Олійна дисперсія, що має самостійну консервуючу дію

Реферат: Винахід стосується олійної емульсії, що має самостійну консервуючу дію, що включає дисперговану олійну фазу, водну фазу і можливо одну поверхнево-активну речовину, що відрізняється тим, що зазначена олійна дисперсія містить борну кислоту в кількості від 0,005 % до 0,075 % за масою від загальної маси отриманої олійної дисперсії, причому вказана кількість борної кислоти є ефективною кількістю для консервації, таким чином, олійна дисперсія має самостійну консервуючу дію. UA 112669 C2 (12) UA 112669 C2 UA 112669 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується олійної дисперсії, яка проявляє консервуючу дію. Зокрема, даний винахід відноситься до дисперсії в офтальмологічній олії, яка приготована таким чином, що проявляє достатню консервуючу активність, щоб задовольнити вимоги ефективності консервації Фармакопеї Європи та США або аналогічні норми в інших країнах, не включаючи звичайні консервуючі агенти. Зокрема, даний винахід відноситься до дисперсії в офтальмологічній олії, що містить невелику кількість борної кислоти, якої достатньою, для забезпечення консервуючих властивостей, а також має добру переносимість для ока і не містить звичайних консервантів. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Багато фармацевтичних композицій виготовлені за стерильних умов. Якщо це багатодозова упаковка зі стерильними композиціями, потрібно, щоб композиція залишалася стерильною після відкриття упаковки і протягом періоду використання. Особливо це стосується офтальмологічних очних крапель, які наносяться місцево безпосередньо на поверхню ока. Ці очні краплі не повинні, в будь-якому випадку, стати чинником, який би заносив бактерологічне або грибкове зараження в око. Отже, після відкриття багатодозової упаковки, очна композиція повинна залишатися стерильною в період використання тобто близько 15 днів у більшості випадків, і, таким чином, повинна мати достатню консервуючу властивість відповідно до вимог ефективності консервації Фармакопеї США (USP) і Європейської Фармакопеї (Ph. Eur.) або аналогічних норм в інших країнах. Композицію з консервуючою дією, слід розлядати в контексті даного винаходу, як композицію, для якої характерна незначна, якщо взагалі існує, мікробна або грибкова проліферація і яка задовольняє вимоги ефективності консервації Фармакопеї. За змістом даного винаходу, консервуюча дія пов'язана зі зберіганням композиції безпечною, стерильною і чистою, і не пов'язана з будь-яким терапевтичним ефектом. В той же час, термін "антимікробна активність" відноситься до терапевтичного ефекту композиції при нанесенні на око пацієнта, щоб уникнути або усунути присутність мікробів в оці. Одним з рішень для запобігання забруднення композиції після відкриття багатодозового контейнера є використання певної системи упаковки, в тому числі, наприклад, спеціальних фільтрів, розташованих у вихідному отворі. Це рішення має недолік, оскільки є дуже дорогим, і не приймається деякими органами охорони здоров'я. Іншим рішенням для підтримування композиції стерильною після відкриття упаковки є включення консервантів у формулу, які зазвичай складаються з цетриміду, цетілпірідінхлоріду, полікватерніуму, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бензододецину або іншого класу консервантів, таких як хлорбутанол, ртутні консерванти і парабени. Однак ці консерванти, як відомо, є подразниками і погано переносяться пацієнтами, особливо при регулярному використанні. Отже, для того щоб звести до мінімуму шкідливий вплив, існує необхідність використання менш токсичних консервантів та / або використовувати консерванти в мінімально можливих концентраціях (тобто мінімальна кількість, необхідна для отримання консервуючої дії). Менш токсичними консервантами можуть бути, наприклад, оксихлоровий комплекс або перборат натрію, які діють шляхом вивільнення кисню в середовище мікроорганізмів. Однак ці продукти мають той недолік, що вони є чутливими до нагрівання і тому не сумісні з офтальмологічними композиціями, які повинні стерилізуватися теплом або можуть зберігатися в жаркому кліматі. Таким чином, існує також потреба в нових офтальмологічних композиціях з консервуючою дією, які не мають негативного впливу на око, пов'язаного з наявністю консервантів, які можуть бути легко стерилізовані і не чутливі до нагрівання. Композиції, які не містять ефективної кількості консервуючих речовин, але все ж захищені від мікробних та / або грибкових забруднень, називаються в галузі композиціями "без консервантів" або "із самостійною консервуючою дією" (див., наприклад, US5, 597559 або US6, 492361). Концепція композицій з консервуючою дією без консервантів була розроблена в попередніх патентних заявках, наприклад WO2008042619, WO200836847, WO200836855. Водні розчини, описані в цих патентних заявках, не містять звичайних консервантів. Вони базуються на використанні іонів цинку разом або з (і) з обмеженою концентрацією аніонних частин або з (і) боратом плюс допоміжні речовини (наприклад, поліол або аміноспирт). Використання борної кислоти для консервації водних розчинів описано тільки в певних концентраціях; дійсно, концентрації борної кислоти, які використовуються для того, щоб отримати антибактеріальну дію в розчині, досить високі, тобто більше 1,2 % ваг./ваг. (у ваговому співвідношенні). Було повідомлено, що розчин, який містить борату 1,2 % ваг./ваг. (у ваговому співвідношенні), має певну антимікробну активність, але цієї концентрації недостатньо 1 UA 112669 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для задоволення критеріів антимікробної ефективності, які визначаються USP (Houlsby R.D., Ghajar M. and Chavez G., Antimicrobial Agent and Chemotherapy, 1986, 29(5), 803-806). У розчинах з консервуючою дією, описаних в патентних заявках WO2008042619, WO200836847, WO200836855, використання іонів цинку або наповнювачів дозволяє знизити концентрацію бората в розчині для отримання ефективної консервуючої активності у значенні USP: борат там використовується в кількостях в діапазоні від 0,15 % до 1 % за вагою від загальної ваги композиції. У заявці на патент US2008089953 описано композицію, яка містить тобраміцин, антибіотик, з комплексом бората і гліцерину для підвищення консервуючої дії самого тобраміцину. Висока кількість бората (1 %) необхідна для отримання композиції з повністю самостійною консервуючою дією. Таким чином, було справедливо зазначено, що борна кислота є досить слабким консервантом, і що підвищені концентрації борної кислоти мають використовуватися для отримання композицій, що мають самостійну консервуючу дію. В літературі зазначаються випадки токсичного вливу на клітини рогівки, спричинені борною кислотою. Тераніші та інші показали, що концентрація 0,1 % борної кислоти є безпечною, в той час як від 0,5 % до 1 % є токсичною для рогівки і епітеліальних клітин (Teranishi S., Chikama T.-I., Kimura K. and Nishida T., XIX Biennial Meeting of the Internatioanl Society for Eye Research, July 1823, 2010, Montreal, Canada). Було також повідомлено, що, коли борна кислота використовується в розчинах для контактних лінз, можна спостерігати сильну цитотоксичність рогівки (Tanti N.C., Jones L. and Gorbet M.B., Optometry and Vision Science, 2011, 88(4), 483-492; Gorbet M.B., Tanti N.C., Jones L. and Sheardown H., Molecular Vision, 2010, 16, 272-282). Таким чином, в науковій роботі зазначено, що використання борної кислоти в офтальмологічних композиціях може призвести до токсичного впливу на рогівку після місцевого застосування, якщо такий розчин є висококонцентрованим. В сфері олійних дисперсій, особливо емульсій для очей типу "олія-у-воді", консервуючі агенти комерційного використання - в цілому є такими ж, як і звичайні, які використовуються в розчинах для очей. Саме тому зустрічаються схожі побічні ефекти та чутливість. Оскільки емульсії - це дуже чутливі системи, особливо щодо їх стабільності, розробка нових сумішей консервантів є досить складним завданням. Крім того, було показано, що численні консерванти, які зазвичай використовуються нейтралізуються в емульсіях типу "олія-у-воді" шляхом включення в олійну фазу (Sznitowska M., Janicki S., Dabrowska E.A. and Gajewska M., Eur. J. Pharm. Sci., 2002, 15(5), 489-95). Дійсно, Сзнітовська та інші досліджували розподіл різних консервантів між водною фазою і олійною фазою. Вони виявили, що важлива частина цих консервантів, навіть водорозчинних, була знайдена в олійній фазі. В результаті чого консервуюча дія була знижена в порівнянні з тою, що можна очікувати із загальною концентрацією використаного консерванту. Вражає те, що Заявник виявив, що олійні дисперсії можуть бути збереженими і відповідати вимогам ефективності консервації Фармакопеї з використанням дуже невеликої кількості борної кислоти; зазначені дисперсії не охоплюють будь-які інші консервуючі агенти. Такі дисперсії виявилися безпечними для очей і не токсичними для клітин рогівки. Не бажаючи бути пов'язаним теорією, Заявник вважає, що це може бути пов'язане з тим, що композиція крапель для очей є дисперсією, а не розчином, що може впливати на ефект борної кислоти: кількість борної кислоти, яка використовується в дисперсіях даного винаходу є нижчою, ніж кількість, описана в попередніх статтях, для консервації розчину. Заявник виявив, що (1) розчин, який містить низьку концентрацію борної кислоти, за відсутності будь-якої іншої системи або агента консервації, не має консервуючої дії, а, (2) навпаки, дисперсія запропонована винаходом, яка має низьку концентрацію борної кислоти, за відсутності будь-якої іншої системи або агента консервації, має консервуючу дію. Цей винахід був досить несподіваним, оскільки, інформацію, яку знав Заявник, жодна з попередніх патентних формул не описує і не припускає, що використання невеликих кількостей, тобто нетоксичної кількості борної кислоти може, за відсутності будь-яких інших звичайних консервантів, призвести до дисперсії з самостійною консервуючою дією. Зокрема, відома патентна формула не розкриває або пропонує використання борної кислоти в очній емульсії типу "олія-у-воді" в концентраціях, які описані тут, для виготовлення емульсій, що мають самостійну консервуючу активність, або для виготовлення емульсій, що мають дію консервації. Не бажаючи бути пов'язаним будь-якою теорією, це несподіване явище можна пояснити синергією між олійною фазою олійної дисперсії та борною кислотю; зазначена синергія 2 UA 112669 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 призводить до консервуючої активності. З цієї причини, борна кислота буде згадуватися як "стимулятор консервації" в подальшому описі. Заявник також виявив, що, коли олійна дисперсія заряджена позитивно, то борна кислота, здається, має навіть набагато сильніший вплив, отже в порівнянні з неіонною олійною дисперсією для катіонної олійної дисперсії потрібна більш низька концентрація борної кислоти. Таким чином, даний винахід має ту перевагу, що пропонує олійну дисперсію, яка має консервуючу дію і містить низьку кількість борної кислоти, вільну від звичайних консервантів і безпечну при використанні для ока. РЕЗЮМЕ Таким чином, винахід стосується олійної дисперсії, яка має консервуючу дію, яка має дисперговану олійну фазу, водну фазу і щонайменше одну поверхнево-активну речовину, в якому зазначена олійна дисперсія містить борну кислоту в кількості від 0,005 % до 0,075 % за вагою від загальної ваги олійної дисперсії, причому вказана кількість борної кислоти має ефективну кількість консерванту, тому олійна дисперсія має консервуючу активність. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом має достатню консервуючу дію для того, щоб відповідати вимогам ефективності консервації USP та / або Ph.Eur… В одному варіанті відповідність USP та / або Ph.Eur. означає, що дисперсія має достатню консервуючу дію для гальмування зростання і зменшення популяції кишкової палички, синьогнійної палички, золотистого стафілокока, кандиди білої, аспергіліуса чорного або аспергіліуса. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом є емульсією типу "олія-у-воді". Відповідно до одного варіанту виконання кількість борної кислоти в олійній дисперсії даного винаходу становить від 0,008 до 0,05 %, переважно від 0,01 до 0,05 %, частіше від 0,01 до 0,02 % ваг./ ваг… Відповідно до одного варіанту виконання борна кислота, в значенні цього винаходу, включає будь-яку форму борної кислоти або її солі, зокрема борат натрію, метаборат натрію, борат кальцію, бура, тримідь диборат, борат триолеїлу, борат літію, трис (триметилсіліл) борат, етил борат, калій тетрафторборат, вторинний кислий борат, борат марганцю, борат олеїну, трипентилборат, трибутилборат, триметилборат, тридодецилборат, триазаній борат або їх суміші. Відповідно до одного варіанту виконання олійна фаза винаходу обирається з мінеральної олії, такої як вазелін або рідкий парафін; важкої або легкої мінеральної олії або суміші тієї й іншої, тригліцериду із середнім ланцюгом (MCT); три гліцеридової олії, рослинної олії, такої як рицинова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія, соєва олія, кунжутна олія, олія насіння бавовни, олія солодкого мигдалю або будь-якої придатної рослинної олії; жирних кислот, ізопропілміристату, олійних жирних спиртів, складних і ефірів сорбіту і жирних кислот, складних ефірів сахарози і їх суміші. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія містить катіонну поверховоактивну речовину. Відповідно до одного варіанту виконання катіонна поверхнево-активна речовина обирається з поміж хлориду цеталконію (CKC), хлориду бензетонія, цетриміду, катіонних ліпідів, олеіламіну, стеариламіну, DOTAP (N-[1-(2,3-діолеоілоксі) пропіл]-N, N, N триметиламмонія) хлориду, DOPE (діолеоіл фосфатидилетаноламін), полі (етиленіміну) (РЕІ), полі-L-лізину (PLL) або їх суміші. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія містить неіонну поверховоактивну речовину. Відповідно до одного варіанту виконання неіонна поверхнево-активна речовина обирається з поміж тілоксаполу, полоксамеру, наприклад, полоксамер 282 або полоксамер 188, або плюронік F-68LF або лютрол F68, полісорбату, такого як полісорбат 20 або полісорбат 80, солютолу, складних ефірів поліоксиетилену і жирних кислот, таких як емульфор, поліоксиетилен алкілові ефіри, поліоксіетіленових похідних касторової олії, таких як кремофор EL або кремофор RH, складних ефірів поліоксіетіленсорбітана і жирних кислот, поліоксиетилен стеаратів, лаурилсульфат натрію, складних ефірів сорбітану, похідних вітаміну Е, таких як вітамін E-TPGS (токоферол поліетиленглікольсукцитат) або їх суміші. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія додатково містить терапевтично активний агент. Відповідно до одного варіанту виконання терапевтично активний агент обирається з поміж антиалергенів, таких як кромоглікат натрію, антазолін, метапирилін, хлорфенірамін, цетиризин, олопатадин, кетотифен, азеластин, епінастін, емедастін, левокабастін, терфенадин, астемізол і лоратадин, піріламін або профенпірідамін; синтетичних глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів 3 UA 112669 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і більш загальних форм гормонів, отриманих з обміну холестерину (прогестерон, естрогени, андрогенні гормони, такі як як тестостерон DHEA їх похідні); протизапальних засобів, таких як кортизон, гідрокортизон, гідрокортизону ацетат, дексаметазон, дексаметазон 21-фосфату, флуороцинолон, медрізон, преднізолон, метилпреднізон, преднізолон ацетат, флуорометалон, тріамцинолон, бетаметазон, дотепреднол, флуметазон, мометазон, даназол, беклометазон, діфлупреднат і триамцинолон ацетонід та їх похідні; нестероїдних протизапальних засобів, таких як саліцилат, індометацин, ібупрофен, диклофенак, флурбіпрофен, 2-арилпропіонові кислоти, N-ариламінобензойні кислоти, оксиками, сульфонаніліди, похідні піразолідінів, арілалканові кислоти, 3-бензофенилові оцтові кислоти та їх похідні, піроксикам і СОХ2 інгібіторів, таких як як рофекоксиб, диклофенак, німесулід, непафенак; протипухлинних засобів, таких як кармустин, цисплатин, мітоміцин і фторурацил; імунологічних препаратів, таких як вакцини та імунні стимулятори; інсуліну, кальцитоніну, паратиреоїдного гормону і пептиду і рилізинг-фактору гіпоталамусу вазопресину; бета адреноблокаторів, таких як тимолол малеат, левобунолол HCl і бетаксолол HCl, тимолол-основи, бетаксолол, атенолол, бефундол, метипранолол, форсколин, картролол, адреналін, дипівалил, оксонолол, ацеталозамід-основа та метазоламід; цитокінів, інтерлейкінів, простагландинів (також антипростагландинів, і прекурсорів простагландину), таких як латанопрост, біматопрост, тафлупрост або травопрост, і факторів росту (факторів росту, таких як епідермальний фактор росту, фактор росту фібробластів, фактор росту тромбоцитів, трансформуючий бета фактор росту, циліарний нейротрофічний фактор росту, гліальний нейротрофічний фактор, фактор росту нервової тканини, THJ, плацентний фактор росту); антиангіогенних сполук, таких як інгібітори ФРЕС, ФРЕС розчинні рецептори, ФРЕС-пастки, ФРЕС-антитіла, антиФРЕС-міРНК, антитіла або фрагменти антитіл, олігоаптамери, аптамери і генні фрагменти (олігонуклеотиди, плазміди, рибосоми, міРНК, фрагменти нуклеїнових кислот, пептиди, антисмислові послідовності); імуномодуляторів, таких як природні або синтетичні циклоспоріни, ендоксан, сиролімус, такролімус, талідомід, тамоксифен; секрецій, таких як пілокарпін або целвамелін; секрецій муцина, таких як 15 (S)-НЕТЕ, екабет або деквафосол; антитромболітичних і судинорозширювальних засобів, таких як рекомбінатний тканинний активатор плазміногена, урокіназ, плазмін, донори оксиду азоту; міметіків андрогену, добавок лляної олії, агоністів рецептора аденозину A3, сквалену; антиоксидантів, таких як лютеїн, вітаміни, особливо вітамін А, інгібіторів карбоангідрази, таких як брінзоламід, дорзоламід, ацетазоламід, метазоламід, діхлорфенамід; симпатоміметиків, таких як бримонідин, апраклонидін, діпівефрін, адреналін; парасимпатоміметиків таких як пілокарпін; інгібіторів холінестерази, таких як фізостигмін, ехотіофат; противірусних засобів, таких як ідоксурідін, трифлуоротимідін, ацикловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір та інтерферон; антибіотиків, таких як аміноглікозид, карбацефема, карбапенеми, цефалоспорини, глікопептиди, пеніциліни, поліпептиди, хінолони, сульфаніламіди, тетрацикліни, хлортетрациклін, бацитрацин, неоміцин, поліміксин, граміцидин, цефалексин, окситетрациклін, хлорамфенікол, канаміцин, рифампіцин, тобраміцин, гентаміцин, ципрофлоксацин, амінозіди, еритроміцин, цефтазидим, ванцоміцин, іміпенем; протигрибкових засобів, таких як полієнові антибіотики, похідні азолу, імідазол, триазол, аліламін, амфотерицин В і міконазол; антибактеріальних засобів, таких як сульфаніламіди, сульфадіазин, сульфацетамід, сульфаметізол і сульфізоксазол, нітрофуразон і пропіонат натрію; та / або їх похідних; та / або їх пропрепаратів; та / або їх прекурсорів; та / або прийнятних солей з них; окремо або в комбінації. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом застосовується в лікуванні захворювань очей або стану очей. Даний винахід також стосується способу виготовлення олійної дисперсії винаходу, який передбачає стадії змішування і емульгування водної фази і олійної фази з поверхневоактивною речовиною. Даний винахід також відноситься до багатодозового контейнера, що містить олійну дисперсію винаходу. Даний винахід також відноситься до однодозового контейнера, що містить олійну дисперсію даного винаходу. Даний винахід також відноситься до борної кислоти в олійній дисперсії, в кількості від 0,005 % до 0,075 % за вагою від загальної ваги олійної дисперсії, для використання як стимулятора консервації. ВИЗНАЧЕННЯ У цьому винаході наведені нижче терміни мають такі значення: -«Композиція з консервуючою активністю" або "композиція, яка має консервуючу дію" відноситься до композиції, яка захищена від мікробного та / або грибкового забруднення та / або 4 UA 112669 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 проліферації, або в якій має невисоку, якщо така взагалі є, мікробну і / або грибкову проліферацію або, що задовольняє вимогам ефективності консервації Фармакопеї. - "Композиція з антимікробною активністю" або "противомікробна композиція" відноситься до композиції, яка має терапевтичну антимікробну дію при нанесенні на пацієнта. - "Консервант" відноситься до компоненту, який забезпечує консервуючу активність в композиції, в якій він міститься, при використанні в достатній кількості. - "Звичайні консерванти" відноситься до консервуючих агентів, які зазвичай використовуються для запобігання мікробній та / або грибковій проліферації, такі як, наприклад: хлорид бензалконію; полікватерній; цетримід; бензетонійхлорід; цетілпірідінійхлорід; хлорит або перекис водню, метилхлорізотіазолінон, метілізотіазолінон. - "Стерильна композиція" відноситься до композиції, яка не має мікробіологічного та / або грибкового забруднення в значенні, визначеному в фармакопеї. - "Композиція, яка має самостійну консервуючу дію" відноситься до композиції, яка не містить звичайні консерванти, але все ж є консервуючою. - "Консервуюча ефективна кількість" відноситься до кількості компонента, такого як, наприклад борної кислоти, який надає консервуючу активність композиції, в якій він міститься. - "Олійна дисперсія" відноситься до композиції з диспергованою фазою, яка може бути рідкою, твердою або у вигляді газу, що містить дві фази, які не змішуються. Прикладами твердих речовин є наночастинки або нанокапсули. Прикладами рідин є краплі або ліпосоми. Прикладами газу є піни. Краща олійна дисперсія запропонована винаходом, має олійну фазу, водну фазу і поверхнево-активну речовину, які були змішані для диспергування олійної фази у водній фазі; дисперсія стабілізується поверхнево-активною речовиною. Прикладами олійних дисперсій відповідно до винаходу є емульсії, дисперсії або піна. В одному варіанті олійна дисперсія є емульсією типу "олія-у-воді". В іншому варіанті олійна дисперсія є дисперсією наночастинок, ліпосом або нанокапсул у водній фазі. - "стимулятор консервації" відноситься до компоненту, що забезпечує консервуючу активність в олійній дисперсії, де він присутній в кількості, яка не має консервуючої дії у відповідному розчині, що містить ті ж інгредієнти, як олійна дисперсії, за винятком олії. Відповідно до даного винаходу, якщо не вказано інше, концентрація компонентів надається у вигляді «%», що означає вагу інгредієнта в сто вагових одиницях від загальної олійної дисперсії ("ваг./ваг.») ("у ваговому співвідношенні"). ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС Даний винахід відноситься до олійної дисперсії, що містить ефективну консервуючу кількість менше 0,075 % ваг./ваг. борної кислоти, зазначена дисперсія з самостійною консервуючою активністю. Відповідно до одного варіанту виконання дисперсія в олії винаходу інгібує ріст мікроорганізмів, перелічених у фармакопеї Європи та США (Ph. І USP) в олійній дисперсії. Відповідно до переважного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом інгібує ріст мікроорганізмів, перелічених у Ph.Eur. і USP, в олійній дисперсії протягом періоду часу від 15 до 60 днів, переважно від 20 до 30 днів, частіше протягом 28 днів після відкриття контейнера. Отже, консервуюча діяльність використання дисперсії в олії в варіюється від 15 до 60 днів, переважно від 20 до 30 днів, частіше протягом 28 днів. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом інгібує ріст кишкової палички, синьогнійної палички, золотистого стафілокока, кандиди білої, аспергіліуса чорного або аспергіліуса бразильського в олійній дисперсії. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом знижує загальну кількість кишкової палички, синьогнійної палички, золотистого стафілокока, аспергіліуса чорного або аспергіліуса бразильського в олійній дисперсії. У цьому варіанті здійснення зменшується загальна кількість мікроорганізмів переважно принаймні двох одиниць протягом 14 днів. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом є емульсією, переважно емульсією типу "олія-у-воді". Відповідно до одного варіанту виконання емульсія може бути неіонною, катіонною або аніонною, переважно катіонною. Під катіонною емульсією типу "олія-у-воді" розуміють емульсію типу "олія-у-воді", що має позитивний дзетапотенціал. Дзета-потенціал композиції може бути визначено за допомогою вимірювання електрофоретичної рухливості зазначеної композиції. В одному варіанті олійна дисперсія запропонована винаходом є емульсією в тому числі олійні краплі, що мають середній розмір від приблизно 0,1 до 100 мкм, переважно від 100 до 500 нм, частіше від 150 до 300 нм. 5 UA 112669 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не є водною суспензією. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія даного винаходу містить борну кислоту в кількості в діапазоні від 0,005 до 0,075 %, переважно від 0,008 до 0,05 %, частіше від 0,01 до 0,05 %, від 0,01 до 0,03 %, від 0,02 до 0,03 % за вагою від загальної ваги олійної дисперсії. Відповідно до одного варіанту виконання борна кислота може бути у формі борної кислоти або її солі, зокрема борату натрію, метаборату натрію, борату кальцію, бура, тримідь диборату, борату триолеїлу, борату літію, трис (триметилсіліл) борату, етил борату, калій тетрафторборату, вторинного кислого борату, борату марганцю, борату олеїну, трипентилборату, трибутилборату, триметилборату, тридодецилборату, тріазаній борату або їх суміші. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія включає вільну борну кислоту, тобто не в формі її солі. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія включає вільну борну кислоту в кількості в діапазоні від 0,005 до 0,075 %, переважно від 0,01 до 0,075 %, частіше від 0,02 до 0,075 %, частіше від 0,02 до 0,05 %. Відповідно до іншого варіанту виконання олійна дисперсія включає сіль борної кислоти або її похідні, переважно буру або тримідь диборат. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія включає буру або тримідь диборат в кількості в діапазоні від 0,005 до 0,075 %, переважно від 0,01 до 0,075 %, частіше від 0,02 до 0,05 %. Відповідно до одного варіанту виконання олія олійної дисперсії винаходу містить мінеральну олію, таку як вазелін або рідкий парафін; важку або легку мінеральну олію або суміш тієї й іншої, тригліцериди із середнім ланцюгом (MCT); три гліцеридові олії, рослинні олії, такі як рицинова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія, соєва олія, кунжутна олія, олія насіння бавовни, олія солодкого мигдалю або будь-яку придатну рослинну олію; жирні кислоти, ізопропілміристат, олійні жирні спирти, складні ефіри сорбіту і жирні кислоти, складні ефіри сахарози їх суміш. Переважно зазначена олія включає мінеральну олію або MCT. В одному варіанті здійснення, мінеральна олія містить легку мінеральну олію і важку мінеральну олію, переважно мінеральна олія містить 50 % легкої мінеральної олії і 50 % важкої мінеральної олії, в масі від загальної маси мінеральної олії. В одному варіанті олійна дисперсія запропонована винаходом не містить касторову олію. Переважно олійна дисперсія запропонована винаходом включає кількість олії в діапазоні від 0,5 % до 5 %, переважно від 1 % до 5 %, частіше від 1 % до 2 % ваг./ ваг… Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія за винаходом включає поверхнево-активну речовину. Поверхнево-активна речовина може бути неіонною поверхневоактивною речовиною, аніонною поверхнево-активною речовиною, катіонною поверхневоактивною речовиною або їх сумішшю. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом включає щонайменше одну неіонну поверхнево-активну речовину. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом містить щонайменше одну катіонну поверхнево-активну речовину. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія за винаходом містить щонайменше одну неіонну поверхнево-активну речовину і принаймні одну катіонну поверхнево-активну речовину. Переважно олійна дисперсія містить кількість поверхнево-активної речовини в межах від 0,0001 % до 10 %, переважно від 0,005 до 5 %, частіше від 0.01 % до 2 % ваг./ ваг… Відповідно до одного варіанту виконання неіонна поверхнево-активна речовина може бути вибрана з тілоксаполу, полоксамеру, наприклад, полоксамер 282 або полоксамер 188, або плюронік F-68LF або лютрол F68, полісорбату, такого як полісорбат 20 або полісорбат 80, солютолу, складних ефірів поліоксиетилену і жирних кислот, таких як емульфор, поліоксиетилен алкілові ефіри, поліоксіетіленових похідних касторової олії, таких як кремофор EL або кремофор RH, складних ефірів поліоксіетіленсорбітана і жирних кислот, поліоксиетилен стеаратів, лаурилсульфат натрію, складних ефірів сорбітану, похідних вітаміну Е, таких як вітамін E-TPGS (токоферол поліетиленглікольсукцитат) або їх суміш. Відповідно до одного варіанту виконання неіонна поверхнево-активна речовина може бути вибрана з полісорбату, переважно полісорбат 80; тілоксаполу; полоксамеру, переважно полоксамер 188; суміші полоксамеру і тілоксаполу; похідних вітаміну Е, переважно вітамін Е-TPGS; кремофора RH, переважно кремофор RH-40. Відповідно до одного варіанту виконання аніонна поверхнево-активна речовина може бути вибрана з аніонних фосфоліпідів, таких як лецитин, докузат натрію, емульгуючий віск BP, лаурилсульфат натрію або їх суміші. Відповідно до одного варіанту виконання катіонна поверхнево-активна речовина може бути вибрана з хлориду цеталконію (CKC), хлориду бензетонія, цетриміду, катіонних ліпідів, олеіламіну, стеариламіну, DOTAP (N-[1-(2,3-діолеоілоксі) пропіл]-N, N, N триметиламмонія) 6 UA 112669 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хлориду, DOPE (діолеоіл фосфатидилетаноламін), полі (етиленіміну) (РЕІ), полі-L-лізину (PLL) або їх суміші. Відповідно до конкретного варіанту виконання катіонна поверхнево-активна речовина – це хлорид цеталконію (CKC) або цетримід, частіше СКС. Відповідно до одного варіанту виконання особливо коли олійна дисперсія є катіонною емульсією, дисперсія включає щонайменше одну катіонну поверхнево-активну речовину. Переважно катіонна олійна дисперсія включає кількість катіонної поверхнево-активної речовини в межах від 0,0001 % до 2 %, переважно від 0,001 % до 1 %, частіше від 0,002 % до 0,5 % ваг./ ваг… Відповідно до одного варіанту виконання катіонна поверхнево-активна речовина - не консервант. У випадку, коли поверхнево-активна речовина може мати консервуючу активність, поверхнево-активна речовина використовується в олійній дисперсії винаходу в кількості меншій від кількості консервуючої ефективності. Відповідно до одного варіанту виконання коли катіонна поверхнево-активна речовина - хлорид цеталконію (CKC), вона використовується в олійній дисперсії винаходу в концентрації, при якій CKC не має жодної консервуючої активності. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія запропонована винаходом додатково містить добавки, такі як антиоксиданти, осмотичні агенти, агенти збільшення в'язкості, регулятори рН, буферні агенти, солюбілізатори, хелатори або згущувачі. Відповідно до одного варіанту виконання осмотичним агентом може бути гліцерин, маніт, сорбіт, хлорид натрію або їх суміш. Бажано, олійна дисперсія включає кількість осмотичного агенту, яка забезпечує осмоляльність в діапазоні між 180 мОсм / кг і 300 мОсм / кг до олійної дисперсії. Відповідно до одного з варіантів, осмотична концентрація вимірюється технікою зниження точки замерзання, бажано з використанням осмометру Roebling Тип 13 (Берлін, Німеччина). Відповідно до одного варіанту виконання антиоксидантами можуть бути альфа-токоферол, бісульфіт натрію, метасульфіт натрію, тіосульфат натрію безводний, моногідрат лимонної кислоти, аскорбілпальмітат або аскорбінова кислота. Відповідно до одного варіанту виконання буферним агентом може бути цитрат, фосфат, тріс, ацетат, карбонат, гістидин, глюконат, лактат, трометамин або їх суміш. В одному варіанті буферний агент - не борна кислота. Відповідно до одного варіанту виконання рН водної фази олійної дисперсії винаходу переважно в межах від 4.5 до 7.5, частіше від 5 до 7. В одному варіанті олійна дисперсія запропонована винаходом є корисною для догляду за очима, або для лікування захворювань очей. У кращому варіанті здійснення, захворювання очей - це сухі стани очей, такі як синдром сухого ока або захворювання хронічних сухих очей, такі як сухий кератокон'юнктивіт (KCS), атопічний кератокон'юнктивіт (АКС) і весняний кератокон'юнктивіт (VKC), глаукома, запалення очей, такі як кератит, ерозія епітелію рогівки, увеїт, внутрішньоочне запалення, алергія і очні інфекції синдрому сухого ока, очні інфекції, очні алергії, ураження рогівки або кон'юнктиви, ракова пухлина, набряк сітківки, набряк макули, діабетична ретинопатія, ретинопатія недоношених, дегенеративні захворювання сітківки (дегенерації жовтої плями, дистрофії сітківки), захворювань сітківки, пов'язані з гліальною проліферацєю, анестезія рогівки, мідріаз зіниці. Олійна дисперсія даного винаходу особливо добре підходить для тривалого лікування захворювань очей, особливо для пацієнтів, які не переносять звичайні консервуючі агенти. Під тривалим лікуванням мається на увазі лікування більше 15 днів, або лікування більше 30 днів. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсію винаходу додатково містить терапевтично активний агент. Переважно, терапевтично активний агент є гідрофобним і знаходиться в олійній фазі дисперсії. В одному варіанті здійснення активний агент обирається з антиалергенів, таких як кромоглікат натрію, антазолін, метапирилін, хлорфенірамін, цетиризин, олопатадин, кетотифен, азеластин, епінастін, емедастін, левокабастін, терфенадин, астемізол і лоратадин, піріламін або профенпірідамін; синтетичних глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів і більш загальних форм гормонів, отриманих з обміну холестерину (прогестерон, естрогени, андрогенні гормони, такі як як тестостерон DHEA їх похідні); протизапальних засобів, таких як кортизон, гідрокортизон, гідрокортизону ацетат, дексаметазон, дексаметазон 21-фосфату, флуороцинолон, медрізон, преднізолон, метилпреднізон, преднізолон ацетат, флуорометалон, тріамцинолон, бетаметазон, дотепреднол, флуметазон, мометазон, даназол, беклометазон, діфлупреднат і триамцинолон ацетонід та їх похідні; нестероїдних протизапальних засобів, таких як саліцилат, індометацин, ібупрофен, диклофенак, флурбіпрофен, 2-арилпропіонові кислоти, N-ариламінобензойні кислоти, оксиками, сульфонаніліди, похідні піразолідінів, арілалканові кислоти, 3-бензофенилові оцтові кислоти та їх похідні, піроксикам і СОХ2 інгібіторів, таких як як рофекоксиб, диклофенак, німесулід, непафенак; протипухлинних засобів, 7 UA 112669 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 таких як кармустин, цисплатин, мітоміцин і фторурацил; імунологічних препаратів, таких як вакцини та імунні стимулятори; інсуліну, кальцитоніну, паратиреоїдного гормону і пептиду і рилізинг-фактору гіпоталамусу вазопресину; бета адреноблокаторів, таких як тимолол малеат, левобунолол HCl і бетаксолол HCl, тимолол-основи, бетаксолол, атенолол, бефундол, метипранолол, форсколин, картролол, адреналін, дипівалил, оксонолол, ацеталозамід-основа та метазоламід; цитокінів, інтерлейкінів, простагландинів (також антипростагландинів, і прекурсорів простагландину), таких як латанопрост, біматопрост, тафлупрост або травопрост, і факторів росту (факторів росту, таких як епідермальний фактор росту, фактор росту фібробластів, фактор росту тромбоцитів, трансформуючий бета фактор росту, циліарний нейротрофічний фактор росту, гліальний нейротрофічний фактор, фактор росту нервової тканини, THJ, плацентний фактор росту); антиангіогенних сполук, таких як інгібітори ФРЕС, ФРЕС розчинні рецептори, ФРЕС-пастки, ФРЕС-антитіла, антиФРЕС-міРНК, антитіла або фрагменти антитіл, олігоаптамери, аптамери і генні фрагменти (олігонуклеотиди, плазміди, рібозими, міРНК, фрагменти нуклеїнових кислот, пептиди, антисмислові послідовності); імуномодуляторів, таких як природні або синтетичні циклоспоріни, ендоксан, сиролімус, такролімус, талідомід, тамоксифен; секрецій, таких як пілокарпін або целвамелін; секрецій муцина, таких як 15 (S)-НЕТЕ, екабет або деквафосол; антитромболітичних і судинорозширювальних засобів, таких як рекомбінатний тканинний активатор плазміногена, урокіназ, плазмін, донори оксиду азоту; міметіків андрогену, добавок лляної олії, агоністів рецептора аденозину A3, сквалену; антиоксидантів, таких як лютеїн, вітаміни, особливо вітамін А, інгібіторів карбоангідрази, таких як брінзоламід, дорзоламід, ацетазоламід, метазоламід, діхлорфенамід; симпатоміметиків, таких як бримонідин, апраклонидін, діпівефрін, адреналін; парасимпатоміметиків таких як пілокарпін; інгібіторів холінестерази, таких як фізостигмін, ехотіофат; противірусних засобів, таких як ідоксурідін, трифлуоротимідін, ацикловір, валацикловір, ганцикловір, цидофовір та інтерферон; антибіотиків, таких як аміноглікозид, карбацефема, карбапенеми, цефалоспорини, глікопептиди, пеніциліни, поліпептиди, хінолони, сульфаніламіди, тетрацикліни, хлортетрациклін, бацитрацин, неоміцин, поліміксин, граміцидин, цефалексин, окситетрациклін, хлорамфенікол, канаміцин, рифампіцин, тобраміцин, гентаміцин, ципрофлоксацин, амінозіди, еритроміцин, цефтазидим, ванцоміцин, іміпенем; протигрибкових засобів, таких як полієнові антибіотики, похідні азолу, імідазол, триазол, аліламін, амфотерицин В і міконазол; антибактеріальних засобів, таких як сульфаніламіди, сульфадіазин, сульфацетамід, сульфаметізол і сульфізоксазол, нітрофуразон і пропіонат натрію; та / або їх похідних; та / або їх пропрепаратів; та / або їх прекурсорів; та / або прийнятних солей з них; окремо або в комбінації. Переважно, олійна дисперсія запропонована винаходом включає кількість активного агента в діапазоні від 0,0001 % до 5 %, переважно від 0,001 % до 3 %, частіше від 0,003 % до 2 % вага / вага. Відповідно до одного з варіантів виконання терапевтично активним агентом є простагландин, переважно латанопрост, біматопрост, тафлупрост, травопрост або їх суміш. У цьому варіанті олійна дисперсія запропонована винаходом включає кількість активного агента в діапазоні від 0,0001 % до 0,1 %, переважно від 0,001 % до 0,01 %, частіше від 0,003 % до 0,007 % ваг./ ваг… Відповідно до іншого конкретного варіанту виконання терапевтично активним агентом є імуномодулятор, бажано циклоспорин, такий як циклоспорин А, такролімус, сиролімус або їх суміш. У цьому варіанті олійна дисперсія запропонована винаходом має кількість активного агента в діапазоні від 0,001 % до 0,5 %, бажано від 0,004 % до 0,2 %, частіше від 0,05 % до 0,1 % ваг./ваг… Олійна дисперсії винаходу може бути введена місцево, наприклад, на поверхню ока, особливо на рогівку або кон'юнктиву пацієнта. Відповідно до варіанту виконання олійну дисперсію винаходу стерилізують, наприклад, під впливом тепла, наприклад, в автоклаві, фільтрацією або шляхом опромінення чи газової стерилізації. Відповідно до варіанту виконання олійну дисперсію винаходу упаковують в багатодозові контейнери. Даний винахід також відноситься до багатодозового контейнера, що містить олійну дисперсію даного винаходу. В одному варіанті відкритий контейнер, в тому числі олійна дисперсія, що має самостійну консервуючу дію, винаходу, має термін зберігання протягом терміну в межах від 15 до 60 днів, переважно від 20 до 30 днів, частіше протягом 28 днів. 8 UA 112669 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід також стосується способу виготовлення олійної дисперсії, який передбачає стадії емульгування / змішування олійної фази з водною фазою, що містить борну кислоту і, щонайменше, з однією придатною поверхнево-активноою речовиною, в якій додатково активна речовина розчиняється в олійній фазі. Емульгування може бути досягнуто, наприклад, шляхом змішування з інтенсивним зміщенням. Іншою метою даного винаходу є попередній концентрат олійної дисперсії винаходу і спосіб виготовлення зазначеного попереднього концентрату. Відповідно до даного винаходу, передконцентрат визначається як олійна дисперсія, що має кількість олії більшу, ніж кількість дисперсійної олії, що вводиться пацієнтові. В одному з варіантів кількість олії, попередньо концентрованої, - принаймні 5 % ваг./ ваг. від загальної ваги дисперсії, переважно щонайменше 8 %, частіше щонайменше 10 %. В одному з варіантів кількість попередньо концентрованої олії становить від 5 % до 50 %, переважно від 8 % до 30 %, частіше від 10 % до 20 %. Відповідно до одного варіанту виконання передконцентрат має бути стерилізований, наприклад, під впливом тепла, наприклад, в автоклаві, фільтрацією, шляхом опромінення або газової стерилізації. Винахід також стосується способу виготовлення попереднього концентрату олійної дисперсії винаходу, який передбачає стадії емульгування / змішування олії з водною фазою і поверхневоактивною речовиною, який відрізняється тим, що додатково активна речовина розчиняється в олійній фазі. Винахід також стосується способу виготовлення олійної дисперсії винаходу, що включає (1) виготовлення попереднього концентрату, як описано вище, а потім (2) розбавлення одного об'єму отриманого попереднього концентрату з 2-50 об'ємами води або водної фази. Борна кислота може бути присутньою у водній фазі, що використовується для виготовлення попереднього концентрату та / або розбавлення водної фази. Відповідно до одного варіанту виконання емульгування є таким, що розмір крапель або розподіл розміру крапель в попередньому концентраті приблизно такий ж, як і в кінцевій олійній дисперсії. Відповідно до одного варіанту вода для розведення може містити добавки, вибрані з осмотичних агентів, загусників, буферних агентів, антиоксидантів або барвників. Відповідно до одного варіанту виконання олійна дисперсія, що має самоконсервуючу властивість, за даним винаходом є вільною від звичайних консервантів. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія, що має самоконсервуючу властивість, за даним винаходом, не містить хлорид бензалконію, цетриміду, хлорид бензетонію або іншого подразнюючого консерванту. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить компонентів окси-хлору. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить цинк. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить біоциди, особливо солі бігуаніду. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить комплекси борату і аміноспирти. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить комплекси борат-поліолів. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить цинку і комплексів борат і аміноспиртів. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить цинку і комплексів борат-поліолів. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить пропіленгліколь. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить тобраміцин. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить антибіотиків. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить гіалуронат натрію. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить сорбінову кислоту. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить едетат натрію. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить едетат натрію і сорбінову кислоту. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить полімерних четвертинних амонієвих сполук. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить гідроксіалкіл целюлозний полімер і / або поліалкіленгліколь. 9 UA 112669 C2 5 Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить фосфоліпілів. Відповідно до одного з варіантів виконання олійна дисперсія запропонована винаходом не містить мукоадгезивних полімерів. У цьому винаході борна кислота не є буферним агентом. Зокрема, борна кислота не використовується як член системи, яка стабілізує рН, такої як система борної кислоти / борату, а також в в концентрації, здатній забезпечувати буферний ефект у композиції винаходу. ПРИКЛАДИ Даний винахід далі ілюструється наступними прикладами. Приклад 1: Емульсія типу "олія-у-воду", що має консервуючу дію 10 Емульсія 1 Інгредієнт Борна кислота MCT Латанопрост Хлорид цеталконія Полісорбат 80 Гліцерол Вода Функція Стимулятор консервації Олія Активний агент Катіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Осмотичний агент Основа % ваг./ваг. (вагове співвідношення) 0.02 % 1% 0.005 % 0.005 % 0.05 % 2.4 % QS 100 % Емульсія 2 Інгредієнт Функція Борна кислота MCT Тафлупрост Хлорид цеталконія Полісорбат 80 Стимулятор консервації Олія Активний агент Катіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Осмотичний агент Основа Гліцерол Вода % ваг./ваг. (вагове співвідношення) 0.02 % 1% 0.0015 % 0.005 % 0.05 % 2.4 % QS 100 % Емульсія 3 Інгредієнт Функція Борна кислота MCT Циклоспорин a Хлорид цеталконія Тілоксапол Стимулятор консервації Олія Активний агент Катіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Осмотичний агент Основа Полоксамер 188 Гліцерол Вода 15 10 % ваг./ваг. (вагове співвідношення) 0.02 % 1% 0.1 % 0.005 % 0.3 % 0.1 % 2.4 % QS 100 % UA 112669 C2 Емульсія 4 Інгредієнт Функція Борна кислота Легка мінеральна олія Важка мінеральна олія Хлорид цеталконія Стимулятор консервації Олія Тілоксапол Полоксамер 188 Трис гідрохлорид Трометамін Гліцерол Вода Олія % ваг./ваг. (вагове співвідношення) 0.01 % 0.5 % 0.5 % Катіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Буфер Буфер Осмотичний агент Основа 0.002 % 0.3 % 0.1 % 0.071 % 0.006 % 1.2 % QS 100 % Емульсія 5 Інгредієнт Функція Тримідь диборат MCT Сіролімус Хлорид цеталконія Тілоксапол Стимулятор консервації Олія Активний агент Катіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Осмотичний агент Основа Полоксамер 188 Гліцерол Вода % ваг./ваг. (вагове співвідношення) 0.01 % 1% 0.01 % 0.005 % 0.3 % 0.1 % 2.4 % QS 100 % Емульсія 6 Інгредієнт Функція Бура MCT Основа дексаметазону Цетримід Стимулятор консервації Олія Активний агент Вітамін E TPGS Маніт Вода 5 10 Катіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Осмотичний агент Основа % ваг./ваг. (вагове співвідношення) 0.015 % 10 % 0.8 % 0.009 % 5.0 % 5% QS 100 % Процес виготовлення емульсій: Компоненти олійної фази (олія і активний агент) були послідовно зважені в тому ж хімічному стакані і потім перемішані магнітною мішалкою при невеликому нагріванні (40 °C). Компоненти водної фази (борна кислота, поверхнево-активні речовини, тонізуючі агенти, буфери) були послідовно зважені в тому ж хімічному стакані і потім перемішані магнітною мішалкою при невеликому нагріванні (40 °C). Обидві фази нагрівали до 65° С. Емульсія була сформована швидким додаванням водної фази в олійну фазу і потім швидко нагріта до 75 °C. Розмір 11 UA 112669 C2 5 10 15 емульсійних крапель потім знизився шляхом 5-хвилинного змішування з високою інтенсивністю зсуву з POLYTRON PT 6100. Емульсія стала молочною. Температуру емульсії знизили до 20 °C на крижаній бані. Кінцеву емульсію отримували шляхом гомогенізації на мікрофлюідизаторі (C5, Avestin) за допомогою безперервних циклів протягом 5 хв при тиску 10 000 фунтів на кв. Температуру емульсії знизили до 25 °C. Її рН виміряли і потім довели до 8,00 за допомогою розчину 0,1 М HCl або 0,1 М NaOH. Емульсія була розміщена в скляній пробірці з пропущенням азоту і потім стерилізувалася в автоклаві 20 хв при 121 °C. Середній розмір часток був визначений за допомогою квазі-пружного розсіювання світла після розбавлення водою за допомогою високоточного вимірювача частинок (Malvern Instruments, Сполучене Королівство). Електрофоретична рухливість була виміряна при 25 °C в Malvern Zetasizer 2000 (Malvern Instruments, Об'єднане Королівство) після розведення 1:200 в двічі дистильованій воді. Значення електрофоретичної рухливості дозволило розрахувати дзета-потенціал, оскільки і електрофоретична рухливість, і дзета-потенціал пов'язані з рівнянням Генрі. Осмоляльність вимірювалася технікою зниження температури замерзання з використанням осмометру Roebling. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики емульсій 1-6 з прикладу 1 Номер емульсії Емульсія 1 Емульсія 2 Емульсія 3 Емульсія 4 Емульсія 5 Емульсія 6 20 Вигляд після стерилізації Візуально добре добре добре добре добре добре дзетапотенціал (mV) +35 +33 +35 +38 +30 +25 Осмоляльність pH (мOсм/кг) 290 300 285 160 305 300 6.1 5.5 5.8 5.47 6.3 7.0 Розмір краплі (нм) 250 230 280 192 180 405 Приклад 2: Тест ефективності консервації Емульсії 1-6 прикладу 1 піддалися випробуванню ефективності консервації згідно з Європейською Фармакопеєю (7-е видання, монографія 5.1.3.). Емульсії 1'-6 ', ідентичні емульсіям 1-6 прикладу 1, але без борної кислоти, також були випробувані для порівняння. Коротко, ці тести складаються з введення мікроорганізму в емульсію і спостерігання за зростанням або зменшенням впродовж більше 28 днів (синьогнійна паличка, золотистий стафілокок, кандида біла, аспергіліус). Результати представлені в таблиці 2 нижче. 25 Таблиця 2 Емульсії 1-6 з прикладу 1 і придатні емульсії без борної кислоти, протестовані на антимікробну ефективність на відповідність тесту Європейської Фармакопеї. Номер емульсії Емульсія 1 Емульсія 1" (без борної кислоти) Емульсія 2 Емульсія 2" (без борної кислоти) Емульсія 3 Емульсія 3" (без борної кислоти) Емульсія 4 Емульсія 4" (без борної кислоти) Емульсія 5 Емульсія 5" (без борної кислоти) Емульсія 6 Емульсія 6" (без борату) Європейська Фармакопея відповідає тесту не відповідає тесту відповідає тесту не відповідає тесту відповідає тесту не відповідає тесту відповідає тесту не відповідає тесту відповідає тесту не відповідає тесту відповідає тесту не відповідає тесту 12 UA 112669 C2 Приклад 3: Вплив концентрації на ефективність консервації Емульсія 1 Інгредієнт Функція Борна кислота MCT Латанопрост Хлорид цеталконія Полісорбат 80 Стимулятор консервації Олія Активний агент Катіонна поверхнево-активна речовина Неіонна поверхнево-активна речовина Осмотичний агент Основа Гліцерил Вода 5 % ваг./ваг. (вагове співвідношення) різна концентрація 1% 0.005 % 0.005 % 0.05 % 2.4 % QS 100 % Емульсії на основі емульсії 1 прикладу 1 виготовлені з використанням борату або триміді диборату як стимулятора консервації в різних концентраціях. Антимікробна ефективність оцінюється за тестом Європейській Фармакопеї 5.1.3 як у прикладі 2. Результати представлені в таблиці 3 нижче. Таблиця 3 Антимікробна ефективність на відповідність тесту Європейської Фармакопеї; тестування емульсій, що містять різні концентрації бури або триміді диборату як стимулятора консервації. Концентрація Бура Тримідь диборату 10 15 20 0.0001 % Не відповідає тесту відповідає тесту 0.001 % Не відповідає тесту невідомо 0.005 % відповідає тесту 0.01 % відповідає тесту 0.02 % відповідає тесту 0.05 % відповідає тесту відповідає тесту відповідає тесту відповідає тесту відповідає тесту Приклад 4: Оцінка в природних умовах Цей приклад має на меті оцінити переносимість оком катіонних емульсій, що містять борну кислоту або тримідь диборату з прикладу 1 в природних умовах на моделі кролика. Тест проводився з використанням моделі, опублікованої Ліан і ін. Molecular Vision, 2008, 14, 204-216, яка була розроблена для оцінки очної переносимості катіонної емульсії типу "олія-уводі". Зміни в тканинах ока спостерігалися після 15 інстиляцій, імітуючи те, що спостерігається після довгострокового щоденного лікування очними краплями, це становило особливий інтерес - оцінити переносимість емульсій, що мають самостійну консерваційну властивість, винаходу. Опубліковані дані щодо емульсії латанопроста, що має самостійну консерваційну властивість, були використані як компаратор і демонструють хорошу переносимість та безпеку цієї версії емульсії. У таблиці нижче представлені дані, отримані для 5 емульсій, описаних у прикладі 1. Емульсія Емульсія 1 Емульсія 3 Емульсія 4 Емульсія 5 Емульсія 6 Емульсія без консервуючої дії (Ctl) Liang et al. Molecular Vision, 2009, 15, 1690 – 1699 хв. 75 ++ +++ +++ + + +++ 13 Бали IVCM год. 4 +++ +++ +++ ++ + +++ день 1 +++ +++ +++ ++ ++ +++ Запальні клітини в CALT +++ +++ ++ ++ + +++ UA 112669 C2 5 10 IVCM: конфокальна мікроскопія в природних умовах. Розрахунки оцінки описані в Liang et al. Molecular Vision, 2008, 14, 204-216 і Liang et al. Molecular Vision, 2009, 15, 1690 -. 1699. Бали нижче 2 вказують, що очні краплі індукували мінімальні зміни і є представником очних крапель, що добре переносяться. Визначення шкали, яка використовується в таблиці: + + +, оцінка