A позначає H. 1 2 У деяких варіантах, A позначає CN, A позначає водень. 1 2 У деяких варіантах, A позначає Cl, й A позначає водень. 1 2 У деяких варіантах, A позначає циклопропіл, й A позначає водень. 1 2 У деяких варіантах, A позначає Cl, і A позначає Br. 1 2 У деяких варіантах, A й A обидва позначають Cl. 1 2 У деяких варіантах, A позначає Cl, A позначає циклопропіл. 1 2 У деяких варіантах, A й A обидва позначають циклопропіл. 1 2 У деяких варіантах, A і A обидва позначають водень. 7a 7b У деяких варіантах, R і R обидва позначають водень. 7a 7b У деяких варіантах, R і R обидва позначають метил. 7a 7b У деяких варіантах, R позначає водень, і R позначає метил. 8 8 У деяких варіантах, R позначає водень. У деяких варіантах, R позначає метил. 7a 7b 8 У деяких варіантах, кожен з R , R і R позначає водень. 9 У деяких варіантах, R позначає водень або фтор. 9 9 У деяких варіантах, R позначає водень. У деяких варіантах, R позначає фтор. У деяких 9 9 варіантах, R позначає метил. У деяких варіантах, R позначає NO2. 10 У деяких варіантах, R позначає водень або фтор. 10 10 У деяких варіантах, R позначає водень. У деяких варіантах, R позначає фтор. У деяких 10 варіантах, R позначає метил. 9 10 У деяких варіантах, кожна з груп R і R позначає водень. 7a 7b 8 9 10 У деяких варіантах, кожна з груп R , R , R , R і R позначає водень. 1 1 В одній з модифікацій, W позначає -CONR -. Прикладом окремого значення R є водень. В 3 UA 104867 C2 2 5 10 15 20 . 3 4 a b 5 6 5 У деяких варіантах, якщо L позначає -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-*, R позначає водень, (1-4C 6 алкіл), OH,-O(1-4C алкіл) або F, і R позначає водень, F або метил. У деяких варіантах, n 3 4 дорівнює 1 і m дорівнює 0. У деяких варіантах, кожен із замісників R і R позначає водень. Окремі значення для L включають структури: OH OH F F F Me OMe * 25 2 одному з варіантів, W позначає -NR CO-. В одному з варіантів, R позначає водень. В іншому 2 варіанті, R позначає метил. Прикладами значень для W є -C(=O)NH-, -NHC(=O)- і -N(CH3)CO-. У конкретному варіанті, W позначає -C(=O)NH-. В одному з варіантів, L позначає хімічний зв'язок. 3 4 a b 5 6 В одному з варіантів, L позначає -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-*. 3 4 a b 5 6 У деяких варіантах, якщо L позначає -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-*, n дорівнює 0 або 1 і m 3 4 a b 5 6 дорівнює 0,1 або 2. У деяких варіантах, кожен із замісників R , R , R , R , R і R позначає водень, таким чином, що L вибирається з -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- і -CH2CH2CH2CH2-. 3 4 a b 5 6 У деяких варіантах, L позначає -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-*, де або m, або n дорівнює 0. У деяких варіантах, L позначає хімічний зв'язок і CH2CH2. 3 4 a b 5 6 У деяких варіантах, якщо L позначає -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-*, n дорівнює 0 або 1 і m 5 6 дорівнює 1 або 2, і R і R разом з атомом, яким вони з'єднані, формують циклопропільне кільце. 3 4 a b У деяких варіантах, кожен з R і R позначає водень, якщо n дорівнює 1, і кожен з R і R позначає водень. Окремі значення для L включають групи -CH2(циклопроп-1,1,-диїл) і -CH2CH2 (циклопроп-1,1,-диїл), структури яких наведено нижче: * * * 35 40 * * * 30 * де зірочка вказує на становище приєднання групи G. 3 4 a b 5 6 У деяких варіантах, якщо L означає -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-*, n дорівнює 1, m дорівнює 3 4 0, 1 або 2, R позначає водень, (1-4C алкіл) або -CH2OH, і R позначає водень або метил. У a b 5 6 деяких варіантах, кожен із замісників R , R , R і R позначає водень. У деяких варіантах, m 5 6 дорівнює 0, і кожен із замісників R і R позначає водень. Окремі значення для L включають структури: HO Me де зірочка вказує на становище приєднання групи G. У деяких варіантах, L позначає (2-4C) алкенілен. Окремі значення для L включають CH2=CH2- і –CH2CH2CH=CH2-. У деяких варіантах, L позначає -O(1-4C алкіл)-*, де зірочка вказує на становище приєднання групи G. Окремим значенням є -OCH2-*. У деяких варіантах, L позначає – (1-4C алкіл)-O-*, де зірочка вказує на становище приєднання групи G. Окремим значенням є -CH2CH2O-*. У деяких варіантах, L позначає -(1-4C алкіл)-S-*, де зірочка вказує на становище приєднання групи G. Окремим значенням є -CH2CH2S-*. У деяких варіантах, L позначає (3-6C)циклоалкілен, тобто, двовалентне циклоалкільне кільце з 3-6 атомами вуглецю в кільці, де радикали розміщені на різних атомах вуглецю усередині кільця. Приклади включають циклопропіленове, циклобутиленове, циклопентиленове й циклогексиленове кільця. Окремі значення для L включають структури: . 1 У деяких варіантах, L позначає hetCyc , представлений формулою t N 45 * p де t і p мають значення відповідно до наведених у цьому документі вказівок, зірочка вказує 4 UA 104867 C2 на становище приєднання групи G. Окремі значення для L включають структури N * N * N * N 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4 *. a b 5 6 У деяких варіантах Формули I, L вибирається зі зв'язку, -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-*, (36C)циклоалкілену, -O(1-4C алкілу)-*, -(1-4C алкілу)-O-*, і -(1-4C алкілу)-S-. 1 У деяких варіантах Формули I, L вибирається з hetCyc , -O(1-4C алкілу)-*, -(1-4C алкілу)-O-*, і -(1-4C алкілу)-S-*. У деяких варіантах Формули I, L вибирається з O(1-4C алкілу)-*, -(1-4C алкілу)-O-*, і -(1-4C алкілу)-S-*. 1 У деяких варіантах Формули I, L позначає hetCyc . 3 4 a b 5 6 У деяких варіантах Формули I, L вибирається з хімічного зв'язку, -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )* і (3-6C)циклоалкілену. 3 4 a b 5 6 У деяких варіантах Формули I, L вибирається з хімічного зв'язку і -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )*. У деяких варіантах Формули I, L вибирається з хімічного зв'язку і CH2CH2. 1 У деяких варіантах, група G позначає Ar . 1 У деяких варіантах, Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br, CF3, (1-4C)алкілу, OH, -O(1-4C алкілу), -S(1-3C алкілу), -SCF3, циклопропілу, -CH2N(1-3C алкілу)2, -O-(2-3C)фторалкілу, -O-(1-3C)дифторалкілу O-(1-3C)трифторалкілу, -OCH2 (циклопропілу), і (3-4C)алкінілу. 1 У деяких варіантах, Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br, CF3, метилу, етилу, пропілу, трет-бутилу, OH, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, трет-бутокси, SMe, SCF3, циклопропілу, CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3, -OCH2(циклопропілу) й пропінілу. У деяких варіантах, 1 Ar позначає феніл, необов'язково заміщений двома з наведених вище замісників. У деяких 1 варіантах, Ar позначає феніл, необов'язково заміщений трьома з наведених вище замісників. 1 Окремі значення для групи G, якщо вона представлена Ar , включають феніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 2,5дихлорфеніл, 2,3-дихлорфеніл, 3,5-дихлорфеніл, 2-хлор-6-фторфеніл, 2-хлор-4-фторфеніл, 2фторфеніл, 3- фторфеніл, 4-фторфеніл, 2,4-дифторфеніл, 2-бромфеніл, 4- бромфеніл, 2трифторметилфеніл, 3-трифторметилфеніл, 4-трифторметилфеніл, 2-метилфеніл, 3метилфеніл, 4-метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-гідроксифеніл, 3-гідроксифеніл, 4гідроксифеніл, 2-метоксифеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, 2-трет-бутоксифеніл, 2етоксифеніл, 3-ізопропоксифеніл, 2-трифторметоксифеніл, 2-тіометилфеніл, 3-тіометилфеніл, 4-тіометилфеніл, 4-трифторметилтіофеніл, 2-циклопропілфеніл, 4-циклопропілфеніл, 3-третбутилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 4-(диметиламіно)метилфеніл, 3,4-диметоксифеніл, 2,3диметоксифеніл, 2,4-диметоксифеніл, 3-метокси-4-хлорфеніл, 2-хлор-4-метоксифеніл, 2метокси-4-бромфеніл, 2-метокси-4-хлорфеніл, 2-метокси-4-фторфеніл, 2-метокси-4трифторметилфеніл, 2-метокси-4-циклопропілфеніл, 2-фтор-5-хлорфеніл, 2-хлор-4трифторметилфеніл, 2-хлор-4-бромфеніл, 2-метил-4-хлорфеніл, 2,5-диметоксифеніл, 2метокси-5-бромфеніл, 2-бром-4-хлорфеніл, 2-хлор-4-циклопропілфеніл, 2-циклопропіл-4хлорфеніл, 2,4-дихлор-6-метоксифеніл, 3-метокси-4-хлорфеніл, 4-дифторметоксифеніл, 2-хлор4,6-диметоксифеніл, 2,6-диметоксифеніл, 4-хлор-2,6-диметоксифеніл, 2-хлор-6-метоксифеніл, 2,4-дихлор-6-етоксифеніл, 2-метил-4-хлорфеніл, 2-етил-4-хлорфеніл, 2-пропіл-4-хлорфеніл, 2,6дихлор-4-метоксифеніл, 2-трифторметил-4-хлорфеніл, 2,4-диетоксифеніл, 3,5-диметоксифеніл, 2-метокси-3-хлорфеніл, 3-хлор-5-метоксифеніл, 2,4-трифторметилфеніл, 2-етилфеніл, 2тіометил-4-хлорфеніл, 2-етокси-4-метоксифеніл, 2-метокси-5-хлорфеніл, 2-етокси-4- хлорфеніл, 2-трифторметокси-4-хлорфеніл, 2-трет-бутокси-4-хлорфеніл, 2-циклопропілметокси-4хлорфеніл, 2-ізопропокси-4-хлорфеніл, 2-етокси-4-хлорфеніл, 2-пропокси-5-хлорфеніл, 4-хлор2-(2-фторетокси)феніл, 4-хлор-2-(3-фторпропокси)феніл, і 2-хлор-4-(пропін-1-іл)феніл. 1 Додаткові значення для G, якщо вона представлена Ar , включають 2,4ди(трифторометил)феніл, 2-циклопропіл-4-трифторметилфеніл, 2,4,6-триметоксифеніл, 2метокси-4-етоксифеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл і 2-гідрокси-4-хлорфеніл. 2 У деяких варіантах Формули I, G позначає Ar . 2 3 2 У деяких варіантах Ar позначає фенільну групу, заміщену Ar , де Ar необов'язково далі 3 заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl або CF 3; Приклади Ar включають феніл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 3,4диметилфеніл і 2,3-диметилфеніл. 2 Окремі значення для групи G, представленої Ar , включають такі структури: 5 UA 104867 C2 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl 5 F Cl . 2 2 4 2 У деяких варіантах Формули I, G позначає Ar і Ar позначає феніл, заміщений O-Ar , де Ar позначає групу, необов'язково далі заміщену одним або більше замісниками, незалежно 4 вибраними з F, Cl або CF 3; Приклади O-Ar замісників включають фенокси-групи, необов'язково 4 заміщені фтором, хлором або бромом. Конкретні приклади O-Ar можна представити структурою: X2 O 10 X1 де X і X позначають незалежно вибрані замісники зі фтору, хлору і брому. 2 Приклади групи G, представленої Ar , включають такі структури: 1 2 X2 X2 X2 O O O X1 X1 F X1 CF3 X2 X2 X1 O 15 1 2 X1 O Cl де X і X незалежно вибрані зі фтору, хлору і брому. Конкретні приклади групи G, 2 представленої Ar , включають такі структури: 6 UA 104867 C2 Cl O O O Cl Cl O O O Cl Cl O Cl Cl O 5 10 Cl . 2 2 1 У деяких варіантах Формули I, G позначає Ar і Ar позначає феніл, заміщений на hetAr , де 2 вказана група Ar необов'язково далі заміщена одним або більше замісниками, незалежно 1 вибраними з F, Cl або CF3. Приклади hetAr замісників включають піридильне і піримідильне 1 кільця. У деяких варіантах, hetAr заміщений однією або більше групами (1-4C алкіл), 1 наприклад, однією або більше метильними групами. Конкретні приклади hetAr включають метилпіримідильні групи, такі, як 2-метилпіримідил. Конкретним прикладом G, представленої 2 Ar , є така структура: N 15 N . 2 2 2 У деяких варіантах Формули I, G позначає Ar , де Ar позначає феніл, заміщений -O-hetAr , 2 де вказана група Ar необов'язково далі заміщена одним або більше замісниками, незалежно 2 вибраними з F, Cl або CF3. Приклади O-hetAr включають піридинілокси- і піримідинілокси2 групи, кожна з яких необов'язково заміщена на CF3. Приклади групи G, представленої Ar , включають такі структури: CF3 N N N O O O . F 2 Конкретні приклади групи G, представленої Ar , включають такі структури: CF3 O 20 N O N . У деяких варіантах G позначає нафтил. Приклади включають 1-нафтил і 2-нафтил. У деяких варіантах G позначає бензоконденсоване (5-6C)циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Cl і OMe. Приклади бензоконденсованого (5-6C)циклоалкільного кільця включають незаміщені й заміщені 2,3-дигідро-1H-інденільні й тетрагідронафтильні кільця, наприклад, незаміщені й заміщені 2,3 7 UA 104867 C2 дигідро-1H-інден-1-іл, 2,3-дигідро -1H-інден-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідронафт-2-ільні кільця. Окремі значення для групи G включають структури: Cl Cl 5 OMe . У деяких варіантах G позначає бензоконденсований 5-6-членний гетероцикл з 1-2 гетероатомами в кільці, незалежно вибраними з O і N. Приклади включають хроманільні, тетрагідрохінолінільні й бензодіоксолільні кільця. Окремі значення для G включають структури: O NH 10 15 20 25 30 O O O O У деяких варіантах G позначає (3-6C)циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C) алкілу. Приклади включають циклопропільні, циклобутильні, циклопентильні й циклогексильні кільця, необов'язково заміщені однією або більше алкільною групою, наприклад, однією або більше метильною, етильною, пропільною, ізопропільною, бутильною і т-бутильною групою. У деяких варіантах, G позначає циклоалкільну групу, заміщену однією або більше метильною чи т-бутильною групами. Окремі значення для G включають структури: У деяких варіантах, G позначає оксаспірононанільне кільце. Конкретним прикладом є 1оксаспіро[4.4]нонаніл. У деяких варіантах, G позначає трет-бутильну групу. 1 2 У деяких варіантах, G вибирається з Ar , Ar і (3-6C) циклоалкільного кільця. 1 2 У деяких варіантах, G вибирається з Ar і Ar . 1 2 2 3 У деяких варіантах, G вибирається з Ar і Ar , де Ar позначає феніл, заміщений групою Ar . Конкретні варіанти Формули I включають сполуки, де: 1 Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br, CF 3, метилу, етилу, пропілу, трет-бутилу, OH, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, трет-бутокси, SMe, SCF3, циклопропілу, CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3, -OCH2(циклопропілу) й пропінілу. 3 Ar вибирається з фенілу, 2-хлорфенілу, 3-хлорфенілу, 4-хлорфенілу, 3-метилфенілу, 4метилфенілу, 3,4-диметилфенілу й 2,3-диметилфенілу; 4 -O-Ar вибирається з групи, що позначається формулою X2 O 35 40 X1 1 2 де X і X незалежно вибрані зі фтору, хлору і брому; 1 hetAr вибраний з піридильного і піримідильного кільця,кожне з яких необов'язково заміщене однією або більше групами (1-4C алкіл); і 2 O-hetAr вибраний з піридинілокси- і піримідинілокси- групи, кожна з яких необов'язково заміщена замісником CF3. Приклади окремих значень для-L-G-груп включають групи, де: 1 2 L позначає хімічний зв'язок, і G позначає Ar , Ar , нафтил, бензоконденсоване (5-6 C)циклоалкільне кільце, бензоконденсоване -5-6 членне гетероциклічне кільце, (36C)циклоалкільне кільце або оксаспірононанільне кільце; 8 UA 104867 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 L позначає CH2, і G позначає Ar , нафтил або бензоконденсоване (5-6 C)циклоалкільне кільце; 1 2 L позначає CH2CH2, і G позначає Ar , Ar , нафтил або (3-6 C)циклоалкіл або трет-бутил; 3 4 a b 5 6 1 L позначає -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-, і G позначає Ar ; 1 L позначає CH2CH2CH=CH, і G позначає Ar ; 1 L позначає -OCH2, і G позначає Ar ; 1 L позначає CH2CH2S-, і G позначає Ar ; 1 L позначає CH2CH2O-, і G позначає Ar ; 1 1 L позначає hetCyc , і G позначає Ar ; і 1 L позначає (3-6C)циклоалкілен, і G позначає Ar ; де кожна із вказаних груп G необов'язково заміщена, як вказано в цьому документі. У деяких варіантах Формули I, -L-G- позначає групу, де L позначає хімічний зв'язок або 1 2 CH2CH2, і G позначає Ar , Ar , нафтил, (3-6C циклоалкіл) або трет-бутил, або групу, де L 3 4 a b 5 6 1 позначає – (CR R )n-(CR R )m-(CR R ) – де або m, або n дорівнює 0 і G позначає Ar . У конкретних варіантах Формули I, -L-G- позначає групу, де L позначає хімічний зв'язок або 1 2 CH2CH2, і G позначає Ar , Ar або (3-6C) циклоалкільне кільце, або групу, де L позначає 3 4 a b 5 6 1 (CR R )n-(CR R )m-(CR R )-, і G позначає Ar . У деяких варіантах Формули I, -L-G- позначає групу, де L позначає хімічний зв'язок або 1 2 3 4 a b 5 6 CH2CH2 і G позначає Ar або Ar , або групу, де L означає -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )- і G 1 позначає Ar . У деяких варіантах Формули I, -L-G- позначає групу, де L позначає хімічний зв'язок або 3 4 a b 5 6 1 (CR R )n-(CR R )m-(CR R )-, і G позначає Ar . У кожній з описаних вище комбінацій -L-G- G необов'язково заміщена, як описано для Формули I. У деяких варіантах зазначених вище комбінацій -L-G-, W позначає C(=O)NH. Сполуки Формули I включають сполуки Формули Ia, де: 1 A позначає CN, Cl або циклопропіл; 2 A позначає водень, Cl, Br або циклопропіл; W позначає -C(=O)NH-; L має значення, вказане для Формули I; 1 2 G позначає Ar , Ar , нафтил, бензоконденсоване (5-6C) циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Cl і OMe, бензоконденсоване 5-6-членне гетероциклічне кільце з 1-2 гетероатомами, незалежно вибраними з O і N, або (3-6C) циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C) алкілу; 1 Ar має значення, вказане для Формули I; 2 Ar має значення, вказане для Формули I; 7a 7b 8 Кожен з R , R і R незалежно позначає водень; 9 R позначає водень, метил, фтор або NO2; і 10 R позначає водень, метил або фтор; Сполуки Формули I також включають сполуки Формули Ib, де: 1 A позначає CN, Cl або циклопропіл; 2 A позначає водень, Cl, Br або циклопропіл; W позначає -C(=O)NH-; L має значення, вказане для Формули I; 1 2 G позначає Ar , Ar , нафтил або (3-6C) циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C) алкілу; 1 Ar має значення, вказане для Формули I; 2 Ar має значення, вказане для Формули I; 7a 7b 8 Кожен з R , R і R незалежно позначає водень; 9 R позначає водень, метил, фтор або NO2; і 10 R позначає водень, метил або фтор; Сполуки Формули I також включають сполуки Формули Ic, де: 1 A позначає CN, Cl або циклопропіл; 2 A позначає водень, Cl, Br або циклопропіл; W позначає -C(=O)NH-; 3 4 a b 5 6 3 4 a b 5 6 L позначає хімічний зв'язок або -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-, де R , R , R , R , R і R мають значення, вказані для Формули I; 1 2 G позначає Ar , Ar , нафтил, бензоконденсоване (5-6C) циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Cl і OMe, бензоконденсоване 9 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 5-6-членне гетероциклічне кільце з 1-2 гетероатомами, незалежно вибраними з O і N, або (3-6C) циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C) алкілу; 1 Ar має значення, вказане для Формули I; 2 Ar має значення, вказане для Формули I; 7a 7b 8 Кожен з R , R і R незалежно позначає водень; 9 R позначає водень, метил, фтор або NO2; і 10 R позначає водень, метил або фтор; У деяких варіантах Формули Ic L позначає хімічний зв'язок або CH2CH2. Сполуки Формули I також включають сполуки Формули Id, де: 1 A позначає CN, Cl або циклопропіл; 2 A позначає водень, Cl, Br або циклопропіл; W позначає -C(=O)NH-; 3 4 a b 5 6 3 4 a b 5 6 L позначає хімічний зв'язок або -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-, де R , R , R , R , R і R мають значення, вказані для Формули I; 1 2 G позначає Ar , Ar , нафтил або (3-6C) циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C) алкілу; 1 Ar має значення, вказане для Формули I; 2 Ar має значення, вказане для Формули I; 7a 7b 8 Кожен з R , R і R незалежно позначає водень; 9 R позначає водень, метил, фтор, і 10 R позначає водень, метил або фтор; У деяких варіантах Формули Id L позначає хімічний зв'язок або CH 2CH2. 1 1 У деяких варіантах Формули Id G позначає Ar , де Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br, CF 3, метилу, етилу, пропілу, трет-бутилу, OH, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, трет-бутокси, SMe, SCF3, циклопропілу, CH2NMe2, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3, -OCH2(циклопропілу) й пропінілу. У 1 1 деяких варіантах, Ar має від одного до трьох вказаних замісників. У деяких варіантах, Ar заміщений двома вказаними замісниками. Згідно з іншим аспектом цього винаходу, запропоновано процес одержання сполуки Формули I або її солі, як зазначено вище, що включає: 1 2 (a) для сполуки Формули I, де A позначає CN, і A позначає водень, реакцію відповідної сполуки загальної формули (II): R 7a R 7b R8 O OP1 O CN 35 Z1 (II) 1 1 де P представляє атом водню або карбоксил-захисну групу, і Z представляє атом або групу, що уходить, з відповідною сполукою загальної формули (III) HO R9 W 10 R 40 (III) у присутності основи; або (b) взаємодію сполуки загальної формули (IV) 10 L G UA 104867 C2 7a R R 7b R8 O OP2 O A2 A1 O R9 Z2 R10 5 (IV) 2 1 2 де P має значення, вказане для P , і Z представляє -NH2 або -C(=O)OH, або його реакційно-здатного похідного зі сполукою загальної формули (V) 3 H-Z -L-G (V) 3 де Z представляє OC(=O) або NH, відповідно, або його реакційно-здатну похідну, або 1 2 (c) для сполуки Формули I, де A позначає Cl, (1-4C алкіл), OMe або циклопропіл, й A позначає (1-4C алкіл), хлор, бром або циклопропіл, взаємодію сполуки загальної формули (II): R7a R 7b O R8 OP3 O A2 10 15 20 A1 OH (VI) 3 1 1 2 де P має значення, вказані для P , і A позначає Cl, (1-4C алкіл) або циклопропіл, й A позначає (1-4C алкіл), хлор, бром або циклопропіл, зі сполукою загальної формули (VII): Z4 E L G (VII) 4 де Е позначає електронно-акцепторну групу, і Z позначає атом, що уходить, у присутності основи, і, якщо потрібно, видалення вказаної електроноакцепторної групи; або x x 1 (d) для сполуки Формули I, де G позначає Ar , де Ar позначає (1) Ar заміщений 1 циклопропілом або (1-4C)алкілом і необов'язково далі заміщений, як вказано для Ar , або (2) 2 2 3 Ar , де Ar позначає феніл, заміщений Ar , і необов'язково далі заміщений F або Cl, реакцію відповідної сполуки загальної формули (VIII) R 7a R7b W R8 O OP4 O A2 A1 O R9 W L Z5 Ar x R10 25 (VIII) 4 1 5 де P має значення, вказане для P , і Z позначає атом або групу, що уходить, зі сполукою 3 загальної формули Y-B(OH)2, де Y позначає циклопропіл, (1-4 C алкіл) або Ar , у присутності 11 UA 104867 C2 перехідних металів як каталізаторів і ліганду, або 1 2 (e) для сполуки Формули I, де L позначає хімічний зв'язок, і G позначає Ar або Ar , реакцію відповідної сполуки загальної формули (IX): R 7a R 7b R8 O OP5 O A2 A1 O R9 CONH2 10 5 R (IX) 5 1 1 6 2 6 6 де P має значення, вказані для P , зі сполукою загальної формули Ar -Z або Ar -Z , де Z позначає атом або групу, що уходить, у присутності металу як каталізатора і ліганду; або 1 2 9 10 (f) для сполуки Формули I, де A позначає хлор, A позначає циклопропіл, R і R позначають водень і W позначає C(=O)NH, реакцію відповідної сполуки загальної формули (X): R7a R 7b R8 O OP6 O Br Cl O B E 10 15 20 25 O (X) 6 1 Де P має значення, вказані для P , E позначає електроноакцепторну групу, і B позначає Oтрет-бутил, NH2 або NH-LG, приблизно з 2 еквівалентами циклопропілборонової кислоти в присутності відповідної основи, металу-каталізатора і ліганду при температурі від приблизно 100 °C до приблизно 150 °C, з подальшим видаленням електроноакцепторної групи, якщо потрібно, і взаємодію зі сполукою загальної формули H 2N-L-G, де B позначає O-tBu, або взаємодію зі сполукою загальної формули X-L-G, де B позначає NH2, де X позначає групу чи атом, що уходить, або 1 2 (g) для сполуки загальної Формули I, де A позначає циклопропіл, A позначає циклопропіл, 9 10 R і R позначають водень і W позначає C(=O)NH, реакцію з відповідною сполукою загальної формули (X) приблизно з 4 еквівалентами циклопропілборонової кислоти в присутності відповідної основи, металу-каталізатора і ліганду при температурі від приблизно 100 °C до приблизно 150 °C, з подальшим видаленням електроноакцепторної групи, якщо потрібно, і взаємодію зі сполукою загальної формули H2N-L-G, де B позначає O-tBu, або взаємодію зі сполукою загальної формули X-L-G, де B позначає NH2, де X позначає групу чи атом, що уходить, або 1 2 9 10 (h) для сполуки Формули I, де A позначає циклопропіл, A позначає водень, R і R позначають водень і W позначає C(=O)NH, реакцію відповідної сполуки загальної формули (XI): 12 UA 104867 C2 R7a R 7b R8 O OP6 O Cl O E 5 10 15 20 25 30 COOtBu (XI) приблизно з 3 еквівалентами циклопропілборонової кислоти в присутності відповідної основи, металу-каталізатора і ліганду при температурі від приблизно 90 °C до приблизно 150 °C, наприклад, 120 °C, з подальшим видаленням електроноакцепторної групи, якщо потрібно, і взаємодію зі сполукою загальної формули H 2N-L-G, де B позначає O-tBu, або взаємодію зі сполукою загальної формули X-L-G, де B позначає NH2, де X позначає групу чи атом, що уходить, або видалення будь-якої захисної групи або груп, і, якщо потрібно, утворення солі. Карбоксил-захисними групами в будь-якому з наведених вище методів можуть бути будь-які зручні карбоксил-захисні групи, наприклад, вказані авторами Грін і Вутс (Greene & Wuts), під редакцією "Захисні групи в органічному синтезі", Джон Вілі і сини, Інк. (John Wiley & Sons, Inc.). Приклади карбоксил-захисних груп включають (1-6С)алкільні групи, такі як етил, метил і т-бутил. Видалення карбоксил-захисної групи може бути проведене з використанням відомих в галузі методів. Наприклад, алкіл-захисні групи можна видалити за допомогою гідролізу, наприклад, обробляючи захищену сполуку гідроксидом металу, наприклад, гідроксидом літію, калію або натрію, у відповідному розчиннику, такому, як ТГФ (тетрагідрофуран) або спирт (наприклад, етанол), або в їхній суміші. Трет-бутил-захисні групи можна видалити за допомогою кислотного гідролізу, наприклад, обробляючи трифтороцтовою кислотою (ТФК) або хлоридом водню в органічному розчиннику. 1 Як видно з процесу (а), атомом, що уходить, і представлений Z , може бути, наприклад, 1 атом галогену, наприклад, атом фтору. Альтернативно, Z може позначати таку групу, що уходить,, як трифлат або тозилат. Основою може бути, наприклад, гідрид чи карбонат лужного металу, такий, як натрію гідрид, натрію карбонат або калію карбонат, чи третинний амін, такий, як триетиламін або N,N-диізопропілетиламін. Придатні розчинники включають N-метилпіролідон або аміди, сульфоксиди й нітрили, такі, як ДМФ (диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид) або ацетонітрил. Реакція може бути проведена при підвищеній температурі, наприклад, в діапазоні температур від 50 до 150 C. Сполуки формули (II) відомі, або їх можна отримати шляхом обробки відповідної бромопохідної сполуки загальної формули (IIa) R 7a R7b R8 O OP1 O Br Z1 35 (IIa) Cu(I)CN у відповідному розчиннику, такому, як N-метилпіролідон. Реакцію зручно проводити при підвищених температурах, наприклад, від 100 до 200 °C, наприклад, при 160 °C. Сполуки формули (IIa) можна отримати шляхом обробки відповідної похідної сполуки загальної формули (IIb) 13 UA 104867 C2 R 7a R7b R8 O OP1 O Z1 5 10 (IIb) N-бромсукцинімідом у відповідному розчиннику, такому, як ДМФ. Реакцію зручно проводити в діапазоні температур від кімнатної до 100 °C, наприклад, при 50 °C. 8 Сполуки формули (IIb), де R позначає Me, можна отримати при взаємодії відповідної 8 сполуки формули (IIb), де R позначає H, з метилйодидом у присутності відповідної основи, такої, як карбонат лужного металу (наприклад, натрію карбонат, калію карбонат або цезію карбонат) або гідриду лужного металу (наприклад, натрію гідриду). Сполуки формули (IIb) можна отримати шляхом гомологізації відповідної сполуки загальної формули (IIc) R 7a R7b O O Z1 15 20 (IIc) Використовуючи відомі в науці методології [наприклад, через енольні ефіри, епоксиди, ціаногідрини, α β-ненасичені сульфони, тіоацеталі кетенів, гліцидні ефіри, нітрили й αацетоксиакрилонітрили] додавши один атом вуглецю з подальшим відновним гідролізом з олова (II) хлоридом у кислому середовищі. Наприклад, в одному варіанті, сполуку формули (IIc) можна обробити триметилсилілнітрилом і каталізатором, таким, як цинку йодид або I 2, не використовуючи розчинник або у відповідному розчиннику, наприклад, дихлорметані (ДХМ). Реакцію зручно проводити при температурі навколишнього середовища. 7a 7b Сполуки формули (IIb), де R і R кожен позначають Me, можна отримати шляхом циклізації сполуки загальної формули O HO 25 30 35 Z1 з 2-пропаноном у присутності відповідної основи, наприклад, основного аміну, такого, як піролідин. Реакцію зручно проводити при підвищених температурах, таких, як від 50 °C до 100 °C, наприклад, при 80 °C. Як видно з процесу (b), реакція взаємодії сполуки формули (IV) зі сполукою формули (V) може бути здійснена в умовах формування звичайного амідного зв'язку, наприклад, за допомогою обробки карбонової кислоти активувальним агентом з подальшим додаванням аміну в присутності основи. Відповідні активувальні агенти включають оксаліл-хлорид, тіоніл хлорид, ЕДКІ (1-етил-3-(3-диметиламінопропіл) карбодіімід, EDCI), ХАТУ (O-(7-азабензотриазол-1-іл) 1,1,3,3 – тетраметилуроній, HATU) і ГОБт (гідроксибензотриазол, HOBt). Відповідні основи включають основні аміни, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін піридин або надлишок аміаку. Відповідні розчинники включають ДХМ (дихлорметан), ДХЕ (дихлоретен), ТГФ (тетрагідрофуран) і ДМФ (диметилформамід). Відповідно до іншого варіанту реалізації винаходу, амідний зв'язок може утворитися при взаємодії похідного карбонової кислоти, наприклад, галоідангідридів, таких як хлорид кислоти. 1 2 У конкретному варіанті, сполука загальної формули (IV), де A позначає Cl, A позначає 2 водень і Z позначає CO2H, може бути отримана при взаємодії сполуки загальної формули (IVa) 14 UA 104867 C2 R 7a R 7b R8 O OP2 O Cl OH IVa з відповідною сполукою, формула якої наведена нижче Z7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 CO 2tBu 7 де Z позначає атом чи групу, що уходить, у присутності міді (I) хлориду й неорганічної основи з подальшим гідролізом ефіру й утворенням відповідної кислоти. Придатні неорганічні 7 основи включають карбонати, такі, як цезію карбонат. Атоми, що уходять і представлені Z , включають атоми галогенів, наприклад, Br або I. Відповідно до іншого варіанту реалізації 7 винаходу, Z може позначати групу, що уходить, таку, як алкілсульфонільну або арилсульфонільну групу, наприклад, трифлатну групу. 4 Як видно з процесу (c), приклади атомів, що уходять і представлені Z , включають атоми 5 галогенів, наприклад, F і Cl. Відповідно до іншого варіанту реалізації винаходу, Z може позначати групу, що уходить, таку, як алкілсульфонільну або арилсульфонільну групу, наприклад, трифлатну групу. Приклади електроноакцепторних груп включають NO 2. У варіантах, де електроноакцепторною групою є NO 2, цю групу можна видалити, якщо потрібно, відновленням нітрогрупи в аміногрупу, використовуючи будь-які зручні умови відновлення (наприклад, Zn і NH4Cl), з подальшим відщепленням аміногрупи (наприклад, обробкою аміносполуки ізобутилнітритом). 5 Як видно з процесу (d), приклади атомів, що уходять і представлені Z , включають F, Cl, Br і 5 I. Відповідно до іншого варіанту реалізації винаходу, Z може позначати групу, що уходить, таку, як алкілсульфонільну або арилсульфонільну групу, наприклад, трифлатну групу. Придатні перехідні метали-каталізатори включають паладієві каталізатори, такі, як каталізатори Pd (II), наприклад, Pd (OAc)2 у присутності відповідного ліганду. Лігандом може бути фосфіновий ліганд, такий, як PPh3. Відповідні основи включають неорганічні основи, наприклад, карбонати лужних металів, такі, як калію карбонат, натрію карбонат або цезію карбонат. Реакцію зручно проводити у відповідному розчиннику, такому, як ДМФ, ДМА (диметиламін), ДМСО, НМП (Nметилпіролідон) або діоксан, при температурі приблизно 50-160 °C. 6 Як видно з процесу (e), атомом, що уходить і представлений Z , може бути атом галогену, 5 наприклад, F, Cl, Br або I. Відповідно до іншого варіанту реалізації винаходу, Z може позначати групу, що уходить, таку, як алкілсульфонільну або арилсульфонільну групу, наприклад, трифлатну групу. Придатні перехідні метали-каталізатори включають паладієві каталізатори, такі, як каталізатори Pd (II), наприклад, Pd (OAc)2 у присутності відповідного ліганду. Лігандом може бути фосфіновий ліганд, такий, як PPh3. Реакцію зручно проводити в присутності неорганічної основи, такої, як карбонат лужного металу (наприклад, натрію карбонат або цезію карбонат) у відповідному розчиннику, такому, як толуол, ДМФ, ТГФ або НМП. Реакцію зручно проводити в діапазоні температур від 50 до 160 °C. Як видно з процесів (f), (g) і (h), придатні основи включають неорганічні основи, наприклад, фосфати лужних металів, такі, як калію фосфат. Придатні каталізатори включають паладієві каталізатори, такі, як каталізатори Pd (II), наприклад, Pd (OAc)2 у присутності відповідного ліганду. Лігандом може бути фосфіновий ліганд, такий, як трициклофосфін. Приклади електроноакцепторних груп включають NO2. У варіантах, де електроноакцепторною групою є NO2, цю групу можна видалити, якщо потрібно, відновленням нітрогрупи в аміногрупу, використовуючи будь-які зручні умови відновлення (наприклад, Zn і NH 4Cl), з подальшим відщепленням аміногрупи (наприклад, обробкою аміносполуки ізобутилнітритом). Відповідні розчинники включають ксилол і толуол. Реакцію зручно проводити при температурі флегми розчинника. Сполуки, описувані Формулами (IV), (VI), (VIII), (IX), (X) і (XI), також вважаються новими і пропонуються як подальші аспекти цього винаходу. У цьому документі також запропоновано сполуку загальної Формули Ie: 15 UA 104867 C2 R7a R 7b R8 O OPg O A2 A1 O R9 W R L G 10 Ie 5 10 15 20 або сіль цієї сполуки, де: Pg позначає карбоксил-захисну групу; 1 A позначає водень, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C алкіл) або циклопропіл; 2 A позначає водень, Cl, Br, F, (1-4C алкіл) або циклопропіл; 1 2 W позначає –C(=O)NR - або -NR C(=O)-; 1 2 кожний із R і R позначають водень або метил; 3 4 a b 5 6 L позначає хімічний зв'язок, -(CR R )n-(CR R )m-(CR R )-*, (2-4C)алкенілен, -O(1-4C алкіл)-*, 1 (1-4C алкіл)-O-*, -(1-4C алкіл)-S-*, (3-6C)циклоалкілен або hetCyc , де символ «*» вказує на 2 положення приєднання G, за умови, що якщо W позначає -C(=O)NR -, то L не є -(CH=CH)-; m дорівнює 0,1 або 2; n дорівнює 0 або 1; a b R і R незалежно вибираються з водню і (1-4C алкілу); 3 R позначає водень, (1-4C алкіл) або CH2OH; 4 R позначає водень або метил; 5 R позначає водень, (1-4C алкіл), OH, -O(1-4C алкіл) або F; 6 R позначає водень, F або метил; 5 6 або R і R разом з вуглецем, з яким вони зв'язані, формують циклопропільне кільце, 1 hetCyc позначає групу, формула якої наведена нижче: t N 25 30 35 40 45 * p де t дорівнює 1 або 2 і p дорівнює 0 або 1, символ «*» вказує на положення сполуки з G; 1 2 G позначає Ar , Ar , нафтил, бензоконденсоване (5-6C) циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Cl і OMe, бензоконденсоване 5-6-членне гетероциклічне кільце, що має 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з O і N, (3-6C) циклоалкільне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C)алкілу, оксаспірононанільного кільця або т-бутилу; 1 Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br, CF3, (1-4C)алкілу, OH, -O(1-4C алкілу), -S(1-3C алкілу), -SCF3, циклопропіл, -CH2N(1-3C алкілу), -O-(2-3C)фторалкілу, -O-(1-3C) дифторалкілу -O-(13C)трифторалкілу, -OCH2(циклопропіл), і (3-4C)алкінілу; 2 3 4 1 2 2 Ar позначає феніл, заміщений Ar , -O-Ar , hetAr або-O-hetAr , де Ar необов'язково далі заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl або CF 3; 3 Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br і (1-4C алкілу); 4 Ar позначає феніл, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з F, Cl, Br і (1-4C алкілу); 1 hetAr позначає 6-членний гетероарил, що має 1-2 атоми азоту, й необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C алкілу); 2 hetAr позначає 6-членний гетероарил, що має 1-2 атоми азоту, необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з (1-4C алкілу) і CF3; 7a 7b 8 R , R і R кожен незалежно позначає водень або метил; 9 R позначає водень, метил, фтор або NO2; і 10 R позначає водень, метил або фтор; Карбоксил-захисними групами, представленими Pg у Формулі Ie, можуть бути будь-які зручні 16 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксил-захисні групи, наприклад, згідно з описом авторів Грін і Вутс (Greene & Wuts), під редакцією, «Захисні групи в органічному синтезі», Джон Вілі і сини, Інк. (John Wiley & Sons, Inc.). Приклади карбоксил-захисних груп включають (1-6C) алкільні групи, такі, як метил, етил і тбутил. Слід розуміти, що вказані вище процеси можуть включати утворення проміжної сполуки загальної Формули Ie, де Pg позначає карбоксил-захисну групу (наприклад, (1-6C) алкіл, такий, як метил або етил), захисна група видаляється з утворенням сполуки загальної Формули I. Такі сполуки утворюють подальші аспекти цього винаходу. Сполуки загальної Формули Ie можуть також бути проліками сполук загальної Формули I. Здатність піддослідних сполук виконувати функцію антагоністів рецепторів DP2 може бути продемонстрована описаним у Прикладі А аналізом. Сполуки, що є антагоністами DP2, доцільно застосовувати при лікуванні захворювань або розладів, опосередкованих PGD2, наприклад, захворювання чи розлади, пов'язані зі надпродукуванням або дисрегуляцією PGD2. При використанні в цьому документі, термін «лікування» включає запобігання й лікування вже наявного захворювання. Приклади розладів або хвороб, які можна лікувати за допомогою сполук, що відповідають цьому винаходу, включають імунологічні захворювання. Крім того, сполуки цього винаходу можна застосовувати для лікування запальних захворювань і розладів. Сполуки цього винаходу можна також застосовувати для лікування корости/свербіння. Приклади імунологічних захворювань включають алергічні запальні захворювання, такі, як астма, дерматит, алергічний риніт, уртикарія, анафілаксія, ангіоневротичний набряк, алергія, контактна гіперчутливість (наприклад, чутливість до нікелю), гіперчутливість до лікарських препаратів і алергічний кон'юнктивіт на додаток до запальних аутоімунних захворювань, таких, як гіпереозинофільний синдром, псоріаз, систематичні мастоцитози, хронічне обструкційне захворювання легенів, запальне захворювання кишківнику й артрит. Приклади імунологічних захворювань включають алергічні запальні захворювання, такі, як астма, атопічний дерматит, алергічний риніт, сезонні алергії, харчові алергії, контактна гіперчутливість (наприклад, чутливість до нікелю), гіпереозинофільні синдроми та алергічні кон'юнктивіти. Додаткові приклади алергічних запальних захворювань включають астму (у тому числі астма від легкої до помірної форми, важка форма астми, рефрактерна астма, стероїдрезистентна астма, стероїд-нечутлива астма й астма напруги), алергії, такі, як важка форма алергії/анафілаксія, харчові алергії, алергії на рослини, алергії на лікарські засоби, алергія на латекс, алергічні реакції на отруйні укуси, сезонний алергічний риніт та цілорічний алергічний риніт, хронічний риносинусит, кістозний фіброз, еозинофільні захворювання та розлади (включно з еозинофільним гастроентеритом, еозинофільним езофагітом, гострою еозинофільною пневмонією, хронічною еозинофільною пневмонією, легеневою субтропічною еозинофілією (Хвороба Леффлера), синдромом еозинофілії-міалгії, синдромом Чорга-Страусс, атонічним фасциїтом, сімейним еозинофільним панікулітом, шкірною еозинофілією, неалергічним ринітом із еозинофільним синдромом, сімейною еозинофілією і реакцією на лікарські препарати з еозинофілією або систематичними симптомами), гіпер-IgE-синдром, алергічні захворювання шлунково-кишкового тракту, целіакію-спру, глютенову хворобу, гостру алергічну реакцію й алергічну реакцію сповільненого типу. Додаткові приклади алергічних запальних захворювань включають важку алергію/анафілаксію, еозинофільний гастроентерит, еозинофільний езофагіт, важку форму астми, рефрактерну астму,стероїд-резистентну астму, алергічні захворювання шлунковокишкового тракту, целіакію-спру, глютенову ентеропатію, глютенову нестерпність, гостру алергічну реакцію й алергічну реакцію сповільненого типу. Додаткові захворювання та розлади, які можна лікувати сполуками цього винаходу, включають запальні захворювання кишківнику, такі, як хвороба Крона, виразковий коліт, ілеїт й ентерит, васкуліт, хвороба Бехчета, псоріаз і запальні дерматози, такі, як дерматит, екзема, уртикарія, вірусні шкірні патології, такі, як похідні папіломавірусу людини ВІЛ або інфекція вірусу лейкемії Раушер, бактеріальні, грибкові та інші паразитарні шкірні патології та шкірний червоний вовчак, респіраторні алергічні захворювання, такі, як гіперчутливість легенів, хронічне обструктивне захворювання легенів й інші схожі захворювання, аутоімунні захворювання, такі, як артрит (у тому числі ревматоїдний та псоріатичний), системний червоний вовчак, діабет I типу, міастенія gravis, розсіяний склероз, хвороба Грейвса, гломерулонефрит та інші схожі захворювання, відторгнення трансплантата (включно з відторгненням алотрансплантата й реакцією «трансплантат проти хазяїна»), наприклад, відторгнення трансплантата шкірного, 17 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відторгнення трансплантата цільного органу, відторгнення трансплантата кісткового мозку, гарячковий стан, захворювання серцево-судинної системи, такі, як гостра серцева недостатність, гіпотонія, гіпертонія, стенокардія, інфаркт міокарда, кардіоміопатія, застійна серцева недостатність, атеросклероз, хвороба коронарних артерій, рестеноз, тромбоз і стеноз судин, порушення мозкового кровообігу, такі, як травматичне пошкодження мозку, інсульт, ішемічне реперфузійне пошкодження й аневризма, рак молочної залози, шкіри, передміхурової залози, шийки матки, матки, яєчників, яєчок, сечового міхура, легенів, печінки, гортані, ротової порожнини, товстої кишки і шлунково-кишкового тракту (наприклад, стравоходу, шлунка, підшлункової залози), мозку, щитовидної залози, крові та лімфатичної системи, фіброз, захворювання сполучної тканини і саркоїдоз, статеві та репродуктивні стани, такі, як еректильна дисфункція, порушення функцій шлунково-кишкового тракту, такі, як гастрит, виразка, нудота, панкреатит і блювота, неврологічні порушення, такі, як хвороба Альцгеймера, порушення сну, такі, як безсоння, нарколепсія, синдром апное під час сну і Піквікський синдром, біль, захворювання нирок, очні хвороби, такі, як глаукома, інфекційні захворювання, вірусні інфекції, такі, як ВІЛ, та бактеріальні інфекції, такі, як сепсис, запалення, гіперемія, закладеність носа та отит середнього вуха. Додаткові захворювання та розлади, які можна лікувати за допомогою сполук цього винаходу, включають запальні захворювання кишківнику, такі, як недостатність IgA, запальні дерматози, такі, як хронічна уртикарія, гостра уртикарія, себорейна екзема, контактний дерматит, пемфігус та ексфоліативний дерматит (еритродерма), дерматит герпетиформний, трихіноз, синдром вісцеральний «Блукаючої Личинки», трихіуріаз, аскаридоз, стронгілоїдоз, анкілостомоз, клонорхоз, парагонімоз, фасціольоз, цистицеркоз, ехінококоз, філяріатози, шистосомоз, бруцельоз, хвороба від котячих подряпин, інфекційний лімфоцитоз, гострий кокцидіоїдомікоз, інфекційний мононуклеоз, гострий кокцидіоїдомікоз, захворювання, викликане мікобактеріями, скарлатина, туберкульоз і шкірний червоний вовчак, респіраторні алергічні захворювання, такі, як гіперчутливість легень, алергічний бронхолегеневий аспергільоз, легенева тропічна еозинофілія та інші схожі захворювання, аутоімунні захворювання, такі, як мастоцитоз, лейкоцитокластичний васкуліт, уртикарний васкуліт, базофільний лейкоцитоз, ниркова недостатність та інші схожі хвороби, захворювання серцево-судинної системи, такі, як аутоімунна гемолітична анемія з неповними тепловими аглютинінами, тиреоїдит Хашимото, синдром Гудпасчера, сироваткову хворобу, вузликовий поліартериїт, синдром Дресслера, синдром Віскотта-Олдріча, склеродермію, цироз і саркоїдоз, й очні хвороби, такі, як весняний кератокон'юнктивіт, атопічний кератокон'юнктивіт, гігантський папілярний кон'юнктивіт. Відповідно до викладеного, інший аспект цього винаходу пропонує метод лікування у ссавців захворювань або медичних станів, опосередкованих PGD2, що полягає у введенні вказаним ссавцям однієї або більше сполук Формули I або фармацевтично прийнятної солі, або проліків цієї сполуки в ефективній кількості для лікування або запобігання зазначеному захворюванню. Інший аспект цього винаходу пропонує метод лікування у ссавців захворювань або медичних станів, опосередкованих рецептором DP2, що полягає у введенні вказаним ссавцям однієї або більше сполук Формули I або фармацевтично прийнятної солі, або проліків цієї сполуки в ефективній кількості для лікування або запобігання зазначеному захворюванню. Ще один аспект цього винаходу пропонує метод лікування у ссавців захворювань або медичних станів, що протікають із залученням Th2 T-клітини за допомогою продукування IL-4, IL-5 і/або IL-13, що полягає у введенні вказаним ссавцям однієї або більше сполук Формули I або фармацевтично прийнятної солі, або проліків цієї сполуки в ефективній кількості для лікування або запобіганню зазначеному захворюванню. Інший аспект цього винаходу пропонує метод лікування у ссавців захворювань або медичних станів, що протікають з активацією та направленою міграцією гранулоцитів (гепариноцит, еозинофіл, нейтрофіл, базофіл та ін.), що полягає у введенні вказаним ссавцям однієї або більше сполук Формули I або фармацевтично прийнятної солі, або проліків цієї сполуки в ефективній кількості для лікування або запобігання зазначеному захворюванню. Термін «ефективна кількість» позначає кількість сполуки, що, при введенні ссавцям, які потребують такого лікування, є достатньою для (i) лікування або запобігання конкретному захворюванню, стану та розладу, опосередкованому PGD2, (ii) атенуювання, поліпшення або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану та розладу, або (iii) запобігання чи відкладання появи одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану та розладу, описаного в цьому документі. Кількість сполуки Формули I, яка відповідатиме такій кількості, буде змінюватися залежно від таких факторів, як конкретна сполука, ступінь захворювання і його форма тяжкості, параметри 18 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (наприклад, маса) ссавця, що потребує лікування, але, тим не менш, може бути визначена звичайним способом фахівцем у цій галузі. Як зазначено в цьому документі, термін «ссавець» стосується теплокровних тварин, які хворіють або мають ймовірність розвитку описаних у цьому документі захворювань, і включає, але не обмежується ними, такі тварини: морські свинки, собаки, коти, щури, миші, хом'яки і примати, у тому числі людина. Цей винахід також пропонує сполуку Формули I для застосування при лікуванні PGD2опосередкованих станів. Додатковою особливістю цього винаходу є застосування сполук загальної Формули I при отриманні лікарських засобів для терапії, наприклад, для лікування або запобігання PGD2опосередкованим умовам. Далі, сполуки, що є антагоністами DP2, доцільно застосовувати при лікуванні захворювань і розладів, опосередкованих метаболітами PGD2 та інших простагландинів (і їх відповідними метаболітами), які можуть реагувати через рецептор DP2. Сполуки цього винаходу можна застосовувати в комбінації з однією або більше додатковими лікарськими сполуками, які мають такий самий або інший механізм дії. Приклади включають протизапальні сполуки, стероїди (наприклад, дексаметазон, кортизон і флутиказон), НПЗП (нестероїдні протизапальні сполуки) (наприклад, ібупрофен, індометацин та кетопрофен), антигістаміни й антилейкотрієни (наприклад, Сінгуляр ®). Сполуки цього винаходу можна приймати будь-яким загальноприйнятим способом, наприклад, нанесенням на шкіру (тобто місцеве нанесення на шкіру), трансдермально або в шлунково-кишковий тракт (наприклад, ректально або орально), через ніс, легені, шляхом внутрішньом'язового або внутрішньосудинного введення. Сполуки можна приймати в будь-якій зручній лікарській формі, наприклад, у формі кремів, пігулок, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреїв, супозиторіїв, гелів, емульсій та за допомогою систем доставляння лікарської речовини до ділянки дії, таких, як розчинників, носіїв, модифікаторів рН, підсолоджувачів, агентів-наповнювачів та інших активних агентів. Якщо потрібно ввести сполуку парентерально, композиції повинні бути стерильними й триматися у формі розчину або суспензії, придатної для ін'єкції чи інфузії. Такі композиції формують подальший аспект винаходу. Згідно з іншим аспектом цього винаходу, запропоновано фармацевтичну композицію, яка включає сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятні солі, як зазначено вище. В одному варіанті, фармацевтична композиція включає сполуку Формули I разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм. Згідно зі ще одним аспектом цього винаходу, запропоновано сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування при лікуванні імунологічних розладів. Відповідно до подальшого аспекту цього винаходу, запропоновано вживання сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі, у виробництві лікарського засобу для лікування імунологічних розладів, зазначених вище. Наведені далі приклади ілюструють винахід. У прикладах, описаних нижче, якщо не вказано інше, всі значення температур наводяться в градусах за шкалою Цельсія. Реагенти купувалися в торгових постачальників, таких, як «Хімічна компанія Олдріч» («Aldrich Chemical Company»), «Ланкастер» («Lancaster»), «ТСІ» («TCI») або Мейбрідж («Maybridge»), і використовувалися без додаткового очищення, якщо не вказано інше. Тетрагідрофуран (ТГФ), ДХМ (CH 2Cl2, метиленхлорид), толуол і діоксан купували в компанії «Олдріч» у щільно закритих упаковках та використовували в такому стані, в якому були отримані. Реакції, наведені нижче, проводяться зазвичай при позитивному тиску азоту або аргону, або з висушуванням пробірки (якщо не вказано інше) у безводному розчиннику, і реакційні ємності зазвичай закривають кришками з гумовими септами для введення субстрату і реагентів через шприц. Скляний посуд сушать в термостаті й/або обробляють термосушаркою. 1 H ЯМР спектри отримують для розчинів CDCl3 або CD3OD (в част./млн.), з використанням тетраметилсилану (0,00 част./млн.) або залишкового розчинника (CDCl3: 7,25 част./млн.; CD3OD: 3,31 част./млн.) як розчин порівняння. При звітуванні про спектр піку використовуються такі абревіатури: s (синглет), d (дуплет), t (триплет), m (мультиплет), br (розширений), dd (дуплет дуплетів), dt (дуплет триплетів). Константи взаємодії наводиться в Герцах (Гц). Розділення рацемічних сумішей для ізолювання енантіомерів проводився згідно з наведеним нижче описом на колонці «CHIRALCEL ® OJ-H» (компанія «Chiral Technologies», Вест Честер, ПА), де наповнювальною сумішшю є целюлози трис(4-метилбензоат), вкритий 5 мкм силікагем. Енантіомерну чистоту визначають з використанням колонки «CHIRALPAK ®» (компанія «Chiral Technologies», Вест Честер, ПА)», яка є колонкою на основі хінідину. Конкретні сполуки винаходу включають: 19 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-Ціано-7-(4-(4-хлорфенілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-хлорфенілкарбамоїл)фенокси)-6-ціано-4-метилхроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-хлорфенілкарбамоїл)фенокси)-6-ціано-2,2-диметилхроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(2,4-дихлорфенілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(2,3-дигідро-1H-інден-2-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-хлорбензилоксикарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(3,4-дихлорфенілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлорфенетилкарбамоїл)-2-нітрофенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-(3-хлорфеніл)бутилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-(4-хлорфеніл)бутилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; (Z)-6-Хлор-7-(4-(4-(2-хлорфеніл)бут-3-енілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-(2-хлорфеніл)бутилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; (Z)-6-Хлор-7-(4-(4-(2,4-дихлорфеніл)бут-3-енілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-(2,4-дихлорфеніл)бутилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-метилфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,4-диметилфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-метилфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-бромфенетилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-циклопропілфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-циклопропілетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(2'-хлорбіфеніл-4-ил)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-метилфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-бром-2-хлорфенетилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(2',3-дихлорбіфеніл-4-ил)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-хлор-4-циклопропілфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(3-хлорбіфеніл-4-ил)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(2-бром-4-хлорфенетилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(2',5-дихлорбіфеніл-2-іл)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-циклопропілфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-бром-2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-циклопропіл-2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,4-дихлор-6-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 8-бром-6-хлор-7-(4-(4-хлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-хлорфенетилкарбамоїл)фенокси)-6,8-дициклопропілхроман-4-карбонову кислоту; 6,8-дициклопропіл-7-(4-(2,4-дихлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-хлорфенетилкарбамоїл)фенокси)-6-циклопропілхроман-4-карбонову кислоту; 6-циклопропіл-7-(4-(2,4-дихлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-8-циклопропіл-7-(4-(2,4-дихлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(4-((диметиламіно)метил)фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6,8-дихлор-7-(4-(4-хлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-((2-Фенілциклопропіл)карбамоїл)фенокси)-6-ціано-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-карбонову кислоту; 7-(4-((3-ФМетоксифенетил)карбамоїл)фенокси)-6-ціано-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-карбонову кислоту; 7-(4-((4-Фторфенетил)карбамоїл)фенокси)-6-ціано-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-карбонову кислоту; 20 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7-(4-((4-(Трифторметил)фенетил)карбамоїл)фенокси)-6-ціано-3,4-дигідро-2Н-хромен-4карбонову кислоту; 7-(4-((2-(4-Хлорфеніл)циклопропіл)карбамоїл)фенокси)-6-ціано-3,4-дигідро-2Н-хромен-4карбонова кислота; 7-(4-(хроман-3-ілкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафтален-2-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(нафтален-1-ілметилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(2-(нафтален-1-іл)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(2-(нафтален-2-іл)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-трет-бутилфенетилкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(2-(Біфеніл-4-іл)етилкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(2-(Біфеніл-4-іл)етилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-((R)-2-фенілпропілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-((S)-2-фенілпропілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(4-хлорфеніл)пропілкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(трифторметокси)фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-феноксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(3',4'-диметилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(біфеніл-3-ілкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(біфеніл-4-ілкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4'-Хлорбіфеніл-4-ілкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(3-(2-метилпіримідин-4-іл)фенілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4'-хлор-6-фторбіфеніл-3-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(1,2,3,4-тетрагідронафтален-2-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(5-Хлор-2,3-дигідро-1H-інден-2-ілкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-хлорфенілкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(4-(трифторметил)фенілкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(нафтален-2-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(4-хлорфеніл)пропілкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-фенілпропілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-хлорфенетиллкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,6-дихлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,4-дифторфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-хлор-6-фторфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(3-гідроксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(4-гідроксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-фторфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(нафтален-1-іл)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(нафтален-2-іл)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,5-диметоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,3-диметоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(5-бром-2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(2-бромфенетилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(2-(біфеніл-2-іл)етилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-циклопропілфенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(4'-хлорбіфеніл-2-іл) етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(3'-хлорбіфеніл-2-іл)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(2'-хлорбіфеніл-2-іл)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-хлор-4-фторфенетилкарбамоїл)фенокси )хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-хлор-4-(трифторметил)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-хлор-4-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-фтор-2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-метокси-4-(трифторметил)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову 21 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,5-дихлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(5-хлор-2-фторфенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,4-дихлорфенетилкарбамоїл)-фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; Енантіомер 2 6-Хлор-7-(4-(2,4-дихлорфенетилкарбамоїл)-фенокси)хроман-4-карбонової кислоти; 6-Хлор-7-(4-(2,4-дихлорфенетилкарбамоїл)-фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(4'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(3'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(2',3'-диметилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(2-(бензо[d][1,3]діоксол-5-іл)етилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-((2,3-дигідро-1H-інден-2-іл)метилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(п-толілтіо)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(4-хлорфенілтіо)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-етоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(2-хлорфенокси)етилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(2-трет-бутоксифенетилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(метилтіо)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-(метилтіо)фенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(1-(3-хлорфеніл)піролідин-3-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(1-(3-хлорфеніл)піперидин-4-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(1-(3-(трифторметил)феніл)азетидин-3-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(1-(3-(трифторметил)феніл)піролідин-3-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(1-(3-(трифторметил)феніл)піперидин-4-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(1-(2,4-дихлорфеніл)піперидин-4-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-((S)-1-(3-хлорфеніл)піперидин-3-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-((2,3-дигідро-1H-інден-2-іл)метилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-трет-бутилциклогексилкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-хлорфенілкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-хлорфенетилкарбамоїл)-2-метилфенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-((R)-2-фенілпропілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-((S)-2-фенілпропілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(1-(4-Хлорфеніл)пропан-2-ілкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-хлор-3-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(3-трет-бутилфенілкарбамоїл)фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(3-ізопропоксифенілкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3,4-дихлорбензилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-(трифторметил)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3,4-дихлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,3-дихлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3,4-диметоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-трет-бутилфенетилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,4-диметоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-фторфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-метилфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-(трифторметилтіо)фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3,5-дихлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-феноксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(3-хлорфенетиллкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-трифторметил)фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 22 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-Хлор-7-(4-(2-(трифторметил)фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-фторфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Ціано-7-(4-(3-(трифторметил)фенілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; Цис-6-Хлор-7-(4-(4-фенілциклогексилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; Транс-6-Хлор-7-(4-(4-фенілциклогексилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(4-трет-бутилциклогексилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4,4-диметилциклогексилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-фенілциклогексилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(3-хлорфеніл)циклогексилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(4-метилфеніл)циклогексилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(4-метоксифеніл)циклогексилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(4-(метилтіо)феніл) циклогексилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(3-метоксифеніл)циклогексилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(4-хлорфеніл)циклогексилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-фенілциклопентилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-п-толілциклопентилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(3-хлорфеніл)циклопентилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(4-хлорфеніл)циклопентилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(3-метилфеніл)циклопентилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(3-(трифторметил)феніл) циклопентилкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(3-фторфеніл)циклопентилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(3-(метилтіо)феніл) циклопентилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(3,4-дихлорфеніл)циклопентилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(4-метоксифеніл)циклопентилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-(4-(метилтіо)феніл) циклопентилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-(4-хлорфеніл)циклогексилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3-фенілциклобутилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(1-(4-хлорфеніл)-3-гідроксипропан-2-ілкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3,3-диметилбутилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-циклогексилетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(4-хлорфенетилкарбамоїл)-2-метилфенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2,4-дихлорфенетилкарбамоїл)-2-метилфенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2,4-дихлорфенетилкарбамоїл)-3-метилфенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(4-хлорфеніл)-2-гідроксиетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(2-хлорфеніл)-2-гідроксиетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-циклопентилетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(1-оксаспіро[4.4]нонан-3-ілкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(4-хлорфеніл)-2-метоксиетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(4-хлорфеніл)-2-фторетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3,5-диметоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(3-хлор-2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-(трифторметил)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(2-(бензо[d][1,3]діоксол-4-іл)етилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(1-(4-(трифторметил)феніл)-1H-пірол-2-іл)етилкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(4-хлорфеніл)-2,2-дифторетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову 23 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-етилфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(2,4-дихлорфеніл)-2-гідроксиетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(4-хлор-2-етоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-(циклопропілметокси) фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-(2-метоксиетокси)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4,5-дихлор-2-етоксифенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-ізопропокси-фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-(трифторметокси) фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(3,5-дихлорфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-((1,2,3,4-тетрагідронафтален-1-іл)метилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(4-хлорфенокси)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(4-хлор-2-феноксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-(4-хлорфенокси)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(3-хлорфенокси)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-(2-хлорфенокси)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-(3-хлорфенокси) фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фторфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-(2,4-дихлорфенокси)-5-фторфенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-(2-фторетокси)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-(3-фторпропокси) фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-(2-хлор-6-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,6-диметоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 5-хлор-7-(4-(4-хлорфенетиллкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-((1-(4-Хлорфеніл)циклопропіл)метилкарбамоїл) фенокси)-6-ціанохроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-феноксиетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 7-(4-(2,4-біс(трифторметил)фенетилкарбамоїл)фенокси)-6-хлорхроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,4,6-триметоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-(дифторметокси)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,6-дихлор-4-метоксифенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2,4-диетоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-хлор-4,6-диметоксифенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-етокси-2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-етокси-4-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-(метилтіо)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-фторфенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; 6-хлор-7-(4-((5-хлор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)метилкарбамоїл)фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(2-циклопропіл-4-(трифторметил) фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонову кислоту; 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-гідроксифенетилкарбамоїл)фенокси) хроман-4-карбонову кислоту; Енантіомер 2 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-циклопропілфенетилкарбамоїл)-фенокси)хроман-4карбонової кислоти; Енантіомер 2 6-Хлор-7-(4-(4-циклопропіл-2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонової кислоти; Енантіомер 2 6-Хлор-7-(4-(2,4-дихлор-6-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4карбонової кислоти; Енантіомер 2 6-Хлор-7-(4-(4-хлор-2-метоксифенетилкарбамоїл)фенокси)хроман-4 24 UA 104867 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 карбонової кислоти; 6-Хлор-7-(4-(2-метокси-4-(трифторметил)фенетилкарбамоїл) фенокси)хроман-4-карбонову кислоту; Енантіомер 2 6-Хлор-7-(4-(2-метокси-4-(трифторметил)фенетилкарбамоїл)фенокси)хроман4-карбонову кислоту; Енантіомер 2 6-Хлор-7-(4-(2,4-диметоксифенетил-карбамоїл)-фенокси)хроман-4-карбонової кислоти; і солі вказаних сполук. Особливо натрієві солі вказаних вище сполук. Приклад А Тест з інгібування DP-2 зв'язування Кодову послідовність людського DP2 вводять в лейкозну клітинну лінію K562 людини за допомогою електропорації, отримують експресію стабільних клонів DP2 шляхом граничного розведення з подальшим забарвленням клітинної поверхні моноклональним антитілом щурів, специфічним до людського DP2. Мембрани готують з одного з даних DP2-експресувальних клонів і використовують для визначення здатності сполук цього винаходу інгібувати зв'язування простагландину D2 (PGD2) з його рецептором DP2 у присутності одного або більше рівнів концентрації у сироватці: 0,1 % БСА (бичачий сироватковий альбумін), 1 % ЛСА (людський сироватковий альбумін) або 4 % ЛСА, за такою процедурою: Мембрани (1,25 мкг/лунка для 0,1 3 % БСА і 6 мкг/лунка для 1 % або % ЛСА) перемішують з H-міченим PGD2 і різними концентраціями досліджуваних сполук у 150 мкл зв'язувального буферного розчину (50 мМ ТрісHCl, pH 7,4, 40 мМ MgCl2, 0,1 % бичачий сироватковий альбумін, 0,1 % NaN3) у 96-лункових поліпропіленових планшетах з U-подібним дном. Після інкубації протягом 60 хвилин при температурі навколишнього середовища, проби переносять у фільтрувальну пластину (виробник «#MAFB»; «Millipore Corporation», м. Бедфорд, шт. Массачусетс), і промивають три рази зв'язувальним буферним розчином. Радіоактивність вимірюють за допомогою сцинтиляційного лічильника (виробник «TopCount»; «PerkinElmer Life Sciences», м. Бостон, шт. Массачусетс). Неспецифічне зв'язування визначають за допомогою інкубації у присутності 1 мкМ неміченого PGD2 або 5 мкМ відомого антагоніста DP2. Значення EC50 для інгібування зв'язування визначають для кожної досліджуваної сполуки з точки перегину стандартної логістичної кривої за 4 параметрами, скоригованої відповідно до отриманих значень. Значення EC50 для сполук цього винаходу складають менше 5 мікромоль в одному або більше тестах з інгібування. Значення EC50 для деяких сполук цього винаходу складають менше 1 мікромоль в одному або більше тестах з інгібування. Значення EC50 для інших сполук цього винаходу складають менше 0,5 мікромоль в одному або більше тестах з інгібування. Значення EC 50 для інших сполук цього винаходу складають менше 0,25 мікромоль в одному або більше тестах з інгібування. Коли деякі сполуки винаходу, приготовлені у вигляді рацемічних сумішей, розділили для ізолювання кожного енантіомеру, було виявлено, що один з енантіомерів характеризувався більшою активністю, ніж інший, при тестуванні за методом інгібування DP2-зв'язування відповідно до наведеного вище опису. Значення EC50 для сполук винаходу при тестуванні за методом інгібування DP2-зв'язування відповідно до наведеного вище опису представлені в Таблиці А. Таблиця А Приклад № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Енантіомер 2 12 EC50 (нM) 4 % ЛСА 400,1 225 EC50 (нM) 1 % ЛСА 16,6 70 129,4 10,7 37,4 77,3 19 16 203 13,9 110,6 9,3 5000 794,3 25 EC50 (нM) 0,1 % БСА UA 104867 C2 Таблиця А Приклад № 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 EC50 (нM) 4 % ЛСА 404,6 824,1 746,4 318 395 502 638,3 758,6 169 438,5 326,6 481,9 3334 160,3 215,8 122,7 136,8 300,6 91,4 88 126 73,1 64,3 93,05 55 365,6 68,2 42,2 150,3 73,8 51,5 3475,4 EC50 (нM) 1 % ЛСА 10,5 17,3 12 1374 15,8 12,1 30,7 22,5 11 12,1 90,8 60,5 109,1 12,1 14,2 18,9 176,2 14,8 434,5 157,8 131,2 920,4 88,5 304,8 153,1 80,4 68,2 26 EC50 (нM) 0,1 % БСА UA 104867 C2 Таблиця А Приклад № 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 Енантіомер 2 106 Енантіомер 1 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 EC50 (нM) 4 % ЛСА 172,6 206,1 239,9 995,4 119,1 EC50 (нM) 1 % ЛСА 36,4 42,4 23,3 11,9 6,7 356,5 680,8 98,9 165,2 191,4 473,2 568,9 1380,4 344,3 126,5 233,9 202,8 145,5 152,8 192,3 111,2 106,7 287,1 91,8 40,2 190,1 193,2 50,7 619,4 292,4 48,9 391,7 955 107,4 5,1 7,7 62,7 2,65 >5000 115,3 69,3 103,8 606,7 173,8 4187,9 2382,3 91 2437,8 304,1 246 27 EC50 (нM) 0,1 % БСА UA 104867 C2 Таблиця А Приклад № 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 Пік 1 155 Пік 2 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 EC50 (нM) 4 % ЛСА 425,6 206 371 4315 242 259 841 420,7 179,1 270,4 979,5 EC50 (нM) 1 % ЛСА 107,6 21,9 25,7 59,3 37,4 625,2 112,5 204,6 4217 120,5 239,3 226,5 497,7 1000 139,6 1009,3 87,9 654,6 608,1 239,9 196,3 280,5 341,2 342,8 159,6 521,2 485,3 16,4 399 1671,1 509,3 1584,9 1648,2 663,7 349,9 1116,9 429,5 509,3 183,2 400,9 272,3 179,1 302 28 EC50 (нM) 0,1 % БСА