Похідні піразолідин-3-ону

Реферат: Даний винахід стосується етинільних похідних формули І, де X позначає N або СН; G позначає 1 N або СН; за умови, що максимально один з X або G може бути азотом; R позначає феніл або 2 піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, С1-С4алкілом або С1-С4алкокси; R 4 3 3’ 4 4’ позначає водень, С1-С4алкіл або разом з R може утворювати С3-С6-циклоалкіл; R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, С1-С4алкіл або CF3; або їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, рацемічних сумішей або відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів, та/або стереоізомерів. Нами несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули І є позитивними алостеричними модуляторами (РАМ) метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5 (mGluR5). R3 ' O R3 R4 ' G N N X R1 N R4 R2 (I) UA 113625 C2 (12) UA 113625 C2 UA 113625 C2 Даний винахід стосується етинільних похідних формули I, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де X позначає N або CH; G позначає N або CH; за умови, що максимально один з X або G може бути азотом; 1 R позначає феніл або піридил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 4 R позначає водень, нижчий алкіл, або разом з R може утворювати C3-C6-циклоалкіл; 3 3' 4 4' R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або CF3; або фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, рацемічних сумішей, або їх відповідних енантіомерів та/або оптичних ізомерів та/або стереоізомерів. Нами несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули I є позитивними алостеричними модуляторами (PAM) метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5 (mGluR5). В центральній нервовій системі (ЦНС) передача сигналів здійснюється шляхом взаємодії нейромедіатора, що вивільняється з нейрона, з нейрорецептором. Глутамат є головним збуджувальним нейромедіатором в головному мозку та відіграє унікальну роль в цілому ряді процесів у центральній нервовій системі (ЦНС). Глутамат-залежні рецептори, що беруть участь в передачі сигналів, ділять на дві основні групи. Першу основну групу, а саме групу іонотропних рецепторів, утворюють ліганд-залежні іонні канали. Метаботропні глутаматні рецептори (mGluR, від metabotropic glutamate receptors) належать до другої основної групи і, крім того, належать до сімейства G-білок-зв'язаних рецепторів. Зараз відомо вісім різних типів цих mGluR, і деякі з них ще поділені на підтипи. На основі гомології їх послідовностей, механізмів передачі сигналів та селективності до агоністів ці вісім типів рецепторів можуть бути підрозділені на три підгрупи: mGluR1 та mGluR5 належать до групи I, mGluR2 та mGluR3 належать до групи II і mGluR4, mGluR6, mGluR7 та mGluR8 належать до групи III. Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, що належать до першої групи, можуть бути використані для лікування або запобігання гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та порушення пам'яті, а також хронічний та гострий біль. Іншими показаннями, які можна лікувати при цьому, є обмежена функція головного мозку, викликана операціями шунтування або використанням трансплантатів, недостатнім кровопостачанням головного мозку, травмами спинного мозку, травмами голови, гіпоксією внаслідок вагітності, зупинкою серця та гіпоглікемією. Також показаннями, що піддаються лікуванню, є ішемія, хорея Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз (ALS), деменція, викликана СНІДом, травми очей, ретинопатія, ідіопатічний паркінсонізм або паркінсонізм, викликаний лікарськими засобами, а також стани, які приводять до функцій, асоційованих з глутаматною недостатністю, таких, наприклад, як м'язові спазми, судороги, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривога, блювота, дискінезія та депресії. Розладами, які повністю або частково опосередковані mGluR5, є, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, сенільна деменція, хвороба Паркінсона, хорея Гентингтона, бічний аміотрофічний склероз та множинний склероз, психіатричні захворювання, такі як шизофренія та тривога, депресія, біль та наркотична залежність (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Нова можливість для розробки селективних модуляторів полягає в ідентифікації сполук, що діють через алостеричний механізм, модулюючи даний рецептор шляхом зв'язування з сайтом, відмінним від висококонсервативного ортостеричного сайта зв'язування. Позитивні алостеричні модулятори mGluR нещодавно предстали як нові фармакологічні структури, що обіцяють цю привабливу альтернативу. Позитивні алостеричні модулятори описані, наприклад, в 1 UA 113625 C2 5 10 15 20 25 30 35 WO2008/151184, WO2006/048771, WO2006/129199 та WO2005/044797, та в Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 313, № 1, 199-206, 2005. Позитивними алостеричними модуляторами є сполуки, які самі безпосередньо не активують рецептори, але помітно підсилюють стимулювання агоністами відповіді, підвищують активність та, до максимального ступеню, ефективність. Зв'язування цих сполук підвищує афінність агоніста глутамат-розпізнавального сайта до позаклітинного N-кінцевого сайта зв'язування його рецептора. Таким чином, позитивне алостеричне модулювання є привабливим механізмом підсилення активації відповідних фізіологічних рецепторів. Існує дефіцит селективних позитивних алостеричних модуляторів рецептора mGluR5. Розчинність у воді традиційних модуляторів рецептора mGluR5 звичайно не відповідає вимогам, і вони демонструють слабку пероральну біодоступність. Таким чином, залишається потреба в сполуках, які долають ці недоліки і які є ефективними селективними позитивними алостеричними модуляторами рецептора mGluR5. Сполуки формули I відрізняються корисними терапевтичними властивостями. Вони можуть бути використані в лікуванні або запобіганні розладів, зв'язаних з позитивними алостеричними модуляторами рецептора mGluR5. Найкращими показаннями для лікування сполуками, які є позитивними алостеричними модуляторами, є шизофренія та розлад пізнавальної здатності. Даний винахід стосується сполук формули I та їх фармацевтично прийнятних солей, зазначених сполук як фармацевтично активних речовин, способів їх одержання, а також їх застосування в лікуванні або запобіганні розладів, зв'язаних з позитивними алостеричними модуляторами рецептора mGluR5, таких як шизофренія, туберозний склероз та розлад пізнавальної здатності, і фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули I. Наведені далі визначення загальних термінів, використовуваних в описі даного винаходу, застосовуються незалежно від того, чи зустрічаються розглядувані терміни окремо або в комбінації. Використовуваний в даному описі термін "нижчий алкіл" означає насичену, тобто аліфатичну, вуглеводневу групу, з лінійним чи розгалуженим вуглецевим ланцюгом з 1-4 атомів вуглецю. Прикладами "алкілу" є метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. Термін "алкокси" означає групу -O-R', де R' позначає нижчий алкіл, як визначено вище. Термін "галоген" означає фторо, хлоро, бромо або йодо. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" охоплює солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо. Одним з втілень винаходу є сполуки формули IA, 3' O N R 3 R 4' R 4 N N R 2 R 1 R 40 45 50 IA де 1 R позначає феніл або піридил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 4 R позначає водень, нижчий алкіл, або разом з R може утворювати C3-C6-циклоалкіл; 3 3' 4 4' R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або CF 3; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери, наприклад, такі сполуки: 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, (RS)-5-ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, 1,5,5-триметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, 1,5,5-триметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, 2-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он, 2 UA 113625 C2 5 10 2-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-[5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он, (RS)-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он, 2-[5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он, 1-етил-5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он, 1-етил-2-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он, (RS)-1-етил-5-ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он або (RS)-5-метил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5-трифторметилпіразолідин-3-он. Одним з наступних втілень винаходу є сполуки формули IB, 3' R 3 R 4' R 4 N N N R 2 R N O 1 R 15 20 25 IB де 1 R позначає феніл або піридил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 4 R позначає водень, нижчий алкіл, або може утворювати разом з R C3-C6-циклоалкіл; 3 3' 4 4' R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або CF 3; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери, наприклад, такі сполуки: 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он, (RS)-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)-тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он, (RS)-1-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он, (RS)-1-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он, 1,5,5-триметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он, 2-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он або 2-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он. Одним з наступних втілень винаходу є сполуки формули IC, 3' O N N R 3 R 4' R 4 N N R 2 R 1 30 35 40 R IC де X позначає N або CH; G позначає N або CH; за умови, що максимально один з X або G може бути азотом; 1 R позначає феніл або піридил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 4 R позначає водень, нижчий алкіл, або разом з R може утворювати C3-C6-циклоалкіл; 3 3' 4 4' R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл або CF 3; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери, наприклад, така сполука: 2-[6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридазин-3-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он. Одним з наступних втілень винаходу є етинільні похідні формули II, 3 UA 113625 C2 3' R 3 R 4' R 4 N N N R G 2 R X A O 1 R 5 10 15 20 25 30 II де 5 5 X позначає N або C-R , де R позначає водень, метил або галоген; G та A незалежно позначають N або CH; за умови, що максимально один з X, G або A може бути азотом; 1 R позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені атомом галогену, нижчим алкілом або нижчим алкокси; 2 4 R позначає водень, нижчий алкіл, або разом з R може утворювати C3-C6-циклоалкіл; 3 3' 4 4' R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, CH 2-нижчий алкокси; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, рацемічні суміші або відповідні енантіомери та/або оптичні ізомери та/або стереоізомери. Одержання сполук формули I за даним винаходом може бути здійснене шляхом послідовного або конвергентного синтезів. Шляхи синтезу сполук за винаходом показані на наведеній далі схемі 1. Знання, необхідні для проведення даної реакції та очистки одержаних продуктів, відомі фахівцям в даній галузі. Замісники та індекси, використовувані в наведеному далі описі способів, мають значення, наведені в даному описі раніше. Сполуки формули I можуть бути одержані наведеними нижче способами, способами, наведеними в прикладах, або аналогічними способами. Відповідні реакційні умови для окремих стадій реакції відомі фахівцю в даній галузі. Послідовність реакцій не обмежується послідовністю, показаною на схемах, однак, в залежності від вихідних речовин та їх відповідної реакційної здатності, послідовність стадій реакції можна змінювати на свій розсуд. Вихідні речовини або є у продажу, або можуть бути одержані способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними у посиланнях, наведених в описі або в розділі Приклади, або способами, відомими в даній галузі техніки. Сполуки формули I за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути одержані способами, відомими в даній галузі, наприклад, з використанням варіантів способу, описаних нижxе, причому спосіб включає: a) введення во взаємодію сполуки формули 3 R O 4' R 4 N N N R G H X Br 5 зі сполукою формули 1 R 6 з одержанням сполуки формули 3 R O G N 4' N X N H R 4 R 1 R 35 I-1, де замісники описуються вище, або b) введення во взаємодію сполуки формули 4 UA 113625 C2 3 R O G N 4' N R 4 R N H X 1 R 5 I-1 зі сполукою формули 2 R -X', де X' позначає Br або I, з утворенням сполуки формули 3 R O G N 4' N R 4 R N 2 X R 1 R I-2, де замісники описуються вище, або c) введення во взаємодію сполуки формули N G X' X 1 R 10 10, де X' позначає Br, I, F, I, зі сполукою формули 3 R R3' O HN 4' R 4 R N 2 R 8 з одержанням сполуки формули 3 O G N R N X 3' R N 2 R 4' R 4 R 1 R 15 I, де замісники описуються вище, або, за бажанням, перетворення одержаних сполук на фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Одержання сполук формули I описане більш докладно далі на схемах 1-4 та в прикладах 124. 5 UA 113625 C2 5 10 15 Сполука етинілпіридину або етинілпіримідину формули I-1 може бути одержана, наприклад, шляхом взаємодії відповідної α-β-ненасиченої кислоти 1 з бензотриазолом 2 в присутності хлоруючого агента, такого як SOCl2, в розчиннику типу дихлорметану з одержанням відповідного бензотриазоламіду 3. Після взаємодії бензотриазоламіду 3 з гетероциклічним 5йод- або 5-бром-2-гідразино-вмісним похідним 4 в присутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику типу ТГФ, одержують відповідні похідні піразолідин-3-ону 5. В результаті проведення сполучення за Соногаширою похідних піразолідин-3-ону 5 з відповідно заміщеним арилацетиленом 6 одержують бажані етинільні сполуки загальної формули I-1 (схема 1). Сполука етинілпіридину або етинілпіримідину формули I-2 може бути одержана, наприклад, шляхом взаємодії етинільної сполуки загальної формули I-1 з відповідним заміщеним алкілувальним агентом в присутності основи, такої як K2CO3, в розчиннику типу ацетонітрилу (ACN), з утворенням бажаних етинільних сполук загальної формули I-2 (схема 2). 6 UA 113625 C2 5 10 15 20 Етинільна сполука формули I також може бути одержана шляхом заміщення відповідного пара-дигалогенозаміщеного гетероциклічного похідного 7, такого як 2-бром-5-йодпіридин, 5-йод2-фторпіридин, 5-йод-2-бромпіримідин, 2-хлор-5-йодпіридазин або 2-бром-5-йодпіразин тощо, та відповідного піразолідин-3-ону 8 в присутності основи, такої як карбонат цезію (X=Cl, F), або з використанням умов каталізованого паладієм сполучення (X=Br, I) з відповідними лігандами, такими як ксантфос та Pd2(dba)3, в розчиннику типу толуолу з одержанням відповідних похідних 2-гетероарилпіразолідин-3-ону 9. В результаті здійснення сполучення за Соногаширою сполуки 9 з відповідно заміщеним арилацетиленом 6 утворюються бажані етинільні сполуки загальної формули I (схема 3). Загалом кажучи, в деяких випадках послідовність стадій, використовуваних для синтезу сполук формули I-1, I-2 або I, також може бути модифікована, наприклад, після здійснення сполучення за Соногаширою з утворенням відповідно заміщеного арил- або гетероарилетинільного похідного 10 проводять взаємодію з піразолідин-3-оном 8 з використанням методик, аналогічних описаним на схемах 1-3 (схема 4). Біологічний аналіз та дані 2+ Аналіз мобілізації внутрішньоклітинного Ca Була створена лінія моноклональних клітин HEK-293, стабільно трансфекована з використанням кДНК, кодуючої рецептор mGlu5a людини; для роботи з mGluR5-позитивними алостеричними модуляторами (PAM) відбирали клітинну лінію з низькими рівнями експресії 7 UA 113625 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рецепторів та з низькою активністю конститутивних рецепторів, щоб мати можливість розрізняти агоністичну активність та активність PAM. Клітини культивували згідно зі стандартними протоколами (Freshney, 2000) в модифікованому за Дульбекко середовищі Ігла з високим вмістом глюкози, доповненому 1 мМ глутаміном, 10 % (об./об.) інактивованої нагріванням телячої сироватки, пеніциліном/стрептоміцином, гігроміцином (50 мкг/мл) та бластицидином (15 мкг/мл) (усі реагенти для культивування клітин та антибіотики від Invitrogen, Basel, Switzerland). 4 Приблизно за 24 год. до початку експерименту висівали з щільністю 5×10 клітин/лунку в покриті полі-D-лізином 96-лункові чорні планшети з прозорим дном. Клітини завантажували, використовуючи 2,5 мкМ Fluo-4AM в буфері для завантаження (1×HBSS, 20 мМ HEPES), протягом 1 год. при 37 °C та промивали п'ять разів буфером для завантаження. Клітини переносили в систему функціонального скринінгу лікарських засобів 7000 (Hamamatsu, Paris, France), додавали 11 напівлогарифмічних серійних розведень тестованої сполуки при 37 °C та клітини інкубували протягом 10-30 хв. з реєстрацією флуоресценції в реальному часі. По закінченні цієї стадії преінкубації до клітин додавали агоніст L-глутамат в концентрації, що відповідає EC20 (звичайно близько 80 мкМ), з реєстрацією флуоресценції в реальному часі; для того, щоб врахувати добові коливання у сприйнятливості клітин, величину EC 20 для глутамату визначали безпосередньо перед кожним експериментом шляхом запису повної кривої залежності відповіді від дози глутамату. Відповіді вимірювали у вигляді збільшення піків флуоресценції за вирахуванням базової лінії (тобто флуоресценції без додавання L-глутамату), віднесеного до максимального стимулюючого ефекту, одержаного при використанні насичувальних концентрацій L-глутамату. Будували графіки для % максимального стимулюючого ефекту, використовуючи XLfit - програму апроксимації кривих по точках, яка ітеративно будує графіки даних за допомогою алгоритму Левенберга-Марквардта. Застосовували таке рівняння конкурентного аналізу для одного сайта y=A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), де y позначає % максимального стимулюючого ефекту, A позначає мінімальне значення y, B позначає максимальне значення y, C позначає EC 50, x позначає log10 концентрації конкуруючої сполуки, а D позначає нахил кривої (коефіцієнт Хілла). З цих кривих розраховували EC50 (концентрацію, при якій досягалася половина максимальної стимуляції), коефіцієнт Хілла, а також максимальну відповідь в % від максимального стимулюючого ефекту, одержаного при використанні насичувальних концентрацій L-глутамату. Позитивні сигнали, одержані в процесі попередньої інкубації з PAM тестованими сполуками (тобто до внесення L-глутамату в концентрації, рівній EC20), вказували на наявність агоністичної активності, відсутність таких сигналів демонструвала відсутність агоністичної активності. Ослаблення сигналу, спостережуване після додавання L-глутамату в концентрації, рівній EC 20, вказувало на наявність інгібуючої активності у тестованої сполуки. В наведеній нижче таблиці показані одержані сполуки 1-24 зі своїми відповідними даними (EC50 в нМ). Сполуки з прикладів 18, 20-22 протестовані по відношенню до рецептора mGluR5 з використанням такого методу. Для проведення експериментів із зв'язування клітини EBNA піддавали тимчасовій трансфекції кДНК, кодуючою рецептор mGlu5a людини, використовуючи методику, описану Шлягером та Кристенсеном (Schlaeger and Christensen, Cytotechnology, 15: 1-13 (1998)). Гомогенати клітинних мембран зберігали при -80 °C до дня проведення аналізу, після чого їх відтаювали і ресуспендували та політронізували в буфері для зв'язування, що містить 15 мМ трис-HCl, 120 мМ NaCl, 100 мМ KCl, 25 мМ CaCl2, 25 мМ MgCl2, при pH 7,4, до одержання кінцевої концентрації в аналізі, рівній 20 мкг білка/лунку. 3 Ізотерми насичення одержували шляхом додавання дванадцяти концентрацій [ H]MPEP (0,04-100 нМ) до цих мембран (в загальному об'ємі 200 мкл) протягом 1 год. при 4 °C. 3 Експерименти з конкуренції проводили при фіксованій концентрації [ H]MPEP (2 нМ), і величини IC50 для тестованих сполук визначали по 11 концентраціях (0,3-10000 нМ). Інкубацію проводили протягом 1 год. при 4 °C. По закінченні інкубації мембрани відфільтровували на уніфільтрі (96-лунковий білий мікропланшет з прикріпленим GF/C-фільтром, попередньо інкубованим протягом 1 год. в буфері для промивки, що містить 0,1 % PEI, Packard BioScience, Meriden, CT) з використанням харвестера Filtermate 96 (Packard BioScience) та промивали 3 рази холодним 50 мМ Трис-HClбуфером, pH 7,4. Неспецифічне зв'язування вимірювали в присутності 10 мкМ MPEP. Радіоактивність на фільтрі підраховували (3 хв.) за допомогою сцинтиляційного лічильника для мікропланшетів Packard Top-count з корекцією гасіння після додавання 45 мкл сцинтиляційної рідини microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland) та струшування протягом 20 хв. 2+ Для функціональних аналізів проводили виміри Ca i, як описано раніше Портером та ін. 8 UA 113625 C2 5 10 15 (Porter et al., Br. J. Pharmacol. 128: 13-20 (1999)), в клітинах HEK-293 з рекомбінантними рецепторами mGlu5a людини. Ці клітини навантажували барвником, використовуючи Fluo 4-AM 2+ (отриманий від FLUKA, кінцева концентрація 0,2 мкМ). Виміри Ca i проводили з використанням планшетного ридера для візуалізації флуорометричним методом (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Оцінку антагоністичної дії проводили після попередньої 5-хвилинної інкубації з тестованими сполуками, за якою проводили додавання субмаксимальної кількості агоніста. Апроксимацію кривих інгібування (антагоністичної дії) проводили за допомогою чотирипараметричного логістичного рівняння, отримуючи IC50 та коефіцієнт Хілла при використанні програмного забезпечення для ітеративної нелінійной апроксимації кривих (Xcel fit). Для експериментів зі зв'язування наведені величини Ki для тестованих сполук. Величини Ki визначають за такою формулою: Ki=IC50/[1+L/Kd], у якій величини IC50 означають концентрації тестованих сполук, які приводять до 50 %-ного 3 інгібування конкуруючого радіоактивного ліганду ([ H]MPEP). L означає концентрацію радіоактивного ліганду, використовувану в експерименті зі зв'язування, і величина Kd для радіоактивного ліганду визначається емпірично для кожної партії приготовлених мембран. Список сполук з прикладів 20 EC50 (нМ), PAM mGlu5 Ефф. (%) 5,5-Диметил-2-(5фенілетинілпіридин-2іл)піразолідин-3-он 7 60 (RS)-5-Ізопропіл-2-(5фенілетинілпіридин-2іл)піразолідин-3-он 24 73 1,5,5-Триметил-2-(5фенілетинілпіридин-2іл)піразолідин-3-он 30 96 1,5,5-Триметил-2-(5-мтолілетинілпіридин-2-іл)піразолідин3-он 72 72 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он Пр. 13 31 Структура Назва O N N N 1 O N N N 2 O N N N 3 O N N N 4 O N 5 N N F 9 UA 113625 C2 Назва EC50 (нМ), PAM mGlu5 Ефф. (%) 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он 36 109 2-[5-(3-Хлорфенілетиніл)піридин-2іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он Пр. 90 55 2-[5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он 13 38 5,5-Диметил-2-(5фенілетинілпіримідин-2іл)піразолідин-3-он 46 39 (RS)-1-(5-Фенілетинілпіридин-2іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2он 35 73 (RS)-1-(5-Фенілетинілпіримідин-2іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2он 60 55 (RS)-1-[5-(3Фторфенілетиніл)піримідин-2іл]тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2он 22 59 (RS)-1-[5-(4Фторфенілетиніл)піримідин-2іл]тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2он 41 58 Структура O N N N 6 F O N N N 7 Cl O N N N 8 F O N N 9 N N O N N N 10 O N N 11 N N O N N 12 N N F O N N 13 N N F 10 UA 113625 C2 Пр. EC50 (нМ), PAM mGlu5 Ефф. (%) 1,5,5-Триметил-2-(5фенілетинілпіримідин-2іл)піразолідин-3-он 33 66 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он 34 61 2-[5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он 56 69 2-[5-(2,5Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]1,5,5-триметилпіразолідин-3-он 35 47 Структура Назва O N N 14 N N O N N 15 N N F O N N 16 N N F O N N 17 N N F F O N N 2-[5-(2-Хлорпіридин-4ілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5триметилпіразолідин-3-он N 18 Cl mGluR5 людини Ki [нМ] = 103 нМ N O N N N N 2-[6-(2,5Дифторфенілетиніл)піридазин-3-іл]5,5-диметилпіразолідин-3-он F 19 86 F O N N N 2-[5-(2,5Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]5,5-диметилпіразолідин-3-он 20 mGluR5 людини Ki [нМ] = 69,7 нМ pKi=7,157 1-Етил-5,5-диметил-2-(5фенілетинілпіридин-2іл)піразолідин-3-он F mGluR5 людини Ki [нМ] = 53,5 нМ pKi=7,272 1-Етил-2-[5-(4фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5диметилпіразолідин-3-он mGluR5 людини Ki [нМ] = 54,3 нМ pKi=7,266 F O N N N 21 O N 22 N N F 11 86 UA 113625 C2 Пр. EC50 (нМ), PAM mGlu5 Ефф. (%) (RS)-1-Етил-5-ізопропіл-2-(5фенілетинілпіридин-2іл)піразолідин-3-он 106 46 (RS)-5-Метил-2-(5фенілетинілпіридин-2-іл)-5трифторметилпіразолідин-3-он 71 92 Структура Назва O N N N 23 F O N 24 5 10 15 20 25 30 35 40 N N F F Сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Ці фармацевтичні препарати можна вводити перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Однак ефективним також може бути їх ректальне введення, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін'єкцій. Для виготовлення фармацевтичних препаратів сполуки формули (I) та їх фармацевтично прийнятні солі можна обробляти, використовуючи фармацевтично інертні неорганічні чи органічні носії. Наприклад, як носії для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо. Придатними носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо; у випадку м'яких желатинових капсул жодні носії звичайно не потрібні, однак це залежить від природи активної речовини. Придатними носіями для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертований цукор, глюкоза тощо. Для водних розчинів для ін'єкцій водорозчинних солей сполук формули (I) можуть бути використані такі ад'юванти, як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо, однако, як правило, в цьому немає потреби. Придатними носіями для супозиторіїв є, наприклад, природні або отверджені жири, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо. Крім цього, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, коригенти, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші додаткові терапевтично корисні речовини. Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятні солі та терапевтично інертний ексципієнт, також є предметом даного винаходу, так само як і спосіб виготовлення таких лікарських засобів, який включає внесення однієї чи декількох сполук формули I або однієї чи декількох їх фармацевтично прийнятних солей і, за бажанням, однієї чи декількох інших терапевтично корисних речовин в лікарську форму у вигляді галенова препарату разом з одним чи декількома терапевтично інертними носіями. Як згадувалося раніше, застосування сполук формули (I) для виготовлення лікарських засобів, корисних в запобіганні та/або лікуванні перелічених вище захворювань, також є предметом даного винаходу. Дозування може варіювати в широких межах і, безсумнівно, в кожному конкретному випадку воно має бути підібране з урахуванням індивідуальних потреб. Загалом, ефективне дозування для перорального або парентерального введення складає 0,01-20 мг/кг/добу, причому для усіх описаних показань дозування 0,1-10 мг/кг/добує кращим. Добове дозування для дорослої людини масою 70 кг відповідно знаходиться в діапазоні 0,7-1400 мг на добу, краще, від 7 до 700 мг на добу. Виготовлення фармацевтичних композицій, що містять сполуки за винаходом Приклад A Таблетки такого складу готували у традиційний спосіб: 12 UA 113625 C2 Активний інгредієнт Порошкоподібна лактоза Білий кукурудзяний крохмаль Полівінілпіролідон Na-Карбоксиметилкрохмаль Стеарат магнію Маса таблетки 5 мг/таблетку 100 95 35 8 10 2 250 Експериментальний розділ Приклад 1 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N N N Стадія 1. 1-Бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-1-он N N N O 10 15 1H-Бензотриазол (2,14 г; 18,0 ммоль; 4 екв.) розчиняли в дихлорметані (25 мл) та додавали тіонілхлорид (330 мкл; 4,5 ммоль; 1 екв.) при кімнатній температурі. Додавали 3-метилбут-2енову кислоту [CAS 541-47-9] (450 мг; 4,5 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували та фільтрат один раз екстрагували 2 н. розчином NaOH та двічі дихлорметаном. Органічні екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію та упарювали досуха. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці силікагелю, елююючи градієнтом етилацетат:циклогексан (от 0:100 до 50:50). Бажаний 1бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-1-он (810 мг; вихід 90 %) одержували у вигляді світло-жовтої + твердої речовини, MS: m/e=202,1 (M+H ). Стадія 2. 2-(5-Бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N Br 20 25 1-Бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-1-он (приклад 1, стадія 1) (400 мг; 2,0 ммоль), (5бромпіридин-2-іл)гідразин (410 мг; 2,2 ммоль; 1,1 екв.) та Et 3N (1,95 мл; 14,0 ммоль; 7 екв.) розчиняли разом в ТГФ (2 мл) та перемішували протягом 90 хвилин при температурі дефлегмації. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували насиченим розчином Na 2CO3 та два рази етилацетатом. Органічні екстракти екстрагували розсолом, сушили над сульфатом натрію та упарювали досуха. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці силікагелю, елююючи градієнтом етилацетат:циклогексан від 0:100 до 50:50. Бажаний 2-(5бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он (230 мг; вихід 43 %) одержували у вигляді + жовтого масла, MS: m/e=270,2/272,2 (M+H ). Стадія 3. 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N 30 N N Дихлорид біс(трифенілфосфін)паладію(II) (27 мг; 39 мкмоль; 0,05 екв.) розчиняли в 2 мл ТГФ. При кімнатній температурі додавали 2-(5-бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он (приклад 1, стадія 2) (210 мг; 770 мкмоль) та фенілацетилен (130 мг; 1,24 ммоль; 1,6 екв.). 13 UA 113625 C2 5 10 Додавали триетиламін (325 мкл; 2,33 ммоль; 3 екв.), трифенілфосфін (6 мг; 23,3 мкмоль; 0,03 екв.) та йодид міді(I) (4 мг; 23,3 мкмоль; 0,03 екв.) і суміш перемішували протягом 16 годин при 65 °C. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували насиченим розчином NaHCO 3 і два рази невеликим об'ємом дихлорметану. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, безпосередньо наносячи дихлорметанові шари на колонку силікагелю, елююючи градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 100:0. Бажаний 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2іл)піразолідин-3-он (102 мг; вихід 45 %) одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: + m/e=292,1 (M+H ). Приклад 2 (RS)-5-Ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N N N Стадія 1. (E/Z)-1-Бензотриазол-1-іл-4-метилпент-2-ен-1-он N N N O 15 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвної рідини, MS: m/e=215 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 1, з 4метилпент-2-енової кислоти [CAS 10321-71-8] та 1H-бензотриазолу. Стадія 2. (RS)-2-(5-Бромпіридин-2-іл)-5-ізопропілпіразолідин-3-он O N N N Br 20 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, MS: + m/e=284,0/286,0 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з (E/Z)-1-бензотриазол-1-іл-4-метилпент-2-ен-1-ону (приклад 2, стадія 1) та (5-бромпіридин-2іл)гідразину. Стадія 3. (RS)-5-Ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N 25 N N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, MS: m/e=306,1 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з (RS)-2-(5бромпіридин-2-іл)-5-ізопропілпіразолідин-3-ону (приклад 2, стадія 2) та фенілацетилену. Приклад 3 1,5,5-Триметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N 30 35 N N 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (35 мг; 120 мкмоль) (приклад 1, стадія 4) розчиняли в ACN (2 мл). Додавали K2CO3 (33 мг; 240 мкмоль; 2 екв.) та йодметан (22 мг; 156 мкмоль; 1,3 екв.) і суміш перемішували протягом 16 годин при 80 °C. Реакційну суміш упарювали, екстрагували водою та два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували розсолом, сушили з використанням сульфату натрію та упарювали досуха. Неочищений 14 UA 113625 C2 5 продукт очищали обернено-фазовою колонковою хроматографією. Бажаний 1,5,5-триметил-2(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он (18 мг; вихід 49 %) одержували у вигляді + безбарвного масла, MS: m/e=306,2 (M+H ). Приклад 4 1,5,5-Триметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N N N Стадія 1. 5,5-Диметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N N 10 N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, MS: m/e=306,2 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 1, стадія 2) та м-толілацетилену. Стадія 2. 1,5,5-Триметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N N 15 N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: m/e=320,2 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 5,5-диметил-2-(5-мтолілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-ону (приклад 4, стадія 1). Приклад 5 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N F 20 25 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, MS: + m/e=310,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 1, стадія 2) та 1-етиніл-3фторбензолу. Приклад 6 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N F 15 N N UA 113625 C2 5 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвного масла, MS: m/e=324,2 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-[5-(3фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 5). Приклад 7 2-[5-(3-Хлорфенілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N N N Cl Стадія 1. 2-[5-(3-Хлорфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N Cl 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, MS: + m/e=326,1/328,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 1, стадія 2) та 1-етиніл-3хлорбензолу. Стадія 2. 2-[5-(3-Хлорфенілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N N N Cl 15 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: + m/e=340,1/342,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-[5(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 7, стадія 1). Приклад 8 2-[5-(4-Фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N 20 25 N F Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: m/e=310,1 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 1, стадія 2) та 1-етиніл-4фторбензолу. Приклад 9 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он O N N N N Стадія 1. 2-(5-Бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он 16 UA 113625 C2 O N N Br 5 N N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, MS: + m/e=271,2/273,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з 1-бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-1-ону (приклад 1, стадія 1) та (5-бромпіримідин-2іл)гідразину. Стадія 2. 5,5-Диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он O N N N N 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-сірої твердої речовини, MS: + m/e=293,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 9, стадія 1) та фенілацетилену. Приклад 10 (RS)-1-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он O N N N Стадія 1. 2-Бром-5-фенілетинілпіридин N 15 Br Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: + m/e=258/260 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-бром-5-йодпіридину та фенілацетилену. Стадія 2. (RS)-1-(5-Фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он O N 20 25 30 N N 2-Бром-5-фенілетинілпіридин (150 мг; 0,58 ммоль) (приклад 10, стадія 1) розчиняли в толуолі (2 мл) та додавали (RS)-тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он [CAS 1159091-93-6] (73 мг; 0,58 ммоль; 1,0 екв.), карбонат цезію (280 мг; 0,87 ммоль; 1,5 екв.), ксантфос [CAS 161265-03-8] (14 мг; 0,02 ммоль; 0,04 екв.) та Pd2(dba)3 (11 мг; 0,01 ммоль; 0,02 екв.) в атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом 3 годин при 100 °C. Неочищений продукт очищали флешхроматографією, безпосередньо наносячи суміш в толуолі на колонку силікагелю та елююючи градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 100:0. Бажаний (RS)-1-(5-фенілетинілпіридин-2іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он (17 мг; вихід 9 %) одержували у вигляді світло-коричневої + твердої речовини, MS: m/e=304,1 (M+H ). Приклад 11 (RS)-1-(5-Фенілетинілпіримідин-2-іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он 17 UA 113625 C2 O N N N N Стадія 1. 2-Бром-5-фенілетинілпіримідин Br N N 5 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: + m/e=259,0/261,0 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-бром-5-йодпіримідину (CAS 905856-70-4) та фенілацетилену. Стадія 2. (RS)-1-(5-Фенілетинілпіримідин-2-іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он O N N N N 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, MS: + m/e=305,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіримідину (приклад 11, стадія 1) та (RS)-тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2ону (CAS 1159091-93-6). Приклад 12 (RS)-1-[5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он O N N N N F 15 Стадія 1. (RS)-1-(5-Бромпіримідин-2-іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он O N N Br 20 N N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, MS: + m/e=283,0/285,0 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-йод-5-бромпіримідину та (RS)-тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-ону (CAS 115909193-6). Стадія 2. (RS)-1-[5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он O N N N N F 25 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, MS: + m/e=323,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з (RS)-1-(5-бромпіримідин-2-іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-ону (приклад 12, стадія 1) та 3фторфенілацетилену. Приклад 13 (RS)-1-[5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-он 18 UA 113625 C2 O N N N N F 5 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, MS: + m/e=323,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з (RS)-1-(5-бромпіримідин-2-іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-ону (приклад 12, стадія 1) та 4фторфенілацетилену. Приклад 14 1,5,5-Триметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-он O N N N N 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, MS: + m/e=307,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 5,5диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-ону (приклад 9, стадія 2) та йодметану. Приклад 15 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N N N N F 15 Стадія 1. 5,5-Диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір O N N O O 20 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: m/e=215,2 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним в літературі (Тетраhedron, 66 (2010), pages 8992-9008), з 5,5-диметилпіразолідин-3-ону (CAS 24572-33-6). Стадія 2. 2-(5-Бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір O N N Br 25 N N O O Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, MS: + m/e=371,1/373,0 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-йод-5-бромпіримідину та 5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти третбутилового ефіру (приклад 15, стадія 1). Стадія 3. 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1карбонової кислоти трет-бутиловий ефір O N N N F 30 N O O Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневої твердої речовини, MS: + m/e=411,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 19 UA 113625 C2 2-(5-бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (приклад 15, стадія 2) та 3-фторфенілацетилену. Стадія 4. 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N N F 5 10 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутиловий ефір (118 мг; 0,29 ммоль) (приклад 15, стадія 3) розчиняли в дихлорметані (2 мл), додавали TFA (0,55 мл; 7,2 ммоль; 25 екв.) при кімнатній температурі та перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином Na 2CO3 та невеликою кількістю дихлорметану. Органічний екстракт завантажували безпосередньо на колонку силікагелю. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці силікагелю, елююючи градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 100:0. Бажаний 2-[5-(3фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он (61 мг; вихід 69 %) одержували у + вигляді світло-жовтої твердої речовини, MS: m/e=311,2 (M+H ). Стадія 5. 2-[5-(3-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N N N N F 15 20 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, + MS: m/e=325,3 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-[5(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 15, стадія 4) та йодметану. Приклад 16 2-[5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N N N N F Стадія 1. 2-[5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1карбонової кислоти трет-бутиловий ефір O N N N 25 30 N O O F Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді оранжевої твердої речовини, MS: + m/e=411,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5-бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової кислоти трет-бутилового ефіру (приклад 15, стадія 2) та 4-фторфенілацетилену. Стадія 2. 2-[5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N N F Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, MS: + m/e=311,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 15, стадія 4, з 20 UA 113625 C2 2-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,5-диметил-3-оксопіразолідин-1-карбонової трет-бутилового ефіру (приклад 16, стадія 1). Стадія 3. 2-[5-(4-Фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он кислоти O N N N N F 5 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, MS: + m/e=325,3 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-[5-(4фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 16, стадія 2) та йодметану. Приклад 17 2-[5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N N N N F F Стадія 1. 2-(5-Бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N Br 15 N N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, MS: + m/e=271,1/273,1 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-йод-5-бромпіримідину та 5,5-диметилпіразолідин-3-ону (CAS 24572-33-6). Стадія 2. 2-(5-Бромпіримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N N Br 20 N N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, MS: + m/e=285,0/286,9 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-(5бромпіримідин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 17, стадія 1) та йодметану. Стадія 3. 2-[5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N N N N F F 25 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: m/e=343,3 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5бромпіримідин-2-іл)-1,5,5-триметилпіразолідин-3-ону (приклад 17, стадія 2) та 2,5дифторфенілацетилену (CAS 956386-38-2). Приклад 18 2-[5-(2-Хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N Cl 30 N Стадія 1. 2-Бром-5-фенілетинілпіримідин 21 N N UA 113625 C2 Br N Cl N + 5 Зазначена в заголовку сполука, жовта тверда речовина, MS: m/e=293,2/295,2 (M+H ), може бути одержана з використанням хімічних реакцій, аналогічних описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-бром-5-йодпіридину та 2-хлор-4-етинілпіридину (CAS 945717-09-9). Стадія 2. 2-[5-(2-Хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N Cl N 10 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, MS: + m/e=327,4/329,4 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5-фенілетинілпіримідину (приклад 18, стадія 1) та 5,5-диметилпіразолідин-3ону (CAS 24572-33-6). Стадія 3. 2-[5-(2-Хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он O N N N Cl N 15 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: + m/e=341,4/343,3 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 3, з 2-[5(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 18, стадія 2) та йодметану. Приклад 19 2-[6-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридазин-3-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N N F F 20 Стадія 1. 2-(6-Хлорпіридазин-3-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N N Cl 25 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, MS: m/e=227,1/229,3 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 2, з 1бензотриазол-1-іл-3-метилбут-2-ен-1-ону (приклад 1, стадія 1) та (6-хлорпіридазин-3іл)гідразину (CAS 17284-97-8). Стадія 2. 2-[6-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридазин-3-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N N F F Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, MS: 22 UA 113625 C2 + 5 m/e=329,2 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(6-хлорпіридазин-3-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 19, стадія 1) та 2,5дифторфенілацетилену (CAS 956386-38-2). Приклад 20 2-[5-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N F F + 10 Зазначена в заголовку сполука, коричневе масло, MS: m/e=328,1 (M+H ), може бути одержана з використанням хімічних реакцій, аналогічних описаним у прикладі 1, стадія 3, з 2-(5бромпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 1, стадія 2) та 2,5дифторфенілацетилену (CAS 956386-38-2). Приклад 21 1-Етил-5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N N N + 15 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, MS: m/e=320,4 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5фенілетинілпіридину (приклад 10, стадія 1) та 1-етил-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (CAS 2648597-2). Приклад 22 1-Етил-2-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N 20 N F Стадія 1. 1-Етил-2-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N I 25 30 2-Фтор-5-йодпіридин (200 мг; 0,90 ммоль) розчиняли в толуолі (1 мл) і в атмосфері азоту додавали 1-етил-5,5-диметилпіразолідин-3-он [CAS 26485-97-2] (128 мг; 0,90 ммоль; 1,0 екв.) та карбонат цезію (440 мг; 1,35 ммоль; 1,5 екв.). Суміш перемішували протягом 4 годин при 100 °C. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, безпосередньо наносячи суміш в толуолі на колонку силікагелю та елююючи градієнтом етилацетат:гептан від 0:100 до 50:50. Бажаний 1етил-2-(5-йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он (88 мг; вихід 28 %) одержували у + вигляді жовтого масла, MS: m/e=346,3 (M+H ). Стадія 2. 1-Етил-2-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-он O N N N F Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, MS: m/e=338,4 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 1, стадія 3, з 1-етил-2-(5йодпіридин-2-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (приклад 22, стадія 1) та 4-фторфенілацетилену. 23 UA 113625 C2 Приклад 23 (RS)-1-Етил-5-ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-он O N N 5 N Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтого масла, MS: m/e=334,4 + (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5фенілетинілпіридину (приклад 10, стадія 1) та (RS)-1-етил-5-ізопропілпіразолідин-3-ону (CAS 1185083-91-3). Приклад 24 (RS)-5-Метил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5-трифторметилпіразолідин-3-он F O N N 10 F N F F N 4,4,4-Трифтор-3-метилбут-2-енової кислоти етиловий ефір (CAS 24490-03-7) (300 мг; 1,65 ммоль) розчиняли в етанолі (3 мл), додавали гідразину моногідрат (64 %-ний в етанолі; 0,13 мл; 1,73 ммоль; 1,05 екв.) при кімнатній температурі та перемішували в герметично закритій пробирці протягом 16 годин при 80 °C. Реакційну суміш упарювали досуха. Бажаний (RS)-5метил-5-трифторметилпіразолідин-3-он (280 мг; кількісн.) одержували у вигляді білої твердої + речовини, MS: m/e=169,2 (M+H ). Стадія 1. (RS)-5-Метил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)-5-трифторметилпіразолідин-3-он F O N 20 F N Стадія 1: (RS)-5-Метил-5-трифторметилпіразолідин-3-он O 15 F N N F F + Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, MS: m/e=346,4 (M+H ), використовуючи хімічні реакції, аналогічні описаним у прикладі 10, стадія 2, з 2-бром-5фенілетинілпіридину (приклад 10, стадія 1) та (RS)-5-метил-5-трифторметилпіразолідин-3-ону (приклад 24, стадія 1). 25 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули R3 ' O R3 R4 ' G N N X R1 N R4 R2 , (I) 30 де X позначає N або СН; 24 UA 113625 C2 5 G позначає N або СН; за умови, що максимально один з X або G може бути азотом; 1 R позначає феніл або піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, С 1-С4алкілом або С1-С4алкокси; 2 4 R позначає водень, С1-С4алкіл або може утворювати разом з R С3-С6циклоалкіл; 3 3' 4 4' R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, С1-С4алкіл або CF3; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер. 2. Сполука формули ІА за п. 1 R3 ' O R3 R4 ' N N R4 N R2 10 15 20 25 30 R1 , (ІА) де 1 R позначає феніл або піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, С 1-С4алкілом або С1-С4алкокси; 2 4 R позначає водень, С1-С4алкіл або може утворювати разом з R С3-С6циклоалкіл; 3 3' 4 4' R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, С1-С4алкіл або CF3; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер. 3. Сполука формули ІА за будь-яким з пп. 1 та 2, яка є: 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, (RS)-5-ізопропіл-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, 1,5,5-триметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, 1,5,5-триметил-2-(5-м-толілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, 2-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-оном, 2-[5-(3-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном, 2-[5-(3-хлорфенілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном, 2-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-оном, (RS)-1-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-оном, 2-[5-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)піридин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном, 2-[5-(2,5-дифторфенілетипіл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-оном, 1-етил-5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіридин-2-іл)піразолідин-3-оном, 1-етил-2-[5-(4-фторфенілетиніл)піридин-2-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-оном, (RS)-1-eтил-5-iзoпpoпiл-2-(5-фeнiлeтинiлпipидин-2-iл)пipaзoлiдин-3-oнoм або (RS)-5-мeтил-2-(5-фeнiлeтинiлпipидин-2-iл)-5-тpифтopмeтилпipaзoлiдин-3-oнoм. 4. Сполука формули IB за п. 1 R3 ' O R3 R4 ' N N N 35 40 N R4 R2 R1 , (IB) де 1 R позначає феніл або піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, С1-С4алкілом або С1-С4алкокси; 2 4 R позначає водень, С1-С4алкіл або може утворювати разом з R С3-С6циклоалкіл; 3 3' 4 4' R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, С1-С4алкіл або CF3; 25 UA 113625 C2 5 10 або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або відповідні енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер. 5. Сполука формули IB за будь-яким з пп. 1 та 4, яка є: 5,5-диметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-оном, (RS)-1-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-оном, (RS)-1-[5-(3-фтopфeнiлeтинiл)пipимiдин-2-iл]тeтpaгiдpoпipoлo[l,2-b]пipaзoл-2-oнoм, (RS)-1-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]тетрагідропіроло[1,2-b]піразол-2-оном, 1,5,5-триметил-2-(5-фенілетинілпіримідин-2-іл)піразолідин-3-оном, 2-[5-(3-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном, 2-[5-(4-фторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном або 2-[5-(2,5-дифторфенілетиніл)піримідин-2-іл]-1,5,5-триметилпіразолідин-3-оном. 6. Сполука формули 1С за п. 1 R3 ' O R3 R4 ' N N N R4 N R2 R1 15 20 25 , (ІС) X позначає N або СН; G позначає N або СН; за умови, що максимально один з X або G може бути азотом; 1 R позначає феніл або піридил, які є незаміщеними або заміщені атомом галогену, С 1-С4алкілом або С1-С4алкокси; 2 4 R позначає водень, С1-С4алкіл або разом з R може утворювати С3-С6циклоалкіл; 3 3' 4 4' R /R /R /R незалежно один від одного позначають водень, С1-С4алкіл або CF3; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер, та/або стереоізомер. 7. Сполука формули 1С за будь-яким з пп. 1 та 6, яка є 2-[6-(2,5-дифторфенілетипіл)піридазин3-іл]-5,5-диметилпіразолідин-3-оном. 8. Спосіб одержання сполуки формули І, яка описана в будь-якому з пп. 1-7, що включає такі варіанти: а) введення у взаємодію сполуки формули R3 O R4 ' G N N N H R4 X Br 5 зі сполукою формули 30 R1 6 з одержанням сполуки формули 26 UA 113625 C2 R3 O R4 ' G N N R4 N H X R1 , (I-1) де замісники описані в п. 1, або b) введення у взаємодію сполуки формули R3 O R4 ' G N N R4 N H X R1 (I-1) 5 зі сполукою формули 2 R -X', де X' позначає Вr або І, з утворенням сполуки формули R3 O R4 ' G N N X 10 R4 N R2 R1 , (І-2) де замісники описані в п. 1, або с) введення у взаємодію сполуки формули G N X' X R1 15 , 10 де X' позначає Вr, I, F, І, зі сполукою формули R3 O HN R3 ' R4 ' N R4 R2 8 з одержанням сполуки формули 27 UA 113625 C2 R3 ' O R3 R4 ' G N N X R1 5 10 15 N R4 R2 , (I) де замісники описані в п. 1, або, за бажанням, перетворення одержаних сполук на фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, одержана способом за п. 8. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 для застосування як терапевтично активної речовини. 11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-7 та терапевтично активний носій. 12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7 для лікування шизофренії або когнітивних захворювань. 13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-7 для виготовлення лікарського засобу для лікування шизофренії або когнітивних захворювань. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-7 для лікування шизофренії або когнітивних захворювань. 15. Спосіб лікування шизофренії або когнітивних захворювань, який включає введення ефективної кількості сполуки, яка визначена в будь-якому з пп. 1-7. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 28