Кристалічна форма в (+)-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону, фармацевтична композиція на її основі та застосування
Номер патенту: 99951
Опубліковано: 25.10.2012
Автори: Шефер Пітер Х., Сюй Джин, Мен Хон-Ва, Мюллер Джордж В., Ге Чуаньшен
Формула / Реферат
1. Тверда форма, що містить енантіомерно чисту сполуку формули (I)
яка являє собою по суті чисту кристалічну форму В і яка має порошкову рентгенограму, що містить піки при приблизно 10,1, 13,5, 20,7 і 26,9 градусах 2θ.
2. Кристалічна форма за п. 1, що має порошкову рентгенограму, що додатково містить піки при приблизно 12,4, 15,7, 18,1 і 24,7 градусах 2θ.
3. Кристалічна форма за п. 2, що має порошкову рентгенограму, що додатково містить піки при приблизно 16,3, 22,5, 26,2 і 29,1 градусах 2θ.
4. Кристалічна форма за п. 1, що має порошкову рентгенограму, що відповідає рентгенограмі, показаній на Фіг. 5.
5. Тверда форма, що містить енантіомерно чисту сполуку формули (I)
яка являє собою по суті чисту кристалічну форму В і яка має криву диференціальної скануючої калориметрії, що містить ендотермічний процес з початковою температурою приблизно 154 ºC.
6. Кристалічна форма за п. 5, що має криву диференціальної скануючої калориметрії, що відповідає кривій, показаній на Фіг. 5.
7. Кристалічна форма за п. 5, що має криву термогравіметричного аналізу, що містить втрату маси менше приблизно 1 % при нагріванні від приблизно 25 ºC до приблизно 140 ºC.
8. Кристалічна форма за п. 7, де втрата маси складає приблизно 0,25 %.
9. Кристалічна форма за п. 1, що має криву термогравіметричного аналізу, що відповідає кривій, показаній на Фіг. 7.
10. Кристалічна форма за п. 1, що демонструє збільшення маси менше приблизно 1 %, коли піддається впливу підвищення відносної вологості від приблизно 0 % до приблизно 95 % відносної вологості.
11. Кристалічна форма за п. 10, де збільшення маси складає приблизно 0,6 %.
12. Кристалічна форма за п. 1, що має криву ізотерми сорбції вологи, що відповідає кривій, показаній на Фіг. 8.
13. Кристалічна форма за п. 1, яка є стабільною при впливі приблизно 40 ºC і приблизно 75 % відносної вологості протягом приблизно 4 тижнів.
14. Фармацевтична композиція, прийнятна для перорального введення, що містить від приблизно 10 мг до приблизно 200 мг кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-13.
15. Фармацевтична композиція за п. 14, що містить від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг кристалічної форми.
16. Фармацевтична композиція за п. 14, де композиція представлена у формі капсули.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, де капсула містить приблизно 10 мг вказаної сполуки.
18. Фармацевтична композиція за п. 16, де капсула містить приблизно 20 мг вказаної сполуки.
19. Фармацевтична композиція за п. 16, де капсула містить приблизно 25 мг вказаної сполуки.
20. Фармацевтична композиція за п. 16, де капсула містить приблизно 50 мг вказаної сполуки.
21. Фармацевтична композиція за п. 14, де композиція представлена у формі таблетки.
22. Фармацевтична композиція за п. 21, де таблетка містить приблизно 10 мг вказаної сполуки.
23. Фармацевтична композиція за п. 21, де таблетка містить приблизно 20 мг вказаної сполуки.
24. Фармацевтична композиція за п. 21, де таблетка містить приблизно 25мг вказаної сполуки.
25. Фармацевтична композиція за п. 21, де таблетка містить приблизно 50 мг вказаної сполуки.
26. Спосіб лікування псоріазу, що включає введення перорально пацієнту, що має псоріаз, приблизно 20 мг двічі на день кристалічної форми за будь-яким з пп. 1-13, де пацієнт досягає 50 % зниження за шкалою Індекс площі ураженої поверхні тіла і інтенсивності основних симптомів псоріазу (PASI) відносно вихідного стану, і де кристалічну форму вводять у формі таблетки або капсули.
27. Спосіб за п. 26, де псоріаз є від помірного до тяжкого бляшкового псоріазу.
28. Спосіб за п. 26, де пацієнт досягає 75 % зниження за шкалою Індекс площі ураженої поверхні тіла і інтенсивності основних симптомів псоріазу (PASI) відносно вихідного стану.
29. Спосіб за п. 26, де пацієнт досягає 90 % зниження за шкалою Індекс площі ураженої поверхні тіла і інтенсивності основних симптомів псоріазу (PASI) відносно вихідного стану.
Текст
Реферат: Розкрита кристалічна форма В (+)-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону. UA 99951 C2 (12) UA 99951 C2 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Пропонуються тверді форми, що містять (+)-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діон, композиції, що містять тверді форми, способи одержання твердих форм і способи їхнього застосування для лікування різних захворювань і/або розладів. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Фактор некрозу пухлина-альфа (TNF-α) є цитокіном, що утворюється в основному моноядерними фагоцитами у відповідь на імуностимулятори. TNF-α здатний підсилювати більшість клітинних процесів, таких як диференціювання, рекрутинг, проліферація і протеолітична деградація. При низьких концентраціях TNF-α забезпечує захист проти інфекційних агентів, пухлин і ушкодження тканини. Однак TNF-α залучений також у багато захворювань. При введенні пацієнтам TNF-α викликає або підсилює запалення, лихоманку, серцево-судинні ефекти, кровотечу, коагуляцію й острофазну відповідь, що аналогічно спостерігається при гострих інфекціях і станах шоку. Підвищена або нерегульована продукція TNF-α залучена до ряду захворювань і станів здоров'я, наприклад, злоякісні новоутворення, такі як солідні пухлини і пухлини кровотворної тканини, захворювання серця, таке як застійна серцева недостатність, і вірусні, генетичні, запальні, алергійні й аутоімунні захворювання. Циклічний аденозин-3',5'-монофосфат (cAMP) відіграє роль у багатьох захворюваннях і станах, таких як, але не обмежуючи цим, астма і запалення, і інших станах (Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Було показано, що підвищення рівня cAMP у лейкоцитах запалення інгібує їхню активацію і наступне вивільнення медіаторів запалення, включаючи TNF-α і NF-κB. Збільшення рівнів cAMP також призводить до розслаблення гладкої мускулатури дихальних шляхів. Думають, що основним механізмом інактивації cAMP є розщеплення cAMP за допомогою сімейства ізоферментів, які називаються фосфодіестерази циклічних нуклеотидів (PDE) (Beavo and Reitsnyder, Trends in Pharm., 11, 150-155, 1990). Відомо одинадцять сімейств PDE. Відомо, наприклад, що інгібування PDE типу IV особливо ефективно як відносно інгібування вивільнення медіатора запалення, так і розслаблення гладкої мускулатури дихальних шляхів (Verghese et al., J. Pharm. Exper. Therapeut., 272(3), 1313-1320, 1995). Таким чином, сполуки, що специфічно інгібують PDE4 (PDE IV), можуть придушувати запалення і сприяти розслабленню гладкої мускулатури дихальних шляхів з мінімальними небажаними побічними ефектами, такими як серцево-судинні або антитромбоцитарні ефекти. Застосовувані в даний час інгібітори PDE4 не мають селективної дії при прийнятних терапевтичних дозах. Злоякісне новоутворення є особливо руйнівним захворюванням, і збільшення в крові рівнів TNF-α втягує в небезпеку, пов'язану зі злоякісним новоутворенням і його поширенням. Звичайно в здорових суб'єктів ракові клітини не виживають у системі кровообігу, однією з причин цього є те, що вистилка кровоносних судин діє як бар'єр для проникнення через стінки судин клітин пухлини. Однак було показано, що підвищені рівні цитокінів істотно збільшують адгезію ракових клітин до ендотелію in vitro. Одним поясненням є те, що цитокіни, такі як TNF-α, стимулюють біосинтез і експресію рецепторів на поверхні клітини, які називаються ELAM-1 (молекула ендотеліальної адгезії лейкоців). ELAM-1 є членом сімейства кальцій-залежних рецепторів клітинної адгезії, відомих як LEC-CAMи, що включає LECAM-1 і GMP-140. Протягом запальної реакції ELAM-1 на ендотеліальних клітинах функціонує як "хоумінг рецептор" для лейкоцитів. Недавно було показано, що ELAM-1 на ендотеліальних клітинах опосередковує збільшення адгезії клітин раку товстої кишки до ендотелію, обробленому цитокінами (Rice et al., 1989, Science, 246:1303-1306). Запальні захворювання, такі як артрит, пов'язані з ураженням суглобів стану (наприклад, остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальне захворювання кишечнику (наприклад, хвороба Крона і виразковий коліт), сепсис, псоріаз, атопічний дерматит, контактний дерматит, хронічна обструктивна хвороба легень і хронічні запальні захворювання легень, також є широко поширеними і проблемними захворюваннями. TNF-α відіграє центральну роль у запальній реакції і введення його антагоністів блокує хронічні і гострі реакції на тваринних моделях запального захворювання. Підвищена або неконтрольована продукція TNF-α залучена у вірусні, генетичні, запальні, алергійні й аутоімунні захворювання. Приклади таких захворювань включають, але необмежуючи цим: ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, захворювання резорбції кісткової тканини, хронічні обструктивні хвороби легень, хронічні запальні захворювання легень, астма, дерматит, муковісцидоз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, синдром сепсису, реперфузійне ушкодження після ішемії, менінгіт, псоріаз, фібротичне захворювання, кахексія, відторгнення трансплантата, аутоімунне 1 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювання, анкілозуючий спондиліт, стани ураження суглобів, такі як ревматоїдний артрит і остеоартрит, остеопороз, хвороба Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ENL (лепрозна вузлувата еритема) при проказі, променеве ураження, астма і гіпероксичне альвеолярне ушкодження. Tracey et al., 1987, Nature, 330:662-664 і Hinshaw et al., 1990, Circ. Shock, 30:279-292 (ендотоксичний шок); Dezube et al., 1990, Lancet, 335:662 (кахексія); Millar et al., 1989, Lancet, 2:712-714 і Ferrai-Baliviera et al., 1989, Arch. Surg., 124:1400-1405 (респіраторний дистрес-синдром дорослих); Bertolini et al., 1986, Nature, 319:516-518, Johnson et al., 1989, Endocrinology, 124:1424-1427, Holler et al., 1990, Blood, 75:1011-1016 і Grau et al., 1989, N. Engl. J. Med., 320:1586-1591 (захворювання резорбції кісткової тканини); Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation, 13:329-339 і Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med., 115:36-42 (хронічні запальні захворювання легень); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac., 17:141-145 (ревматоїдний артрит); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (хвороба Крона); Duh et al., 1989, Proc. Nat. Acad. Sci., 86:5974-5978, Poll et al., 1990, Proc. Nat. Acad. Sci., 87:782-785, Monto et al., 1990, Blood, 79:2670, Clouse et al., 1989, J. Immunol., 142, 431-438, Poll et al., 1992, AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197, Poli et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784, Folks et al., 1989, PNAS, 86:2365-2368 (ВІЛ і опортуністичні інфекції, що виникають внаслідок ВІЛ). Фармацевтичні сполуки, що можуть блокувати активність або інгібувати продукцію визначених цитокінів, включаючи TNF-α, можуть бути корисними терапевтичними засобами. Багато низькомолекулярних інгібіторів демонструють здатність лікувати або запобігати запальні захворювання, опосередковувані TNF-α (для огляду дивися Lowe, 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8:1309-1332). Одним з таких класів молекул є заміщені фенетилсульфони, описані в патенті Сполучених Штатів під номером 6020358. Одержання і вибір твердої форми фармацевтичної сполуки є складною задачею, з огляду на, що зміна у твердій формі може впливати на цілий ряд фізичних і хімічних властивостей, що може забезпечувати переваги або недоліки при обробці, технології готування лікарського засобу, стабільності і біодоступності поряд з іншими важливими фармацевтичними характеристиками. Можливі фармацевтичні тверді речовини включають кристалічні тверді речовини й аморфні тверді речовини. Аморфні тверді речовини характеризуються відсутністю структурної упорядкованості, яка широко простягається, у той час як кристалічні тверді речовини характеризуються структурною періодичністю. Бажаний клас фармацевтичної твердої речовини залежить від конкретного застосування, аморфні тверді речовини іноді вибирають на підставі, наприклад, підвищеного профілю розчинення, у той час як кристалічні тверді речовини можуть бути бажаними для таких властивостей, як фізична і хімічна стабільність (дивися, наприклад, S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., 2001, 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., 2001, 48:27-42). Чи то кристалічна або аморфна, можливі тверді форми фармацевтичної сполуки включають однокомпонентні і багатокомпонентні тверді речовини. Однокомпонентні тверді речовини складаються по суті з фармацевтичної сполуки при відсутності інших сполук. Різниця між однокомпонентними кристалічними матеріалами може потенційно виникати, наприклад, через явище поліморфізму, при якому існує декілька просторових конфігурацій для окремої фармацевтичної сполуки (дивися, наприклад, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs., 1999, SSCI, West Lafayette). Важливість дослідження поліморфів була підкреслена у випадку Ритонавіра - інгібітору ВІЛ-протеази, який складають у вигляді м'яких желатинових капсул. Приблизно через два роки після виходу продукту на ринок несподіване осадження нового менш розчинного поліморфу в складі неминуче спричинило за собою вилучення продукту з продажу доти, поки не була розроблена більш придатна технологія готування лікарського засобу (дивися S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., 2000, 4:413-417). Додаткове розходження між ймовірними твердими формами фармацевтичної сполуки може виникати, наприклад, через можливість багатокомпонентності твердих речовин. Кристалічні тверді речовини, що містять два або більше типів іона, можуть називатися солями (дивися, наприклад, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., 2002, Wiley, Weinheim). Додаткові види багатокомпонентних твердих речовин, що можуть забезпечувати поліпшення інших властивостей фармацевтичної сполуки або її солі, включають, наприклад, серед іншого, гідрати, сольвати, співкристали і клатрати (дивися, наприклад, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, 1999, SSCI, West Lafayette). Більш того, багатокомпонентні кристалічні форми можуть потенційно бути піддані поліморфізму, при якому дана багатокомпонентна композиція може утворювати більше однієї просторової кристалічної решітки. Одержання твердих форм має велике значення при створенні безпечної, ефективної, стабільної і придатної для продажу фармацевтичної сполуки. 2 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Тут наведені приклади здійснення винаходу у відповідь на потребу у твердих формах сполуки з хімічною назвою (+)-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4ацетиламіноізоіндолін-1,3-діон ("Сполука A"), яка розкрита в заявці на патент США № 10/392195, зареєстрованої 19 березня 2003 року (виданий як патент США № 6962940), а також попередніх заявках на патент США під номерами 60/366515, зареєстрована 20 березня 2002 року, і 60/438450, зареєстрованої 7 січня 2003 року. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід належить до способів лікування захворювань і розладів із застосуванням енантіомера заміщеної фенетилсульфонової сполуки і її фармацевтично прийнятних сольватів, гідратів, співкристалів, клатратів, проліків і поліморфів і способів зменшення рівнів цитокінів і їхніх попередників у ссавців. Винахід також належить до фармацевтичних композицій, що містять (+)енантіомер 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону і фармацевтично прийнятного носія. Винахід додатково належить до (+)енантіомеру 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону, по суті вільного від його (-)енантіомера. Даний винахід, зокрема, належить до (+)енантіомеру 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону. Вважають, що дана сполука має підвищену активність і інші переваги у порівнянні з її рацематом 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діоном. Винахід охоплює застосування (+)енантіомера 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону для лікування або запобігання захворювань або розладів, що поліпшуються шляхом інгібування продукції TNF-α у ссавців. У деяких прикладах здійснення винаходу лікування включає зменшення або попередження небажаних ефектів. Такі розлади включають, але не обмежуючи цим, злоякісні новоутворення, включаючи, але не обмежуючи цим злоякісне новоутворення голови, щитовидної залози, шиї, ока, шкіри, порожнини рота, гортані, стравоходу, грудної клітки, кісти, крові, кісткового мозку, легені, товстої кишки, сигмовидної ободової кишки, прямої кишки, шлунка, простати, молочної залози, яєчників, нирки, печінки, підшлункової залози, головного мозку, кишечнику, серця, надниркової залози, підшкірної тканини, лімфатичних вузлів, серця і їхні комбінації. Конкретними злоякісними новоутвореннями, що можуть лікуватися даним способом, є мієломна хвороба, злоякісна меланома, злоякісна гліома, лейкемія і солідні пухлини. Винахід також охоплює застосування (+)енантіомера 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону при лікуванні або запобіганні захворювання серця, включаючи, але не обмежуючи цим, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, набряк легень, опосередковуваний ендотоксином септичний шок, гострий вірусний міокардит, відторгнення аллотрансплантата серця й інфаркт міокарда. Винахід також охоплює застосування (+)енантіомера 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону для лікування захворювань або розладів, що поліпшуються шляхом інгібування PDE4. Наприклад, сполуки і композиції за винаходом можуть бути корисні для лікування або запобігання вірусних, генетичних, запальних, алергійних і аутоімунних захворювань. Приклади таких захворювань включають, але не обмежуючи цим: ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, захворювання резорбції кісткової тканини, хронічні обструктивні хвороби легень, хронічні запальні захворювання легень, дерматит, запальне захворювання шкіри, атопічний дерматит, муковісцидоз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, синдром сепсису, реперфузійне ушкодження після ішемії, менінгіт, псоріаз, фібротичне захворювання, кахексія, відторгнення трансплантата, включаючи реакцію "трансплантант проти хазяїна", аутоімунне захворювання, анкілозуючий спондиліт, стани ураження суглобів, такі як ревматоїдний артрит і остеоартрит, остеопороз, хвороба Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, лепрозну вузлувату еритему (ENL) при проказі, променеве ураження, астму і гіпероксичне альвеолярне ушкодження. У ще одному прикладі здійснення винаходу стереоізомерно чистий (+)енантіомер 2-[1-(3етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону також корисний при лікуванні або запобіганні мікробних інфекцій симптомів мікробних інфекцій, включаючи, але не обмежуючи цим, бактеріальні інфекції, грибкові інфекції, малярію, мікобактеріальну інфекцію й опортуністичні інфекції, що виникають унаслідок ВІЛ. Винахід додатково охоплює фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми для однократного введення, що містять (+)енантіомер 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2 3 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону і його фармацевтично прийнятні поліморфи, проліки, гідрати, клатрати і сольвати. В окремому прикладі здійснення винахід охоплює (+)енантіомер 2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону. У додатковому прикладі здійснення винахід охоплює спосіб виробництва стереоізомерно чистого (+)енантіомера 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону, що включає контактування 1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метансульфонілетиламіну з хіральною амінокислотою і контактування продукту першої стадії з N-(1,3-діоксо-1,3-дигідроізобензофуран-4-іл)ацетамідом. У відповідному прикладі здійснення винахід охоплює хіральну сіль 1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метансульфонілетиламіну. Приклади здійснення в даному документі забезпечують тверді форми, що містять сполуку з хімічною назвою (+)-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4ацетиламіноізоіндолін-1,3-діон ("Сполука А"). Сполука А може бути синтезована або отримана відповідно до будь-якого способу, що легко виявляється фахівцем у даній галузі, на підставі представлених тут даних, включаючи способи, описані в розділі "Приклади" нижче. Сполука А може також бути отримана відповідно до способів, отриманих в патенті США під номером 6962940, виданому 8 листопада 2005 року, зміст якого включено сюди за допомогою посилання. У деяких прикладах здійснення винаходу, тверді форми являють собою однокомпонентні кристалічні форми Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, тверді форми являють собою багатокомпонентні кристалічні форми, включаючи, але не обмежуючи цим, співкристали і/або сольвати (включаючи гідрати), що містять Сполуку А. В інших прикладах здійснення, тверді форми являють собою однокомпонентні аморфні форми Сполуки А. В інших прикладах здійснення, тверді форми являють собою багатокомпонентні аморфні форми. Без обмеження яким-небудь конкретним припущенням, деякі нові тверді форми, забезпечені тут, мають особливо переважні фізичні і/або хімічні властивості, що роблять їх вигідними, наприклад, для виробництва, обробки, технології готування лікарського засобу і/або зберігання, крім того також мають особливо сприятливі біологічні властивості, такі як, наприклад, біодоступність і/або біологічна активність. В окремих прикладах здійснення запропоновані тут тверді форми включають тверді форми, що містять Сполуку А, включаючи, але не обмежуючи цим, однокомпонентні і багатокомпонентні тверді форми, що містять Сполуку А. У деяких прикладах здійснення винаходу запропоновані тут тверді форми включають поліморфи, сольвати (включаючи гідрати) і співкристали, що містять Сполуку А. У деяких прикладах здійснення тут пропонуються способи одержання, відділення і/або визначення характеристик запропонованих тут твердих форм. Запропоновані тут тверді форми є корисними як активні компоненти для готування лікарських складів для застосування в пацієнтів. Таким чином, приклади здійснення в даному документі охоплюють застосування даних твердих форм як готового лікарського препарату. У деяких прикладах здійснення пропонуються тверді форми, корисні при виготовленні готових лікарських форм із поліпшеними властивостями, наприклад, серед інших, реологічними властивостями порошку, властивостями пресованості, властивостями таблетування, властивостями стабільності і властивостями сумісності з допоміжною речовиною, необхідними при виробництві, обробці, технології готування лікарського засобу і/або зберіганні готових лікарських препаратів. У деяких прикладах здійснення тут забезпечуються фармацевтичні композиції, що містять однокомпонентну кристалічну форму, багатокомпонентну кристалічну форму, однокомпонентну аморфну форму і/або багатокомпонентну аморфну форму, що містить Сполуку А і фармацевтично прийнятний розріджувач, допоміжну речовину або носій. Запропоновані тут тверді форми і готові лікарські препарати корисні, наприклад, для лікування, запобігання або контролювання захворювань або розладів, що приводяться в даному документі. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечуються способи застосування запропонованих тут твердих форм для лікування, запобігання або контролювання захворювань або розладів, що поліпшуються шляхом інгібування продукції TNF-α у ссавців, таких як ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, захворювання резорбції кісткової тканини, хронічні обструктивні хвороби легень, хронічні запальні захворювання легень, астма, дерматит, муковісцидоз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, синдром сепсису, реперфузійне ушкодження після ішемії, менінгіт, псоріаз, фібротичне захворювання, кахексія, відторгнення трансплантата, аутоімунне захворювання, анкілозуючий спондиліт, стани ураження суглобів, такі як псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит і остеоартрит, остеопороз, Хвороба Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, шкірний червоний вовчак, легеневий саркоїдоз, ENL при проказі, 4 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 променеве ураження, астма і гіпероксичне альвеолярне ушкодження. Такі розлади включають, але не обмежуючи цим, злоякісні новоутворення, включаючи, але не обмежуючи цим злоякісне новоутворення голови, щитовидної залози, шиї, ока, шкіри, порожнини рота, гортані, стравоходу, грудної клітки, кісти, крові, кісткового мозку, легені, товстої кишки, сигмовидної ободової кишки, прямої кишки, шлунка, простати, молочної залози, яєчників, нирки, печінки, підшлункової залози, головного мозку, кишечнику, серця, надниркової залози, підшкірної тканини, лімфатичних вузлів, серця і їхніх комбінацій. Конкретні злоякісні новоутворення, що можуть лікуватися даним способом, являють собою мієломну хворобу, злоякісну меланому, злоякісну гліому, лейкемію і солідні пухлини. У деяких прикладах здійснення винаходу, способи, що застосовують запропоновані тут тверді форми, включають зменшення або попередження небажаних ефектів. У деяких прикладах здійснення тут забезпечуються способи застосування запропонованих тут твердих форм при лікуванні або запобіганні захворювання серця, включаючи, але не обмежуючи цим застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, набряк легень, опосередковуваний ендотоксином септичний шок, гострий вірусний міокардит, відторгнення алотрансплантата серця й інфаркт міокарда. У деяких прикладах здійснення тут забезпечуються способи застосування запропонованих тут твердих форм для лікування захворювань або розладів, що поліпшуються шляхом інгібування PDE4. Наприклад, запропоновані тут тверді форми можуть бути корисні для лікування або запобігання вірусних, генетичних, запальних, алергійних і аутоімунних захворювань. Приклади таких захворювань включають, але не обмежуючи цим: ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, захворювання резорбції кісткової тканини, хронічні обструктивні хвороби легень, хронічні запальні захворювання легень, дерматит, запальне захворювання шкіри, атопічний дерматит, муковісцидоз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, синдром сепсису, реперфузійне ушкодження після ішемії, менінгіт, псоріаз, фібротичне захворювання, кахексію, відторгнення трансплантата, включаючи реакцію "трансплантат проти хазяїна", аутоімунне захворювання, анкілозуючий спондиліт, стани ураження суглобів, такі як ревматоїдний артрит і остеоартрит, остеопороз, Хворобу Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, лепрозну вузлувату еритему (ENL) при проказі, променеве ураження, астму і гіпероксичне альвеолярне ушкодження. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечуються способи застосування запропонованих тут твердих форм при лікуванні або запобіганні мікробних інфекцій або симптомів мікробних інфекцій включаючи, але не обмежуючи цим, бактеріальні інфекції, грибкові інфекції, малярію, мікобактеріальну інфекцію й опортуністичні інфекції, що виникають унаслідок ВІЛ. У конкретних прикладах здійснення тут забезпечуються способи застосування запропонованих тут твердих форм при лікуванні або запобіганні захворювань, включаючи псоріаз, псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит, хронічний шкірний саркоїд, гігантоклітинний артеріїт, хворобу Паркінсона, вузлуватий свербець, червоний плоский лишай, комплексний афтоз, хворобу Бехчета, вовчак, гепатит, увеїт, хворобу Шегрена, депресію (включаючи велику депресію), інтерстиціальний цистит, вульводинію, простатит, остеоартрит, дифузійну Bкрупноклітинну лімфому, поліміозит, дерматоміозит, міозит з включеними тільцями, ерозивний остеоартрит, інтерстиціальний цистит, гепатит, ендометріоз, радикулопатію і гангренозну піодермію. У деяких прикладах здійснення тут забезпечуються фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми для однократного введення, що містять одну або більше запропонованих тут твердих форм. 3.1. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На фіг. 1 представлена характерна рентгенограма порошкової рентгенівської дифракції ("XRPD") Форми A Сполуки А. На фіг. 2 представлений характерний графік диференціальної скануючої калориметрії ("DSC") для Форми A Сполуки А. На фіг. 3 представлений характерний графік термогравіметричного аналізу ("TGA") для Форми A Сполуки А. На фіг. 4 представлений характерний графік динамічної сорбції пар ("DVS") для Форми A Сполуки А. На фіг. 5 представлена репрезентативна XRPD-рентгенограма для Форми B Сполуки A. На фіг. 6 представлена репрезентативна DSC-крива для Форми B Сполуки А. На фіг. 7 представлена репрезентативна TGA-крива для Форми B Сполуки А. На фіг. 8 представлена репрезентативна DVS-крива для Форми B Сполуки А. 5 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 На фіг. 9 представлена репрезентативна XRPD-рентгенограма для Форми C Сполуки A. На фіг. 10 представлена репрезентативна DSC-крива для Форми C Сполуки А. На фіг. 11 представлена репрезентативна TGA-крива для Форми C Сполуки А. На фіг. 12 представлена репрезентативна DVS-крива для Форми C Сполуки А. На фіг. 13 представлена репрезентативна XRPD-рентгенограма для Форми D Сполуки A. На фіг. 14 представлена репрезентативна DSC-крива для Форми D Сполуки А. На фіг. 15 представлена репрезентативна TGA-крива для Форми D Сполуки А. На фіг. 16 представлена репрезентативна DVS-крива для Форми D Сполуки А. На фіг. 17 представлена репрезентативна XRPD-рентгенограма для Форми E Сполуки A. На фіг. 18 представлена репрезентативна DSC-крива для Форми E Сполуки А. На фіг. 19 представлена репрезентативна TGA-крива для Форми E Сполуки А. На фіг. 20 представлена репрезентативна DVS-крива для Форми E Сполуки А. На фіг. 21 представлена репрезентативна XRPD-рентгенограма для Форми F Сполуки A. На фіг. 22 представлена репрезентативна DSC-крива для Форми F Сполуки А. На фіг. 23 представлена репрезентативна TGA-крива для Форми F Сполуки А. На фіг. 24 представлена репрезентативна DVS-крива для Форми F Сполуки А. На фіг. 25 представлений репрезентативний XRPD для Форми G Сполуки А. На фіг. 26 представлена репрезентативна DSC-крива для Форми G Сполуки А. На фіг. 27 представлена репрезентативна TGA-крива для Форми G Сполуки А. На фіг. 28 представлена репрезентативна DVS-крива для Форми G Сполуки А. На фіг. 29 демонструється одержання (+)енантіомера 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону. На фіг. 30 демонструється вплив Сполуки А на LPS-індукований нейтрофілез в легенях тхорів, які не сплять. На фіг. 31 демонструється процентна зміна епідермального шару в 15 суб'єктів на День 29 при клінічному дослідженні, що оцінює Сполуку А у пацієнтів з тяжким бляшковим псоріазом. На фіг. 32 демонструється зміна середньої величини iNOS (індуцибельна NO-синтетаза) (нормалізованої по hARP) у біоптаті ураженої шкіри на 29 день при клінічному дослідженні, що оцінює Сполуку А у пацієнтів з тяжким бляшковим псоріазом. На фіг. 33 демонструється процентна зміна в сумарній оцінці в балах Індексу площі ураженої поверхні тіла й інтенсивності основних симптомів псоріазу (PASI) серед пацієнтів, що піддаються оцінці, щодо вихідного стану на День 29 при клінічному дослідженні, що оцінює Сполуку А у пацієнтів з тяжким бляшковим псоріазом. 3.2. ВИЗНАЧЕННЯ Використовуваний тут термін "Сполука А" належить до енантіомерно чистого (+)-2-[1-(3етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону, що виходить з ВЕРХ-колонки через приблизно 25,4 хвилин, коли колонка являє собою колонку для хіральної ВЕРХ 150 мм 4,6 мм Ultron Chiral ES-OVS (Agilent Technology), елюент являє собою 15:85 1 етанолу: 20 мМ KH2PO4 при pH 3,5, і спостереження ведуть при довжині хвилі 240 нм. Спектр H ЯМР Сполуки А є по суті наступним: (CDCl3) 1,47 (т, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 3,68-3,75 (дд, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,07-4,15 (кв, 2H), 4,51-4,61 (дд, 1H), 5,84-5,90 (дд, 1H), 6,82-8,77 (м, 6H), 13 9,46 (с, 1H). Спектр C ЯМР Сполуки А є по суті наступним: (ДМСО-d6) 14,66, 24,92, 41,61, 48,53, 54,46, 55,91, 64,51, 111,44, 112,40, 115,10, 118,20, 120,28, 124,94, 129,22, 131,02, 136,09, 137,60, 148,62, 149,74, 167,46, 169,14, 169,48. Сполука А, розчинена в метанолі, обертає плоскополяризоване світло в (+)напрямку. Не обмежуючись припущенням, вважають, що Сполука А являє собою S-{2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діон}, що має наступну структуру: 6 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний тут термін "пацієнт" належить до ссавця, зокрема людини. Використовуваний тут термін "фармацевтично прийнятні солі" належить до солей, отриманих з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот або основ, включаючи неорганічні кислоти і основи й органічні кислоти і основи. Використовуваний тут термін, якщо не зазначене інше, "проліки" означає похідне сполуки, що може гідролізуватися, окиснюватися або вступати в інші реакції в біологічних умовах (in vitro або in vivo), даючи сполуку. Приклади проліків включають, але не обмежуючи цим, похідні і метаболіти Сполуки А, що включають біогідролізовані молекули, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Проліки можуть, як правило, бути отримані з застосуванням добре відомих способів, таких як описані в 1 Burger's Medicinal th Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5 ed. 1995). Використовуваний тут термін, якщо не зазначене інше, "біогідролізований амід", "біогідролізований складний ефір", "біогідролізований карбамат", "біогідролізований карбонат", "біогідролізований уреїд", "біогідролізований фосфат" означає амід, складний ефір, карбамат, карбонат, уреїд або фосфат, відповідно, сполука, яка або: 1) не перешкоджає біологічної активності сполуки, але може додавати даній сполуці корисних властивостей in vivo, таких як нагромадження, тривалість дії або початок дії, або 2) є біологічно неактивною, але перетворюється in vivo у біологічно активну сполуку. Приклади біогідролізованих складних ефірів включають, але не обмежуючи цим, складні ефіри нижчих алкілів, алкоксіацилокси складні ефіри, алкілациламіноалкіл складні ефіри і складні ефіри холіну. Приклади біогідролізованих амідів включають, але не обмежуючи цим, аміди нижчих алкілів, аміди амінокислот, алкоксіациламіди й алкіламіноалкілкарбоніламіди. Приклади біогідролізованих карбаматів включають, але не обмежуючи цим, нижчі алкіламіни, заміщені етилендіаміни, амінокислоти, гідроксіалкіламіни, гетероциклічні і гетероароматичні аміни й аміни простих поліефірів. Використовуваний тут термін, якщо не зазначене інше, "стереоізомерно чистий" означає склад, що містить один стереоізомер сполуки і є по суті вільним від інших стереоізомерів даної сполуки. Наприклад, стереоізомерно чистий склад сполуки, що має один хіральний центр, буде по суті вільним від протилежного енантіомера сполуки. Стереоізомерно чистий склад сполуки, що має два хіральних центри, буде по суті вільним від інших діастереомерів сполуки. Типовий стереоізомерно чистий склад містить більше приблизно 80 % по масі одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 20 % по масі інших стереоізомерів сполуки, більш переважно, більше приблизно 90 % по масі одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 10 % по масі інших стереоізомерів сполуки, навіть більше переважно, більш приблизно 95 % по масі одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 5 % по масі інших стереоізомерів сполуки і, найбільш переважно, більше приблизно 97 % по масі одного стереоізомера сполуки і менше приблизно 3 % по масі інших стереоізомерів сполуки. Використовуваний тут термін, якщо не зазначене інше, "енантіомерно чистий" означає стереоізомерно чистий склад сполуки, що має один хіральний центр. Використовуваний тут термін "небажані ефекти" включає як необмежуючі приклади шлунково-кишкову, ниркову і печінкову токсичність, лейкопенію, збільшення часу кровотечі через, наприклад, тромбоцитопенію, і подовження вагітності, нудоту, блювання, сонливість, слабкість, запаморочення, тератогенність, екстрапірамідальні симптоми, акатізію, кардіотоксичність, включаючи порушення серцево-судинної діяльності, запалення, сексуальні дисфункції в чоловіків і підвищені рівні печінкових ферментів у сироватці. Термін "шлунковокишкові токсичності" включає як необмежуючі приклади виразки шлунка і кишечнику й ерозії. Термін "ниркова токсичність" включає як необмежуючі приклади такі стани, як папілярний некроз і хронічний інтерстиціальний нефрит. Використовувані тут, якщо не зазначене інше, фрази "зменшувати або попереджувати небажані ефекти" і "зменшення або попередження небажаних ефектів" означають зменшення тяжкості одного або більше небажаних ефектів, як визначено тут. Слід зазначити, що якщо існує розходження між зображеною структурою і назвою, даною цій структурі, то зображеній структурі повинно надаватися більше значення. Крім того, якщо не зазначена стереохімія структури або частини структури, наприклад, за допомогою жирних або пунктирних ліній, структуру або частину структури варто інтерпретувати як охоплюючу всі її стереоізомери. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, терміни "тверда форма" і споріднені терміни належать до фізичної форми, що переважно не є рідким або газоподібним станом. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, термін "тверда форма" і споріднені 7 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терміни, коли використовуються тут відносно Сполуки А, належать до фізичної форми, що містить Сполуку А, що переважно не знаходиться в рідкому або газоподібному стані. Тверді форми можуть бути кристалічними, аморфними або їх сумішшю. В окремих прикладах здійснення тверді форми можуть являти собою рідкі кристали. "Однокомпонентна" тверда форма, що містить Сполуку А, складається по суті зі Сполуки А. "Багатокомпонентна" тверда форма, що містить Сполуку А, містить значну кількість одного або більше інших хімічних сполук, таких як іони і/або молекули, у твердій формі. Наприклад, в окремих прикладах здійснення кристалічна багатокомпонентна тверда форма, що містить Сполуку А, додатково містить одну або більше хімічних сполук, нековалентно зв'язаних у регулярних положеннях у кристалічних решітках. Багатокомпонентні тверді форми, що містять Сполуку А, включають співкристали, сольвати (наприклад, гідрати) і клатрати Сполуки А. В окремих прикладах здійснення, термін "тверда форма, що містить Сполуку А" і споріднені терміни включають однокомпонентні і багатокомпонентні тверді форми, що містять Сполуку А. В окремих прикладах здійснення "тверді форми, що містять Сполуку А" і споріднені терміни включають кристалічні форми, що містять Сполуку А, аморфні форми, що містять Сполуку А, і їхні суміші. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, термін "кристалічний" і споріднені терміни, використовувані тут, коли застосовуються для опису сполуки, субстанції, модифікації, речовини, компонента або продукту, якщо не зазначено особливо, означають, що сполука, субстанція, модифікація, речовина, компонент або продукт є по суті кристалічним, що визначається методом дифракції рентгенівських променів. Дивися, наприклад, Remington: The st Science and Practice of Pharmacy, 21 edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD rd (2005); The United States Pharmacopeia, 23 ed., 1843-1844 (1995). Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, термін "кристалічні форми" і споріднені терміни тут належать до твердих форм, що мають кристалічну структуру. Кристалічні форми включають однокомпонентні кристалічні форми і багатокомпонентні кристалічні форми і включають, але не обмежуючи цим, поліморфи, сольвати, гідрати, і/або інші молекулярні комплекси. У деяких прикладах здійснення винаходу, кристалічна форма субстанції може бути по суті вільною від аморфних форм і/або інших кристалічних форм. У деяких прикладах здійснення винаходу, кристалічна форма субстанції може містити в собі менше приблизно 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % або 50 % однієї або більше аморфних форм і/або інших кристалічних форм у масовому співвідношенні. У деяких прикладах здійснення винаходу, кристалічна форма субстанції може бути фізично і/або хімічно чистою. У деяких прикладах здійснення винаходу, кристалічна форма субстанції може бути фізично і/або хімічно чистою на приблизно 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % або 90 %. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, терміни "поліморфи", "поліморфні форми" і споріднені терміни тут належать до двох або більше кристалічних форм, що складаються по суті з однієї і тієї ж молекули, молекул і/або іонів. Подібні різні кристалічні форми, різні поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, такі як, наприклад, температура плавлення, питома теплота плавлення, розчинність, властивості розчинення і/або коливальні спектри, як результат розташування або конформації молекул і/або іонів у кристалічних решітках. Розходження у фізичних властивостях може впливати на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, пресованість і щільність (важливі при готуванні лікарського складу і виробництві продукту) і швидкість розчинення (важливий фактор у біодоступності). Розходження в стабільності може бути результатом змін хімічної реакційної здатності (наприклад, різне окислювання, так що лікарська форма знебарвлюється швидше, коли містить в собі один поліморф, ніж коли містить в собі інший поліморф) або механічних змін (наприклад, кришенняі таблеток при зберіганні, тому що кінетично сприятливий поліморф перетворюється в термодинамічний більш стабільний поліморф) або і те й інше (наприклад, таблетки одного поліморфу є більш підданими руйнуванню при високій вологості). Як результат розходжень у розчинності/розчиненні, у крайньому випадку, деякі твердофазні переходи можуть призводити до втрати активності, в іншому крайньому випадку, токсичності. Крім того, фізичні властивості можуть мати велике значення в технологічному процесі (наприклад, один поліморф може швидше формувати сольвати або може більш важко фільтруватися і промиватися від домішок і розподіл за формою і розміром частинок може відрізнятися між поліморфами). Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, терміни "сольват" і "сольватований" належать до кристалічної форми субстанції, що містить розчинник. Терміни "гідрат" і "гідратований" належать до сольвату, де розчинник містить воду. "Поліморфи сольватів" належить до існування більше однієї кристалічної форми для конкретної сполуки сольвату. Аналогічно, "поліморфи гідратів" належить до існування більше однієї кристалічної форми для 8 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 конкретного складу гідрату. Використовуваний тут термін "десольватований сольват" належить до кристалічної форми субстанції, що може бути отримана шляхом видалення розчинника із сольвату. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, термін "аморфний", "аморфна форма" і споріднені терміни, використовувані тут, означають, що субстанція, компонент або продукт, про яке мова йде, не є по суті кристалічним, що визначено методом рентгеноструктурного аналізу. Зокрема, термін "аморфна форма" описує неупорядковану тверду форму, тобто тверду форму з відсутньою кристалічною структурою, яка широко простягається. У деяких прикладах здійснення винаходу аморфна форма субстанції може бути по суті вільною від інших аморфних форм і/або кристалічних форм. В інших прикладах здійснення аморфна форма субстанції може містити в собі менше приблизно 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % або 50 % однієї або більше інших аморфних форм і/або кристалічних форм у масовому співвідношенні. У деяких прикладах здійснення винаходу аморфна форма субстанції може бути фізично і/або хімічно чистою. У деяких прикладах здійснення винаходу аморфна форма субстанції є на приблизно 99 %, 98 %, 97 %, 96 %, 95 %, 94 %, 93 %, 92 %, 91 % або 90 % фізично і/або хімічно чистою. Способи для визначення характеристик кристалічних форм і аморфних форм включають, але не обмежуючи цим, термогравіметричний аналіз (TGA), диференціальну скануючу калориметрію (DSC), порошкову рентгенівську дифракцію (XRPD), рентгенівську дифрактометрію монокристалів, коливальну спектроскопію, наприклад, інфрачервону (ІЧ) і комбінаційного розсіювання світла, спектроскопію ядерного магнітного резонансу (ЯМР) твердої фази і розчину, оптичну мікроскопію, високотемпературну оптичну мікроскопію, скануючу електронну мікроскопію (СЕМ), електронний кристалографічний і кількісний аналіз, гранулометричний аналіз (ГМА), аналіз питомої поверхні, визначення розчинності, вимірювання розчинення, елементний аналіз і аналіз Карла Фішера. Характеристичні параметри елементарної лунки можуть бути визначені з застосуванням одного або більше методів, таких як, але не обмежуючи цим, дифракція рентгенівських променів і дифракція нейтронів, включаючи дифракцію монокристалів і порошкову дифракцію. Методи, застосовні для аналізу даних порошкової дифракції, включають повнопрофільний аналіз, такий як метод Ритвельда, що може використовуватися, наприклад, для аналізу дифракційних піків, що відповідають одній фазі в зразку, що містить більше однієї твердої фази. Інші методи, застосовні для аналізу даних порошкової дифракції, включають індукування елементарної ямки, що дозволяє фахівцю в даній галузі техніки визначати параметри елементарної ямки в зразку, що містить кристалічний порошок. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, терміни "приблизно" і "близько", коли використовуються стосовно числового значення або діапазону значень, що характеризують конкретну тверду форму, наприклад, конкретну температуру або температурний діапазон, такий як, наприклад, описуючий термічний процес при DSC або TGA, включаючи, наприклад, процеси плавлення, дегідратації, десольватації або склування; зміна маси, така як, наприклад, зміна маси як функції температури або вологості; вміст розчинника або води, виражений в одиницях, наприклад, маси або відсотках; або положення піка, як наприклад, при аналізі методом ІЧ або Раман спектроскопії або XRPD; указують, що значення або діапазон значень може відхилятися до деякої міри, що вважається в той же самий час припустимою середнім фахівцем у даній галузі для опису конкретної твердої форми. Наприклад, в окремих прикладах здійснення, терміни "приблизно" і "близько", коли використовуються в даному контексті і якщо не зазначено особливо, указують, що чисельне значення або діапазон значень може варіювати в межах 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1,5 %, 1 %, 0,5 % або 0,25 % згаданого значення або діапазону значень. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, зразок, що містить конкретну кристалічну форму або аморфну форму, що є "по суті чистою" наприклад, по суті вільною від інших твердих форм і/або інших хімічних сполук, містить, в окремих прикладах здійснення, менше приблизно 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % або 0,1 % відсотка по масі однієї або більше інших твердих форм і/або інших хімічних сполук. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, зразок або композиція, що є "по суті вільною" від однієї або більше інших твердих форм і/або інших хімічних сполук, означає, що композиція містить, в окремих прикладах здійснення, менше приблизно 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,75 %, 0,5 %, 0,25 % або 0,1 % відсотка по масі однієї або більше інших твердих форм і/або інших хімічних сполук. 9 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, терміни "лікувати", "лікуючий" і "лікування" належать до ерадикації або зменшення інтенсивності захворювання або розладу або одного або більше симптомів, пов'язаних з захворюванням або розладом. У деяких прикладах здійснення винаходу терміни належать до мінімізації поширення або погіршення захворювання або розладу в результаті введення одного або більше профілактичних або терапевтичних агентів пацієнту з таким захворюванням або розладом. У деяких прикладах здійснення терміни належать до введення забезпечуваної тут сполуки разом або під час відсутності інших додаткових активних агентів після виникнення симптомів конкретного захворювання. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, терміни "запобігати", "який запобігає" і "запобігання" належить до запобігання виникнення, рецидиву або поширення захворювання або розладу або одного або більше їхніх симптомів. У деяких прикладах здійснення винаходу, терміни належать до лікування за допомогою або введенням забезпечуваної тут сполуки, разом або під час відсутності інших додаткових активних сполук, до виникнення симптомів, зокрема пацієнтам, підданих ризику описаних тут захворювань або розладів. Терміни охоплюють інгібування або ослаблення симптому конкретного захворювання. Пацієнти із сімейним анамнезом захворювання, зокрема, є кандидатами для профілактичного курсу, у деяких прикладах здійснення винаходу. Крім того, пацієнти, що мають історію рецидивуючих симптомів, також є потенційними кандидатами для запобігання. У цьому зв'язку, термін "запобігання" може використовуватися взаємозамінно з терміном "профілактичне лікування". Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, терміни "контролювати", "контролюючий" і "контролювання" належить до запобігання або уповільнення розвитку, поширення або погіршення захворювання або розладу або одного або більше його симптомів. У багатьох випадках сприятливі ефекти, що виникають у пацієнта через профілактичний і/або терапевтичний агент, не приводять до лікування захворювання або розладу. У цьому зв'язку, термін "контролювання" охоплює лікування пацієнта, що страждає від конкретного захворювання, у спробі запобігти або мінімізувати рецидив захворювання. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, "терапевтично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для забезпечення терапевтичної користі при лікуванні або контролюванні захворювання або розладу або уповільненні або мінімізації одного або більше симптомів, пов'язаних з захворюванням або розладом. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного агента, одного або в комбінації з іншою терапією, що забезпечує терапевтичну користь при лікуванні або контролюванні захворювання або розладу. Термін "терапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, що поліпшує загальну терапію, зменшує або дозволяє усувати симптоми або причини захворювання або розладу або підвищує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного агента. Як використовується тут і якщо не зазначено особливо, "профілактично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для запобігання захворювання або розладу або запобігання його рецидиву. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного агента, одного або в комбінації з іншими агентами, що забезпечує профілактичну користь у запобіганні захворювання. Термін "профілактично ефективна кількість" може охоплювати кількість, що поліпшує загальну профілактику або підвищує профілактичну ефективність іншого профілактичного агента. Використовуваний тут термін "композиція" призначений охоплювати продукт, що містить конкретні компоненти (і у визначених кількостях, якщо зазначено), а також будь-який продукт, що є результатом, прямо або опосередковано, сполучення конкретних компонентів у визначених кількостях. Під "фармацевтично прийнятні" мається на увазі, що розріджувач, допоміжна речовина або носій повинні бути сумісними з іншими компонентами складу і не робити шкідливої дії на пацієнта, який приймає його. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід належить до стереоізомерно чистої Сполуки А, що являє собою (+)енантіомер 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін1,3-діону, по суті вільний від (-)енантіомера, а також нових способів застосування і композицій, що містять стереоізомерно чисту Сполуку А і/або тверді форми, що містять Сполуку А. Наприклад, даний винахід охоплює in vitro і in vivo застосування Сполуки А і включення Сполуки А в фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми для однократного введення, корисні при лікуванні і запобіганні різних захворювань і розладів. Захворювання і розлади, що поліпшуються шляхом зниження рівнів TNF-α або інгібуванням PDE4, добре відомі з галузі 10 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 техніки й описані тут. Конкретні методи за винаходом зменшують або усувають небажані ефекти, пов'язані із сполуками, які застосовуються як інгібітор TNF-α. Інші конкретні методи за винаходом зменшують або усувають небажані ефекти, пов'язані з застосуванням рацемічного 2[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону. Конкретні методи за винаходом включають методи лікування або запобігання захворювання і розладу включаючи, але не обмежуючи цим, солідні пухлини, пухлини кровотворної тканини і запальні захворювання. Лікарські форми за винаходом, що містять Сполуку А або її фармацевтично прийнятний поліморф, проліки, клатрат, сольват або гідрат (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано) можуть застосовуватися в способах за винаходом. Не обмежуючи припущенням, вважають, що Сполука А, включаючи тверді форми, що містять Сполуку А, може інгібувати продукцію TNF-α. Отже, перший приклад здійснення винаходу належить до способу інгібування продукції TNF-α, який включає контактування клітини, що виявляє не відповідну нормі продукцію TNF-α з ефективною кількістю стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятними проліками, метаболітом, поліморфом, сольватом, гідратом або клатратом (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано). У конкретному прикладі здійснення, винахід належить до способу інгібування продукції TNF-α, що включає контактування клітини ссавця, що виявляє не відповідну нормі продукцію TNF-α, з ефективною кількістю стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятними проліками, метаболітом, поліморфом, сольватом, гідратом або клатратом (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано). Винахід також належить до способу лікування, запобігання або контролювання розладів, що поліпшуються шляхом зниження рівнів TNF-α у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або запобігання, терапевтично або профілактично ефективної кількості стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятних проліків, метаболіту, поліморфу, сольвату, гідрату або клатрату (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано). В окремих прикладах здійснення, захворювання або розлади, що поліпшуються шляхом інгібування продукції TNF-α у ссавців включають, але не обмежуючи цим: ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, захворювання резорбції кісткової тканини, хронічні обструктивні хвороби легень, хронічні запальні захворювання легень, астму, дерматит, муковісцидоз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, синдром сепсису, реперфузійне ушкодження після ішемії, менінгіт, псоріаз, фібротичне захворювання, кахексію, відторгнення трансплантата, аутоімунне захворювання, анкілозуючий спондиліт, стани ураження суглобів, такі як псоріатичний артрит, ревматоїдний артрит і остеоартрит, остеопороз, хворобу Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, шкірний червоний вовчак, легеневий саркоїдоз, лепрозну вузлувату еритему (ENL) при проказі, променеве ураження, астму і гіпероксичне альвеолярне ушкодження. Такі розлади додатково містять у собі, але не обмежуючи цим, злоякісні новоутворення, включаючи, але не обмежуючи цим злоякісне новоутворення голови, щитовидної залози, шиї, ока, шкіри, порожнини рота, гортані, стравоходу, грудної клітки, кісти, крові, кісткового мозку, легені, товстої кишки, сигмовидної ободової кишки, прямої кишки, шлунка, простати, молочної залози, яєчників, нирки, печінки, підшлункової залози, головного мозку, кишечнику, серця, надниркової залози, підшкірної тканини, лімфатичних вузлів, серця і їхніх комбінацій. Конкретними злоякісними новоутвореннями, що можуть лікуватися за допомогою даного способу, є мієломна хвороба, злоякісна меланома, злоякісна гліома, лейкемія і солідні пухлини. Додатковий приклад здійснення винаходу належить до способу лікування або запобігання злоякісного новотворення, включаючи але не обмежуючи цим, солідної пухлини, пухлини кровотворної тканини, лейкемії, і зокрема мієломої хвороби, у пацієнта, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або запобігання, терапевтично ефективної кількості стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятних проліків, метаболіту, поліморфу, сольвату, гідрату або клатрату (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано); зокрема коли пацієнтом є ссавець. В іншому прикладі здійснення, винахід належить до способу інгібування PDE4, який включає контактування PDE4 у клітині (наприклад, клітині ссавця) з ефективною кількістю стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятними проліками, метаболітом, поліморфом, сольватом, гідратом або клатратом (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано). 11 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додатковий приклад здійснення винаходу належить до способу лікування або запобігання захворювання або розладу, що поліпшується шляхом інгібування продукції PDE4 у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або запобігання, терапевтично або профілактично ефективної кількості стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятних проліків, метаболіту, поліморфу, сольвату, гідрату або клатрату (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано). Розлади, що поліпшуються шляхом інгібування продукції PDE4 містять у собі, але не обмежуючи цим, астму, запалення (наприклад, запалення в результаті реперфузії), хронічні або гострі обструктивні хвороби легень, хронічні або гострі легеневі запальні захворювання, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, хворобу Бехчета або коліт. В іншому прикладі здійснення, винахід належить до способу контролювання рівнів cAMP у клітині, що включає контактування клітини з ефективною кількістю стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятних проліків, метаболіту, поліморфу, сольвату, гідрату або клатрату (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано). Використовуваний тут термін "контролювання рівнів cAMP" включає запобігання або зниження швидкості руйнування циклічного аденозин-3',5'-монофосфату (cAMP) у клітині або збільшення кількості циклічного аденозин-3',5'-монофосфату, який присутній у клітині, переважно клітині ссавця, більш переважно, клітині людини. У конкретному способі швидкість руйнування cAMP знижується на приблизно 10, 25, 50, 100, 200 або 500 відсотків у порівнянні зі швидкістю в аналогічних клітинах, що не контактували зі сполукою за винаходом. Додатковий приклад здійснення винаходу належить до способу лікування або запобігання депресії, астми, запалення (наприклад, контактного дерматиту, атопічного дерматиту, псоріазу, ревматоїдного артриту, остеоартриту, запального захворювання шкіри, запалення в результаті реперфузії), хронічних або гострих обструктивних хвороб легень, хронічних або легеневих запальних захворювань, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, хвороби Бехчета або коліту в пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або запобігання, терапевтично або профілактично ефективної кількості стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятних проліків, метаболіту, поліморфу, сольвату, гідрату або клатрату (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано), зокрема, де пацієнтом є ссавець. Окремий приклад здійснення винаходу охоплює способи лікування або запобігання мієлодиспластичного синдрому (MDS), що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або запобігання, терапевтично або профілактично ефективної кількості стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятного сольвату, гідрату, стереоізомера, клатрату або проліків (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано). MDS належить до різнорідної групи порушень у стовбурових кровотворних клітинах. MDS характеризується клітинністю кісткового мозку з порушеною морфологією і дозріванням (порушення мієлопоезу), цитопенією периферичної крові і перемінним ризиком прогресування в гостру лейкемію, що є результатом неефективного th кровотворення. Дивися "The Merck Manual" 953 (17 ed. 1999) і List et al., 1990, J. Clin. Oncol., 8:1424. Окремий приклад винаходу охоплює способи лікування або запобігання мієлопроліферативного синдрому (ПМС), що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або запобігання, терапевтично або профілактично ефективної кількості стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятного сольвату, гідрату, стереоізомера, клатрату або проліків (де в конкретних прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано). Мієлопроліферативний синдром (ПМС) належить до групи розладів, зумовлених патологіями клонів гемопоетичної стовбурової клітини. th Дивися, наприклад, Current Medical Diagnosis & Treatment, p. 499 (37 ed., Tierney et al., ed., Appleton & Lange, 1998). Винахід також охоплює спосіб лікування, запобігання або контролювання болю, включаючи, але не обмежуючи цим, комплексний регіонарний больовий синдром, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, запобігання або контролювання терапевтично або профілактично ефективної кількості стереоізомерно чистої Сполуки А або її фармацевтично прийнятного сольвату, гідрату, стереоізомера, клатрату або проліків (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано). У конкретному прикладі здійснення введення здійснюють перед, під час або після хірургічного втручання або фізіотерапії, спрямованих на зменшення або усунення симптомів комплексного регіонарного больового синдрому в пацієнта. 12 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У конкретних способах за винаходом, стереоізомерно чиста Сполука А або її фармацевтично прийнятний поліморф, проліки, сольват, гідрат або клатрат (де в окремих прикладах здійснення охоплюються тверді форми, що містять Сполуку А, як тут описано) ад'юнктивно вводиться з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом. Приклади додаткових терапевтичних агентів включають, але не обмежуючи цим, протипухлинні лікарські засоби, протизапальні засоби, антигістаміни і протинабрякові засоби. 4.1. ТВЕРДІ ФОРМИ, ЩО МІСТЯТЬ СПОЛУКУ A У деяких прикладах здійснення тут забезпечуються тверді форми, що містять Сполуку A, яка має хімічну структуру, представлену вище. Рацемічний 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діон легко виходить із застосуванням способів патенту США під номером 6020358, що включений сюди за допомогою посилання. Сполука А, яка є (+)енантіомером 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону, може бути отримана будь-яким способом, очевидним фахівцю в даній галузі, включаючи способи, описані в патенті США під номером 6962940, який включений сюди за допомогою посилання. Тверді форми, що містять Сполуку А, включають однокомпонентні і багатокомпонентні форми, включаючи кристалічні форми й аморфні форми і включаючи, але не обмежуючи цим, поліморфи, сольвати, гідрати, співкристали і клатрати. У конкретних прикладах здійснення тут забезпечуються однокомпонентні аморфні тверді форми Сполуки А. У конкретних прикладах здійснення тут забезпечуються однокомпонентні кристалічні тверді форми Сполуки А. У конкретних прикладах здійснення тут забезпечуються багатокомпонентні аморфні форми, що містять Сполуку А. У конкретних прикладах здійснення тут забезпечуються багатокомпонентні кристалічні тверді форми, що містять Сполуку А. Запропоновані тут багатокомпонентні тверді форми включають тверді форми, що можуть бути описані термінами сіль, співкристал, гідрат, сольват, клатрат і/або поліморф, і включають тверді форми, що можуть бути описані одним або більше даними термінами. Тверді форми, що містять Сполуку А, можуть бути отримані описаними тут способами, включаючи способи, описані в розділі "Приклади" нижче, або відомими в даній галузі методами, включаючи нагрівання, охолодження, сушіння виморожуванів, ліофілізацію, різке охолодження розплавленої речовини, швидке випаровування розчинника, повільне випароаування розчинника, перекристалізацію з розчинника, додавання антирозчинника, суспензійну перекристалізацію, кристалізацію з розплаву, десольватацію, перекристалізацію в замкненому об'ємі, такому як, наприклад, нанопори або капіляри, перекристалізацію на поверхнях або матрицях, на таких як, наприклад, полімери, перекристалізацію в присутності добавок, таких як, наприклад, протилежні молекули співкристалів, десольватацію, дегідратацію, швидке охолодження, повільне охолодження, вплив розчинника і/або води, сушіння, включаючи, наприклад, сушіння у вакуумі, дифузію парової фази, сублімацію, подрібнювання (включаючи, наприклад, низькотемпературне подрібнювання, подрібнювання з мінімальним додаванням розчинника (solvent-drop) або подрібнювання за допомогою рідини), викликане мікрохвилями осадження, викликане ультразвуковою обробкою осадження, викликане лазером осадження й осадження з надкритичною рідини. Розмір частинок отриманих твердих форм, який може варіювати, (наприклад, від нанометрових величин до міліметрових величин), може контролюватися, наприклад, за допомогою зміни умов кристалізації, таких як, наприклад, швидкість кристалізації і/або система розчинника для кристалізації, або за допомогою способів зменшення розміру частинок, наприклад, подрібнювання, розмелювання, тонке подрібнювання або обробка ультразвуком. Без обмеження яким-небудь конкретним припущенням, певні тверді форми характеризуються фізичними властивостями, наприклад, стабільність, розчинність і швидкість розчинення, що підходять для фармацевтичних і терапевтичних лікарських форм. Крім того, без обмеження яким-небудь конкретним припущенням, певні тверді форми характеризуються фізичними властивостями (наприклад, щільність, пресованість, твердість, морфологія, розколювання, липкість, розчинність, поглинання води, електричні властивості, поводження при термічному впливі, реакційна здатність у твердому стані, фізична стабільність і хімічна стабільність), що роблять вплив на конкретний процес (наприклад, витягування, фільтрування, промивання, висушування, розмелювання, змішування, таблетування, плинність, розчинення, готування складу і ліофілізація), що робить певні тверді форми придатними для виробництва твердих лікарських форм. Такі властивості можуть бути визначені за допомогою конкретних аналітичних хімічних методів, включаючи твердофазні аналітичні методи (наприклад, дифракція рентгенівських променів, мікроскопія, спектроскопія і термічний аналіз), що описані тут і відомі в даній галузі. 13 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких прикладах здійснення тут забезпечуються композиції, що містять одну або більше твердих форм. У деяких прикладах здійснення забезпечуються композиції однієї або більше твердих форм у комбінації з іншими активними компонентами. У деяких прикладах здійснення забезпечуються способи застосування даних композицій у лікуванні, запобіганні або контролюванні захворювань або розладів включаючи, але не обмежуючи цим, захворювання і розлади, приведені тут. На додаток до твердих форм, що містять Сполуку А, які пропонуються тут, можуть бути тверді форми, що містять проліки Сполуки А. Пропоновані тут тверді форми можуть також містити неприродні кількісні співвідношення ізотопів одного або більше атомів у Сполуці А. Наприклад, сполука може бути радіоактивно 3 125 міченою радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій ( H), йод-125 ( I), сірка-35 35 14 ( S) або вуглець-14 ( C). Радіоактивно мічені сполуки є корисними як терапевтичні агенти, наприклад, терапевтичні агенти відносно злоякісних новоутворень, реактивів для досліджень, наприклад, реактивів для аналізу зв'язування і діагностичних агентів, наприклад, радіофармацевтичних препаратів in vivo. Усі види ізотопів Сполуки А, радіактивні або ні, знаходяться в межах обсягу прикладів здійснення винаходу, які пропонуються тут. 4.1.1. ФОРМА A СПОЛУКИ А У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма A - кристалічна форма Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A Сполуки А може бути отримана з різних розчинників, включаючи, але не обмежуючи цим, системи розчинників, що містять ацетон, етанол і їхні суміші. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A може бути отримана з застосуванням процесу кристалізації при швидкому охолодженні. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A Сполуки А може бути охарактеризована методом порошкової рентгенівської дифракції. Репрезентативна XRPD-рентгенограма Форми A Сполуки А представлена на Фіг. 1. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A Сполуки А характеризується XRPD-піками, розташованими в одному, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти або дванадцяти з наступних приблизних положень: 8,1, 14,4, 15,2, 17,4, 18,4, 19,2, 20,5, 22,8, 23,2, 23,6, 24,5, 25,1 градусів 2. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що відповідає рентгенограмі, показаній на Фіг. 1. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 піків, що відповідають пікам у репрезентативній рентгенограмі Форми А, представленої тут. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Репрезентативна DSC-крива для Форми A Сполуки А представлена на Фіг. 2. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A характеризується DSC-кривою, що відбиває тепловий процес з початковою температурою (Tonset) приблизно 145C. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A характеризується DSC-кривою, на якій додатково представлений ендотермічний процес з початковою температурою приблизно 155ºC. Репрезентативна TGA-крива для Форми A Сполуки А представлена на Фіг. 3. У деяких прикладах здійснення винаходу Форма A характеризується TGA-кривою, що відбиває втрату маси менше приблизно 1 %, наприклад, приблизно 0,05 %, від загальної маси зразка до нагрівання від приблизно 25ºC до приблизно 140ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A Сполуки А не містить у кристалічних решітках значних кількостей води або іншого розчинника. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A не є сольватованою. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A є безводною. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. Репрезентативна ізотерма сорбції вологи представлена на Фіг. 4. У деяких прикладах здійснення винаходу, коли відносна вологість ("ВВ") підвищується від приблизно 0 % до приблизно 95 % ВВ, Форма А демонструє зміну маси менше приблизно 1 %, наприклад, приблизно 0,4 %, від вихідної маси зразка. У деяких прикладах здійснення винаходу, маса, що збільшилася в результаті адсорбції, губиться при зниженні ВВ назад до приблизно 0 % ВВ. Відповідно, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A є по суті негігроскопічною. У деяких прикладах здійснення винаходу, XRPD-рентгенограма речовини у Формі A по суті не змінюється після аналізу сорбції/десорбції. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A є стабільною у відношенні вологості. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A Сполуки А може бути охарактеризована профілем її стабільності. У деяких прикладах здійснення винаходу, речовина у Формі A є стабільною, наприклад, її XRPD-рентгенограма залишається по суті незмінною при впливі підвищених температур, при впливі підвищеної вологості, при впливі одного або більше 14 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розчинників і/або при пресуванні. У деяких прикладах здійснення винаходу, наприклад, Форма A є стабільною після витримування в умовах приблизно 40ºC і приблизно 75 % ВВ навколишнього середовища протягом приблизно чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A є стабільною після впливу однієї або більше систем розчинників, що містять, наприклад, етанол, воду і/або гептан, при приблизно 40ºC протягом щонайменше приблизно чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A перетворюється у Форму C Сполуки А при впливі розчинника, включаючи, але не обмежуючи цим, толуол, протягом чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A є стабільною при пресуванні при тиску приблизно 2000 psi (13,8 Мпа) протягом приблизно однієї хвилини. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою гранулометричного аналізу. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма A описується як білий порошок. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми A містить частинки, що мають пластинчасту морфологію. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразки Форми A містять частинки з D90 менше приблизно 18 мкм. (Використовувана тут величина D 90 означає 90 відсотків гранулометричного складу, що визначається по довжині, тобто 90 % частинок мають дане значення довжини або менше). У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма A Сполуки А, що є по суті чистою. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма A Сполуки А, що є по суті вільною від інших твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, Форми B, C, D, E, F, G і/або аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма A у вигляді суміші твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, суміш, що містить одну або більше з перерахованих: Форми B, C, D, E, F, G і аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. 4.1.2. ФОРМА B СПОЛУКИ А У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма B - кристалічна форма Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А може бути отримана з різних розчинників, включаючи, але не обмежуючи цим, системи розчинників, що містять 2-пропанол, ацетон, ацетонітрил, етанол, етилацетат, гептан, метанол, метилетилкетон, метил-третбутиловий ефір, метиленхлорид, н-бутанол, н-бутилацетат, тетрагідрофуран, толуол, воду й суміші, що містять один або більше з них. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу Форма B може бути отримана шляхом кристалізації із системи розчинників, що містить 1:1 етанол:воду, наприклад, за допомогою процесу, що включає випаровування системи розчинників 1:1 етанол:вода при приблизно 25ºC, з наступним виділенням Форми B. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B може бути отримана шляхом кристалізації із системи розчинників, що містить 1:1 ацетон:етанол, наприклад, за допомогою процесу, що включає суспендування твердої форми, що містить Сполуку А в 1:1 ацетон:етанол при приблизно 25ºC протягом приблизно 2 днів, потім виділення Форми B. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А може бути охарактеризована методом порошкової рентгенівської дифракції. Репрезентативна XRPD-рентгенограма Форми B Сполуки А представлена на Фіг. 5. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А характеризується XRPD-піками, розташованими в одному, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти або дванадцяти з наступних приблизних положень: 10,1, 12,4, 13,5, 15,7, 16,3, 18,1, 20,7, 22,5, 24,7, 26,2, 26,9, 29,1 градусів 2θ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що відповідає рентгенограмі, показаній на Фіг. 5. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 піків, що відповідають пікам у репрезентативній рентгенограмі Форми B, представленої тут. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Репрезентативна DSC-крива Форми B Сполуки А представлена на Фіг. 6. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B характеризується DSC-кривою, що відбиває тепловий процес з початковою температурою приблизно 154ºC. Репрезентативна TGA-крива Форми B Сполуки А представлена на Фіг. 7. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B характеризується TGA-кривою, що відбиває втрату маси менше приблизно 1 %, наприклад, приблизно 0,25 %, від загальної маси зразка до нагрівання від приблизно 25ºC до приблизно 140ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А не містить у кристалічних решітках значних кількостей води або іншого розчинника. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B є безводною. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B не є сольватованою. 15 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. Репрезентативна ізотерма сорбції вологи представлена на Фіг. 8. У деяких прикладах здійснення винаходу, коли ВВ підвищується від приблизно 0 % до приблизно 95 % ВВ, Форма B демонструє зміну маси менше приблизно 1 %, наприклад, приблизно 0,6 %, від вихідної маси зразка. У деяких прикладах здійснення винаходу, маса, що збільшилася в результаті адсорбції, губиться при зниженні ВВ назад до приблизно 0 % ВВ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B є по суті негігроскопічною. У деяких прикладах здійснення винаходу, XRPD-рентгенограма речовини у Формі B по суті не змінюється після аналізу адсорбції/десорбції. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B є стабільною відносно вологості. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А може бути охарактеризована профілем її стабільності. У деяких прикладах здійснення винаходу, речовина Форми B є стабільною, наприклад, її XRPD-рентгенограма залишається по суті незмінною при впливі підвищених температур, при впливі підвищеної вологості, при впливі одного або більше розчинників і/або при пресуванні. У деяких прикладах здійснення винаходу, наприклад, Форма B є стабільною після витримування в умовах приблизно 40ºC і приблизно 75 % ВВ навколишнього середовища протягом приблизно чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B є стабільною після впливу системи розчинників, що містить, наприклад, етанол, воду або гептан, при приблизно 40ºC протягом щонайменше приблизно чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B перетворюється у Форму C Сполуки А при впливі системи розчинників, що містить, наприклад, толуол, протягом приблизно чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B є стабільною при пресуванні при тиску приблизно 2000 psi (13,8 Мпа) протягом приблизно однієї хвилини. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою гранулометричного аналізу. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма B описується як білий порошок. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми B містить частинки, що мають лускату морфологію. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми B містить частинки з D90 менше приблизно 12 мкм. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма B Сполуки А, що є по суті чистою. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма B Сполуки А, що є по суті вільною від інших твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, Форми A, C, D, E, F, G і/або аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма B у вигляді суміші твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, суміш, що містить одну або більше з перерахованих: Форми A, C, D, E, F, G і аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. 4.1.3. ФОРМА C СПОЛУКИ А У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма C - кристалічна форма Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А може бути отримана з різних систем розчинників, включаючи, але не обмежуючи цим, системи розчинників, що містять ацетон, ацетонітрил, етанол, гептан, метанол, метилетилкетон, тетрагідрофуран, толуол, воду й суміші, які містять один або більше з них. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C може бути отримана шляхом кристалізації із системи розчинників, що містить толуол, наприклад, за допомогою процесу, що включає застосування толуолу як антирозчинника, з наступним виділенням Форми C. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А може бути охарактеризована методом порошкової рентгенівської дифракції. Репрезентативна XRPD-рентгенограма Форми C Сполуки А представлена на Фіг. 9. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А характеризується XRPD-піками, розташованими в одному, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти або дванадцяти з наступних приблизних положень: 7,5, 11,3, 15,3, 16,4, 17,8, 21,4, 22,6, 23,5, 24,8, 25,5, 26,4, 27,6 градусів 2θ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що відповідає рентгенограмі, показаній на Фіг. 9. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 піків, що відповідають пікам у репрезентативній рентгенограмі Форми C, представленої тут. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Репрезентативна DSC-крива Форми C Сполуки А представлена на Фіг. 10. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C характеризується DSC-кривою, що відбиває ендотермічний процес з початковою температурою приблизно 138ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу на типовій DSC-кривій Форми C додатково 16 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 представлений один або більше додаткових процесів, таких як, наприклад, ендотермічний процес з початковою температурою приблизно 166ºC. Репрезентативна TGA-крива Форми C Сполуки А представлена на Фіг. 11. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C характеризується TGA-кривою, що відбиває втрату маси менше приблизно 10 %, наприклад, приблизно 5,9 %, від загальної маси зразка до нагрівання від приблизно 25ºC до приблизно 140ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу, процес втрати маси в TGA включає втрату розчинника толуолу, на що вказує, наприклад, ТГ-ІЧ аналіз. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А є сольватованою. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C являє собою сольват з толуолом. У деяких прикладах здійснення винаходу, кристалічна решітка Форми C містять приблизно три молярних еквіваленти толуолу на моль Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. Репрезентативна ізотерма сорбції вологи представлена на Фіг. 12. У деяких прикладах здійснення винаходу, коли ВВ підвищується від приблизно 0 % до приблизно 95 % ВВ, Форма C демонструє зміну маси менше приблизно 1 %, наприклад, приблизно 0,5 %, від вихідної маси зразка. У деяких прикладах здійснення винаходу, маса, що збільшилася в результаті адсорбції, губиться при зниженні ВВ назад до приблизно 0 % ВВ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C є по суті негігроскопічною. У деяких прикладах здійснення винаходу, XRPD-рентгенограма речовини у Формі C по суті не змінюється після аналізу адсорбції/десорбції. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C є стабільною відносно вологості. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А може бути охарактеризована профілем її стабільності. У деяких прикладах здійснення винаходу, речовина у Формі C є стабільною, наприклад, її XRPD-рентгенограма залишається по суті незмінною при впливі підвищених температур, при впливі підвищеної вологості, при впливі одного або більше розчинників і/або при пресуванні. У деяких прикладах здійснення винаходу, наприклад, Форма C є стабільною після витримування в умовах приблизно 40ºC і приблизно 75 % ВВ навколишнього середовища протягом приблизно чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C є стабільною після впливу системи розчинників, що містить, наприклад, етанол, воду, гептан або толуол, при приблизно 40ºC протягом щонайменше приблизно чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C є стабільною при пресуванні при тиску приблизно 2000 psi (13,8 Мпа) протягом приблизно однієї хвилини. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою гранулометричного аналізу. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма C описується як білий порошок. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми C містить частинки, що мають пластинчасту морфологію. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми C містить частинки з D90 менше приблизно 12 мкм. У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма C Сполуки А, що є по суті чистою. У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма C Сполуки А, що є по суті вільною від інших твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, Форми A, B, D, E, F, G і/або аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма C у вигляді суміші твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, суміш, що містить одну або більше з перерахованих: Форми А, B, D, E, F, G і аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. 4.1.4. ФОРМА D СПОЛУКИ А У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма D - кристалічна форма Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D Сполуки А може бути отримана з різних розчинників, включаючи, але не обмежуючи цим, системи розчинників, що містять метиленхлорид. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D може бути отримана шляхом кристалізації із системи розчинників, що містить метиленхлорид, наприклад, за допомогою процесу, що включає випаровування метиленхлориду, з наступним виділенням Форми D. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D Сполуки А може бути охарактеризована методом порошкової рентгенівської дифракції. Репрезентативна XRPD-рентгенограма Форми D Сполуки А представлена на Фіг. 13. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D Сполуки А характеризується XRPD-піками, розташованими в одному, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти або дванадцяти з наступних приблизних положень: 7,5, 9,6, 11,3, 13,9, 16,3, 17,7, 20,5, 23,2, 24,6, 25,2, 26,0, 28,8 градусів 2θ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що відповідає рентгенограмі, показаній на Фіг. 13. У деяких прикладах здійснення винаходу, 17 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Форма D Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 піків, що відповідають пікам у репрезентативній рентгенограмі Форми D, представленої тут. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Репрезентативна DSC-крива Форми D Сполуки А представлена на Фіг. 14. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D характеризується DSC-кривою, що відбиває тепловий процес з початковою температурою приблизно 100ºC. Репрезентативна TGA-крива Форми D Сполуки А представлена на Фіг. 15. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D характеризується TGA-кривою, що відбиває втрату маси менше приблизно 10 %, наприклад, приблизно 6,5 %, від загальної маси зразка до нагрівання від приблизно 25ºC до приблизно 110ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу, процес утрати маси в TGA включає втрату розчинника метиленхлориду (тобто дихлорметану), на що вказує, наприклад, ТГ-ІЧ аналіз. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D Сполуки А є сольватованою. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D являє собою сольват з метиленхлоридом. У деяких прикладах здійснення винаходу, кристалічна решітка Форми D містять приблизно 2,5 молярних еквіваленти метиленхлориду на моль Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. Репрезентативна ізотерма сорбції вологи представлена на Фіг. 16. У деяких прикладах здійснення винаходу, коли ВВ підвищується від приблизно 0 % до приблизно 95 % ВВ, Форма D демонструє зміну маси менше приблизно 3 %, наприклад, приблизно 1,5 %, від вихідної маси зразка. У деяких прикладах здійснення винаходу, маса, що збільшилася в результаті адсорбції, губиться при зниженні ВВ назад до приблизно 0 % ВВ. Відповідно, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D є сильно гігроскопічною. У деяких прикладах здійснення винаходу, XRPD-рентгенограма речовини у Формі D по суті не змінюється після аналізу сорбції/десорбції. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D є стабільною відносно вологості. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D Сполуки А може бути охарактеризована профілем її стабільності. У деяких прикладах здійснення винаходу, речовина у Формі D є стабільною, наприклад, її XRPD-рентгенограма залишається по суті незмінною при пресуванні. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D є стабільною при пресуванні при тиску приблизно 2000 psi (13,8 Мпа) протягом приблизно однієї хвилини. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D є стабільною після витримування в умовах приблизно 40ºC і приблизно 75 % ВВ навколишнього середовища протягом приблизно чотирьох тижнів, хоча в деяких прикладах здійснення винаходу, інтенсивність піка, що виходить, в XRPD-рентгенограмі Форми D знижується. У деяких прикладах здійснення винаходу, дане зменшення інтенсивності піка в XRPD є результатом утворення аморфної речовини, що містить Сполуку А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D перетворюється у Форму B Сполуки А при впливі системи розчинників, що містить, наприклад, гептан, етанол і/або воду, при приблизно 40ºC протягом приблизно чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D перетворюється у Форму C Сполуки А при впливі системи розчинників, що містить толуол, при приблизно 40ºC протягом приблизно чотирьох тижнів. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою гранулометричного аналізу. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма D описується як білий порошок. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми D містить частинки, що мають лускату морфологію. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми D містить частинки з D90 менше приблизно 18 мкм. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма D Сполуки А, що є по суті чистою. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма D Сполуки А, що є по суті вільною від інших твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, Форми A, B, C, E, F, G і/або аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма D у вигляді суміші твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, суміш, що містить одну або більше з перерахованих: Форми A, B, C, E, F, G і аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. 4.1.5. ФОРМА E СПОЛУКИ А У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма E - кристалічна форма Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А може бути отримана з різних розчинників, включаючи, але не обмежуючи цим, системи розчинників, що містять ацетон, ацетонітрил, гептан, метиленхлорид і суміші, які містять два або більше з них. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E може бути отримана шляхом кристалізації із 18 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 системи розчинників, що містить ацетонітрил, наприклад, за допомогою процесу, що включає випаровування ацетонітрилу, з наступним виділенням Форми E. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А може бути охарактеризована методом порошкової рентгенівської дифракції. Репрезентативна XRPD-рентгенограма Форми E Сполуки А представлена на Фіг. 17. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А характеризується XRPD-піками, розташованими в одному, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти або дванадцяти з наступних приблизних положень: 7,6, 9,2, 11,4, 15,5, 16,5, 17,9, 19,6, 20,5, 21,6, 22,8, 23,8, 26,6 градусів 2θ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що відповідає рентгенограмі, показаній на Фіг. 17. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 піків, що відповідають пікам у репрезентативній рентгенограмі Форми E, представленої тут. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Репрезентативна DSC-крива Форми E Сполуки А представлена на Фіг. 18. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E характеризується DSC-кривою, що відбиває тепловий процес з початковою температурою приблизно 95ºC. Репрезентативна TGA-крива Форми E Сполуки А представлена на Фіг. 19. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E характеризується TGA-кривою, що відбиває втрату маси менше приблизно 8 %, наприклад, приблизно 4,0 %, від загальної маси зразка до нагрівання від приблизно 25ºC до приблизно 110ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу, процес втрати маси в TGA включає втрату розчинника ацетонітрилу, на що вказує, наприклад, ТГ-ІЧ аналіз. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А є сольватованою. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E являє собою сольват з ацетонітрилом. У деяких прикладах здійснення винаходу, кристалічна решітка Форми E містять приблизно 2,5 молярних еквіваленти ацетонітрилу на моль Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. Репрезентативна ізотерма сорбції вологи представлена на Фіг. 20. У деяких прикладах здійснення винаходу, коли ВВ підвищується від приблизно 0 % до приблизно 95 % ВВ, Форма E демонструє зміну маси менше приблизно 10 %, наприклад, приблизно 5,1 %, від вихідної маси зразка. У деяких прикладах здійснення винаходу, маса, що збільшилася в результаті адсорбції, губиться при зниженні ВВ назад до приблизно 0 % ВВ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E є гігроскопічною. У деяких прикладах здійснення винаходу, XRPD-рентгенограма речовини у Формі E по суті не змінюється після аналізу адсорбції/десорбції. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E є стабільною відносно вологості. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А може бути охарактеризована профілем її стабільності. У деяких прикладах здійснення винаходу, речовина у Формі E є стабільною, наприклад, її XRPD-рентгенограма залишається по суті незмінною при пресуванні. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E є стабільною при пресуванні при тиску приблизно 2000 psi (13,8 Мпа) протягом приблизно однієї хвилини. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою гранулометричного аналізу. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма E описується як білий порошок. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми E містить частинки, що мають лускату морфологію. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми E містить частинки з D90 менше приблизно 18 мкм. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма E Сполуки А, що є по суті чистою. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма E Сполуки А, що є по суті вільною від інших твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, Форми A, B, C, D, F, G і/або аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма E у вигляді суміші твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, суміш, що містить одну або більше з перерахованих: Форми A, B, C, D, F, G і аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. 4.1.6. ФОРМА F СПОЛУКИ А У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма F - кристалічна форма Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А може бути отримана з різних розчинників, включаючи, але не обмежуючи цим, системи розчинників, що містять ацетон, етанол, воду й суміші, які містять один або більше з них. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F може бути отримана шляхом кристалізації із системи розчинників, що містить етанол і/або воду, наприклад, за допомогою процесу, що включає 19 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 контактування твердої форми, що містить Сполуку А, із системою розчинників, що містить етанол і/або воду, з наступним виділенням Форми F. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А може бути охарактеризована методом порошкової рентгенівської дифракції. Репрезентативна XRPD-рентгенограма Форми F Сполуки А представлена на Фіг. 21. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А характеризується XRPD-піками, розташованими в одному, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти або дванадцяти з наступних приблизних положень: 8,1, 8,6, 15,6, 17,3, 19,3, 21,4, 22,8, 24,6, 25,4, 25,9, 26,6, 27,7 градусів 2θ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що відповідає рентгенограмі, показаній на Фіг. 21. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 піків, що відповідають пікам у репрезентативній рентгенограмі Форми F, представленої тут. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Репрезентативна DSC-крива Форми F Сполуки А представлена на Фіг. 22. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F характеризується DSC-кривою, що відбиває тепловий процес з початковою температурою приблизно 145ºC. Репрезентативна TGA-крива Форми F Сполуки А представлена на Фіг. 23. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F характеризується TGA-кривою, що відбиває втрату маси менше приблизно 1 %, наприклад, приблизно 0,1 %, від загальної маси зразка до нагрівання від приблизно 25ºC до приблизно 180ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А не містить у кристалічних решітках значних кількостей води або іншого розчинника. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F не є сольватованою. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F є безводною. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. Репрезентативна ізотерма сорбції вологи представлена на Фіг. 24. У деяких прикладах здійснення винаходу, коли ВВ підвищується від приблизно 0 % до приблизно 95 % ВВ, Форма F демонструє зміну маси менше приблизно 1 %, наприклад, приблизно 0,2 %, від вихідної маси зразка. У деяких прикладах здійснення винаходу, маса, що збільшилася в результаті адсорбції, губиться при зниженні ВВ назад до приблизно 0 % ВВ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F є по суті негігроскопічною. У деяких прикладах здійснення винаходу, XRPD-рентгенограма речовини у Формі F по суті не змінюється після аналізу адсорбції/десорбції. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F є стабільною відносно вологості. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А може бути охарактеризована профілем її стабільності. У деяких прикладах здійснення винаходу, речовина у Формі F є стабільною, наприклад, її XRPD-рентгенограма залишається по суті незмінною при пресуванні. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F є стабільною при пресуванні при тиску приблизно 2000 psi (13,8 Мпа) протягом приблизно однієї хвилини. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F є стабільною після впливу системи розчинників, що містить, наприклад, етанол, ацетон або їхні суміші, протягом приблизно двох днів при приблизно 25ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою гранулометричного аналізу. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F описується як білий порошок. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми F містить частинки, що мають лускату морфологію. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми F містить частинки з D90 менше приблизно 18 мкм. У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма F Сполуки А, що є по суті чистою. У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма F Сполуки А, що є по суті вільною від інших твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, Форми A, B, C, D, E, G і/або аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. У деяких прикладах здійснення тут забезпечується Форма F у вигляді суміші твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, суміш, що містить одну або більше з перерахованих: Форми A, B, C, D, E, G і аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. 4.1.7. ФОРМА G СПОЛУКИ А У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма G - кристалічна форма Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А може бути отримана з різних розчинників, включаючи, але не обмежуючи цим, системи розчинників, що містять етилацетат. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G може бути отримана шляхом кристалізації із системи розчинників, що містить етилацетат, наприклад, за допомогою процесу, 20 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що включає контактування твердої форми, що містить Сполуку А с системою розчинників, що містить етилацетат, з наступним виділенням Форми G. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А може бути охарактеризована методом порошкової рентгенівської дифракції. Репрезентативна XRPD-рентгенограма Форми G Сполуки А представлена на Фіг. 25. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А характеризується XRPD-піками, розташованими в одному, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти або дванадцяти з наступних приблизних положень: 7,9, 9,5, 11,7, 15,7, 16,8, 18,1, 19,7, 21,8, 22,8, 25,1, 25,8, 26,7 градусів 2θ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що відповідає рентгенограмі, показаній на Фіг. 25. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А характеризується XRPD-рентгенограмою, що має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 або 25 піків, що відповідають пікам у репрезентативній рентгенограмі Форми G, представленої тут. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Репрезентативна DSC-крива Форми G Сполуки А представлена на Фіг. 26. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G характеризується DSC-кривою, що відбиває тепловий процес з початковою температурою приблизно 109ºC. Репрезентативна TGA-крива Форми G Сполуки А представлена на Фіг. 27. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G характеризується TGA-кривою, що відбиває втрату маси менше приблизно 8 %, наприклад, приблизно 3,8 %, від загальної маси зразка до нагрівання від приблизно 25ºC до приблизно 110ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу, процес втрати маси в TGA включає втрату розчинника етилацетат, на що вказує, наприклад, ТГ-ІЧ аналіз. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А є сольватованою. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G являє собою сольват з етилацетатом. У деяких прикладах здійснення винаходу, кристалічна решітка Форми G містить приблизно три молярних еквіваленти етилацетату на моль Сполуки А. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. Репрезентативна ізотерма сорбції вологи представлена на Фіг. 28. У деяких прикладах здійснення винаходу, коли ВВ підвищується від приблизно 0 % до приблизно 95 % ВВ, Форма G демонструє зміну маси менше приблизно 1 %, наприклад, приблизно 0,4 %, від вихідної маси зразка. У деяких прикладах здійснення винаходу, маса, що збільшилася в результаті адсорбції, губиться при зниженні ВВ назад до приблизно 0 % ВВ. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G є по суті негігроскопічною. У деяких прикладах здійснення винаходу, XRPD-рентгенограма речовини у Формі G по суті не змінюється після аналізу адсорбції/десорбції. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G є стабільною відносно вологості. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А може бути охарактеризована профілем її стабільності. У деяких прикладах здійснення винаходу, речовина у Формі G є стабільною, наприклад, її XRPD-рентгенограма залишається по суті незмінною при пресуванні. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, Форма F є стабільною при пресуванні при тиску приблизно 2000 psi (13,8 Мпа) протягом приблизно однієї хвилини. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G перетворюється у Форму B при впливі системи розчинників, що містить, наприклад, етанол, ацетон або їхні суміші, протягом приблизно двох днів при приблизно 25ºC. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G Сполуки А може бути охарактеризована за допомогою гранулометричного аналізу. У деяких прикладах здійснення винаходу, Форма G описується як білий порошок. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми G містить частинки, що мають лускату морфологію. У деяких прикладах здійснення винаходу, зразок Форми G містить частинки з D90 менше приблизно 18 мкм. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма G Сполуки А, що є по суті чистою. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма G Сполуки А, що є по суті вільною від інших твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, Форми A, B, C, D, E, F і/або аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечується Форма G у вигляді суміші твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, суміш, що містить одну або більше з перерахованих: Форми A, B, C, D, E, F і аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. 4.2. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ Винахід охоплює способи лікування, запобігання і контролювання захворювань або розладів, що поліпшуються шляхом зниження рівнів TNF-α у пацієнта, які включають введення пацієнту, що потребує такого лікування, запобігання або контролювання, терапевтично або 21 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 профілактично ефективної кількості однієї або більше твердих форм, що містять Сполуку А, таких як, наприклад, Форма A Сполуки А, Форма B Сполуки А, Форма C Сполуки А, Форма D Сполуки А, Форма E Сполуки А, Форма F Сполуки А, Форма G Сполуки А або аморфна форма Сполуки А, забезпечуваних тут. Розлади, які поліпшуються шляхом інгібування продукції TNF-α, включають, але не обмежуючи цим: захворювання серця, таке як застійна серцева недостатність, кардіоміопатія, набряк легень, опосередковуваний ендотоксином септичний шок, гострий вірусний міокардит, відторгнення алотрансплантата серця й інфаркт міокарда; солідні пухлини, включаючи, але не обмежуючи цим, саркому, карциному, фібросаркому, міксосаркому, ліпосаркому, хондросаркому, остеогенну саркому, хордому, ангіосаркому, ендотеліосаркому, лімфагіосаркому, лімфангіоендотеліосаркому, синовіому, мезотеліому, пухлина Юїнга, лейміосаркому, рабдоміосаркому, карциному товстої кишки, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак яєчника, рак простати, плоскоклітинну карциному, базальноклітинну карциному, аденокарциному, карциному потових залоз, карциному сальних залоз, папілярну карциному, папілярну аденокарциному, цистаденокарциному, медулярну карциному, бронхогенну карциному, нирково-клітинну карциному, гепатому, карциному жовчних проток, хоріокарциному, семиному, ембріональну карциному, пухлину Вільмса, рак шийки матки, тестикулярну пухлину, карциному легені, дрібноклітинну карциному легені, карциному сечового міхура, епітеліальну карциному, гліому, астроцитому, медулобластому, краніофарингіому, епендімому, саркому Капоші, пінеалому, гемангіобластому, невриному слухового нерва, олігодендрогліому, менангіому, меланому, нейробластому і ретинобластому; і пухлини кровотворної тканини, включаючи але не обмежуючи цим, гостру лімфобластичну лейкемію "ALL", гостру лімфобластичну лейкемію В-клітин, гостру лімфобластичну лейкемію Т-клітин, гостру мієлобластичну лейкемію "AML", гостру промієлобластичну лейкемію "APL", гостру монобластичну лейкемію, гостру еритролейкемічну лейкемію, гостру мегакаріобластичну лейкемію, гостру мієломоноцитну лейкемію, гостру нелімфоцитну лейкемію, гостру недиференційовану лейкемію, хронічну мієлоцитну лейкемію "CML", хронічну лімфоцитну лейкемію "CLL", лейкоз ворсистих клітин, мієломну хворобу і гострі і хронічні лейкемії, наприклад, лімфобластну, мієлогенну, лімфоцитарну і мієлоцитарну лейкемії. Конкретні методи за винаходом додатково включають введення додаткового терапевтичного агента (тобто відмінного від Сполуки А терапевтичного агента). Приклади додаткових терапевтичних агентів включають, але не обмежуючи цим, протипухлинні лікарські засоби, такі як, але не обмежуючи цим: алкілуючі агенти, азотисті іприти, етиленіміни, метилмеламіни, алкілсульфонати, нітрозосечовини, триазени, аналоги фолієвої кислоти, аналоги піримідини, пуринові аналоги, алкалоїди барвінку, епідофілотоксини, антибіотики, інгібітори топоізомерази і протипухлинні вакцини. Конкретні додаткові терапевтичні агенти включають, але не обмежуючи цим: ацивіцин, акларубіцин, акодазолу гідрохлорид, акронін, адозелезин, алдеслейкін, алтретамін, амбоміцин, аметантрону ацетат, аміноглютетимід, амсакрин, анастрозол, антраміцин, асапарагіназу, асперлін, азацитидин, азетепу, азотоміцин, батимастат, бензодепу, бікалутамід, бісантрену гідрохлорид, біснафіду димезилат, бізелезин, блеоміцину сульфат, бреквінар натрію, бропіримін, бусульфан, кактиноміцин, калустерон, карацемід, карбетимер, карбоплатин, кармустин, карубіцину гідрохлорид, карзелезин, цедефінгол, хлорамбуцил, циролеміцин, цисплатин, кладрибін, криснатолу мезилат, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцину гідрохлорид, децитабін, дексормаплатин, дезагуанін, дезагуаніну мезилат, діазиквон, доцетаксель, доксорубіцин, доксорубіцину гідрохлорид, дролоксифен, дролоксифену цитрат, дромостанолону пропіонат, дуазоміцин, едатрексат, ефлорнітину гідрохлорид, елсумітруцин, енлоплатин, енпромат, епіпропідин, епірубіцину гідрохлорид, ербулозол, езорубіцину гідрохлорид, естрамустин, естрамустину натрію фосфат, етанідазол, етопозид, етопозиду фосфат, етоприн, фадрозолу гідрохлорид, фазарабін, фенретинід, флоксуридин, флударабіну фосфат, фторурацил, флуроцитабін, фосквідон, фостриецину натрію, гемцитабін, гемцитабіну гідрохлорид, гідроксисечовину, ідарубіцину гідрохлорид, іфосфамід, ілмофозин, інтерлейкін II (включаючи рекомбінантний інтерлейкін II або rIL2), інтерферон альфа-2a, інтерферон альфа-2b, інтерферон альфа-n1, інтерферон альфа-n3, інтерферон бета-Ia, інтерферон гама-Ib, іпроплатин, іринотекану гідрохлорид, ланреотиду ацетат, летрозол, леупроліду ацетат, ліарозолу гідрохлорид, натрію лометрексол, ломустин, лозоксантрону гідрохлорид, мазопрокол, маутансин, мехлоретаміду гідрохлорид, мегестролу ацетат, меленгестролу ацетат, мелфалан, меногарил, меркаптопурин, метотраксат, натрію метотрексат, метоприн, метуредепу, мітиндомід, мітокарцин, мітокромін, мітогілін, мітомалцин, мітоміцин, мітоспер, мітотан, мітоксантрону гідрохлорид, мікофенольну кислоту, нокодазол, 22 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ногаламіцин, ормаплатин, оксисуран, паклітаксель, пегаспаргаза, пеліоміцин, пентамустин, пепломіцину сульфат; перфосфамід, піпоброман, піпосульфан, піроксантрону гідрохлорид, плікаміцин, пломестан, натрію порфімер, порфіроміцин, преднімустин, прокарбазину гідрохлорид, пуроміцин, пуроміцину гідрохлорид, пуразофурин, рибоприн, роглетимід, сафингол, сафинголу гідрохлорид, семустин, симтразен, натрію спарфосат, спарсоміцин, спірогерманію гідрохлорид, спіромустин, спіроплатин, стрептонігрин, стрептозоцин, сулофенур, талісоміцин, натрію текогалан, тегафур, телоксантрону гідрохлорид, темопорфін, теніпозид, тероксирон, тестолактон, тіаміприн, тіогуанін, тіотепа, тіазофурин, тирапазамін, тореміфену цитрат, трестолону ацетат, трицирибіну фосфат, триметрексат, триметрексату глюкуронат, трипторелін, тубулозолу гідрохлорид, урамустин, уредепа, вапреотид, вертепорфін, вінбластину сульфат, вінкристину сульфат, віндезин, віндезину сульфат, вінепідину сульфат, вінгліцинату сульфат, вінлейрозину сульфат, вінорелбіну тартрат, вінрозидину сульфат, вінзолідину сульфат, ворозол, зениплатин, зиностатин, зорубіцину гідрохлорид. Інші протипухлинні лікарські засоби включають, але не обмежуючи цим: 20-епі-1,25-дигідроксивитамін D3, 5-етинілурацил, абіратерон, акларубіцин, ацилфульвен, адеципенол, адозелезин, алдеслейкін, антагоністи ALLTK, алтретамін, амбамустин, амідокс, аміфостин, амінолевулінова кислота, амрубіцин, амсакрин, анагрелід, анастрозол, андрографолід, інгібітори ангіогенезу, антагоніст D, антагоніст G, антарелікс, морфогенетичний білок-1, який запобігає дорсалізації, антиандроген, карциному передміхурової залози; антиестроген, антинеопластон, антисенсові олігонуклеотиди, афідиколіну гліцинат, модулятори генів, відповідальні за апоптоз, регулятори апоптозу, апуринову кислоту, ara-CDP-DL-PTBA, аргінін-дезаміназу, азулакрин, атаместан, атримустин, аксинастатин 1, аксинастатин 2, аксинастатин 3, азасетрон, азатоксин, азатирозин, похідні бакатину III, баланол, батимастат, антагоністи BCR/ABL (кластерний регіон точкового розриву Абельсона), бензохлорини, бензоїлстауроспорин, бета-лактамні похідні, бета-алетин, бетакламіцин B, бетулінову кислоту, інгібітор оФРФ (bFGF, основний фактор росту фібробластів), бікалутамід, бісантрен, бісазиридинілспермін, біснафід, бістратен A, бізелезин, брефлат, бропіримін, будотитан, бутіонін-сульфоксимін, кальципотриол, калфостин C, похідні камптотецину, канарипокс IL-2, капецитабін, карбоксамід амінотриазолу, карбоксіамідотриазол, CaRest M3, CARN 700; хрящовий інгібітор, карзелезин, інгібітори казеїнкінази (ICOS), кастаноспермін, секропін B, цетрорелікс, хлорини, хлорхіноксаліну сульфонамід, цикапрост, цис-порфірин, кладрибін, аналоги кломіфену, клотримазол, колісміцин A, колісміцин B, комбретастатин A4, аналог комбретастатину, конагенін, крамбесцидин 816, криснатол, криптофіцин 8, похідні криптофіцину A, курацин A, циклопентантрахінони, циклоплатам, ципеміцин, цитарабін октофосфат, цитолітичний фактор, цитостатин, дакликсимаб, децитабін, дегідродидемнін B, деслорелін, дексаметазон, дексифосфамід, дексразоксан, дексверапаміл, діазиквон, дідемнін B; дідокс, діетилнорспермін, дигідро-5-азацитидин, 9-дигідротаксол, діоксаміцин, дифенілспіромустин, доцетаксел, докозанол, доласетрон, доксифлуридин, дролоксифен, дронабінол, дуокарміцин SA, ебселен, екомустин, еделфозин, едреколомаб, ефлорнітин, елемен, емітефур, епірубіцин, епристерид, аналог естрамустину, агоністи естрогену, антагоністи естрогену, етанідазол, етопозиду фосфат, ексеместан, фадрозол, фазарабін, фенретинід, філграстим, фінастерид, флавопіридол, флезеластин, флуастерон, флударабін, фтордауноруніцину гідрохлорид, форфенімекс, форместан, фостриецин, фотемустин, гадолінію тексапурин, галію нітрат, галоцитабін, ганірелікс, інгібітори желатинази, гемцитабін, інгібітори глутатіону, гепсулфам, герегулін, гексаметилену бісацетамід, гіперицин, ібандронову кислоту, ідарубіцин, ідоксифен, ідрамантон, ілмофозин, іломастат, імідазоакридони, іміквімод, пептиди-імуностимулятори, інгібітор рецептора інсуліноподібного фактора росту 1, агоністи інтерферону, інтерферони, інтерлейкіни, іобенгуан, йододоксорубіцин, 4-іпомеанол, іроплакт, ірсогладин, ісобенгазол, ізогомогалікондрин B, ітасетрон, ясплакінолід, кахалалід F, ламеларин-N триацетат, ланреотид, леїнамуцин, ленограстим, лентинану сульфат, лептолстатин, летрозол, фактор інгібування лейкемії, лейкоцитарний інтерферон альфа, лейпролід+естроген+прогестерон, лейпрорелін, левамізол, ліарозол, лінійний аналог поліаміну, ліпофільний дисахарид-пептид, ліпофільні сполуки платини, лісоклінамід 7, лобаплатин, ломбрицин, лометрексол, лонідамін, лозоксантрон, ловастатин, локсорибін, луртотесан, тексафірин лютецію, лізофулін, літичні пептиди, маїтанзин, маностатин A, маримастат, мазопрокол, маспін, інгібітори матрилізину, інгібітори матриксної металопротеїнази, меногарил, мербарон, метерелін, метіониназу, метоклопрамід, інгібітор ФІМ (MIF, фактор інгібування міграції макрофагів), міфепристон, мілтефозин, міримостим, спарену всупереч принципу комплементарності дволанцюжкову РНК, мітогуазон, мітолактол, аналоги мітомуцину, мітонафід, мітотоксин фактор росту фібробластів-сапорин, мітоксантрон, мофаротен, молграмостим, моноклональне антитіло, хоріонічний гонадотропін людини, 23 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 монофосфорил ліпід А + стрептокіназу мікобактеріальної клітинної стінки, мопідамол, інгібітор гена множинної лікарської стійкості, терапію на основі багатофункціонального пухлинного супресора 1, протиракові агенти на основі іприту, мікапероксид B, екстракт мікобактеріальної клітинної стінки, міриапорон, N-ацетилдиналін, N-заміщені бензаміди, нафарелін, нагрестип, налоксон+пентазоцин, напавін, нафтерпін, нартограстим, недаплатин, неморубіцин, неридронову кислоту, нейтральну ендопептидазу, нілутамід, нізамyцин, модулятори окису азоту, нітроксильний антиоксидант, нітрулін, O6-бензилгуанін, октреотид, окиценон, олігонуклеотиди, онапристон, ондансетрон, ондансетрон, орацин, пероральний індуктор цитокінів, ормаплатин, озатерон, оксаліплатин, оксауноміцин, паклітаксел, аналоги паклітакселу, похідні паклітакселу, палауамін, пальмітоїлрізоксин, памідронову кислоту, панакситриол, паноміфен, парабактин, пазеліптин, пегаспаргазу, пелдезин, пентозану полісульфат натрію, пентостатин, пентрозол, перфлуброн, перфосфамід, периліловий спирт, феназиноміцин, фенілацетат, інгібітори фосфатази, піцибаніл, пілокарпіну гідрохлорид, пірарубіцин, піритрексим, плацетин A, плацетин B, інгібітор активатора плазміногену, комплекс платини, сполуки платини, триамінний комплекс платини, порфімер натрію, порфіроміцин, преднізон, пропіл-біс-акридон, простагландин J2, інгібітори протеасоми, імуномодулятор на основі білка А, інгібітор протеїнкінази C, інгібітор протеїнкінази C, мікроалгал, інгібітори протеїнтирозинфосфатази, інгібітори пурин-нуклеозидфосфорилази, пурпурини, піразолоакридин, кон'югат піридоксильований гемоглобін-поліоксіетилен, антагоністи Raf, ралтитрексед, рамосетрон, інгібітори Rаs-фарнезилтрансферази, інгібітори Rаs, інгібітор RаsGAP, деметилований ретеліптин, етидронат ренію Rе 186, ризоксин, рибозими, ретинамід RII, роглетимід, рохітукін, ромуртид, роквінімекс, гебігінон B1, рубоксил, сафінгол, саїнтопін, SarCNU, саркофітол A, сарграмостим, міметики Sdi 1, семустин, інгібітор зі старіючої клітини 1, смислові олігонуклеотиди, інгібітори сигнальної трансдукції, модулятори сигнальної трансдукції, одноланцюжковий антигензв'язувальний білок, сизофіран, собузоксан, натрію борокаптат, натрію фенілацетат, солверол, білок, що зв'язує соматомедин, сонермін, спарфосову кислоту, срикаміцин D, спіромустин, спленопентин, спонгістатин 1, скваламін, інгібітор стовбурових клітин, інгібітори розподілу стовбурових клітин, стипіамід, інгібітори стромелізину, сулфінозин, антагоніст надактивного вазоактивного інтестинального пептиду, сурадиста, сурамін, свайнсонін, синтетичні глікозаміноглікани, талімустин, тамоксифену метіодид, тауромустин, тазаротен, текогалан натрію, тегафур, телуропірилій, інгібітори теломерази, темопорфін, темозоломід, теніпозид, тетрахлордекаоксид, тетразомін, талібластин, тіокоралін, тромбопоетин, міметик тромбопоетину, тималфазин, агоніст рецептора тимопоетину, тимотринан, тиреотропний гормон, олов'яний комплекс етилетіопурпурину, тирапазамін, титаноцену дихлорид, топсентин, тореміфен, фактор тотипотентної стовбурової клітини, інгібітори трансляції, третиноїн, триацетилуридин, трицирибін, триметрексат, трипторелін, трописетрон, туростерид, інгібітори тирозинкінази, тирфостини, інгібітори UBC, убенімекс, інгібуючий фактор росту сечостатевого синуса, антагоністи рецептора урокінази, вапреотид, варіолін B, векторну систему, генну терапію за допомогою еритроцитів, веларесол, верамін, вердини, вертепорфін, вінорелбін, вінксалтин, вітаксин, ворозол, занотерон, зеніплатин, зиласкорб і зиностатин стималамер. Приклади здійснення винаходу додатково охоплюють спосіб лікування або запобігання захворювань або розладів, що поліпшуються шляхом інгібування продукції PDE4 у пацієнта, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування або запобігання, однієї або більше твердих форм, що містять Сполуку А. Розлади, які поліпшуються шляхом інгібування продукції PDE4, включають, але не обмежуючи цим, астму, запалення, хронічне або гостре обструктивне легеневе захворювання, хронічне або гостре легеневе запальне захворювання, запальне захворювання кишечнику, хворобу Крона, хворобу Бехчета, коліт, виразковий коліт і артрит або запалення в результаті реперфузії. У переважному прикладі здійснення винаходу захворюванням або розладом, що піддається лікуванню або запобіганню, є хронічна обструктивна хвороба легень. Конкретні способи за винаходом можуть включати введення додаткового терапевтичного агента, такого як, але не обмежуючи цим, протизапальні лікарські засоби, антигістаміни і протинабрякові засобу. Приклади таких додаткових терапевтичних агентів включають, але не обмежуючи цим, антигістаміни, включаючи, але не обмежуючи цим, етаноламіни, етилендіаміни, піперазини і фенотіазіни; протизапальні лікарські засоби; НПЗЗ (NSAID, нестероїдні протизапальні препарати), включаючи, але не обмежуючи цим, аспірин, саліцилати, ацетамінофен, індометацин, суліндак, етодолак, фенамати, толметин, кеторолак, диклофенак, ібупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбіпрофен, оксапрозин, піроксикам, 24 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мелоксикам, похідні піразолону; і стероїди, включаючи, але не обмежуючи цим, кортикальні стероїди й адренокортикальні стероїди. Конкретні способи за винаходом усувають або зменшують взаємодії ліків і інші небажані ефекти, пов'язані з агентами, застосовуваними при лікуванні таких розладів, включаючи рацемічні заміщені фенілетилсульфони. Без обмеження яким-небудь припущенням, певні тверді форми, що містять Сполуку А, можуть додатково забезпечувати загальне поліпшення терапевтичної ефективності або терапевтичного індексу в порівнянні з рацемічним 2-[1-(3етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діоном, включаючи його тверді форми. Як зазначено вище, певні тверді форми, що містять Сполуку А, можуть застосовуватися при лікуванні або запобіганні широкого ряду захворювань або станів. Величина профілактичної або терапевтичної дози конкретного активного компонента за винаходом при екстреному або тривалому контролюванні захворювання або стану може варіювати в залежності від природи і тяжкості захворювання або стану і способу, за допомогою якого активний компонент уводиться. Доза, і можливо частота повторення доз, буде також варіювати в залежності від віку, маси тіла і відповіді конкретного пацієнт. Придатні режими дозування можуть бути легко підібрані фахівцем у даній галузі в результаті розгляду таких факторів. Звичайно рекомендований діапазон добової дози для описаних тут станів знаходиться в межах від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг на добу, що вводиться у вигляді разової дози один раз на добу, переважно у вигляді розділених доз протягом доби. Більш конкретно, добова доза вводиться двічі на день у вигляді розділених нарівно доз. Конкретно, діапазон добової дози може бути від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг на добу, більш конкретно, між приблизно 10 мг і приблизно 200 мг на добу. Конкретно, добова доза може вводитися у вигляді 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 50 мг або 100 мг лікарських формах. При контролюванні в пацієнта, терапію варто починати при більш низькій дозі, можливо приблизно 1 мг - приблизно 25 мг, і збільшувати, якщо необхідно, до приблизно 200 мг - приблизно 1000 мг на добу, у вигляді разової дози або розділених на декілька прийомів доз, у залежності від загальної відповіді пацієнта. Альтернативно, добова доза складає від 0,01 мг/кг до 100 мг/кг. У деяких випадках можуть знадобитися дозування активного компонента, що виходять за межі представлених тут діапазонів, що буде очевидно середньому фахівцю в даній галузі. Крім того, слід зазначити, що клініцист або лікуючий лікар буде знати як і коли переривати, регулювати або завершувати терапію відповідно до індивідуальної відповіді пацієнта. Фрази "терапевтично ефективна кількість", "профілактично ефективна кількість" і "терапевтично або профілактично ефективна кількість", використовувані тут, охоплюють описані вище розміри дозування і режими дозування. Для різних захворювань і станів можуть застосовуватися різні терапевтично ефективні кількості, що буде очевидно будь-якому середньому фахівцю в даній галузі. Подібним чином, вище приведені розміри дозувань і режими дозування охоплюють кількості, достатні для лікування або запобігання таких розладів, але недостатні для викликання або достатні для зменшення небажаних ефектів, пов'язаних з рацемічним 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діоном. 4.3. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Тут пропонуються фармацевтичні композиції і дозовані лікарські форми для однократного введення, що містять одну або більше твердих форм, що містять Сполуку А. Також тут пропонуються способи одержання фармацевтичних композицій і дозованих лікарських форм для однократного введення, що містять одну або більше твердих форм, що містять Сполуку А. Наприклад, у деяких прикладах здійснення винаходу, окремі лікарські форми, що містять пропоновану тут тверду форму або отримані з застосуванням пропонованої тут твердої форми, можуть бути придатними для введення перорально (через рот), слизові (включаючи ректальне, назальне, або вагінальне), парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, болюсною ін'єкцією, внутрішньоартеріальне або внутрішньовенне), сублінгвального, трансдермального, букального або місцевого. У деяких прикладах здійснення винаходу, фармацевтичні композиції і лікарські форми, пропоновані тут, включають одну або більше твердих форм, що містять Сполуку А. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечуються фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять тверду форму, що містить Сполуку А, таку як, наприклад, Форми A, B, C, D, E, F, G або аморфна тверда форма, що містять Сполуку А, як представлено тут, де тверда форма, що містить Сполуку А, є по суті чистою. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечуються фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять тверду форму, що містить Сполуку А, таку як, наприклад, Форми A, B, C, D, E, F, G або аморфна тверда форма, що містять Сполуку 25 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 А, як представлено тут, що є по суті вільною від інших твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, Форми A, B, C, D, E, F, G і/або аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. У деяких прикладах здійснення, тут забезпечуються фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять суміші твердих форм, що містять Сполуку А, включаючи, наприклад, суміш, що містить одну або більше з перерахованих: Форми A, B, C, D, E, F і аморфну тверду форму, що містять Сполуку А, як представлено тут. Фармацевтичні композиції і лікарські форми, пропоновані тут, звичайно також містять один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, розріджувачів або носіїв. Конкретні фармацевтичні композиції, охоплювані даним здійсненням винаходу, включають одну або більше твердих форм, що містять Сполуку А, і щонайменше один додатковий терапевтичний агент. Приклади додаткових терапевтичних агентів включають, але не обмежуючи цим: протипухлинні лікарські засоби і протизапальні терапії, включаючи, але не обмежуючи цим, описані тут. Дозовані лікарські форми для однократного введення за винаходом є придатними для введення пацієнту перорально, через слизову (наприклад, назальне, сублінгвальне, вагінальне, букальне або ректальне), парентерально (наприклад, підшкірне, внутрішньовенне, болюсною ін'єкцією, внутрішньом'язове або внутрішньоартеріальне) або трансдермально. Приклади лікарських форм включають, але не обмежуючи цим: таблетки, каплети, капсули, такі як м'які желатинові капсули, крохмальні облатки, коржі, льодяники, дисперсії, супозиторії, мазі, припарки (гарячі примочки), пасти, порошки, перев'язні матеріали, креми, пластири, розчини, трансдермальні пластири, аерозолі (наприклад, назальні спреї або інгалятори), гелі, рідкі лікарські форми, що підходять для введення перорально або слизову пацієнта, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії "масло-у-воді" або рідкі емульсії "вода-в-маслі"), розчини й еліксири, рідкі лікарські форми, що підходять для парентерального введення пацієнту і стерильні тверді форми (наприклад, кристалічні або аморфні тверді форми), що можуть бути відновлені з одержанням рідких лікарських форм, що підходять для парентерального введення пацієнту. Склад, форма і тип лікарських форм за винаходом буде звичайно варіювати в залежності від їхнього застосування. Наприклад, лікарська форма, застосовувана для екстреного лікування запалення або пов'язаного з ним розладу, може мати у своєму складі більше кількості одного або більше активних компонентів, що вона містить, ніж лікарська форма, застосовувана при тривалому лікуванні того ж самого захворювання. Аналогічно, парентеральна лікарська форма може мати у своєму складі менше кількості одного або більше активних компонентів, що вона містить, ніж пероральна лікарська форма, застосовувана для лікування того ж самого або захворювання розладу. Ці й інші способи, у яких конкретні лікарські форми за даним винаходом будуть відрізнятися одна від одної, будуть легко очевидні фахівцям у даній галузі. Дивися, наприклад, Rеміngtоn's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Типові фармацевтичні композиції і лікарські форми містять одну або більше допоміжних речовин. Придатні допоміжні речовини добре відомі будь-якому фахівцю в галузі фармації і тут пропонуються необмежуючі приклади придатних допоміжних речовин. Чи буде конкретна допоміжна речовина підходити для введення у фармацевтичну композицію або лікарську форму залежить від різноманітних факторів, добре відомих в галузі техніки, включаючи, але не обмежуючи цим, спосіб, яким лікарська форма буде вводитися пацієнту. Наприклад, пероральні лікарські форми, такі як таблетки, можуть містити допоміжні речовини, що не підходять для застосування в парентеральних лікарських формах. Придатна конкретна допоміжна речовина може також залежати від конкретних активних компонентів у лікарській формі. Вільні від лактози композиції за винаходом можуть містити допоміжні речовини, що добре відомі в даній галузі і перераховані, наприклад, у Фармакопеї США (USP) SP (XXI)/NF (XVI). Узагалі, вільні від лактози композиції містять активний компонент, зв'язуюче/наповнювач і ковзну речовина у фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. Переважні вільні від лактози лікарські форми містять активний компонент, мікрокристалічну целюлозу, прежелатинізований крохмаль і стеарат магнію. Даний винахід додатково охоплює безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять активні компоненти, тому що вода може сприяти руйнуванню деяких сполук. Наприклад, додавання води (наприклад, 5 %) широко поширене у фармацевтичній технології як спосіб імітування тривалого зберігання для оцінки таких характеристик, як термін придатності і стабільність складів протягом усього часу. Дивися, наприклад. Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. Насправді вода і нагрівання прискорюють розкладання деяких сполук. Таким чином, вплив води на склади може мати велике значення, тому що звичайно зіштовхуються з вологою і/або вологістю протягом 26 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виробництва, поводження, розфасовування, зберігання, транспортування і застосування складів. Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом можуть бути отримані з застосуванням безводних або з низьким вмістом вологи компонентів і в умовах з низькою вологою або низькою вологістю. Фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять лактозу і щонайменше один активний компонент, що містить первинний або вторинний амін, є переважно безводними, коли передбачається значний контакт із вологою і/або вологістю протягом виробництва, розфасовування і/або зберігання. Безводна фармацевтична композиція повинна виготовлятися і зберігатися так, щоб підтримувати її безводний стан. Відповідно, безводні композиції переважно упаковують із застосуванням матеріалів, відомих як такі, що запобігають впливу води, так що вони можуть бути включені в застосовні набори формулярного списку. Приклади придатної упаковки включають, але не обмежуючи цим, герметично запечатану фольгу, пластики, контейнери з дозою для одного прийому (наприклад, флакони), блістерні упаковки і контурні упаковки. Винахід додатково охоплює фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять одну або більше сполук, що знижують швидкість, з якою буде розкладатися активний компонент. Такі сполуки, які називаються тут "стабілізатори", включають, але не обмежуючи цим, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, pH-буфери або сольові буфери. Подібно до кількостей і типу допоміжних речовин, кількості і конкретні типи активних компонентів у лікарській формі можуть розрізнятися в залежності від факторів, таких як, але не обмежуючи цим, шлях, яким вони будуть вводитися пацієнтам. Однак типові лікарські форми, пропоновані тут, звичайно складають від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг на добу, що вводяться у вигляді разової дози один раз на добу вранці, але переважно у вигляді розділених доз протягом доби. Більш конкретно, добова доза вводиться двічі на день у вигляді розділених нарівно доз. Конкретно, діапазон добової дози може бути від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг на добу, більш конкретно, між приблизно 10 мг і приблизно 200 мг на добу. При контролюванні в пацієнта, терапію варто починати при більш низькій дозі, можливо приблизно 1 мг - приблизно 25 мг, і збільшувати, якщо необхідно, до приблизно 200 мг - приблизно 1000 мг на добу, у вигляді разової дози або розділених на кілька введень доз у залежності від загальної відповіді пацієнта. 4.3.1. ПЕРОРАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ Фармацевтичні композиції за винаходом, які є прийнятними для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді розділених на декілька частин лікарських форм, таких як, але не обмежуючи цим, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), каплети, капсули і рідини (наприклад, ароматизовані сиропи). Такі лікарські форми містять попередньо визначені кількості активних компонентів і можуть бути отримані фармацевтичними способами, добре відомими фахівцю в даній галузі. Дивися, загалом, Rеміngtоn's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Типові пероральні лікарські форми за винаходом одержують шляхом об'єднання активного(их) компонента(ів) при ретельному змішуванні з щонайменше однією допоміжною речовиною відповідно до звичайних способів складання сумішей у фармацевтиці. Допоміжні речовини можуть мати велику розмаїтість форм у залежності від форми, необхідної для введення. Наприклад, допоміжні речовини, що підходять для застосування в пероральних рідинах або аерозольних лікарських формах, включають, але не обмежуючи цим, воду, гліколи, олії, спирти, ароматизуючі речовини, консерванти і барвники. Приклади допоміжних речовин, що підходять для застосування у твердих пероральних лікарських формах (наприклад, порошки, таблетки, капсули і каплети), включають, але не обмежуючи цим, крохмалі, цукри, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі агенти, ковзні речовини, зв'язувальні і дезінтегруючі агенти. Через легкість уведення таблетки і капсули являють собою найбільш зручні пероральні лікарські форми, у випадку яких застосовують тверді допоміжні речовини. Якщо необхідно, таблетки можуть бути покриті за допомогою стандартних із застосуванням води або безводних способів. Такі лікарські форми можуть бути отримані будь-яким зі способів у фармації. Як правило, фармацевтичні композиції і лікарські форми одержують шляхом однорідного і ретельного змішування активних компонентів з рідкими носіями, тонко подрібненими твердими носіями, або і тим і іншим, і потім формують продукт у бажану для випуску форму, якщо необхідно. Наприклад, таблетка може бути отримана шляхом пресування або формування. Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом пресування в придатному пристрої активних компонентів у сипкій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішані з допоміжною 27 UA 99951 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 речовиною. Тритураційні таблетки можуть бути отримані шляхом формування, у придатному пристрої, суміші подрібненої в порошок сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем. Приклади допоміжних речовин, що можуть застосовуватися для пероральних лікарських форм за винаходом, включають, але не обмежуючи цим, зв'язуючі, наповнювачі, дезінтегруючі агенти і ковзні речовини. Зв'язуючі, придатні для застосування у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежуючи цим, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмалі, желатин, природні і синтетичні камеді, такі як гуміарабік, альгінат натрію, альгінову кислоту, інші альгінати, подрібнений у порошок трагакант, гуарову камедь, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилцелюлозу натрію), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу (наприклад, № 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу і їхні суміші. Приклади наповнювачів, що підходять для використання у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, що розкриваються тут, включають, але не обмежуючи цим, тальк, кальцію карбонат (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, подрібнену в порошок целюлозу, декстрани, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, прежелатинізований крохмаль і їхні суміші. Зв'язуюче або наповнювач у фармацевтичній композиції за винаходом звичайно присутнє в кількості від приблизно 50 до приблизно 99 мас. % фармацевтичної композиції або лікарської форми. Придатні типи мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежуючи цим, матеріали, які продаються під маркою AVICEL-PH-101™, AVICEL-PH-103™, AVICEL RC-581™, AVICEL-PH105™ (доступні в FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Маркус Хук, Пенсильванія) і їхні суміші. Конкретним зв'язуючим є суміш мікрокристалічної целюлози і карбоксиметилцелюлози натрію, яка продається під маркою AVICEL RC-581™. Придатні безводні або з низьким вмістом вологи допоміжні речовини або добавки включають AVICEL-PH103™ і крохмаль 1500 LM™. Дезінтегруючі агенти використовуються в композиціях за винаходом для забезпечення таблеток, що розпадаються при впливі водного оточення. Таблетки, що містять занадто багато дезінтегруючого агента, можуть розпадатися при зберіганні, у той час як ті, які містять занадто мало, можуть не розпадатися з бажаною швидкістю або в бажаних умовах. Таким чином, достатня кількість дезінтегруючого агента, що є не занадто великою, не занадто малою, щоб зі збитком змінювати вивільнення активних компонентів, повинна використовуватися для формування твердих пероральних лікарських форм за винаходом. Кількість використовуваного дезінтегруючого агента змінюється в залежності від виду складу й очевидно будь-якому фахівцю в даній галузі. Типові фармацевтичні композиції включають від приблизно 0,5 до приблизно 15 мас. % дезінтегруючого агента, конкретно, від приблизно 1 до приблизно 5 мас. % дезінтегруючого агента. Дезінтегруючі агенти, що можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях і лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуючи цим, агар-агар, альгінову кислоту, кальцію карбонат, мікрокристалічну целюлозу, кроскармеллозу натрію, кросповідон, полакрилін калію, натрію крохмалю гліколят, картопляний або тапіоковий крохмаль, прежелатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, камеді і їхні суміші. Ковзні речовини, що можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях і лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежуючи цим, кальцію стеарат, стеарат магнію, мінеральне масло, легке мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, натрію лаурилсульфат, тальк, гідрогенізовану рослинну олія (наприклад, арахісове масло, бавовняну олію, соняшникову олію, кунжутну олію, маслинову олію, кукурудзяну олію і соєву олію), цинку стеарат, етилолеат, етиллаурат, агар і їхні суміші. Додаткові ковзні речовини включають, наприклад, силікагель силоїд (AEROSIL 200™, зроблений W. R. Grace Co., Балтімор, Мериленд), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (продається Degussa Co., Піано, Техас), CAB-O-SIL™ (пірогенний діоксид кремнію, продукт Cabot Co., Бостон, Массачусетс) і їхні суміші. При використанні ковзні речовини застосовуються звичайно в кількості менше приблизно одного мас. % фармацевтичних композицій або лікарських форм, у які вони додаються. 4.3.2. ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ З ВІДСТРОЧЕНИМ ВИВІЛЬНЕННЯМ Тверді форми, що містять Сполуку А, як пропонується тут, можуть уводитися за допомогою засобів з контрольованим вивільненням або за допомогою пристроїв для доставки, що добре відомі середньому фахівцю в даній галузі. Приклади включають, але не обмежуючи цим, всі описані в патентах США під номерами 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 і 4008719, 5674533, 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюCrystalline form b of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2- methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, pharmaceutical composition based thereon and use thereof
Автори англійськоюMuller, George, W., Schafer, Peter, H., Man, Hon-Wah, Ge, Chuansheng, Xu, Jean
Назва патенту російськоюКристаллическая форма в (+)-2-[1-(4-метоксифенил)-2-метилсульфонилэтил]- ацетиламиноизоиндолин-1,3-диона, фармацевтическая композиция на ее основе и применение
Автори російськоюМюллер Джордж В., Шефер Питер Х., Мен Хон-Ва, Ге Чуаньшен, Сюй Джин
МПК / Мітки
МПК: A61P 17/06, A61K 31/4035
Мітки: форма, основі, кристалічна, +)-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону, застосування, фармацевтична, композиція
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/62-99951-kristalichna-forma-v-2-1-3-etoksi-4-metoksifenil-2-metilsulfoniletil-4-acetilaminoizoindolin-13-dionu-farmacevtichna-kompoziciya-na-osnovi-ta-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Кристалічна форма в (+)-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону, фармацевтична композиція на її основі та застосування</a>
Кристалічна форма гідрохлориду 6-гідрокси-3-(4-[2-(піперидин-1-іл)етокси]фенокси)-2-(4-метоксифеніл)бензо[b]тіофену, фармацевтична композиція та спосіб одержання
Номер патенту: 76124
Опубліковано: 17.07.2006
Автор: ЛЮК Уейн Дуглас
МПК: A61P 19/10, A61K 31/445, C07D 333/64, A61K 31/381
Мітки: форма, фармацевтична, композиція, одержання, гідрохлориду, кристалічна, спосіб, 6-гідрокси-3-(4-[2-(піперидин-1-іл)етокси]фенокси)-2-(4-метоксифеніл)бензо[b]тіофену
Формула / Реферат:
1. Несольватований безводний кристалічний гідрохлорид 6-гідрокси-3-(4-[2-(піперидин-1-іл)етокси]-фенокси)-2-(4-метоксифеніл)бензо[b]тіофену, який має рентгенодифракційну картину, одержану із застосуванням мідного джерела випромінювання (; ), що включає щонайменше один із піків зі значеннями
Калійна сіль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону та її застосування як протидіабетичного лікарського засобу, фармацевтична композиція на її основі та спосіб лікування
Номер патенту: 76121
Опубліковано: 17.07.2006
Автор: Міллан Майкл Джон
МПК: C07D 277/34, C07D 417/12, A61P 3/00, A61K 31/427, A61P 3/10, C07D 213/74
Мітки: 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, лікарського, основі, фармацевтична, протидіабетичного, застосування, засобу, сіль, калійна, композиція, спосіб, лікування
Формула / Реферат:
1. Сполука - калійна сіль 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону або її фармацевтично прийнятний сольват, яка відрізняється тим, що характеризується одним або більше із:(і) інфрачервоним спектром практично відповідно до фіг. 1;(іі) рамановським спектром практично відповідно до фіг. 2;(ііі) порошковою рентгенограмою (XRPD) практично у відповідності з таблицею 1 і фіг. 3;(iv) спектром...
Кристалічна форма (s)-2 етокси-3-[4-(2-{4-метансульфонілоксифеніл}етокси] феніл) пропанової кислоти, спосіб її виготовлення та застосування в медицині (варіанти)
Номер патенту: 75582
Опубліковано: 15.05.2006
Автори: Бойє Маріа, Хорват Кароль, ІНҐГАРДТ Тод
МПК: C07C 309/00, A61K 31/192, A61P 3/00, A61P 5/48
Мітки: форма, виготовлення, феніл, етокси-3-[4-(2-{4-метансульфонілоксифеніл}етокси, s)-2, кислоти, варіанти, спосіб, пропанової, застосування, медицині, кристалічна
Формула / Реферат:
1. Кристалічна форма сполуки (S)-2-етокси-3-[4-(2-{4-метансульфонілоксифеніл}етокси)феніл] пропанової кислоти, представлена формулою І (І),яка характеризується тим, що має дифракційну картину рентгенівського випромінювання на порошку, що має характерні піки високої відносної інтенсивності при 6,2, 4,47 та 4,15 Å.2. Кристалічна форма за п. 1, яка...
Кристалічна поліморфна (+)-(s)-форма гідросульфату клопідогрелю (форма 2) (варіанти), спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція
Номер патенту: 70323
Опубліковано: 15.10.2004
Автори: Кастро Бертран, Сен-Жермен Жан, Буске Андре
МПК: C07D 495/04, A61P 7/02, A61K 31/4365
Мітки: спосіб, отримання, форма, композиція, поліморфна, кристалічна, клопідогрелю, гідросульфату, +)-(s)-форма, фармацевтична, варіанти
Формула / Реферат:
1. Кристалічна поліморфна (+)-(S)-форма гідросульфату клопідогрелю (Форма 2), порошок якої має рентгенівську дифрактограму з характеристичними піками, що відповідають міжплощинним відстаням приблизно 4,11, 6,86, 3,60, 5,01, 3,74, 6,49, 5,66 .2. Кристалічна поліморфна (+)-(S)-форма гідросульфату клопідогрелю (Форма 2), яка має інфрачервоний спектр з характеристичними...
Кисневмісні естери 4-йодфеніламінобензгідроксамових кислот, кристалічна форма (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі
Номер патенту: 76425
Опубліковано: 15.08.2006
Автори: Чен Майкл Хуай Гу, Баррет Стівен Дуглас, Біверсі Кетлін, Текл Хейл, Кауфман Майкл, Вармус Джозеф Скотт
МПК: C07D 295/088, C07D 319/00, C07D 261/02, C07C 259/00, C07D 317/18, A61K 31/165
Мітки: основі, варіанти, композиція, естери, кислот, кисневмісні, форма, 4-йодфеніламінобензгідроксамових, фармацевтична, кристалічна
Формула / Реферат:
1. Сполука формули, (I)в якійR1 є воднем, галогеном або нітро;R2 є воднем або фтором;R3 є воднем або фтором;R4 є воднем, йодом, бромом, хлором або фтором;R5 є воднем, галогеном, гідрокси, С1-8 алкілом, С1-8 алкокси, трифторметилом або ціано;n є 1 - 5;R6, R7, R8, R9 і R10 є, незалежно, воднем, C1-8 алкілом,...
Попередній патент: Панель бічної стінки споруди для зберігання
Наступний патент: Динамічне масштабування частоти імпульсного джерела живлення
Випадковий патент: Засіб одержання 2-гідроксипіразоло [5,1-в] хіназолін-9 (1н)-ону