Фармацевтична композиція інгібіторів вірусної протеази гепатиту c

1. Фармацевтична композиція, яка містить: (а) сполуку формули (І): L1 C2 2 (19) 1 3 81028 4 сполуку формули (І) у кількості від приблизно 1 % попередніх пунктів, яка містить фармацевтично мас. до 50 % мас. прийнятну поверхнево-активну речовину в 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, яка кількості приблизно до 70 % мас. містить амін у кількості від приблизно 0,5 % мас. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з до 70 % мас. попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятну 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з поверхнево-активну речовину вибирають із попередніх пунктів, де амін означає (С1сукцинату d- a -токоферилполіетиленгліколю 1000, С6)алкіламін, ді(С1-С6)алкіламін або три(С1поліоксилованих рицинових олій, полісорбатів, С6)алкіламін, де одна або декілька їх алкільних поліетиленгліколь-6-олеату, груп можуть бути необов'язково заміщені однією поліоксіетиленстеаратів, поліглікозилованих або декількома гідроксигрупами, або амін означає гліцеридів або полоксамерів або лаурилсульфату (С1-С6)алкілендіамін, основну амінокислоту або натрію і їх сумішей. гідроксид холіну, або їх суміші. 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятну попередніх пунктів, де амін вибирають із поверхнево-активну речовину вибирають із етаноламіну, діетаноламіну, триетаноламіну, сукцинату d- a -токоферилполіетиленгліколю 1000, трис(гідроксиметил)амінометану, етилендіаміну, поліоксил(40) гідрованої рицинової олії, диметиламіноетанолу або меглюміну, або їх поліоксил(35) рицинової олії, блокового сумішей. співполімеру поліоксипропілену й поліоксіетилену 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з або лаурилсульфату натрію і їх сумішей. попередніх пунктів, яка містить основу в кількості 18. Фармацевтична композиція за будь-яким з від приблизно 0,1 % мас. до 5 % мас. попередніх пунктів, де в сполуці формули (І) R1 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з означає метокси; попередніх пунктів, де основу вибирають із L1 й L2 означають обидва водень; гідроксиду натрію, гідроксиду калію, бікарбонату N натрію, гідроксиду алюмінію, гідроксиду магнію, R6 гідроксиду магнію-алюмінію. S 2 , 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з R означає де попередніх пунктів, яка містить фармацевтично R6 означає NН-(С1-С4)алкіл або NН-(С3прийнятне масло в кількості від приблизно 20 % С6)циклоалкіл; мас. до 70 % мас. R3 означає R9О-, 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з де попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятне R9 означає бутил, циклобутил або циклопентил; масло вибирають із моно-, ди- і тригліцеридів із R4 означає водень або (С1-С6)алкіл; середніми або довгими ланцюжками, і наступна частина: водонерозчинних вітамінів, жирних кислот й їх сумішей. H COOH N 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятне O масло вибирають із тригліцеридів каприлових жирних кислот, тригліцеридів капринових жирних 14 кислот або їх сумішей. має конфігурацію, представлену наступним 11. Фармацевтична композиція за будь-яким з діастереоізомером: попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятний H R COOH гідрофільний розчинник вибирають із N пропіленгліколю, поліпропіленгліколю, поліетиленгліколю, гліцерину, етанолу, O диметилізосорбіду, глікофуролу, 14 пропіленкарбонату, диметилацетаміду, води або їх , сумішей. у якому положення 14 зв'язане з кільцем у син12. Фармацевтична композиція за будь-яким з конфігурації по відношенню до групи СООН. попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятний 19. Фармацевтична композиція за будь-яким з гідрофільний розчинник вибирають із попередніх пунктів, де сполуку формули (І) пропіленгліколю, поліетиленгліколю, етанолу, води вибирають зі сполук, перерахованих у наступній або їх сумішей. таблиці: 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка містить фармацевтично прийнятний полімер у кількості приблизно до 50 % мас. 14. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де фармацевтично прийнятний полімер вибирають із поліетиленгліколів, полівінілпіролідонів, полівінілових спиртів, похідних целюлози, поліакрилатів, поліметакрилатів, цукрів, поліолів й їх сумішей. 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з 5 O 81028 6 R2 N 815 H N O O 816 O H N N N H COOH N H S O 8 R3 N H 10 9 O 11 12 817 14 O S ; R4 Спол. № R3: R4: 801 818 R2: N H 804 N H H N N H S H N N H O 820 H H N S ; 821 H N N O H 822 H ; OEt; O 808 ; N O 807 O N H ; O S O O 805 O O ; O S O S 819 O H N N H H N ; N H 13 ; H N H S O OEt; H N N ; O 809 H H H H N H S H N N S ; NH 826 2 H S ; 827 ; H O ; H N N O S O O OEt; O ; S N 814 10-(R) Me O O 812 ; ; H 825 N N N N O S H H H N 824 N O 811 O S O 810 H N 823 N ; H N N S 7 81028 8 (б) приблизно від 0,1 % мас. до 5 % мас. H N трис(гідроксиметил)амінометану; N (в) приблизно від 0,1 % мас. до 3 % мас. і 828 H S гідроксиду натрію; O (г) приблизно від 20 % мас. до 70 % мас. . тригліцериду каприлової жирної кислоти або тригліцериду капринової жирної кислоти, або їх 20. Фармацевтична композиція за п. 19, де сполука сумішей; формули (І) означає сполуку 822. (д) приблизно від 10 % мас. до 30 % мас. суміші 21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пропіленгліколю, гліколю, етанолу й необов'язково попередніх пунктів, яка містить: води; (А) (е) необов'язково приблизно від 1 % мас. до 20 % (а) приблизно від 5 % мас. до 30 % мас. сполуки мас. поліетиленгліколю або полівінілпіролідону і формули (І); (є) приблизно від 20 % мас. до 50 % мас. (б) приблизно від 0,1 % мас. до 7 % мас. сукцинату d- a -токоферил-поліетиленгліколю 1000 фармацевтично прийнятного аміну; або поліоксилованої (35) рицинової олії (в) приблизно від 0,1 % мас. до 5 % мас. (кремофору EL); фармацевтично прийнятної основи; або (г) приблизно від 1 % мас. до 99 % мас. (Г) фармацевтично прийнятного масла; (а) приблизно від 10 % мас. до 15 % мас. сполуки (д) приблизно до 70 % мас. фармацевтично формули (І); прийнятного гідрофільного розчинника; (б) приблизно від 0,1 % мас. до 2 % мас. (е) необов'язково приблизно до 50 % мас. трис(гідроксиметил)амінометану; фармацевтично прийнятного полімеру і (в) приблизно від 0,1 % мас. до 1 % мас. (є) приблизно до 70 % мас. фармацевтично гідроксиду натрію; прийнятної поверхнево-активної речовини; або (г) приблизно від 20 % мас. до 30 % мас. капмули (Б) МСМ або каптексу 355; (а) приблизно від 10 % мас. до 20 % мас. сполуки (д) приблизно від 15 % мас. до 25 % мас. суміші формули (І); пропіленгліколю, етанолу й води; (б) приблизно від 0,1 % мас. до 5 % мас. (е) приблизно від 40 % мас. до 50 % мас. фармацевтично прийнятного аміну; (в) приблизно від 0,1 % мас. до 3 % мас. сукцинату d- a -токоферил-поліетиленгліколю 1000 фармацевтично прийнятної основи; і (г) приблизно від 20 % мас. до 70 % мас. (є) приблизно від 0,01 % мас. до 1 % мас. dl- a фармацевтично прийнятного масла; токоферолу. (д) приблизно від 10 % мас. до 30 % мас. 22. Фармацевтична композиція за будь-яким з фармацевтично прийнятного гідрофільного попередніх пунктів у вигляді рідкої лікарської розчинника; форми, вибраної з капсули із твердою оболонкою (е) необов'язково приблизно від 1 % мас. до 20 % або м'якої гелевої капсули, або у вигляді твердої мас. фармацевтично прийнятного полімеру і лікарської форми, вибраної з порошку, таблетки (є) приблизно від 20 % мас. до 50 % мас. або капсули. фармацевтично прийнятної поверхнево-активної 23. Фармацевтична композиція за будь-яким з речовини; або попередніх пунктів, яка містить додатково один (В) або декілька антиоксидантів. (а) приблизно від 10 % мас. до 20 % мас. сполуки формули (І); Загалом даний винахід стосується фармацевтичних композицій інгібіторів вірусної протеази гепатиту С, способів застосування даних композицій для пригнічення реплікації вірусу гепатиту С (HCV) і лікування інфекції, викликаної HCV. Недавно було виявлено, що деякі макроциклічні сполуки є потужними та специфічними інгібіторами протеази вірусу гепатиту С (HCV). Зокрема, було знайдено, що сполуки наступної формули І є особливо ефективним класом інгібіторів серинпротеази NS3 вірусу гепатиту С: де ---- означає необов'язковий зв'язок, який утворює подвійний зв'язок між положеннями 13 й 14; 9 81028 10 R1 означає водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С3і тому забезпечувати реальну вигоду в пацієнтів із С6)циклоалкіл, (С1-С6)галоїдалкіл, (С1-С6)алкокси, хронічним гепатитом С. (С3-С6)циклоалкокси, гідрокси або N(R5)2, де Загальною проблемою серед інгібіторів R5 означає незалежно (С1-С6)алкіл або (С3протеаз є те, що дані сполуки ліпофільні й мають С6)циклоалкіл; низьку розчинність у воді. Через погану водну L1, L2 означають кожен незалежно водень, розчинність загальновідомі тверді й рідкі галоїд, (С1-С4)алкіл, -О-(С1-С4)алкіл або -S-(С1фармацевтичні препарати, які містять дані С4)алкіл (сірка знаходиться в будь-якому інгібітори, не можуть бути абсорбовані пацієнтом окисленому стані); задовільним чином. З різних факторів, які можуть R2 означає водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С1впливати на біодоступність препарату при С6)циклоалкіл, (С1-С6)галоїдалкіл, (С1-С6)тіоалкіл, пероральному введенні (які включають (С1-С6)алкокси, (С3-С6)циклоалкокси, (С2водорозчинність, абсорбцію препарату в С7)алкоксіалкіл, (С6 або С10)арил або Het, шлунково-кишковому тракті, ефективність дози й де ефект першого проходження), часто виявляється, Het означає п'яти-, шести- або семичленний що водорозчинність знаходиться серед насичений або ненасичений гетероцикл, який найважливіших факторів. Сполуки з поганою містить від одного до чотирьох кільцевих водорозчинністю часто мають або нестійку, або гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки; неповну абсорбцію в травному тракті й, отже, згаданий циклоалкіл, арил або Het необов'язково виявляють більш слабку реакцію, ніж потрібно. заміщений R6, де Сполуки формули І є цвітер-іонними й здатні R6 означає водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С3утворювати солі із сильними кислотами й С6)циклоалкіл, (С1-С6)алкокси, (С3основами. Спроби ідентифікувати солі таких С6)циклоалкокси, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7 або NHсполук у твердих формах, які істотно збільшили б C(O)-NH-R7, водорозчинність, не були успішними. Було де знайдено, що різні солі даних сполук є дуже R7 означає кожен незалежно водень, (С1гігроскопічними, що знижує стабільність сполук. С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; Крім того, композиції солей даних сполук звичайно або схильні до осадження батьківської вільної кислоти R6 означає NH-C(O)-OR8, де в шлунково-кишковому тракті. Репрезентативні R8 означає (С1-С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; сполуки формули І демонструють погану де біодоступність при введенні тваринам у вигляді R3 означає R9O- або R9H-, водних суспензій, що припускає, що де загальновідомі композиції, які містять дані R9 означає (С1-С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; інгібітори, не можуть абсорбуватися задовільним R4 означає водень або один до трьох чином. Таким чином, існує необхідність у створенні замісників при будь-якому доступному атомі фармацевтичних композицій сполук формули І, які вуглецю в положенні 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14, мають поліпшену біодоступність. згадані замісники незалежно вибрані із групи, яка Способи створення фармацевтичних складається з: (С1-С6)алкілу, (С1-С6)галоїдалкілу, композицій на основі деяких ліпофільних (С1-С6)алкокси, гідрокси, галоїду, аміно, оксо, тіо макроциклічних сполук були повідомлені раніше. або (С1-С6)тіоалкілу; [Дивися Tsantrizos і ін., заявка Наприклад, [патент US 4388307 на ім'я Cavanak US, реєстраційний №09/760946, заповнена 16 розкриває одержання емульгованих композицій січня 2001 року, зараз патент US 6608027 В1 комерційно доступних циклоспоринів, а патент US (Boehrringer Ingelheim (Канада), Ltd.)], які включені 5342625 на ім'я Hauer й ін. і заявка WO 93/20833 повністю в даний опис як посилання й надалі на ім'я Meizner] й ін. розкривають одержання згадуються як " Tsantrizos й ін". [Дивися також циклоспоринових мікроемульсій і відповідну заявку WO 00/59929. Крім того, дивися мікроемульсійних попередніх концентратів. Llinas-Brunet, попередня заявка US №60/504839, Крім того, [патент US 5504068 на ім'я Komiya й заповнена 22 вересня 2003 року, яка включена ін.] розкриває одержання поліпшених композицій повністю в даний опис як посилання й надалі циклоспорину для місцевого застосування. згадується як "Llinas-Brunet"]. Приклади «самоемульгувальних» композицій Структурною особливістю сполук формули І є ліпофільних сполук включає заявку WO 96/36316 наявність С-кінцевої функціональної групи на ім'я Lipari й ін., яка розкриває карбонової кислоти, яка, як було показано, самоемульгувальний попередній концентрат, який відповідальна не лише за ефективність й включає ліпофільну сполуку сукцинат d-aоборотність дії, яка спостерігається для даного токоферилполіетиленгліколю 1000 (TPGS) і ряду інгібіторів, але також за чудову специфічність ліпофільну фазу. [Патент US 6121313 на ім'я Gao у відношенні протеази HCV у порівнянні з іншими й ін]. розкриває самоемульгувальну композицію сериновими/цистеїновими протеазами. піранонового протеазного інгібітора, яка включає Очікувалося, що інгібітор серинпротеази вірусу похідне піранону, суміш моно- і дигліцеридів, один гепатиту С, такий, як сполуки формули І, буде або декілька розчинників й одну або декілька противірусним агентом, який діє за новим поверхнево-активних речовин; і [патент US механізмом, а саме через блокаду кодованої 6231887 В1 на ім'я Gao й ін.] розкриває вірусом істотної функції реплікації HCV. Препарат, самоемульгувальну композицію піранонового який діє за даним механізмом, повинен протеазного інгібітора, яка включає похідне пригнічувати вірусну реплікацію всіх генотипів HCV піранону, амін, один або декілька розчинників й 11 81028 12 одну або декілька поверхнево-активних речовин. [Патенти US 5360615 й 5071643 на ім'я Yu й ін.] розкривають одержання системи розчинників для підвищення розчинності кислих, основних або амфотерних сполук шляхом часткової іонізації, яка включає суміш поліетиленгліколю, гідроксидного або водневого іона й води. [Патент US 5376688 на ім'я Morton й ін.] розкриває розчини кислих, основних або амфотерних фармацевтичних агентів, які включають фармацевтичний агент, різновид іона й систему розчинників. [Патент US 6056977 на ім'я Bhagwat й ін.] повідомляє про застосування заснованої на полісахариді матриці де для сповільненого вивільнення ---- означає необов’язковий, який утворює сульфонілсечовини. подвійний зв’язок між положеннями 13 й 14; Самоемульгувальні системи доставки R1 означає водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С3препарату (SEDDS), які мають поліпшену С6)циклоалкіл, (С1-С6)галоїдалкіл, (С1-С6)алкокси, біодоступність, недавно створені для сполук (С3-С6)циклоалкокси, гідрокси або N(R5)2, формули (І), як описано в [заявці на патент US де 10/357919 на ім'я Chen й ін. й у РСТ/ US 03/03380 R5 означає кожен незалежно водень, (С1(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.), С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; заповненої 5 лютого 2003p., опублікованої як WO L1, L2 означають кожен незалежно водень, 03/066103 ΑΙ]. Ця композиція включає сполуку галоїд, (С1-С4)алкіл, -О-(С1-С4)алкіл або -S-(С1формули (І), приблизно 0,1 до 10% мас. С4алкіл (сірка знаходиться в будь-якому фармацевтично прийнятного аміну або суміш окисленому стані); фармацевтично прийнятних амінів, одне або R2 означає водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С3декілька фармацевтично прийнятних масел, С6)циклоалкіл, (С1-С6)галоїдалкіл, (С1-С6)тіоалкіл, необов'язково один або декілька фармацевтично (С1-С6)алкокси, (С1-С6)циклоалкокси, (С1прийнятних гідрофільних розчинників і С6)алкоксіалкіл, (С6 або С10)арил або Het, необов'язково одну або декілька поверхневоде активних речовин. Однак було знайдено, що дана Het означає п'яти-, шести- або семичленний композиція може не бути повністю оптимальною у насичений або ненасичений гетероцикл, який відношенні її хімічної стабільності й тому може містить від одного до чотирьох кільцевих потребувати зберігання при охолодженні. гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки; Даний винахід долає вищезгадані проблеми згаданий циклоалкіл, арил або Het необов'язково шляхом забезпечення фармацевтичних заміщений R6, композицій сполук формули І, які мають прийнятну де біодоступність і також поліпшену хімічну R6 означає водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С3стабільність у порівнянні з попередньою С6)циклоалкіл, (С1-С6)алкокси, (С3композицією SEDDS. С6)циклоалкокси, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7 або NHВсі фармацевтичні композиції за даним C(O)-NH-R7, винаходом включають сполуку формули І разом з де одним або декількома фармацевтично R7 означає кожен незалежно водень, (С1прийнятними амінами, основами й маслами. С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; Композиції за даним винаходом можуть або необов'язково включати додаткові інгредієнти, R6 означає NH-C(O)-OR8, наприклад, фармацевтично прийнятні розчинники, де поверхнево-активні речовини, полімери й т.д., які R8 означає (С1-С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; будуть докладно обговорені нижче. Даний винахід R3 означає R9O- або R9NH-, спрямований також на способи одержання даних де композицій, як описано нижче. R9 означає (С1-С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; У загальному варіанті втілення R4 означає водень або один до трьох фармацевтична композиція за даним винаходом замісників при будь-якому доступному атомі включає: вуглецю в положенні 8, 9, 10, 11, 12, 13, або 14, (а) сполуку формули (І) згадані замісники незалежно вибрані із групи, яка складається з: (С1-С6)алкілу, (С1-С6)галоїдалкілу, (С1-С6)алкокси, гідрокси, галоїду, аміно, оксо, тіо або (С1-С6)тіоалкілу; або їх таутомери; (б) приблизно 0,1 до 10% мас. фармацевтично прийнятного аміну або суміші фармацевтично прийнятних амінів: (в) приблизно 0,1 до 10% мас. фармацевтично прийнятної основи або суміші фармацевтично прийнятних основ; (г) одне або декілька фармацевтично 13 81028 14 прийнятних масел; циклоалкільний замісник, який містить від трьох до (д) необов'язково один або декілька шести вуглецевих атомів, і включає циклопропіл, фармацевтично прийнятних розчинників; циклобутил, циклопентил і циклогексил. (є) необов'язково один або декілька Термін «(С1-С6)алкокси», як він використаний у фармацевтично прийнятних полімерів; і (є) контексті, або один, або в комбінації з іншим необов'язково одну або декілька фармацевтично замісником, означає замісник (С1-С6)алкіл-О-, у прийнятних поверхнево-активних речовин. якому алкіл, як визначено вище, містить до шести Інший важливий аспект за даним винаходом вуглецевих атомів. Алкокси включає метокси, включає спосіб пригнічення реплікації вірусу етокси, пропокси, 1-метилетокси, бутокси, і 1,1гепатиту С шляхом впливу на вірусну протеазу диметилетокси. Останній замісник звичайно NS3 гепатиту С інгібуючої її кількості відомий як трет-бутокси. фармацевтичної композиції за даним винаходом. Термін «(С3-С6)циклоалкокси», як він Інший важливий аспект за даним винаходом використаний у контексті, або один, або в включає спосіб лікування інфекції в ссавців, комбінації з іншим замісником, означає замісник викликаної вірусом гепатиту С, шляхом введення (С3-С6)циклоалкіл-О-, який містить від 3 до 6 ссавцеві, який цього потребує, терапевтично вуглецевих атомів. ефективної кількості фармацевтичної композиції Термін «гало», як він використаний у контексті, за даним винаходом. означає галоїдний замісник, вибраний із брому, Даний винахід спрямований також на хлору, фтору або йоду. застосування композиції, як описано вище, для Термін «галоїдалкіл», як він використаний у одержання лікарського засобу для лікування контексті, або один, або в комбінації з іншим інфекції, викликаної вірусом гепатиту С замісником, означає ациклічний, лінійний або з Фіг.1 показує профіль розподілу концентрації розгалуженим ланцюгом алкільний замісник, який домішок композиції за даним винаходом, яка містить один або декілька воднів, заміщених містить трометамін і гідроксид натрію, і галоїдом, вибраним із брому, хлору, фтору або порівняльної композиції без гідроксиду натрію. йоду. Фіг.2 показує профіль розподілу концентрації Термін «тіоалкіл», як він використаний у домішок другої композиції за даним винаходом, контексті, або один, або в комбінації з іншим яка містить трометамін і гідроксид натрію, і замісником, означає ациклічний, лінійний або з порівняльної композиції без гідроксиду натрію. розгалуженим ланцюгом алкільний замісник, який Опис використаних термінів й умовних містить тіольну (HS) групу як замісник. Прикладом позначень тіоалкільної групи є тіопропіл, наприклад, HSТерміни, визначені в контексті не конкретно, СН2СН2СН2- є одним прикладом тіопропільної повинні будуть відображати значення, які були б групи. дані ним одним з фахівців у цій галузі з Термін «(С6 або С10)арил», як він урахуванням розкриття та даного контексту. використаний у контексті, або один, або в Однак, як використано в описі, якщо спеціально не комбінації з іншим замісником, означає згадано інакше, наступні терміни мають вказані ароматичну, моноциклічну систему, яка містить значення, і наступні умовні позначення шість атомів вуглецю, або ароматичну біциклічну дотримуються. систему, яка містить 10 атомів вуглецю. А. Хімічна й фармацевтична номенклатура, Наприклад, арил включає фенільну або терміни та умовні позначення нафтильну кільцеву систему. У групах, радикалах або залишках, визначених Термін «Het», як він використаний у контексті, нижче, число атомів вуглецю часто точно або один, або в комбінації з іншим замісником, визначається попередньою групою, наприклад, означає одновалентний замісник, який виникає (С1-С6)алкіл означає алкільну групу або радикал, при видаленні водню з п'яти-, шести- або який має 1 до 6 атомів вуглецю. Як правило, для семичленного насиченого або ненасиченого груп, які включають дві або декілька підгруп, (включаючи ароматичний) гетероциклу, який остання названа група є точкою приєднання містить атоми вуглецю й від одного до чотирьох радикала, наприклад, термін «тіоалкіл» означає кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню й одновалентний радикал формули HS-Alk. Якщо сірки. Приклади відповідних гетероциклів нижче інакше не визначено, то передбачаються включають: тетрагідрофуран, тіофен, діазепін, загальновідомі визначення контрольних термінів і ізоксазол, піперидин, діоксан, морфолін, піримідин загальновідомі валентності стійких атомів і або реалізуються у всіх формулах і групах. Термін «(С1-С6)алкіл», як він використаний у контексті, або один або в комбінаціях з іншим замісником, означає ациклічні, лінійні або з Термін Het включає також гетероцикл, як розгалуженим ланцюгом алкільні замісники, які визначено вище, конденсований з одним або містять від одного до шести атомів вуглецю, і декількома іншими циклами, будь це гетероцикл включають, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, або який-небудь інший цикл. Один з таких гексил, 1-метилетил, 1-метилпропіл, 2прикладів включає тіазоло[4,5-b]піридин. метилпропіл й 1,1-диметилетил. Незважаючи на те, що звичайно охоплюється Термін «(С3-С6)циклоалкіл», як він терміном Het, термін «гетероарил», як він використаний у контексті, або один або в використаний у контексті, точно визначає комбінації з іншим замісником, означає ненасичений гетероцикл, у якому подвійні зв'язки 15 81028 16 утворюють ароматичну систему. Відповідний «приблизно 0,1 до 10%» еквівалентно до виразу приклад гетероароматичної системи включає: «приблизно 0,1% до приблизно 10%». хінолін, індол, піридин, Всі відсотки, перераховані для кількостей інгредієнтів у композиціях, є масовими відсотками по відношенню до всієї композиції. Ізомерні терміни та умовні позначення Терміни «ізомери» або «стереоізомери» означають сполуки, які мають однакові число й природу атомів і тому однакову молекулярну масу, але відрізняються за розташуванням або конфігурацією атомів у просторі. Термін включає Термін «оксо» означає групу з подвійним оптичні ізомери й геометричні ізомери. зв'язком (=O), приєднану як замісник. Термін «оптичний ізомер» означає стабільний Термін «тіо» означає групу з подвійним ізомер, який містить принаймні один хіральний зв'язком (=S), приєднану як замісник. атом або має загальмоване обертання відносно Термін «сполуки за винаходом» й еквівалентні якого-небудь зв'язку, приводячи до утворення вирази, як мається на увазі, охоплює сполуки перпендикулярних асиметричних площин формули (І), як описано в контексті, включаючи їх (наприклад, деякі біфеніли, алени й сполуки, у таутомери й ізомери, де це дозволяє контекст. яких два кільця з'єднані одним загальним атомом), Передбачається, що, як правило, сполуки за і можуть обертати плоско поляризоване світло. винаходом й формули, які позначають сполуки за Завдяки тому, що асиметричні центри й інша винаходом, включають тільки стабільні сполуки й хімічна структура існують у сполуках формули І, які виключають нестабільні сполуки, навіть якщо можуть приводити до оптичної ізомерії, винахід нестабільну сполуку можна розглядати в розглядає оптичні ізомери і їх суміші. Сполуки буквальному значенні охопленою формулою формули І включають асиметричні атоми вуглецю сполуки. й тому можуть існувати як єдині стереоізомери, Термін «стабільна сполука» означає сполуку, рацемати і як суміші енантіомерів і діастереомерів. яка достатньо стійка, щоб витримати виділення з Звичайно такі сполуки будуть отримуватися як реакційної суміші до придатного ступеня чистоти й рацемічна суміш. Однак якщо потрібно, такі переробку в ефективну фармацевтичну сполуки можуть бути отримані або виділені як композицію. Наприклад, сполука, яка має чисті оптичні ізомери, тобто як індивідуальні «ненасичену валентність» або являє собою енантіомери або діастереомери, або як суміші, «карбаніон», не є сполукою, розглянутою за збагачені стереоізомером. Індивідуальні винаходом. стереоізомери сполук отримуються синтезом з Термін «фармацевтична композиція за оптично активних вихідних речовин, які містять винаходом» й еквівалентні вирази, як мається на необхідні хіральні центри, або одержанням увазі, охоплюють всі різні типи фармацевтичних сумішей енантіомерних продуктів, потім композицій, які описані нижче, якщо тільки з розділенням, таким, як перетворення в суміш контексту незрозуміло, що посилання робиться на діастереомерів, що супроводжується розділенням особливий тип фармацевтичної композиції в або кристалізацією, хроматографічними межах обсягу за даним винаходом. прийомами, використанням хіральних розділяючих Термін «фармацевтично прийнятна» по агентів або прямим розділенням енантіомерів на відношенню речовини, як він використаний у хіральних хроматографічних колонках. Вихідні контексті, означає, що речовина, яка у межах сполуки з особливою стереохімією або комерційно ретельної медичної перевірки є корисною при доступні, або одержують способами, описаними контакті із тканинами людини або нижчих тварин нижче, і розділяються за допомогою методик, без прояву небажаної токсичності, подразнення, добре відомих фахівцям. алергічної реакції й тому подібних, має порівнянне Термін «енантіомери» означає пару оптичних з розумним співвідношення користь/ризик й ізомерів, які є дзеркальними відображеннями один ефективна при передбачуваному застосуванні, одного, що не накладаються. коли речовина застосовується у фармацевтичній Термін «діастереоізомери» означає оптичні композиції. ізомери, які не є дзеркальними відображеннями Термін «напівтвердий» означає матеріал, який один одного. ні твердий (пружні властивості), ні рідкий (в'язкі Термін «рацемічна суміш» означає суміш, яка властивості) і має характеристики як в'язкості, так і містить рівні частини індивідуальних енантіомерів. пружності. Приклади напівтвердих матеріалів Термін «нерацемічна суміш» означає суміш, включають гелі, мазі, креми й високов'язкі рідини. яка містить нерівні частини індивідуальних Термін «приблизно» означає в межах 20%, енантіомерів або стереоізомерів. переважно в межах 10% і більш переважно в Термін «геометричний ізомер» означає стійкий межах 5% від даного значення або діапазону. ізомер, який виникає при обмеженій свободі Наприклад, «приблизно 10%» означає від 8% до обертання навколо подвійних зв'язків (наприклад, 12%, переважно від 9% до 11% і більш переважно цис-1,3-дихлорциклобутан і транс-1,3від 9,5% до 10,5%. Коли термін «приблизно» дихлорциклобутан). Завдяки тому, що вуглецьзв'язаний з діапазоном значень, наприклад, вуглець подвійні (олефінові) зв'язки, циклічні «приблизно X до Y%», мається на увазі, що термін структури тощо можуть бути присутні у сполуках «приблизно» модифікує як нижнє (X), так і верхнє формули І, винахід розглядає кожний з (Υ) значення викладеного діапазону. Наприклад, 17 81028 18 різноманітних стійких ізомерів й їх сумішей, які R5 означає кожен незалежно водень, (С1виникають у результаті розташування замісників С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; навколо даних подвійних зв'язків й у циклічних L1, L2 означають кожен незалежно водень, структурах. Замісники й ізомери називаються, галоїд, (С1-С4алкіл, -О-(С1-С4)алкіл або -S-(C1використовуючи умовне позначення цис/транс. C4)алкіл (сірка знаходиться в будь-якому Деякі зі сполук формули І можуть існувати окисленому стані); більш ніж в одній таутомерній формі. Як згадано R2 означає водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С3вище, сполуки формули І включають всі такі С6)циклоалкіл, (С1-С6)галоїдалкіл, (С1-С6)тіоалкіл, таутомери. (С1-С6)алкокси, (С3-С6)циклоалкокси, (С2Як правило, маються на увазі всі таутомерні С7)алкоксіалкіл, (С6 або С10)арил або Het, форми й ізомерні форми і їх суміші, наприклад, де індивідуальні геометричні ізомери, стереоізомери, Het означає п'яти-, шести- або семичленний оптичні ізомери або рацемічні або нерацемічні насичений або ненасичений гетероцикл, який суміші ізомерів хімічної структури або сполуки, містить від одного до чотирьох кільцевих якщо особлива стереохімія або ізомерна форма гетероатомів, вибраних з азоту, кисню або сірки; конкретно не вказана в назві сполуки або згаданий циклоалкіл, арил або Het необов'язково структури. заміщений R6, В. Терміни фармацевтичного застосування й де лікування й умовні позначення R6 означає водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С3Термін «пацієнт» включає як людину, так і С6)циклоалкіл, (С1-С6)алкокси, (С1ссавців. С6)циклоалкокси, NO2, N(R7)2, NH-C(O)-R7 або NHТермін «терапевтично ефективна кількість» C(O)-NH-R7, означає кількість сполуки за винаходом, яка при де введенні пацієнтові, який цього потребує, достатня R7 означає кожен незалежно водень, (С1для ефективного лікування інфекції, викликаної С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; вірусом гепатиту С. Така терапевтично ефективна або кількість може бути рутинно визначена одним зі R6 означає NH-C(O)-OR8, звичайних фахівців у цій галузі, який має де відношення до їх власних знань, попереднього R8 (С1-С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; досвіду й даного розкриття. R3 означає R9O- або R9NH-; Терміни «обробка» або «лікування» означають де лікування інфекції, викликаної вірусом гепатиту С у R9 означає (С1-С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл; пацієнта, і включає: R4 означає водень або один до трьох (і) запобігання інфекції, викликаної вірусом замісників при будь-якому доступному атомі гепатиту С, від прояву в пацієнта, коли такий вуглецю в положенні 8, 9, 10, 11, 12, 13, або 14, пацієнт схильний до такого хворобливого стану, згадані замісники незалежно вибрані із групи, яка але ще не має підтверджуючого діагнозу; складається з: (С1-С6)алкілу, (С1-С6)галоїдалкілу, (іі) пригнічення або зменшення інтенсивності (С1-С6)алкокси, гідрокси, галоїду, аміно, оксо, тіо інфекції, викликаної вірусом гепатиту С, тобто або (С1-С6)тіоалкілу; припинення або сповільнення її розвитку; або або їх таутомери; (ііі) ослаблення інфекції, викликаної вірусом (б) приблизно 0,1 до 10% мас. фармацевтично гепатиту С, тобто викликання регресії або прийнятного аміну або суміші фармацевтично лікування хворобливого стану. прийнятних амінів: Переважний варіант втілення, який заявники (в) приблизно 0,1 до 10% мас. фармацевтично згадують у контексті як «засновану на ліпіді прийнятної основи або суміші фармацевтично систему», орієнтований на фармацевтичну прийнятних основ; композицію, яка включає: (а) сполуку формули (І): (г) одне або декілька фармацевтично прийнятних масел; (д) необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних розчинників; (є) необов'язково один або декілька фармацевтично прийнятних полімерів; і (є) необов'язково одну або декілька фармацевтично прийнятних поверхнево-активних речовин. Кількість активного інгредієнта (сполуки формули (І)), яка може бути присутня у композиції із заснованою на ліпіді системою, може змінюватися або регулюватися в широких межах, залежно від передбачуваного шляху введення, де ефективності конкретного застосовуваного ---- означає необов'язковий зв'язок, який активного інгредієнта, тяжкості інфекції, викликаної утворює подвійний зв'язок між положеннями 13 й вірусом гепатиту С і необхідної концентрації. В 14; особливому варіанті втілення винаходу сполука R1 означає водень, галоїд, (С1-С6)алкіл, (С3формули (І) присутня у заснованій на ліпіді системі С6)циклоалкіл, (С1-С6)галоїдалкіл, (С1-С6)алкокси, в кількості від приблизно 1-50% мас, переважно (С3-С6)циклоалкокси, гідрокси або N(R5)2, від приблизно 5% мас. до 30% мас, більш де 19 81028 20 переважно від приблизно 10% мас. до 20% мас. соняшникова олія, риб'ячий жир, ароматичні Фармацевтично прийнятні аміни, що масла, водонерозчинні вітаміни, жирні кислоти і їх застосовують в композиції, включають, наприклад, суміші. Більш переважні масла включають моно-, (С1-С6)алкіламін, ди(С1-С6)алкіламіно або три(С1ди- або тригліцериди каприлових жирних кислот; С6)алкіламіно, де одна або декілька їх алкільних моно-, ди- або тригліцериди капринових жирних груп можуть бути необов'язково заміщені однією кислот, олеїнову кислоту і їх суміші. Деякі або декількома гідроксигрупами, або (С1переважні масла включають комерційно доступні С6)алкілендіамін, основну амінокислоту або масла під торговельними назвами капмул МСМ, гідроксид холіну, або їх суміші. Специфічні аміни капмул МСМ С-8, капмул МСМ С-10, капмул PG-8, включають етаноламін, діетаноламін, мігліол 810, каптекс 355, мігліол 812, каптекс 200, триетаноламін, трис(гідроксиметил)амінометан, мівацет, міверол 18-92, майзин й арлацель 186. етилендіамін, диметиламіноетанол або меглюмін, Кількість масла або масел у композиції може або їх суміші. Переважним аміном є змінюватися в широкому діапазоні, і оптимальна трис(гідроксиметил)амінометан (який називається кількість для конкретної композиції буде залежати також «трис» або «трометамін»). Амін присутній у від типу й кількості інших інгредієнтів композиції, кількості приблизно 0,1-10% мас, більш переважно що може бути визначено кваліфікованим в кількості від приблизно 5% мас. до 7% мас; фахівцем-фармацевтом. Однак, як правило, навіть більш переважно від приблизно 0,5% мас фармацевтично прийнятне масло присутнє в до 5% мас. кількості від приблизно 1% мас. до 99% мас, більш Фармацевтично прийнятні основи, які переважно в кількості від приблизно 20% мас. до застосовують в композиції, включають, наприклад, 70% мас. гідроксид калію, гідроксид натрію, бікарбонат При деяких обставинах, наприклад, з метою натрію, гідроксид алюмінію, карбонат кальцію, підвищення розчинності, поліпшення дисперсності гідроксид магнію, силікат магнію-алюмінію, фармацевтично прийнятні гідрофільні розчинники синтетичний силікат алюмінію, синтетичний необов'язково можуть бути присутніми у гідроталькіт, гідроксид магнію-алюмінію. композиції, яка включає, наприклад, Застосовні також основи, які є солями пропіленгліколь, поліпропіленгліколь, фармацевтично прийнятної кислоти, такої, як поліетиленгліколь (наприклад, ПЕГ 400), гліцерин, оцтова кислота, акрилова кислота, адипінова етанол, диметилізосорбід, глікофурол, кислота, альгінова кислота, алкансульфонова пропіленкарбонат, диметилацетамід, воду або їх кислота, амінокислоти, аскорбінова кислота, суміші; переважно пропіленгліколь, бензойна кислота, борна кислота, масляна поліетиленгліколь, етанол, воду або їх суміші. кислота, карбонова кислота, лимонна кислота, Переважним розчинником є суміш жирні кислоти, мурашина кислота, фумарова пропіленгліколю, етанолу й води. Кількість кислота, глюконова кислота, гідрохінонсульфонова розчинника в композиції може змінюватися в кислота, ізоаскорбінова кислота, молочна кислота, широкому діапазоні, і оптимальна кількість для малеїнова кислота, щавлева кислота, nконкретної композиції буде залежати від типу й бромфенілсульфонова кислота, пропіонова кількості інших інгредієнтів композиції, що може кислота, n-толуолсульфонова кислота, саліцилова бути легко визначено кваліфікованим фахівцем. кислота, стеаринова кислота, янтарна кислота, Однак, як правило, розчинник або розчинники танінова кислота, винна кислота, тіогліколева присутні в кількості до приблизно 70% мас, кислота, толуолсульфонова кислота, сечова переважно від приблизно 10% мас. до 30% мас. кислота тощо. Солі поліпротонних кислот, такі, як Щоб регулювати в'язкість композицій або фосфат натрію, динатрієва сіль фосфорної поліпшити їх стабільність, фармацевтично кислоти й натрієва сіль фосфорної кислоти також прийнятні полімери необов'язково можуть можуть застосовуватися. Коли основою є сіль, застосовуватися в композиції, яка включає, катіоном може бути будь-який підходящий і наприклад, поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ фармацевтично прийнятний катіон, такий, як 1000, ПЕГ 1500, ПЕГ 3350, ПЕГ 6000 і ПЕГ 8000), амоній, катіони лужних металів, лужноземельних полівінілпіролідони (наприклад, колідон 12 PF, металів тощо. Переважні катіони включають колідон 25 PF, колідон 30 PF, колідон 90 PF і т.д.), натрій, калій, літій, магній, кальцій й амоній. Деякі полівінілові спирти, похідні целюлози (наприклад, переважні основи включають гідроксид натрію, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), гідроксид калію, бікарбонат натрію, гідроксид гідроксипропілцелюлози (НРС)), поліакрилати, алюмінію, гідроксид магнію, гідроксид магніюполіметакрилати, цукри (наприклад, лактозу), алюмінію. Фармацевтично прийнятна основа поліоли і їх суміші. При використанні в композиції присутня в композиції в кількості від приблизно фармацевтично прийнятний полімер переважно 0,1-10% мас, наприклад, приблизно 0,1-5% мас, присутній у кількості до приблизно 50% мас, наприклад, приблизно 0,1-3% мас. переважно приблизно 1-20% мас. Фармацевтично прийнятні масла, які Щоб сприяти самоемульгуванню, застосовують в композиції, включають широкий фармацевтично прийнятні поверхнево-активні спектр матеріалів, які не змішуються із водою, речовини необов'язково застосовуються в таких, як, наприклад, моно-, ди- і тригліцериди із композиції, яка включає, наприклад, похідні середніми або довгими ланцюжками, рослинні олії, вітамінів, такого, як вітамін Ε - сукцинат d-aтакі, як соєва олія, олія авокадо, скваленова олія, токоферилполіетиленгліколю 1000 (TPGS), кунжутна олія, маслинова олія, рапсова олія, поліоксилованні рицинові олії, (наприклад, кукурудзяна олія, сурепна олія, сафлорова олія й кремофор EL), поліоксиловані гідровані рицинові 21 81028 22 олії, полісорбати (наприклад, твін 80), тригліцериду капринової жирної кислоти, або їх поліетиленгліколь-6-олеат, стеарати сумішей; поліоксіетилену, полігліколовані гліцериди (д) приблизно 10% мас. до 30% мас. суміші (наприклад, гелюцир 44/14) або полоксамери пропіленгліколю, гліколю, етанолу й необов'язково (наприклад, плуронік F68), лаурилсульфат натрію і води; їх суміші. Переважні поверхнево-активні речовини (е) необов'язково приблизно 1% мас. до 20% включають TPGS - похідне вітаміну Е, мас. поліетиленгліколю або полівінілпіролідону; поліоксиловану (40) гідровану рицинову олію або або поліоксиловану (35) рицинову олію і їх суміші. (є) приблизно 20% мас. до 50% мас. сукцинату При використанні в композиції поверхневоd-a-токоферил-поліетиленгліколю 1000 або активна речовина переважно присутня в кількості поліоксилованої (35) рицинової олії (кремофору до приблизно 70% мас, переважно від приблизно EL). 20% мас. до 50% мас. Цей тип заснованої на ліпіді Додатковий особливий варіант втілення системи за даним винаходом, що додатково композиції SEDDS за даним винаходом включає поверхнево-активну речовину, звичайно орієнтований на фармацевтичну композицію, яка згадується в контексті як «самоемульгувальна включає: система доставки препарату» або SEDDS. (а) приблизно 10% мас. до 15% мас. сполуки Особливий варіант втілення композиції формули (І); SEDDS за даним винаходом орієнтований на (б) приблизно 0,1% мас. до 2% мас. фармацевтичну композицію, яка включає: трис(гідроксиметил)амінометану; (а) приблизно 5% мас. до 30% мас. сполуки (в) приблизно 0,1% мас. до 1% мас. гідроксиду формули (І); натрію; (б) приблизно 0,1% мас. до 7% мас. (г) приблизно 20% мас. до 30% мас. капмули фармацевтично прийнятного аміну; МСМ або каптексу 355; (в) приблизно 0,1% мас. до 5% мас. (д) приблизно 15% мас. до 25% мас. суміші фармацевтично прийнятної основи; пропіленгліколю, етанолу й води; і (г) приблизно 1% мас. до 99% мас. (е) приблизно 40% мас. до 50% мас. сукцинату фармацевтично прийнятного масла; d-a-токоферил-поліетиленгліколю 1000; і (д) приблизно до 70% мас. фармацевтично (є) приблизно 0,01% мас. до 1% мас. dl-aприйнятного гідрофільного розчинника; токоферолу. (е) необов'язково приблизно до 50% мас. Композиція заснованої на ліпіді системи може фармацевтично прийнятного полімеру; і бути отримана звичайним способом, наприклад, (є) приблизно до 70% мас. фармацевтично способом, який включає змішування разом рідких прийнятної поверхнево-активної речовини. компонентів, наприклад, фармацевтично Додатковий особливий варіант втілення прийнятного масла або масел й якої-небудь композиції SEDDS за даним винаходом поверхнево-активної речовини або речовин і орієнтований на фармацевтичну композицію, яка розчинника або розчинників; розчинення включає: фармацевтично прийнятного аміну або амінів, (а) приблизно 10% мас. до 20% мас. сполуки основи або основ, полімеру або полімерів в формули (І); утвореній суміші; необов'язкове нагрівання (б) приблизно 0,1% мас. до 5% мас. отриманої суміші, якщо необхідно в достатньому фармацевтично прийнятного аміну; ступені розплавити один або декілька компонентів (в) приблизно 0,1% мас. до 3% мас. суміші; додавання сполуки формули (І) до фармацевтично прийнятної основи; отриманої суміші й подальше змішування доти, (г) приблизно 20% мас. до 70% мас. поки всі або фактично всі зі сполук формули (І) не фармацевтично прийнятного масла; розчиняться. Даний спосіб одержання композиції (д) приблизно 10% мас. до 30% мас. становить інший аспект за даним винаходом. фармацевтично прийнятного гідрофільного Потім утворений розчин необов'язково розчинника; переробляють у необхідну лікарську форму, (е) необов'язково приблизно 1% мас. до 20% наприклад, капсули, із твердою оболонкою або мас. фармацевтично прийнятного полімеру; і м'які гелеві капсули (наприклад, тверді або м'які (є) приблизно 20% мас. до 50% мас. желатинові капсули), шляхом відомої виробничої фармацевтично прийнятної поверхнево-активної технології. Композиція може бути також у формі речовини. рідкого розчину або напівтвердої речовини для Додатковий особливий варіант втілення перорального, парентерального, ректального або композиції SEDDS за даним винаходом місцевого застосування. Приклади желатинових орієнтований на фармацевтичну композицію, яка капсул, які можуть застосовуватися, включають включає: капсули, розкриті в [ЕР 649651 і патенті US (а) приблизно 10% мас. до 20% мас. сполуки 5985321]. формули (І); Необов'язкові додаткові інгредієнти (б) приблизно 0,1% мас. до 5% мас. Якщо потрібно, композиції за даним трис(гідроксиметил)амінометану; винаходом можуть додатково включати (в) приблизно 0,1% мас. до 3% мас. гідроксиду загальновідомі фармацевтичні додаткові натрію; речовини, які необхідні або потрібні, щоб (г) приблизно 20% мас. до 70% мас. одержати відповідний склад, такі, як тригліцериду каприлової жирної кислоти або антиоксиданти, змащувальні речовини, 23 81028 24 дезінтегратори, консерванти, буфери, стабілізатори, загущувальні агенти, фарбувальні агенти, ароматизуючі агенти, запашні речовини й т.д. Додаткові допоміжні речовини, які можуть застосовуватися в композиціях за винаходом, розкриті в Tsantrizos й ін. В одному переважному варіанті втілення композиції за даним винаходом додатково містять один або декілька антиоксидантів. Переважні антиоксиданти включають, наприклад, аскорбінову кислоту, сульфатиди, лимонну кислоту, пропілгалат, dl-a-токоферол, аскорбілпальмітат, де бутилгідрокситолуол (ВНТ) або бутилгідроксіанізол R6 означає водень, (С1-С6)алкіл, NH-R7, NH(ВНА). Якщо антиоксидант присутній, то звичайно C(O)-R7, NH-C(O)-NHв кількості від приблизно 0,01% мас. до 1% мас. R7, Сполуки формули (І) де Переважні варіанти втілення винаходу для R7 означає кожен незалежно водень, (С1сполук формули (І) такі, як наведені нижче. С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл Переважні варіанти втілення включають або сполуки формули (І), як описано вище, у яких NH-C(O)-OR8, циклопропільна частина вибирається із двох де різних діастереоізомерів, де перший вуглецевий R8 означає (С1-С6)алкіл. центр циклопропілу має R-конфігурацію, як В іншому варіанті втілення в сполуці формули представлено структурами (і) і (іі): (І) L1 й L2 означають кожен водень. В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) R1 означає водень або (С1-С6)алкокси. Положення 14 у син-конфігурації до амідної В іншому варіанті втілення в сполуці формули групи (і) або положення 14 у син-конфігурації до (І) групи СООН (іі). R2 означає (С1-С4)алкокси, феніл або Het, Більш переважне положення 14 зв'язане із вибраний з наступних груп: циклопропільною групою в син-конфігурації до групи СООН, як представлено структурою (іі). Таким чином, в одному варіанті втілення в сполуці формули (І) наступна частина має конфігурацію, представлену наступним діастереоізомером: у якому положення 14 зв'язане з кільцем у синконфігурації по відношенню до групи СООН. В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) R1 означає Н, (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкокси, гідрокси, хлор або N(R5)2, де R5 означає водень або (С1-С6)алкіл; L1 й L2 означають кожен водень; і R2 означає водень, (С1-С6)тіоалкіл, (С1С6)алкокси, феніл або Het, вибраний з наступних структур: де R6 означає водень, (С1-С6)алкіл, NH-R7 або NH-C(O)-R7; де R7 означає водень, (С1-С6)алкіл або (С3С6)циклоалкіл, або NH-C(O)-OR8, де R8 означає (С1-С6)алкіл. В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) R2 означає етокси або Het, вибраний з наступних груп: де R6 означає NHR7 або NH-C(O)-R7, де R7 означає водень, (С1-С6)алкіл або (С3С6)циклоалкіл; або R6 означає NH-C(O)-OR8, де R8 означає (С1-С6)алкіл. В іншому варіанті втілення в сполуці формули 25 (І) 81028 26 R2 вибирають із наступних груп: де R6 означає NHR7, де R7 означає кожен незалежно водень, (С1С6)алкіл або (С3-С6)циклоалкіл. В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) R3 означає R9O-, де R9 означає бутил, циклобутил або циклопентил. В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) зв'язок у положенні 13-14 означає одинарний зв'язок. В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) R4 означає водень або (С1-С6)алкіл. В іншому варіанті втілення в сполуці формули (І) R1 означає метокси; L1 й L2 означають кожен водень; R2 означає Таблиця 2 де R6 означає NH(C1-C4)алкіл або NН(С3С6)циклоалкіл; R3 означає R9O-, де R9 означає бутил, циклобутил або циклопентан; R4 означає водень або (С1-С6)алкіл; і наступна частина: 5 має конфігурацію, представлену наступним діастереоізомером: у якому положення 14 зв’язане з кільцем у син-конфігурації по відношенню до групи СООН. Таблиці сполук Наступні таблиці представляють репрезентативні сполуки формули (І). орієнтована на один стереоізомер за циклопропільною групою, де R, R4, згадане положення подвійного зв'язку, стереохімія циклопропільної групи по відношенню до зв'язку в положенні 14, R1 й R2 визначені в такий спосіб: 27 де зв'язок між положенням 14 і циклопропільною групою має син-конфігурацію по відношенню до СООН, а Х10, Х11 й X12 визначені в такий спосіб: де зв'язок між положенням 14 і циклопропільною групою має син-конфігурацію по відношенню до СООН, a R1 й R2 визначені в такий спосіб: де зв'язок між положенням 14 і циклопропільною групою має син-конфігурацію по відношенню до СООН, a R4, 13,14-подвійний зв'язок й R2 визначені в такий спосіб: 81028 28 29 де зв'язок між положенням 14 і циклопропільною групою має син-конфігурацію по відношенню до СООН, згаданий 13,14-подвійний зв'язок має цис-конфігурацію, R3, R4, і ‘R2 визначені в такий спосіб: 81028 30 31 81028 32 репрезентативними сполуками формули (І), можна знайти в Tsantrizos й ін. й у [заявці WO 00/59929]. Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані способами, представленими повністю в Tsantrizos й ін., [заявці WO 00/59929 й Llinas-Brunet]. Способи терапевтичного застосування Сполуки формули (І) ефективні як інгібітори протеази вірусу гепатиту С, і, отже, дані сполуки й фармацевтичні композиції, які включають дані де зв'язок між положенням 14 і сполуки, корисні при пригніченні реплікації вірусу циклопропільною групою має син-конфігурацію, a гепатиту С та при лікуванні інфекцій, викликаних R3, R4, і 'R2 визначені в такий спосіб: вірусом гепатиту С, як представлено в Tsantrizos й ін., [заявці WO 00/59929 й Llinas-Brunet]. Як обговорювалося вище, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути перероблені в різні лікарські форми, що залежать від конкретної розглянутої композиції. Подібно до цього можливі різні способи введення, які залежать від конкретної композиції й лікарської форми, хоча пероральне введення за допомогою таблетки, капсули або суспензії є переважним способом введення. Дозові рівні сполук формули (І) і різні схеми лікування при монотерапії для запобігання й лікування інфекції, викликаної вірусом гепатиту С, представлені в Tsantrizos й ін., [заявці WO 00/59929 й Llinas-Brunet]. Однак, як визнає кваліфікований фахівець, можливі більш низькі дози у випадку композицій за даним винаходом, що залежать від рівня поліпшення біодоступності. Можлива також комбінована терапія з одним або декількома додатковими терапевтичними або профілактичними агентами, як повністю описано в Tsantrizos й ін., [заявці WO 00/59929 й LlinasBrunet]. Додатковий агент або агенти можна комбінувати зі сполуками за даним винаходом, щоб створити одну лікарську форму, або альтернативно даний додатковий агент або дані додаткові агенти можуть вводитися ссавцеві окремо як частина множинної лікарської форми. Для того щоб даний винахід був зрозумілий повністю, представлені наступні приклади. Ці приклади представлені з метою ілюстрації переважних варіантів втілення даного винаходу й ніяким чином не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу. Переважною сполукою формули (І) для композиції за винаходом, описаною у контексті, є сполука №822. Додаткові особливі сполуки, які є 33 81028 Одержання складів 1-3 Насамперед рідкі компоненти, такі, як капмул МСМ, каптекс 355, пропіленгліколь, a-токоферол, вода й етанол змішували разом у щільно закритому контейнері. Розплавляли вітамін Ε в вигляді TPGS при 40°С і потім переносили в контейнер. Після цього до отриманої суміші додавали трометамін й/або розчин гідроксиду натрію. Наприкінці сполуку №822 додавали в контейнер і продовжували перемішування при 40°С доти, поки препарат не розчинявся повністю. Цими сполуками можуть бути заповнені капсули із твердою оболонкою або м'які желатинові капсули. Дослідження хімічної стабільності Більшість продуктів деградації сполуки №822 у складі були ідентифіковані й охарактеризовані за допомогою рідинної хроматографії/масспектрометрії. Для порівняння різних складів проводили прискорені дослідження стабільності: склади запаювали в ампули з янтарного скла й зберігали при різних температурах: 50°С, 60°С і 70°С. Зразки витягали й досліджували за допомогою ВЕРХ для кількісного аналізу й рівня домішок. Фіг.1 й 2 представляють профілі домішок складів, що містять сполуку №822, засновані на даних, отриманих при початковому дослідженні. Всі склади аналізували після п'ятиденного зберігання при 70°С. Як можна бачити на Фіг.1 й 2, рівень основного продукту деградації 1 нижче в складах № 2 й № 3 за винаходом, ніж у порівняльному складі №1 (без основи). Більш повне додаткове дослідження проводили зі складами №1 й №3 (склади, використані в даному додатковому дослідженні, були взяті з різних серій і тому мали рівні домішок, які трохи відрізняються від рівнів у складів, використаних в початковому дослідженні). Як загальна кількість домішок, так і рівні основного продукту деградації 1 були значно знижені в складу №3 у порівнянні зі складом №1. Таблиці 1а й 1б підсумовані кількості всіх домішок й основного продукту деградації 1 у складі №3 відносно порівняльного складу №1 при зберіганні при різних температурах. Очевидно, що склад №3 більш стійкий від складу №1, маючи більш низький рівень як всіх домішок, так й основного продукту деградації 1 при зберіганні. Відповідно до рівняння Арреніуса час t0,1, 25 (час, за який утворюється 0,1% продукту деградації при 25°С) складу №3 становить 232 дня в порівнянні з 99 днями для складу №1. Таблиця 1а Сумарна кількість всіх домішок у складах №1 й №3 34 Таблиця 1б Сумарна кількість основного продукту деградації 1 у складах №1 й №3