Композиція для лікування діабету, що містить кон’югат інсуліну тривалої дії та кон’югат інсулінотропного пептиду тривалої дії

Реферат: Винахід стосується композиції для запобігання або лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії і кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії та способу запобігання або лікування діабету, зокрема, шляхом конкурентного введення кон'югату інсуліну тривалої дії та кон'югату інсулінотропного пептиду тривалої дії, що пригнічує збільшення ваги, спричинене інсуліновим лікуванням, та блювання та нудоту, спричинені лікуванням з інсулінотропним пептидом, а також зменшує потрібну дозу інсуліну та, тим самим, значно покращує комплаентність ліків. Крім того, кожен кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного білка тривалої дії заявленого винаходу отримано шляхом з'єднання інсуліну або інсулінотропного пептиду з імуноглобуліновою Fc-ділянкою через непептидильний лінкер, що, таким чином, демонструє покращену тривалість in-vivo ефективності та стійкості. UA 113626 C2 (12) UA 113626 C2 UA 113626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується композиції для запобігання або лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії та способу лікування діабету, що, зокрема, полягає у введенні зазначеної композиції. Інсулін є пептидом, який виділяють бета-клітини підшлункової залози, що відіграє важливу роль у контролюванні рівня глюкози у крові. Діабет є метаболічною хворобою, яка пов'язана з підвищеними рівнями глюкози в крові, викликаного аномалією секреції або функції інсуліну. Діабет першого типу виникає внаслідок підвищеного рівня глюкози у крові, спричиненого нестачею виробництва інсуліну у підшлунковій залозі. Діабет другого типу виникає внаслідок підвищеного рівня глюкози у крові, спричиненого аномалією секреції або функції інсуліну. Пацієнти з діабетом другого типу звичайно отримують лікування у вигляді прийому гікоглікемічних агентів для перорального застосування з хімічною речовиною у якості головного інгредієнту та, у деяких випадках, з інсуліном, якщо пацієнти з діабетом першого типу вимагають інсулінового лікування. Найбільш поширена інсулінова терапія полягає у прийомі інсулінових ін'єкцій перед та/або після прийому їжі. На даний час, звичайно, доступним є ін'єкційний інсулін, який звичайно вводять шляхом підшкірної ін'єкції. Спосіб введення змінюється в залежності від часу дії препарату. Ін'єкція інсуліну дає більш швидкий ефект, ніж пероральне введення, її можна безпечно застосувати при неможливості перорального введення та для неї не існує дозових обмежень. Однак довготривале застосування інсуліну три рази на день може призвести до певних несприятливих явищ, як-то до появи відрази до голок, труднощів у поводженні з ін'єкційним пристроєм, гіпоглікемії та збільшення ваги. Збільшення ваги через довготривале застосування інсуліну може підвищити ризик появи серцево-судинного захворювання та стійкості до інсуліну. В той же час дослідники вживають багато зусиль для максимізації ефективності шляхом підтримання довготривалих та підвищених рівнів інсулінових пептидних препаратів після їх поглинання організмом. Наприклад, були створені та існують у продажу інсулінові препарати довготривалої дії, як-то Лантус (інсулін гларгін; Sanofi Aventis) та Левемір (інсулін детемір; Novo Nordisk). На відміну від інсуліну NPH (Neutral Protamine Hagedorn), ці ліки довготривалого типу зменшують ризик гіпоглікемії під час сну та, зокрема, вживання препарату Левемір пов'язано з дещо меншим збільшенням ваги. Однак, ці лікарські препарати також не позбавлені недоліків через те, що вони потребують одноразового чи дворазового введення протягом доби. Слід зазначити існування одного інсулінотропного пептиду, відомого, як глюкагоноподібний пептид -1 (GLP-1), який є інкретиновим гормоном та продуктом секреції L- клітин клубової та товстої кишок. Функцією глюкагоноподібного пептиду -1 є збільшення вивільнення інсуліну глюкозозалежним чином для запобігання випадків гіпоглікемії. Завдяки цій властивості, його було розглянуто у якості потенційного засобу для лікування діабету другого типу. Однак головною перешкодою на шляху застосування GLP-1 у якості терапевтичного агента є його надзвичайно короткий час напівжиття, що у плазмі дорівнює менш, ніж 2 хвилини. На даний час, ексендин-4 є у продажу у якості агоніста рецептора глюкагоноподібного пептиду -1 та він є аналогом глюкагоноподібного пептиду -1, очищеного зі слинної залози отрутозубу Жилатьє. Ексендин-4 є стійким до DPP IV (дипептидилпептидази-4) та має більш високу фізіологічну активність, ніж глюкагоноподібний пептид -1. В результаті він має час напівжиття in-vivo у межах 2-4 годин, тобто значно довший, ніж час напівжиття глюкагоноподібного пептиду -1 (US 5,424,286). Однак при застосуванні одного лише способу підвищення стійкості до DPP IV його фізіологічна активність не буде достатньо стійкою та, наприклад, у випадку наявного у продажу ексендину-4 (екзенатиду), його треба вводити пацієнту шляхом ін'єкції двічі на день. Крім того, пацієнти, що лікуються цим засобом також відчувають певні несприятливі явища, як-то нудоту та блювання. Для вирішення вищевказаних проблем, винахідники запропонували пептидний кон'югат тривалої дії, який отримали шляхом зчеплення фізіологічно активного поліпептиду та імуноглобулінової Fc – ділянки шляхом ковалентного зв'язку через непептидильний полімер у якості лінкера, підтримуючи таким чином активність білкового препарату одночасно з посиленням його стійкості (Korean Patent No. 10-0725315). Зокрема, винахідники знайшли, що кожен кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат ексендину-4 тривалої дії виявляє помітне підвищення ефективності in-vivo (Korean Patent Application Nos. 10-2008-0001479 та 10-20100054068). Однак все ще залишаються проблеми, пов'язані зі збільшенням ваги або несприятливими явищами, як-то нудотою та блюванням при введенні шляхом ін'єкції інсуліну або ексендину-4 у кількості, прийнятній для підтримання стійкого рівня глюкози у крові. Отже, існує термінова необхідність у розробці терапевтичного способу, здатного до відмінних терапевтичних дій у 1 UA 113626 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галузі лікування діабету з малими дозами та менш частим застосуванням ліків. Винахідники зробили багато зусиль для розробки терапевтичного агенту для лікування діабету, який би мав довготривалу терапевтичну ефективність та одночасно би зменшував несприятливі явища, як-то нудоту та блювання. Вони намагались отримати конкурентне введення кон'югату ексендину-4 тривалої дії та кон'югату інсуліну тривалої дії, яке б одночасно стимулювало рецептор глюкагоноподібного пептиду-1 та інсуліновий рецептор. В результаті вони знайшли, що конкурентне введення кон'югату інсуліну тривалої дії та кон'югату ексендину4 тривалої дії підвищує тривалість ефективності та стійкості in-vivo та дозволяє значно зменшити дози ліків, необхідних для стійкого рівня глюкози у крові. На додачу, вони знайшли, завершуючи тим самим заявлений винахід, що таке введення покращує перебіг несприятливих явищ, як-то блювання та нудоти, викликаних агоністом глюкагоноподібного пептиду-1 та ексендину-4 або їх похідними та що застосування кон'югату ексендину-4 тривалої дії зменшує збільшення ваги, спричинене застосуванням інсуліну. Предметом заявленого винаходу є надання фармацевтичної композиції для запобігання або лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії. Іншим предметом заявленого винаходу є надання способу запобігання або лікування діабету, що, зокрема, полягає у введенні композиції суб'єкту, який має діабет або ризик його виникнення. Іншим предметом заявленого винаходу є надання фармацевтичної композиції для запобігання або лікування діабету, яка містить кон'югат інсуліну тривалої дії та інсулінотропний пептид. Іншим предметом заявленого винаходу є надання фармацевтичної композиції для запобігання або лікування діабету, яка містить інсулін та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії. Кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат ексендину-4 тривалої дії заявленого винаходу демонструє відмінні терапевтичні дії у лікуванні діабету та, зокрема, конкурентне введення цих сполук одночасно стимулює інсуліновий рецептор та рецептор глюкагоноподібного пептиду-1 до підвищення тривалості їх ефективної дії та стійкості in-vivo, до значного зменшення необхідних доз ліків та до стійкого контролю рівня глюкози в крові на постійному рівні, що веде до покращень у вирішенні питання гіпоглікемії та збільшення ваги. На додачу, цей препарат пригнічує нудоту та блювання та має покращену лікарську комплаентність у якості терапевтичного агенту для лікування діабету. Зокрема, він має значно покращену стійкість та тривалість ефективної дії in-vivo, що дозволяє скоротити частоту лікування та вносить свій внесок у зручність для пацієнта. Стислий опис малюнків. Фіг.1 є графіком, де наведені змінення рівнів глюкози у крові протягом 7-денного періоду після конкурентного введення індукованим стрептозотоцином (STZ) діабетичним мишам кон'югату інсуліну тривалої дії та кон'югату ексендину-4 тривалої дії; Фіг. 2 є графіком, де наведені змінення рівнів глюкози у крові натщесерце (△FBG) після конкурентного введення мишам db/db кон'югату інсуліну тривалої дії та кон'югату ексендину-4 тривалої дії (* P