Заміщені похідні 4-гідрокси-фенілалканоїнової кислоти конкурентної дії до аппр-g,

1. Заміщені похідні 4-гідрокси-фенілалканоїнової кислоти конкурентної дії до  формули (І):

,(I)

в якій

А вибрано з групи, що містить:

(і) феніл, що як варіант, заміщений одною чи більше групами, що включають:

атоми галогену, С1-6 алкіл, С1-3 алкоксил, С1-3 флуоралкіл, нітрил, або –NR7R8, де R7 та R8 незалежно один від одного - гідроген чи С1-3 алкіл;

(іі) 5-6-членний гетероцикл, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з оксигену, нітрогену та сульфуру; та

(ііі) злитий біцикл

, де С - гетероцикл, визначений у п. (іі), цей біцикл

приєднано до групи В через атом кільця С;

В вибрано з групи, що містить:

-МС1-6 алкілен або С1-6 алкілен МС1-6 алкілен, де М - О, S чи -NR2, де R2 -гідроген чи С1-3 алкіл;

Het С1-6 алкілен, де Het - 5-6-членний гетероцикл, який містить щонайменше один гетероатом нітрогену та, як варіант, щонайменше один інший гетероатом, вибраний з оксигену, нітрогену та сульфуру та, як варіант, заміщений С1-3 алкілом;

Alk - С1-3 алкілен;

R1 - гідроген чи С1-3 алкіл;

Z – NR3R4, де R3 - гідроген чи С1-3 алкіл, а R4- -Y-(C=O)-T-R5 або -Y-(CH(OH))-T-R5, де:

(a) Y - феніл, що, як варіант, заміщений одним чи більше С1-3 алкілом та/або одним чи більше атомами галогену;

(b) Т- зв'язок, С1-3 алкіленокси, -О- чи -N(R6)-, де R6 - гідроген чи С1-3 алкіл;

(c) R5 - С1-6 алкіл, С4-6 циклоалкеніл чи циклоалкіл, феніл, як варіант, заміщений одною чи більше групами, до яких входять: атоми галогену, С1-3 алкіл, С1-6 алкоксил, С0-3 алкілен NR9R10, кожний з R9 та R10 незалежно один від одного - гідроген, С1-6 алкіл, -SO2С1-3 алкіл або -СO2С1-3 алкіл, -SO2NHС1-3 алкіл, С0-3 алкілен СO2Н,

С0-3 алкілен СO2-SO2С1-3 алкіл, або -ОСН2С(O)NН2), 5-6-членний гетероцикл, визначений вище у п. (іі), або злитий біцикл, де кільце D - 5-6-членний гетероцикл, який містить щонайменше один гетероатом, вибраний з оксигену, нітрогену та сульфуру та, як варіант, заміщений (=O), вказаний біцикл приєднано до Т через атом кільця D, або С1-6 алкілен МR11, де М - О, S чи -NR2, де R2 та R11, незалежно - гідроген чи С1-3 алкіл;

або їх таутомерна форма та/або фармацевтично прийнятна їх сіль чи сольват.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кожний з вказаних 5-6-членних гетероциклів вибрано з групи, яка включає заміщені або незаміщені імідазолідиніл, піперидил, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, піраніл, фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл або тетразоліл.

3. Сполука за пп. 1 чи 2, яка відрізняється тим, що А - феніл, піридил, піперазиніл або бензозоліл, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи більше С1-3 алкілом.

4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що А - феніл, піридил або піперазиніл.

5. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що В - С1-3 алкілен, -N(СН3)С1-3 алкілен або Het-С1-6 алкілен, де Het - 5-членний гетероцикл, що містить щонайменше один гетероатом нітрогену, а крім того, як варіант, ще гетероатом, вибраний з сульфуру та оксигену і, як варіант, заміщений С1-3 алкілом.

6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що В - N(СН3)СН2)2, оксазоліл-С1-6 алкілен, в якому вказаний оксазоліл, як варіант, заміщено С1-3 алкілом, або тіазоліл, як варіант, заміщений С1-3 алкілом.

7. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що Alk - метилен.

8. Сполука за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що R1 - гідроген, метил чи етил.

9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що R1 - гідроген.

10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 - гідроген.

11. Сполука за пп. 1, яка відрізняється тим, що R4- -Y-(C=O)-T-R5, де R5 визначено у п. 1.

12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Т - зв'язок чи -О-.

13. Сполука за пп. 11 чи 12, яка відрізняється тим, що R5 - С1-3 алкіл або феніл, як варіант, заміщений одним чи більше атомами галогену або одним чи більше С1-3 алкілом.

14. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що вказаний Z - , Т - зв'язок чи -О-, R5 - С1-3 алкіл або феніл, як варіант, заміщений одним чи більше: атомами галогену, С1-3 алкілом, С1-3 алкоксилом, С0-3 алкілен NR9R10, де кожний з R9 та R10 незалежно один від одного - гідроген, С1-3 алкіл, -SО2С1-3 алкіл або -СO2С1-3 алкіл, -SO2NHС1-3 алкіл, С0-3 алкілен СО2Н, С0-3 алкілен СO2С1-3 алкіл або -ОСН2С(O)NН2).

15. Сполука за пп. 13 чи 14, яка відрізняється тим, що R4-

 ,

де R13 - феніл або ОСН3.

16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її формула 1(а):

,(1а)

де А та В описано у п. 1, а Аr - феніл або 5-6-членний гетероарил, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з нітрогену, сульфуру та оксигену; а також її сольват.

17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, що включає:

метил[2-(1-карбокси-2-{4-[2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етокси]феніл}етиламіно)бензоат];

3-{4-[2-(бензоксазол-2-ілметиламіно)етокси]феніл}-2(S)-(2-бензоїлфеніламіно)-пропіонову кислоту;

3-{4-[2-(бензоксазол-2-ілметиламіно)етокси]феніл}-2-(2-циклогексанкарбонілфеніламіно)-пропіонову кислоту;

3-{4-[2-(бензоксазол-2-ілметиламіно)етокси]феніл}-2-(2-бензоїлтіофен-3-іламіно)-пропіонову кислоту;

2(S)-[1-метоксикарбоніл-2-(4-{2-[5-метил-2-(4-метилпіперазин-1-іл)тіазол-4-іл]етокси}феніл)етиламіно]бензойну кислоту;

2(S)-(2-бензоїлфеніламіно)-3-{4-[2-(метилпіридин-2-іламіно)етокси]феніл}-

пропіонову кислоту;

2(S)-(2-бензоїлфеніламіно)-3-{4-[2-(5-метил-2-фенілоксазол-4-іл)етокси]феніл}-

пропіонову кислоту

та її фармацевтично прийнятну сіль та сольват.

18. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що А – феніл, піридил, піперазиніл або бензозоліл, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи більше С1-3 алкілом, а В– N(CH3)CH2)2, оксазоліл-С1-6 алкілен, в якому вказаний оксазоліл, як варіант, заміщено С1-3 алкілом, або тіазоліл, як варіант, заміщений С1-3 алкілом.

19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18 для використання у терапії.

20. Сполука за будь-яким з пп. 1-18 для виробництва медикаментів для лікування  захворювань, опосередкованих  лікування гіперглікемії, дизліпідемії, діабету типу II, діабету типу І, гіпертригліцеридимії, синдрому X, несприйнятливості інсуліну, серцевої недостатності, діабетичної дизліпідемії, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертензії, серцево-судинних розладів, особливо, атеросклерозу, ожиріння, булімічної та нервової анорексії та лікування осіб, що потребують зниження рівня глюкози у крові.

21. Фармацевтична композиція, що включає сполуку за будь-яким з пп. 1-18 або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват разом з фармацевтично прийнятним носієм.

22. Спосіб лікування або попередження захворювань чи станів, опосередкованих  а також гіперглікемії, дизліпідемії, діабету типу II, діабету типу І, гіпертригліцеридимії, синдрому X, несприйнятливості інсуліну, серцевої недостатності, діабетичної дизліпідемії, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії, гіпертензії, серцево-судинних розладів, особливо, атеросклерозу, ожиріння, булімічної та нервової анорексії, що включає застосування сполуки забудь-яким з пп. 1-18.

23. Спосіб зниження рівня глюкози у крові, що включає застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-18.

24. Спосіб одержання сполуки за п. 1, що включає реакцію сполуки формули А-В-Х зі сполукою формули (II)

,(II)

де А, В, alk, R1 та Z визначено за п. 1, В містить С1-6 алкілен та Х - гідроксильна або здатна до відщеплення група.

25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що Х - галоген, гідроксильна, алкіл- чи арилсульфонілоксигрупа, А - феніл, піридил або бензоксазоліл, В - вказаний Het- С1-6 алкілен, а Z - -NH-Y-(C=O)-T-R5, де Y - феніл, як варіант, заміщений одним чи більше С1-3 алкілом та/або одним чи більше атомами галогену; Т - зв'язок або  -О-, а R5- С1-6 алкіл або феніл, як варіант, заміщений одним чи більше: С1-3 алкілом, атомом галогену, С0-3 алкілен NR9R10, де кожний R9 та R10 незалежно один від одного - гідроген чи С1-3 алкіл, -SO2С1-3 алкіл або -СO2 C1-3 алкіл, -SO2NHС1-3 алкіл, С0-3 алкілен СO2Н, С0-3 алкілен СО2С1-3 алкіл або -OCH2(O)NH2).

26. Спосіб за пп. 24 або 25, який відрізняється тим, що R1 - гідроген, а Х - галоген або алкіл- чи арилсульфонілоксигрупа.

27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що вказаною А-В-Х та вказаною сполукою формули (II) є:

 ,

де OMs – здатна до відщеплення мезилатна група, a R13 – феніл або ОСН3.

28. Спосіб за п.. 24 або 25, який відрізняється тим, що R1 – С1-3 алкіл, а Х -  гідроксильна група.

29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що вказана реакція включає реакцію Міцунобу з наступним гідролізом позначеного алкільного естеру до відповідної кислоти без виділення естеру.

30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що вказану реакцію Міцунобу проводять у реакційній суміші, що містить толуол.

31. Спосіб за будь-яким з п.. 28-30, який відрізняється тим, що вказаною А-В-Х та вказаною сполукою формули (II) є:

,

де R13 - феніл або ОСН3.

32. Спосіб за пп. 24 або 25, який відрізняється тим, що у сполуці формули (II) Z -

,

а виготовлення сполуки формули (II) включає спочатку виготовлення сполуки формули (II), в якій Z -

,

а потім реакцію її дегідрування з каталізатором дегідрування у присутності акцептора гідрогену.

33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що акцептором гідрогену є ароматична нітросполука.