Цитотоксичні похідні бензодіазепіну

Реферат: Даний винахід стосується нових похідних бензодіазепіну, які мають антипроліферативну активність, і, зокрема, нових бензодіазепінових сполук формули (I)-(VII). Даний винахід також забезпечує кон'югати бензодіазепінових сполук, приєднаних до агента, який зв'язується із клітинами. Крім того, даний винахід забезпечує композиції і способи, придатні для інгібування аномального клітинного росту або лікування проліферативного розладу у ссавця з використанням сполук або кон'югатів згідно з винаходом. UA 113162 C2 (12) UA 113162 C2 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [01] Дана заявка, згідно з 35 USC § 119 (е), заявляэ про пріоритет дати подачі попередньої заявки США № 61/443062, поданої 15 лютого 2011 р., попередньої заявки США № 61/483499, поданої 6 травня 2011 р., і попередньої заявки США № 61/443092, поданої 15 лютого 2011 р., повний зміст яких, включаючи всі креслення, формули, описи і формули винаходу, включені сюди за допомогою посилання. Галузь техніки [02] Даний винахід стосується нових цитотоксичних сполук і цитотоксичних кон’югатів, які включають зазначені цитотоксичні сполуки та агенти, які зв'язуються із клітинами. Зокрема, даний винахід стосується нових бензодіазепінових сполук і їх похідних, інтермедіатів, кон’югатів і фармацевтично прийнятних солей, які можна використовувати як медикаменти, зокрема, як антипроліферативні агенти. Рівень техніки винаходу [03] Похідні бензодіазепіну являють собою корисні сполуки для лікування різних розладів і включають такі лікарські засоби як протиепілептичні препарати (імідазо[2,1b][1,3,5]бензотіадіазепіни, патент США №4444688; патент США №4062852), антибактеріальні засоби (піримідо[1,2-с][1,3,5]бензотіадіазепіни, GB 1476684), диуретики і гіпотензивні засоби (пірол(1,2-b)[1,2,5]бензотіадіазепін5,5диоксид, патент США №3506646), гіполіпідемічні засоби (WO 03091232), антидепресанти (патент США №3453266); засоби для лікування остеопорозу (JP 2138272). [04] Останнім часом на моделях пухлин у тварин показано, що похідні бензодіазепіну, наприклад, піролбензодіазепіни (PBD), діють як протипухлинні агенти (N-2-імідазолілалкілзаміщений 1,2,5-бензотіадіазепін-1,1-диоксид, патент США №6156746), бензо-піридо- або дипіридотіадіазепін (WO 2004/069843), пірол[1,2-b][1,2,5]бензотіадіазепіни і похідні пірол[1,2b][1,2,5]бензодіазепіну (WO2007/015280), похідні томайміцину (наприклад, пірол[1,4]бензодіазепіни), наприклад, описані в WO 00/12508, WO2005/085260, WO2007/085930 та EP 2019104. Крім того, відомо, що бензодіазепіни впливають на ріст та диференціювання клітин (Kamal A., et al., Bioorg Med Chem. 2008 Aug 15;16(16):7804-10 (та посилання, згадані в ній); Kumar R, Mini Rev Med Chem. 2003 Jun;3(4):323-39 (та посилання, згадані в ній); Bednarski J J, et al., 2004; Sutter A. P, et al., 2002; Blatt N B, et al., 2002), Kamal A. et al., Current Med. Chem., 2002; 2; 215-254, Wang J-J., J.Med. Chem., 2206; 49:1442-1449, Alley M.C. et al., Cancer Res. 2004; 64:6700-6706, Pepper C. J., Cancer Res 2004; 74:6750-6755, Thurston D.E. and Bose D.S., Chem Rev 1994; 94:433-465; і Tozuka, Z., et al., Journal of Antibiotics, (1983) 36; 1699-1708. Загальна структура PBD описана в публікації США № 20070072846. PBD відрізняються за кількістю, типом і положенням замінників у їх ароматичному кільці А і пірольному кільці C, а також за ступенем насичення кільця С. Їх здатність до утворення аддукту в малій борозенці і перехресного зв'язування ДНК дозволяє їм вносити перешкоди в процесинг ДНК, обумовлюючи їх потенціал для використання як антипроліферативних агентів. [05] Перший піролбенздіазепін, який увійшов у клінічну практику, SJG-136 (NSC 694501) є потужним цитотоксичним агентом, який викликає перехресне зв'язування внутрішнього ланцюга ДНК (S.G Gregson et al., 2001, J. Med. Chem., 44: 737-748; M.C. Alley et al., 2004, Cancer Res., 64: 6700-6706; J.A. Hartley et al., 2004, Cancer Res., 64: 6693-6699; C. Martin et al., 2005, Biochemistry., 44: 4135-4147; S. Arnould et al., 2006, Mol. Cancer Ther., 5: 1602-1509). Результати першої фази клінічних досліджень SJG-136 показали, що цей препарат був токсичним за дуже 2 низьких доз (максимальна стерпна доза 45 мкг/м ), і були відзначені кілька побічних ефектів, у тому числі синдром пропотівання рідини через судини, периферичні набряки, токсичне ураження печінки та стомлюваність. У всіх дозах було відзначене ушкодження ДНК у циркулюючих лімфоцитах (D. Hochhauser et al., 2009, Clin. Cancer Res., 15: 2140-2147). Таким чином, існує потреба в поліпшених похідних бензодіазепіну, які є менш токсичними і, проте, терапевтично активними при лікуванні різних проліферативних хворобливих станів, наприклад, раку. Сутність винаходу [06] Цитотоксичні димери бензодіазепінів, описані в даній галузі техніки, мають дві функціональних іміногрупи у вільній формі або обернено блокованій формі, наприклад, у вигляді гідрату, алкоксилату або сульфонату. Наявність зазначених двох функціональних іміногруп приводить до перехресного зв'язування ДНК (S.G. Gregson et al., 2001, J. Med. Chem., 44: 737-748). Даний винахід частково заснований на несподіваному відкритті, яке полягає в тому, що кон’югати агента, який зв'язується із клітинами, і нових цитотоксичних похідних бензодіазепіну, наприклад, димерів індолінбензодіазепіну, позбавлених двох функціональних іміногруп (наприклад, які містять одну функціональну іміногрупу і одну функціональну аміногрупу), і тому нездатних до перехресного зв'язування ДНК, демонструють набагато більш 1 UA 113162 C2 5 високий терапевтичний індекс (співвідношення максимальної стерпної дози і мінімальної ефективної дози) in vivo у порівнянні з похідними бензодіазепіну, здатними перехресно зв'язувати ДНК, описаними раніше в даній галузі техніки. [07] Таким чином, однією метою даного винаходу є забезпечення цитотоксичної сполуки, яка включає зв’язуючу групу із приєднаною до неї реакційноздатною групою, здатну ковалентно приєднувати зазначену цитотоксичну сполуку до агента, який зв'язується із клітинами (СВА, див. нижче), причому цитотоксична сполука представлена будь-якою з наступних формул: X Y R1' Z' N R2' R3' A D L D' W R6 Z' N W R6 R4' R2 R6 W Z R2 N W Y' R1 X' A D L D' R6 R1 N R4 X R3' N A' R3 Y' N (II) R1' Y Z' N R4 X' A D L D' R1 Z W X' N R2' R4' A' (I) Y' R2' Y' N R6 R4' R1' R3' X' N R3 R2 N A' R6 W R3 N Z R4 (III) R2' R1'Y' X' N R 3' R4' Z' N W Y' R1 X' A D L D' R6 A' R6 R2 N W R3 N Z R4 (IV) 10 15 20 25 30 або її фармацевтично прийнятною сіллю, де: подвійна лінія між N і С являє собою одинарний зв’язок або подвійний зв’язок, за умови, що, коли вона являє собою подвійний зв’язок, X відсутня, а Y являє собою -Н або лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю, а коли вона являє собою одинарний зв’язок, X являє собою -Н, зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою або аміноблокуючою групою; Y являє собою -H або групу, яка відходить, вибрану із -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необов’язково заміщений 5- або 6-членний азот-вмісний гетероцикл (наприклад, піперидин, тетрагідропірол, піразол, морфолін і т.д.), гуанідиній, представлений -NR’(C=NH)NR’R’’, амінокислоту або пептид, представлений -NRCOP’, причому P ’являє собою амінокислоту або поліпептид, який містить від 2 до 20 амінокислотних залишків, -SR, -SOR’, -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галоген, ціаногрупу та азидну групу; або 2Y являє собою сульфіт (HSO3, HSO2 або сіль HSO3 , SO3 або HSO2 , утворену катіоном), 2метабісульфіт (H2S2O5 або сіль S2O5 , утворену катіоном), моно-, ди-, три- і тетратіофосфат 3333(PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 або сіль PO3S , PO2S2 , POS3 або PS4 , утворену катіоном), i i i i i i складний ефір тіофосфату (R O)2PS(OR ), R S-, R SO, R SO2, R SO3, тіосульфат (HS2O3 або сіль 22S2O3 , утворену катіоном), дитіоніт (HS2O4 або сіль S2O4 , утворену катіоном), фосфордитіоат k’ k’ (P(=S)(OR )(S)(OH) або його сіль, утворену катіоном), гідроксамову кислоту (R C(=O)NOH або сіль, утворену катіоном), формальдегідсульфоксилат (HOCH2SO2 або сіль HOCH2SO2 , + i утворену катіоном, наприклад, HOCH2SO2 Na ) або їх суміш, де R являє собою лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, і заміщений щонайменше одним 2 UA 113162 C2 j 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i замінником, вибраним із -N(R )2, -CO2H, -SO3H і -PO3H; R необов’язково може бути додатково j заміщений замінником для алкілу, описаним тут; R являє собою лінійний або розгалужений k’ алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю; R являє собою лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, алкеніл або алкініл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, арил, гетероцикліл або гетероарил; переважно Y являє собою аддукт бісульфіту, гідросульфіту або метабісульфіту або їх солей (наприклад, солі натрію); М являє собою -H або катіон; R, в кожному випадку незалежно, вибрана із групи, яка складається із -H, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить c від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(CH2CH2O)n-R , необов’язково заміщеного арилу, який містить від 6 до 18 атомів вуглецю, необов’язково заміщеного 5-18членного гетероарильного кільця, яке містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки, або необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із O, S, N і P; кожна із R' і R'', незалежно, вибрана із -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить c від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(CH2CH2O)n-R і необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із О, S, N і Р; c R являє собою -H або заміщений або незаміщений лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою; n являє собою ціле число від 1 до 24; W вибрана із C=O, C=S, CH2, BH, SO і SO2; X ’вибрана із -H, аміноблокуючої групи, зв’язуючої групи з приєднаною до неї реакційноздатною групою, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера c поліетиленгліколю -(CH2CH2O)n-R , необов’язково заміщеного арилу, який містить від 6 до 18 атомів вуглецю, необов’язково заміщеного 5-18-членного гетероарильного кільця, яке містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки, і необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із O, S, N і P; Y ’вибрана із -H, оксогрупи, зв’язуючої групи з приєднаною до неї реакційноздатною групою, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, необов’язково заміщеного 6-18-членного арилу, необов’язково заміщеного 5-18-членного гетероарильного кільця, яке містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки, необов’язково заміщеного 3-18членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів; кожна із R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3 ’і R4’,незалежно, вибрана із групи, яка складається із -H, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, c який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(OCH2CH2)n-R , галогену, гуанідинію [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, сульфоксиду, - + представленого -SOR’, сульфону, представленого -SO2R’, сульфонату -SO3 M , сульфату - + OSO3 M , сульфонаміду, представленого -SO2NR’R’’, ціаногрупи, азидної групи, -COR’, -OCOR’, OCONR’R ’’і зв’язуючої групи з приєднаною до неї реакційноздатною групою; R6 являє собою -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2, галоген або зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою; Z і Z’, незалежно, вибрані із -(CH2)n’-, -(CH2)n’-CR7R8-(CH2)na’-, -(CH2)n’-NR9-(CH2)na’-, -(CH2)n’-O(CH2)na’- і -(CH2)n–’S-(CH2)na’-; n ’і na ’є однаковими або різними і вибрані із 0, 1, 2 і 3; R7 і R8 є однаковими або різними, і кожна із них, незалежно, вибрана із -H, -OH, -SH, -COOH, -NHR’, мономера поліетиленгліколю -(OCH2CH2)n-, амінокислоти, пептидної одиниці, яка несе від 2 до 6 амінокислот, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю; R9, незалежно, вибрана із -Н, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю (OCH2CH2)n-; А і А’ є однаковими або різними і, незалежно, вибрані із -O-, оксо (-C(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, -S-, -CRR’S-, -NR5- і -CRR’N(R5)-; R5 , в кожному випадку незалежно, являє собою -Н або необов’язково заміщений лінійний 3 UA 113162 C2 5 10 15 або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю; D і D’ є однаковими або різними і, незалежно, відсутні або вибрані із групи, яка складається із необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, амінокислоти, пептиду, який несе від 2 до 6 амінокислот, і мономера поліетиленгліколю (-OCH2CH2)n-; L відсутня, являє собою зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою, мономер поліетиленгліколю (-OCH2CH2)n-, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл або алкеніл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, фенільну групу, 3-18-членний гетероциклічне кільце або 5-18-членний гетероарильне кільце, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із О, S, N і P, де алкіл або алкеніл необов’язково заміщені зв’язуючою групою з приєднаною до неї реакційноздатною групою, феніл або гетероциклічне або гетероарильне кільце можуть бути необов’язково заміщені, причому замінник може являти собою зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою. [08] У деяких варіантах втілення Х не є єднальною групою із приєднаної до неї реакційноздатною групою. У деяких варіантах втілення подвійна лінія між N і С являє собою одинарний зв'язок, Y не є -H. [09] У деяких варіантах втілення сполука не є будь-якою з наступних сполук: O O N O H N O N O O N O OMe N MeO O O ; O O N O H N O N O N O OMe N MeO O O ; ; 20 O O N OMe O N H N O OMe N MeO O O ; O O N N O O OMe H N N MeO O O ; 4 UA 113162 C2 ; ; O O O O N N N O OMe N MeO O O O N O H N O O N H N O OMe O N MeO O O ; ; 5 O O O OMe N O N N O O OMe 15 20 N MeO O 10 N O . [10] У деяких варіантах втілення Y являє собою групу, яка відходить, вибрану із -OR, OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необов’язково заміщений 5- або 6членний азот-вмісний гетероцикл (наприклад, піперидин, тетрагідропірол, піразол, морфолін і т.д.), гуанідиній, представлений -NR’(C=NH)NR’R’’, амінокислоту або пептид, представлений NRCOP’, причому P ’являє собою амінокислоту або поліпептид, який містить від 2 до 20 амінокислотних залишків, -SR, -SOR’, -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галоген, ціаногрупу та азидну групу. [11] Другою метою даного винаходу є одержання кон’югатів агентів, які зв'язуються із клітинами, з новими бензодіазепіновими сполуками або їх похідними згідно із даним винаходом. Зазначені кон’югати можна використовувати як терапевтичні агенти, які специфічно доставляються до клітин-мішеней і є цитотоксичними. [12] Зокрема, кон’югат згідно з винаходом може включати: цитотоксичну сполуку і агент, який зв'язується із клітинами (СВА), причому зазначена цитотоксична сполука включає зв’язуючу групу, яка ковалентно приєднує цитотоксичну сполуку до CBA, і зазначена цитотоксична сполука представлена будь-якою з наступних формул: 5 UA 113162 C2 , , , 5 10 15 20 25 30 35 , або її фармацевтично прийнятною сіллю, де: подвійна лінія між N і С являє собою одинарний зв’язок або подвійний зв’язок, за умови, що, коли вона являє собою подвійний зв’язок, X відсутня, а Y являє собою -Н або лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю, а коли вона являє собою одинарний зв’язок, X являє собою -Н, зв’язуючу групу або аміноблокуючу групу; Y являє собою -H або групу, яка відходить, вибрану із -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необов’язково заміщений 5- або 6-членний азот-вмісний гетероцикл (наприклад, піперидин, тетрагідропірол, піразол, морфолін), гуанідиній, представлений -NR’(C=NH)NR’R’’, амінокислоту або пептид, представлений -NRCOP’, причому P ’являє собою амінокислоту або поліпептид, який містить від 2 до 20 амінокислотних залишків, -SR, -SOR’, -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галоген, ціаногрупу та азидну групу; або 2Y являє собою сульфіт (HSO3, HSO2 або сіль HSO3 , SO3 або HSO2 , утворену катіоном), 2метабісульфіт (H2S2O5 або сіль S2O5 , утворену катіоном), моно-, ди-, три- і тетратіофосфат 3333(PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 або сіль PO3S , PO2S2 , POS3 або PS4 , утворену катіоном), i i i i i i складний ефір тіофосфату (R O)2PS(OR ), R S-, R SO, R SO2, R SO3, тіосульфат (HS2O3 або сіль 22S2O3 , утворену катіоном), дитіоніт (HS2O4 або сіль S2O4 , утворену катіоном), фосфордитіоат k’ k’ (P(=S)(OR )(S)(OH) або його сіль, утворену катіоном), гідроксамову кислоту (R C(=O)NOH або сіль, утворену катіоном), формальдегідсульфоксилат (HOCH2SO2 або сіль HOCH2SO2 , + i утворену катіоном, наприклад, HOCH2SO2 Na ) або їх суміш, де R являє собою лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю і заміщений щонайменше одним j i замінником, вибраним із -N(R )2, -CO2H, -SO3H і -PO3H; R необов’язково може бути додатково j заміщений замінником для алкілу, описаним тут; R являє собою лінійний або розгалужений k’ алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю; R являє собою лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, алкеніл або алкініл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, арил, гетероцикліл або гетероарил; переважно Y являє собою аддукт бісульфіту, гідросульфіту або метабісульфіту або їх солей (наприклад, солі натрію); М являє собою -H або катіон; R, в кожному випадку незалежно, вибрана із групи, яка складається із -H, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить c від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(CH2CH2O)n-R , необов’язково заміщеного арилу, який містить від 6 до 18 атомів вуглецю, необов’язково заміщеного 5-18членного гетероарильного кільця, яке містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки, або необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного 6 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із O, S, N і P; кожна із R’ і R’’, незалежно, вибрана із -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить c від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(CH2CH2O)n-R і необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із О, S, N і Р; c R являє собою -H або заміщений або незаміщений лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю або зв’язуючу групу; n являє собою ціле число від 1 до 24; W вибрана із C=O, C=S, CH2,BH, SO і SO2; X ’вибрана із -H, аміноблокуючої групи, зв’язуючої групи, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 c атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(CH2CH2O)n-R , необов’язково заміщеного арилу, який містить від 6 до 18 атомів вуглецю, необов’язково заміщеного 5-18-членного гетероарильного кільця, яке містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки, і необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із O, S, N і P; Y ’вибрана із -H, оксогрупи, зв’язуючої групи, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, необов’язково заміщеного 6-18-членного арилу, необов’язково заміщеного 5-18членного гетероарильного кільця, яке містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів; кожна із R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3 ’і R4’,незалежно, вибрана із групи, яка складається із -H, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, c який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(OCH2CH2)n-R , галогену, гуанідинію [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, сульфоксиду, - + представленого -SOR’, сульфону, представленого -SO2R’, сульфонату -SO3 M , сульфату - + OSO3 M , сульфонаміду, представленого -SO2NR’R’’, ціаногрупи, азидної групи, -COR’, -OCOR’, OCONR’R ’’і зв’язуючої групи; R6 являє собою -H, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2, галоген або зв’язуючу групу; Z і Z’, незалежно, вибрані із -(CH2)n’-, -(CH2)n’-CR7R8-(CH2)na’-, -(CH2)n’-NR9-(CH2)na’-, -(CH2)n’-O(CH2)na’- і -(CH2)n–’S-(CH2)na’-; n ’і na ’є однаковими або різними і вибрані із 0, 1, 2 і 3; R7 і R8 є однаковими або різними, і кожна із них, незалежно, вибрана із -H, -OH, -SH, -COOH, -NHR’, мономера поліетиленгліколю -(OCH2CH2)n-, амінокислоти, пептидної одиниці, яка несе від 2 до 6 амінокислот, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю; R9 незалежно вибрана із -Н, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю (OCH2CH2)n-; А і А’ є однаковими або різними і незалежно вибрані із -O-, оксо (-C(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, S-, -CRR’S-, -NR5 і -CRR’N(R5)-, R5,в кожному випадку незалежно, являє собою -Н або необов’язково заміщений лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю; D і D’ є однаковими або різними і, незалежно, відсутні або вибрані із групи, яка складається із необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, амінокислоти, пептиду, який несе від 2 до 6 амінокислот, і мономера поліетиленгліколю (-OCH2CH2)n-; L відсутня, являє собою зв’язуючу групу, мономер поліетиленгліколю (-OCH2CH2)n-, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл або алкеніл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, фенільну групу, 3-18-членне гетероциклічне кільце або 5-18-членне гетероарильне кільце, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із О, S, N і P, де алкіл або алкеніл необов’язково заміщені зв’язуючою групою; феніл або гетероциклічне або гетероарильне кільце можуть бути необов’язково заміщені, причому замінник може являти собою зв’язуючу групу. [13] У деяких варіантах втілення Х не є зв’язуючою групою. У деяких варіантах втілення подвійна лінія між N і С являє собою одинарний зв'язок, Y не є -H. [14] У деяких варіантах втілення Y являє собою -H або групу, яка відходить, вибрану із -OR, OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необов’язково заміщений 5- або 6членний азот-вмісний гетероцикл (наприклад, піперидин, тетрагідропірол, піразол, морфолін і 7 UA 113162 C2 5 т.д.), гуанідиній, представлений -NR’(C=NH)NR’R’’, амінокислоту або пептид, представлений NRCOP’, причому P ’являє собою амінокислоту або поліпептид, який містить від 2 до 20 амінокислотних залишків, -SR, -SOR’, -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галоген, ціаногрупу та азидну групу. У деяких варіантах втілення Y не є –H. [15]У деяких варіантах втілення сполука кон’югату не є будь-якою з наступних сполук (хвилястий зв'язок являє собою зв'язок, за допомогою якого сполука приєднана до CBA) ; ; ; ; 10 ; ; 8 UA 113162 C2 ; ; ; 5 10 15 20 . [16] Даний винахід також включає композицію (наприклад, фармацевтичну композицію), яка включає нові бензодіазепінові сполуки, їх похідні або кон’югати (і/або сольвати, гідрати і/або солі) і носій (фармацевтично прийнятний носій). Даний винахід додатково включає композицію (наприклад, фармацевтичну композицію), яка включає нові бензодіазепінові сполуки, їх похідні або кон’югати (і/або сольвати, гідрати і/або солі) і носій (фармацевтично прийнятний носій), а також яка включає другий терапевтичний агент. Композиції згідно з даним винаходом можна використовувати для інгібування аномального клітинного росту або лікування проліферативного розладу у ссавця (наприклад, людини). Композиції згідно з даним винаходом можна використовувати для лікування таких станів як рак, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, реакція трансплантат проти хазяїна (РТПХ), відторгнення трансплантату, вовчак, міозит, інфекція, імунодефіцит, наприклад, СНІД, і запальні захворювання у ссавців (наприклад, людини). [17] Даний винахід включає спосіб інгібування аномального клітинного росту або лікування проліферативного розладу у ссавця (наприклад, людини), який включає введення зазначеному ссавцеві терапевтично ефективної кількості нових бензодіазепінових сполук, їх похідних або кон’югатів (і/або сольватів і солей) або їх композиції, окремо або в комбінації із другим терапевтичним агентом. Даний винахід включає спосіб синтезу та застосування нових бензодіазепінових сполук, їх похідних і кон’югатів для діагностики або обробки клітин ссавців, організмів або асоційованих 9 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 патологічних станів in vitro, in situ і in vivo. [18] Сполуки згідно з даним винаходом, їх похідні або кон’югати та композиції, які включають їх, можна використовувати для лікування або зменшення тяжкості захворювань, наприклад, таких, які характеризуються аномальним ростом клітин (наприклад, раку). Інші варіанти застосування сполук і кон’югатів згідно з даним винаходом включають лікування таких станів, як рак, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, реакція трансплантат проти хазяїна (РТПХ), відторгнення трансплантату, вовчак, міозит, інфекція, імунодефіцит, наприклад, СНІД і запальні захворювання у ссавців (наприклад, людини), але не обмежуються ними. c [19] Як використовується тут стосовно групи (наприклад, R , L, X ’і т.д.), "являє собою/являти собою" (або "не являє собою") зв’язуючу групу або зв’язуючу групу із приєднаною до неї реакційноздатною групою означає, що група "включає" (або "не включає") зв’язуючу групу або зв’язуючу групу із приєднаною до неї реакційноздатною групою. Короткий опис креслень [20] На Фіг. 1-6 показані схеми синтезу бензодіазепінових сполук і відповідних сполук, які приєднуються, придатних для кон’югування згідно з даним винаходом. [21] На Фіг. 7 показана схема синтезу типових сполук із ПЕГ-модифікованими лінкерами згідно з даним винаходом. [22] На Фіг. 8 показана схема синтезу типових сполук із метилтіо-лінкером згідно з даним винаходом. [23] На Фіг. 9-10 показані схеми синтезу типових сполук, які містять третинний амін згідно з даним винаходом. [24] На Фіг. 11 показана схема синтезу типових сполук із пептидним лінкером згідно з даним винаходом. [25] На Фіг. 12-19 показані схеми синтезу типових сполук, які підходять для способів одноетапного кон’югування згідно з даним винаходом. [26] На Фіг. 20 показана схема двоетапного синтезу моноімінового димера. [27] На Фіг. 21 показана схема двоетапного синтезу дивідновлювального димера. [28] На Фіг. 22 показана схема одноетапного синтезу типових кон’югатів антитіло/лікарська речовина. [29] На Фіг. 23 показана схема двоетапного синтезу типових кон’югатів антитіло/лікарська речовина. [30] На Фіг. 24 показана цитотоксичність метилдитіо-димера 1d in vitroпроти ліній клітин Namalwa, KB і HL60/QC. [31] На Фіг. 25 показана цитотоксичність і специфічність in vitro кон’югатів huMy9-6-SPDB-1f проти різних клітинних ліній. Слід зазначити, що до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [32] На Фіг. 26 показана цитотоксичність і специфічність in vitro кон’югатів huFOLR1-SPDB-1f. [33] На Фіг. 27 показано, що кон’югування димера не знижує спорідненості зв'язування антитіла. Слід зазначити, що до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [34] На Фіг. 28 показана антипухлинна активність in vivo кон’югату huMy9-6. Слід зазначити, що до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [35] На Фіг. 29 показана цитотоксичність in vitro кон’югату huMy9-6-SPDB-1f проти антигенпозитивних клітин. Слід зазначити, що до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [36] На Фіг. 30 показана схема синтезу для одержання тіоефір-вмісного дисульфідного лінкера 27e-h. [37] На Фіг. 31 показана схема синтезу для одержання димерів 28c-f. [38] На Фіг. 32 показана схема синтезу для одержання феніл-приєднаних димерів 29b-c. [39] На Фіг. 33 показана схема альтернативного двоетапного синтезу моноімінових димерів. [40] На Фіг. 34 показана цитотоксичність in vitro для huMy9-6-SPDB-1f (A), huMy9-6+ сульфоSPDB-1f (B) і huMy9-6-BMPS-1f (C) проти клітин HL60/QC (Ag ) з і без блокування антиген-зв’язуючих сайтів. Слід зазначити, що у всіх трьох експериментах (34А, 34B і 34C) до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [41] На Фіг. 35 показана цитотоксичність in vitro для chB38.1-SPDB-1f (A) і chB38.1+ сульфоSPDB-1f (B) проти клітин COLO205 (Ag ). Слід зазначити, що в обох експериментах до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [42] На Фіг. 36 показана ефективність huMy9-6-SPDB-1fin vivo на мишах, які несуть HL60/QC. Слід зазначити, що до реакційного середовища для кон’югування додавали бісульфіт натрію. [43] На Фіг. 37 показана ефективність huFOLR1-SPDB-1fin vivo на мишах, які несуть пухлини 10 UA 113162 C2 KB. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [44] На Фіг. 38 показана схема синтезу сполуки 1. [45] На Фіг. 39 показана схема синтезу сполуки 1d з використанням 5-етил-2метилпіридинборану (PEMB). [46] На Фіг. 40 показана схема синтезу сполуки 1d з використанням триацетоксиборгідриду натрію (STAB). [47] На Фіг. 41 показана схема синтезу сполуки 31a-c. [48] На Фіг. 42 показана схема синтезу сполуки 32c,d. [49] На Фіг. 43 показана схема синтезу сполук 1i і 12а. [50] На Фіг. 44 показана антипроліферативна активність шляхом порівняння (A) huMy9-6+ SPDB-1f, (B) huMy9-6-сульфоSPDB-1f і (C) huMy9-6-BMPS-1f проти клітин OCI-AML3 (Ag ) з і без блокування антиген-зв’язуючих сайтів. Слід зазначити, що у всіх трьох експериментах до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [51] На Фіг. 45 показана альтернативна схема синтезу 4-(бензилокси)-5-метокси-2нітробензойної кислоти, використовуваної при отриманні мономера IBD. [52] Фіг. 46 є альтернативною схемою синтезу (5-((2-(2-(2-метоксиетокси)етокси)етил)(2метил-2-(метилдисульфаніл)пропіл)аміно)-1,3-фенілен)диметанолу (1b). [53] Фіг. 47 є альтернативною схемою синтезу (5-((2-(2-(2-метоксиетокси)етокси)етил)(2метил-2-(метилдисульфаніл)пропіл)аміно)-1,3-фенілен)диметанолу (1b). [54] Фіг. 48 є альтернативною схемою двоетапного синтезу моноімінового димера. [55] На Фіг. 49 показана активність різних кон’югатів стосовно різних ліній клітин. Значення IC50, перераховані в таблиці, наведені в нМ. [56] На Фіг. 50 показана ефективність huMy9-6-сульфо-SPDB-1fin vivo на мишах, які несуть пухлини MOLM-13. [57] На Фіг. 51 показана ефективність huMy9-6-сульфо-SPDB-1fin vivo на мишах, які несуть пухлину NB4. [58] На Фіг. 52 показана ефективність huMy9-6-BMPS-1fin vivo на мишах, які несуть пухлину HL60/QC. [59] На Фіг. 53 показана ефективність huMy9-6-BMPS-1fin vivo на мишах, які несуть пухлину MOLM-13. Слід зазначити, що до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [60] На Фіг. 54 показана типова схема синтезу кон’югату сульфований фолат/цитотоксична сполука. [61] На Фіг. 55 показано декілька типових кон’югатів сульфована лікарська речовинаантитіло з різними лінкерами. [62] На Фіг. 56 показана ефективність huMy9-6-лікарська речовина 2in vivo на мишах, які несуть пухлину HL60/QC. Слід зазначити, що до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [63] На Фіг. 57 показана ефективність huMy9-6-лікарська речовина 2in vivo на мишах, які несуть пухлину MOLM-13. Слід зазначити, що до реакційного середовища для виготовлення кон’югату додавали бісульфіт натрію. [64] На Фіг. 58 показана аналогічна цитотоксичність in vitro кон’югатів huMy9-6/лікарська речовина 2, отриманих без і з використанням бісульфіту натрію, проти клітин HL60, які експресують антиген CD33. [65] На Фіг. 59 показана аналогічна цитотоксичність in vitro кон’югатів антитіло проти CD22/лікарська речовина 2, отриманих без і з використанням бісульфіту натрію, проти клітин BJAB, які експресують антиген CD22. [66] На Фіг. 60 показане одержання huMy9-6-сульфо-SPDB-1d з використанням лінкера 4нітроPy-сульфо-SPDB, який володіє високою реакційною здатністю. Докладний опис винаходу [67] У даному розділі наведений докладний опис із посиланнями на конкретні варіанти втілення винаходу, приклади яких знайшли відбиття в доданих структурах і формулах. Хоча даний винахід описаний стосовно конкретних наведених варіантів втілення, слід розуміти, що даний винахід не обмежений зазначеними варіантами втілення. Напроти, мається на увазі, що винахід охоплює всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу, як визначено формулою винаходу. Для фахівця в даній галузі техніки очевидні численні способи і матеріали, аналогічні або еквівалентні описаним тут, які можна використовувати для здійснення даного винаходу. [68] Слід розуміти, що будь-який з описаних тут варіантів втілення, включаючи варіанти, описані в різних аспектах даного винаходу (наприклад, сполуки, молекули сполуки-лінкер, 11 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кон’югати, композиції, способи їх одержання і застосування), і різні частини опису (включаючи варіанти втілення, описані тільки в Прикладах) можна поєднувати з одним або більше інших варіантів втілення винаходу, якщо вони не заперечуються або не є невідповідними явно. Комбінація варіантів втілення винаходу не обмежується зазначеними специфічними комбінаціями, заявленими в декількох залежних пунктах формули винаходу. Визначення [69] "Лінійний або розгалужений алкіл", як використовується тут, стосується насиченого лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикалу із від одного до двадцяти атомів вуглецю. Приклади алкілів включають метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-метил-1-пропіл, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2метил-2-бутил, 3-метил-2-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-1-бутил, 1-гексил, 2-гексил, 3-гексил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 3-метил-3-пентил, 2-метил-3-пентил, 2,3-диметил-2-бутил, 3,3-диметил-2-бутил, 1-гептил, 1-октил і т.п., але не обмежуються ними. Переважно алкіл містить від одного до десяти атомів вуглецю. Більш переважно, алкіл містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. [70] "Лінійний або розгалужений алкеніл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикалу із від двох до двадцяти атомів вуглецю та із щонайменше одним ненасиченим сайтом, тобто подвійним зв'язком вуглець-вуглець, причому алкеніл-радикал включає радикали із "цис-" і "транс-" орієнтацією або, у якості альтернативи, в орієнтаціях "E" і "Z". Приклади включають етиленіл або вініл (-CH=CH2), аліл (-CH2CH=CH2) і т.п., але не обмежуються ними. Переважно алкеніл містить від двох до десяти атомів вуглецю. Більш переважно алкеніл містить від двох до чотирьох атомів вуглецю. [71] "Лінійний або розгалужений алкініл" стосується лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикалу із від двох до двадцяти атомів вуглецю та із щонайменше одним ненасиченим сайтом, тобто потрійним зв'язком вуглець-вуглець. Приклади включають етиніл, пропініл, 1-бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-пентиніл, гексиніл і т.п., але не обмежуються ними. Переважно, алкініл містить від двох до десяти атомів вуглецю. Більш переважно алкініл містить від двох до чотирьох атомів вуглецю. [72] Терміни "карбоцикл", "карбоцикліл" і "карбоциклічне кільце" стосуються одновалентного неароматичного, насиченого або частково ненасиченого кільця, яке містить від 3 до 12 атомів вуглецю у випадку моноциклічного кільця або від 7 до 12 атомів вуглецю - у випадку бициклічного кільця. Біциклічні карбоцикли, які містять від 7 до 12 атомів, можуть бути організовані, наприклад, у вигляді системи біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6], а біциклічні карбоцикли, які містять 9 або 10 атомів у кільці, можуть бути організовані в вигляді системи біцикло [5,6] або [6,6], або у вигляді місткових систем, наприклад, біцикло[2.2.1]гептану, біцикло[2.2.2]октану і біцикло[3.2.2]нонану. Приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, циклогексадиєніл, циклогептил, циклооктил, циклононіл, циклодецил, циклоундецил, циклододецил і т.п., але не обмежуються ними. [73] Терміни "циклічний алкіл" і"циклоалкіл" можна використовувати рівнозначно. Вони стосуються одновалентного насиченого карбоциклічного кільцевого радикалу. Переважно циклічний алкіл є 3-7-членним моноциклічним кільцевим радикалом. Більш переважно циклічний алкіл є циклогексилом. [74] Термін "циклічний алкеніл" стосується карбоциклічного кільцевого радикалу, який містить щонайменше один подвійний зв'язок у складі кільцевої структури. [75] Термін "циклічний алкініл" стосується карбоциклічного кільцевого радикалу, який містить щонайменше один потрійний зв'язок у складі кільцевої структури. [76] "Арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал із 6-18 атомів вуглецю, отриманий видаленням одного атома водню від одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Деякі арильні групи представлені у типових структурах як "Ar". Арил включає біциклічні радикали, які включають ароматичне кільце, конденсовані з насиченим, частково ненасиченим кільцем або ароматичним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем. Типові арильні групи включають радикали, які походять від бензолу (феніл), заміщені бензоли, нафталін, антрацен, інденіл, інданіл, 1, 2-дигідронафталін, 1,2,3, 4-тетрагідронафтил і т.п., але не обмежуються ними. Переважно арил є фенільною групою. [77] Терміни "гетероцикл", "гетероцикліл" і "гетероциклічне кільце" використовуються тут рівнозначно і стосуються насиченого або частково ненасиченого (тобто такого, який містить один або більше подвійних і/або потрійних зв'язків у складі кільця) карбоциклічного радикалу із від 3 до 18 атомів у складі кільця, причому щонайменше один атом у складі кільця є 12 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероатомом, вибраним із азоту, кисню, фосфору та сірки, а інші атоми у складі кільця є атомами C, де один або більше атомів у складі кільця, необов'язково, незалежно, заміщені одним або більше замінників, описаних нижче. Гетероцикл може бути моноциклічною структурою, яка містить від 3 до 7 членів кільця (2-6 атомів вуглецю і 1-4 гетероатоми, вибраних із N, O, P і S) або біциклічною структурою, яка містить від 7 до 10 членів кільця (4-9 атомів вуглецю і 1-6 гетероатомів, вибраних із N, O, P і S), наприклад: системою біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6]. Гетероциклиописанів Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry ” (W. A. Benjamin, New York, 1968), зокрема, урозділах 1, 3, 4, 6, 7 і 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs ”(John Wiley & Sons, New York, з 1950 до сьогодні), зокрема, томах 13, 14, 16, 19 і 28; і J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероцикліл" також включає радикали, де гетероциклічні радикали конденсовані з насиченим, частково ненасиченим кільцем або ароматичним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем. Приклади гетероциклічних кілець включають піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2H-піраніл, 4H-піраніл, диоксаніл, 1,3-диоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3-азабіцикло[4.1.0]гептаніл та азабіцикло[2.2.2]гексаніл, але не обмежуються ними. У рамки даного визначення також входять спірогрупи. Прикладами гетероциклічних груп, де кільцеві атоми заміщені оксогрупами (=O), є піримідиноніл і 1,1диоксотіоморфолініл. [78] Термін "гетероарил" стосується одновалентного ароматичного радикалу з 5- або 6членних кілець і включає системи конденсованих кілець (щонайменше одне з яких є ароматичним) з 5-18 атомів, які містять один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл (включаючи, наприклад, 2гідроксипіридиніл), імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл (включаючи, наприклад, 4гідроксипіримідиніл), піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензимідазоліл, бензофураніл, циннолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл. [79] Гетероциклічна або гетероарильна групи можуть за можливості приєднуватися через атом вуглецю (вуглець-зв'язана група) або азоту (азот-зв'язана група). У якості необмежуючого прикладу, гетероцикли або гетероарили, приєднані через атом вуглецю, приєднані за положенням 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенням 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенням 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенням 2, 3, 5 або 6 піразину, положенням 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенням 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенням 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенням 2 або 3 азиридину, положенням 2, 3 або 4 азетидину, положенням 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенням 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. [80] У якості необмежуючого прикладу, гетероцикли або гетероарили, приєднані через атом азоту, приєднані за положенням 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, пиперазину, індолу, індоліну, 1H-індазолу, положенням 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенням 4 морфоліну і положенням 9 карбазолу або О-карболіну. [81] Гетероатоми, присутні у складі гетероарилу або гетероциклілу, включають окиснені форми, наприклад, NO, SO і SO2. [82] Термін "гало" або "галоген" стосується F, Cl, Br або I. [83] Алкіл, алкеніл, алкініл, циклічний алкіл, циклічний алкеніл, циклічний алкініл, карбоцикліл, арил, гетероцикліл і гетероарил, описані вище, можуть бути необов'язково заміщені одним або більше (наприклад, 2, 3, 4, 5, 6 або більше) замінників. [84] Якщо замінник описаний як "заміщений", то замість атома водню біля атома вуглецю, кисню, сірки або азоту у складі замінника присутній замінник, який не є атомом водню. Так, наприклад, заміщений алкільний замінник є алкільним замінником, де щонайменше один замінник, який не є атомом водню, присутній замість атома водню у складі зазначеного алкільного замінника. З метою ілюстрації монофторалкіл є алкілом, заміщеним фторзамінником, а дифторалкіл є алкілом, заміщеним двома фтор-замінниками. Слід розуміти, що якщо у складі замінника присутньо більше однієї заміни, кожен замінник, який не є атомом 13 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 водню, може бути однаковим або відмінним (якщо не зазначено інше). [85] Якщо замінник описаний як "необов'язково заміщений", зазначений замінник може бути або (1) не заміщеним, або (2) заміщеним. Якщо атом вуглецю замінника описаний як необов'язково заміщений одним або декількома замінниками зі списку, один або кілька атомів водню біля атома вуглецю (якщо такі є) окремо і/або спільно можуть бути заміщені незалежно вибраним необов'язковим замінником. Якщо атом азоту замінника описаний як необов'язково заміщений одним або декількома замінниками з переліку, кожен із одного або декількох атомів водню біля атома азоту (якщо такі є) може бути заміщений незалежно вибраним необов'язковим замінником. Один типовий замінник може бути зображений як -NR’R’’, де R’ і R’’, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероциклічне кільце. Гетероциклічне кільце, утворене R’ і R’’ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, може бути частково або повністю насиченим. В одному варіанті втілення зазначене гетероциклічне кільце містить від 3 до 7 атомів. В іншому варіанті втілення гетероциклічне кільце вибране із групи, яка складається із піролілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, тетразолілу, ізоксазолілу, піридилу та тіазолілу. [86] У даному описі терміни "замінник", "радикал" і "група" використовуються взаємозамінно. [87] Якщо група замінників спільно описана як необов'язково заміщена одним або більше замінників із переліку, зазначена група може включати: (1) замінники, які не заміщуються, (2) замінники, які заміщуються, які не заміщені необов’язковими замінниками, і/або (3) замінники, які заміщуються, заміщені одним або більше необов’язкових замінників. [88] Якщо замінник описаний як необов'язково заміщений певною кількістю замінників, які не є атомами водню, то замінники можуть бути або (1) незаміщеними; або (2) заміщеними зазначеною певною кількістю замінників, які не є атомами водню, або за максимальною кількістю положень, які заміщуються, у складі замінника, залежно від того, яке значення із зазначених є меншим. Так, наприклад, якщо замінник описаний як гетероарил, необов'язково заміщений до 3 замінників, які не є атомами водню, то будь-який гетероарил з менше ніж 3 положеннями, які заміщуються, може необов'язково бути заміщеним лише до такої кількості замінників, які не є атомами водню, скільки положень, які заміщуються, містить зазначений гетероарил. Такі замінники в необмежуючих прикладах можуть бути вибрані з лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів 100 вуглецю, арилу, гетероарилу, гетероциклілу, галогену, гуанідинію [-NH(C=NH)NH2], -OR , 101 102 101 102 100 101 NR R , -NO2, -NR COR , -SR , сульфоксиду, представленого -SOR , сульфону, 101 представленого -SO2R , сульфонату -SO3M, сульфату -OSO3M, сульфонаміду, представленого 101 102 101 101 101 102 -SO2NR R , ціаногрупи, азидної групи, -COR , -OCOR , -OCONR R і мономера 101 + + поліетиленгліколю (-OCH2CH2)nR , де M являє собою H або катіон (наприклад, Na або K ); 101 102 103 кожна із R , R і R , незалежно, вибрані із H, лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю (104 OCH2CH2)n-R , де n являє собою ціле число від 1 до 24, арилу, який містить від 6 до 10 атомів вуглецю, гетероциклічного кільця, яке містить від 3 до 10 атомів вуглецю, і гетероарилу, який 104 містить від 5 до 10 атомів вуглецю; а R являє собою H або лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю, де алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил і 100 101 102 103 104 гетероцикліл у групах, представлених R , R , R , R і R , необов’язково заміщені одним або більше (наприклад, 2, 3, 4, 5, 6 або більше) замінників, незалежно вибраних із галогену, OH, -CN, -NO2 і незаміщеного лінійного або розгалуженого алкілу, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно замінники необов’язково заміщеного алкілу, алкенілу, алкінілу, циклічного алкілу, циклічного алкенілу, циклічного алкінілу, карбоциклілу, арилу, гетероциклілу і 102 103 101 гетероарилу, описаних вище, включають галоген, -CN, -NR R , -CF3, -OR , арил, 101 101 101 гетероарил, гетероцикліл, -SR , -SOR , -SO2R і -SO3М. [89] Терміни "сполука" або "цитотоксична сполука", "цитотоксичний димер" і "цитотоксична димерна сполука" використовуються рівнозначно. Мається на увазі, що вони включають сполуки, для яких у даниму винаході описана структура або формула, або будь-яке похідне, або їх структура, або формула, або будь-яке похідне включені за допомогою посилання. Зазначений термін також включає стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери, сольвати, метаболіти, солі (наприклад, фармацевтично прийнятні солі) і проліки і солі проліків сполук усіх формул, описаних у даниму винаході. Зазначений термін також включає будь-які сольвати, гідрати і поліморфи будь-чого з вищевказаного. Конкретне перерахування "стереоізомерів", "геометричних ізомерів", "таутомерів", "сольватів", "метаболітів", "солі", "проліків", "солі проліків", "кон’югатів", "солей кон’югатів", "сольвату", "гідрату" або "поліморфа" у деяких аспектах винаходу, описаного в даній заявці, не повинно тлумачитися як передбачувана відсутність зазначених форм в інших аспектах винаходу, де термін "сполука" використовують без перерахування зазначених інших форм. 14 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [90] Термін "кон’югат", як використовується тут, стосується сполуки, описаної тут, або його похідного, приєднаного до агента, який зв'язується із клітинами. [91] Термін "який зв'язується з агентом, який зв'язується із клітиною", як використовується тут, стосується сполук, описаних тут, або їх похідних, які включають щонайменше одну зв’язуючу групу або її попередник, придатну для зв'язування цих сполук або їх похідних з агентом, який зв'язується із клітинами. [92] Термін "попередник" даної групи стосується будь-якої групи, яка може привести до одержання зазначеної групи за рахунок деблокування, хімічної модифікації або реакції приєднання. [93] Термін "приєднаний до агента, який зв'язується із клітинами" стосується молекули кон’югату, яка включає щонайменше одну із сполук, описаних тут (наприклад, сполук формули (I)-(IV) і (VIII)-(XI) і сполук лікарська речовина-лінкер, описаних тут), або її похідне, зв'язане з агентом, який зв'язується із клітинами, за допомогою відповідної зв’язуючої групи або її попередника. [94] Термін "хіральний" стосується молекул, які володіють властивістю не збігатися при накладенні зі своїм дзеркальним відображенням, у той час як термін "ахіральний" стосується молекул, які при накладенні збігаються зі своїм дзеркальним відображенням. [95] Термін "стереоізомер" стосується сполук, які характеризуються однаковим хімічним складом і внутрішньомолекулярними зв'язками, але різними типами орієнтації атомів у просторі, які не можуть взаємоперетворюватися шляхом повороту навколо одинарних зв'язків. [96] "Диастереомери" стосується стереоізомерів із двома або більше центрів хіральності, молекули яких не є дзеркальними відображеннями один одного. Диастереоізомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температури плавлення, температури кипіння, спектральні властивості і реакційну здатність. Суміші диастереоізомерів можна розділити за допомогою аналітичних методик з високим ступенем поділу, таких як кристалізація, електрофорез і хроматографія. [97] "Енантіомери" стосується двох стереоізомерів сполуки, які є дзеркальними відображеннями один одного, які не збігаються при накладенні. [98] Стереохімічні визначення і умовні позначки, використовувані тут, у цілому відповідають S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds, ”John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Сполуки згідно з винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри і, отже, існують у різних стереоізомерних формах. Передбачається, що всі стереоізомерні форми сполук згідно з винаходом, включаючи диастереомери, енантіомери та атропізомери, а також їх суміші, наприклад, рацемічні суміші, не обмежуючись ними, утворюють частину даного винаходу. Багато органічних сполук існують у вигляді оптично активних форм, тобто мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активних сполук для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального(их) центру(ів) використовують префікси D і L або R і S. Префікси d і I або (+) і (-) використовують для позначення знаку повороту плоскополяризованого світла сполукою, при цьому префікси (-) або l означають, що сполука є лівообертальною. Сполука із префіксом (+) або d є правообертальною. Для даної хімічної структури ці стереоізомери є однаковими, окрім того, що вони являють собою дзеркальні відображення один одного. Конкретний стереоізомер також можна розглядати в якості енантіомера, при цьому суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш енантіомерів 50:50 називають рацемічною сумішшю або рацематом; зазначена суміш може утворюватися у випадку, якщо в хімічній реакції або процесі відсутні стереовибірковість або стереоспецифічність. Терміни "рацемічна суміш" і "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох типів енантіомерів, яка не володіє оптичною активністю. [99] Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів з різною енергією, які взаємоперетворюються при переході низькоенергетичного бар'єру. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємоперетворення за допомогою міграції протона, наприклад, при кето-енольній та імін-енамінній ізомеризації. Валентні таутомери включають взаємоперетворення шляхом реорганізації деяких електронних зв'язків. [100] Термін "проліки", як використовується в даній заявці, стосується попередника або похідного сполуки згідно з винаходом, яка здатна ферментативно або гідролітично активуватися або перетворюватися в більш активну вихідну форму. Див., наприклад, Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy ”Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) і Stella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery, ”Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Проліки згідно з даним 15 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходом включають складноефірні проліки, фосфат-вмісні проліки, тіофосфат-вмісні проліки, сульфат-вмісні проліки, пептид-вмісні проліки, проліки, модифіковані D-амінокислотами, глікозильовані проліки, β-лактам-вмісні проліки, проліки, які містять необов’язково заміщений феноксиацетамід, проліки, які містять необов’язково заміщений фенілацетамід, 5фторцитозинові та інші 5-фторуридинові проліки, які можна перетворювати на більш активні цитотоксичні вільні лікарські засоби, але не обмежуються ними. Приклади цитотоксичних лікарських речовин, які можна перетворити на форму проліків для використання в даному винаході, включають сполуки згідно з винаходом і хіміотерапевтичні агенти, наприклад, описані вище, але не обмежуються ними. [101] Крім того, мають на увазі, що термін "проліки" включає похідне сполуки, здатне піддаватися гідролізу, окисненню або іншим способом вступати в реакцію в біологічних умовах (in vitro або in vivo) з одержанням сполуки згідно з даним винаходом. Проліки можуть бути активними тільки після такої реакції в біологічних умовах або можуть мати активність у непрореагованій формі. Приклади проліків, розглянуті в даному винаході, включають аналоги або похідні сполук будь-якої з формул, описаних тут, які включають біогідролізовні молекули, наприклад, біогідролізовні амідні, біогідролізовні складноефірні, біогідролізовні карбаматні, біогідролізовні карбонатні, біогідролізовні уреїдні, а також біогідролізовні фосфатні аналоги, але не обмежуються ними. Інші приклади проліків включають похідні сполук будь-якої з формул, описаних тут, які включають -NO, -NO2, -ONO або –ONO2групи. Проліки звичайно можна одержати, використовуючи широко відомі способи, наприклад, способи, описані в Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed); див. також Goodman and Gilman’s, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGrawHill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”. [102] Одна краща форма проліків згідно з винаходом включає сполуки (з або без лінкерних груп) і кон’югати згідно з винаходом, які містять аддукт, утворений між імінним зв'язком сполук/кон’югатів і реагентом, здатним взаємодіяти з імінами. Ще одна краща форма проліків згідно з винаходом включає такі сполуки як сполуки формули (I) - (IV), причому, коли подвійна лінія між N і С являє собою одинарний зв'язок, X є Н або аміноблокуючою групою, і сполука стає проліками. Проліки згідно з винаходом можуть містити одну або обидві форми проліків, описані тут (наприклад, містити аддукт, утворений між імінним зв'язком сполук/кон’югатів та імінреакційноздатним реагентом, і/або містити групу, яка відходить, Y, коли X є -Н). [103] Термін "реагент, здатний взаємодіяти з імінами" стосується реагенту, здатного взаємодіяти з іміногрупою. Приклади реагентів, здатних взаємодіяти з імінами, включають 2сульфіти (H2SO3, H2SO2 або сіль HSO3 , SO3 або HSO2 , утворену катіоном), метабісульфіт 2(H2S2O5 або сіль S2O5 , утворену катіоном), моно-, ди-, три- і тетратіофосфати (PO3SH3, 3333PO2S2H3, POS3H3, PS4H3 або сіль PO3S , PO2S2 , POS3 або PS4 , утворену катіоном), складні i i i i i i ефіри тіофосфату ((R O)2PS(OR ), R SH, R SOH, R SO2H, R SO3H), різні аміни (гідроксиламін i i i i (наприклад, NH2OH), гідразин (наприклад, NH2NH2), NH2O-R , R ’NH-R , NH2-R ), NH2-CO-NH2, 2NH2-C(=S)-NH2’, тіосульфат (H2S2O3 або сіль S2O3 , утворену катіоном), дитіоніт (H2S2O4 або 2k сіль S2O4 , утворену катіоном), фосфордитіоат (P(=S)(OR )(SH)(OH) або його сіль, утворену k катіоном), гідроксамову кислоту (R C(=O)NHOH або сіль, утворену катіоном), гідразид k (R CONHNH2), формальдегідсульфоксилат (HOCH2SO2H або сіль HOCH2SO2 , утворену + катіоном, наприклад, HOCH2SO2 Na ), глікозаборованний нуклеотид (наприклад, GDP-манозу), i i флударабін або їх суміш, де R і R ’, незалежно, являють собою лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, і заміщені щонайменше одним замінником, j i i вибраним із -N(R )2, -CO2H, -SO3H і PO3H; R і R ’, необов’язково, можуть бути додатково заміщені j замінником для алкілу, описаним тут; R являє собою лінійний або розгалужений алкіл, який k містить від 1 до 6 атомів вуглецю; а R являє собою лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, алкеніл або алкініл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, арил, гетероцикліл або гетероарил k (переважно R являє собою лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів k вуглецю; більш переважно R являє собою метил, етил або пропіл), але не обмежуються ними. + + Переважно катіон являє собою одновалентний катіон, наприклад, Na або K . Переважно реагент, здатний взаємодіяти з імінами, вибирають із сульфітів, гідроксиламіну, сечовини і гідразину. Більш переважно реагент, здатний взаємодіяти з імінами, являє собою NaHSO3 або KHSO3. [104] Як використовується тут, якщо не зазначено інше, терміни "біогідролізовний амідний", "біогідролізовний складноефірний", "біогідролізовний карбаматний", "біогідролізовний карбонатний", "біогідролізовний уреїдний" і "біогідролізовний фосфатний аналог" означають амідний, складноефірний, карбаматний, карбонатний, уреїдний або фосфатний аналог, відповідно, який або: 1) не порушує біологічної активності сполуки і надає зазначеній сполуці 16 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вигідні властивості in vivo, наприклад, поглинання, тривалість дії або початок дії, або 2) сам по собі є біологічно неактивним, але перетвориться in vivo на біологічно активну сполуку. Приклади біогідролізовних амідів включають аміди нижчих алкілів, аміди α-амінокислот, алкоксиациламіди та алкіламіноалкілкарбоніламіди, але не обмежуються ними. Приклади біогідролізовних складних ефірів включають складні ефіри нижчих алкілів, алкоксиацилоксиефіри, алкілациламіноалкілові складні ефіри та складні ефіри холіну, але не обмежуються ними. Приклади біогідролізовних карбаматів включають нижчі алкіламіни, заміщені етилендиаміни, амінокислоти, гідроксиалкіламіни, гетероциклічні та гетероароматичні аміни і поліефірні аміни, але не обмежуються ними. Особливо кращими проліками і солями проліків є проліки, які підвищують біодоступність сполук згідно з винаходом при введенні таких сполук в організм ссавця. [105] Фраза "фармацевтично прийнятна сіль", як використовується тут, стосується фармацевтично прийнятних органічних або неорганічних солей сполуки згідно з даним винаходом. Типові солі включають сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, лактат, саліцилат, кислий цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат (тобто 1,1'-метиленбіс-(2-гідрокси-3-нафтоат)), солі лужних металів (наприклад, натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, магнію) і солі амонію, але не обмежуються ними. Фармацевтично прийнятні солі можуть містити впровадження іншої молекули, наприклад, ацетат-іону, сукцинат-іону або іншого протиіону. Протиіон може бути будь-якою органічною або неорганічною групою, яка стабілізує заряд вихідної сполуки. Крім того, фармацевтично прийнятна сіль може містити більше одного зарядженого атома у своїй структурі. У випадку, коли кілька заряджених атомів є частиною фармацевтично прийнятної солі, вона може містити декілька протиіонів. Таким чином, фармацевтично прийнятна сіль може містити один абобільше заряджених атомів і/або один або більше протиіонів. [106] Якщо сполука згідно з винаходом є основою, бажану фармацевтично прийнятну сіль можна одержати будь-яким підходящим способом, доступним у даній галузі техніки, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною кислотою, наприклад, соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою, метансульфоновою кислотою, фосфорною кислотою і т.п., або органічною кислотою, наприклад, оцтовою кислотою, малеїновою кислотою, бурштиновою кислотою, мигдальною кислотою, фумаровою кислотою, малоновою кислотою, піровиноградною кислотою, щавлевою кислотою, гліколевою кислотою, саліциловою кислотою, піранозидною кислотою, наприклад, глюкуроновою кислотою або галактуроновою кислотою, альфа-гідроксикислотою, наприклад, лимонною кислотою або винною кислотою, амінокислотою, наприклад, аспарагіновою кислотою або глутаміновою кислотою, ароматичною кислотою, наприклад, бензойною кислотою або коричною кислотою, сульфоновою кислотою, наприклад, п-толуолсульфоновою кислотою або етансульфоновою кислотою або т.п. [107] Якщо сполука згідно з винаходом є кислотою, бажану фармацевтично прийнятну сіль можна одержати будь-яким підходящим способом, наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічною або органічною основою, наприклад, аміном (первинним, вторинним або третинним), гідроксидом лужного металу або гідроксидом лужноземельного металу або т.п. Ілюстративні приклади підходящих солей включають органічні солі, які є похідними амінокислот, наприклад, гліцину та аргініну, аміаку, первинних, вторинних і третинних амінів і циклічних амінів, наприклад, піперидину, морфоліну і піперазину, та неорганічні солі, які є похідними натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, заліза, міді, цинку, алюмінію і літію, але не обмежуються ними. [108] Як використовується тут, термін "сольват" означає сполуку, яка додатково включає в стехіометричних або нестехіометричних кількостях розчинник, наприклад, воду, ізопропанол, ацетон, етанол, метанол, ДМСО, етилацетат, оцтову кислоту і етаноламін, дихлорметан, 2пропанол або т.п., зв'язаний за рахунок нековалентних міжмолекулярних сил. Сольвати або гідрати сполук легко одержати шляхом додавання щонайменше одного молярного еквівалента гідроксильного розчинника, наприклад, метанолу, етанолу, 1-пропанолу, 2-пропанолу або води до сполуки, що приведе до сольватування або гідратування іміногрупи. [109] У даній заявці терміни "аномальний ріст клітин" і "проліферативний розлад" використовуються взаємозамінно. "Аномальний ріст клітин", як використовується тут, якщо не зазначено інше, стосується росту клітин, який не залежить від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрати контактного інгібування). Зазначений термін включає, наприклад, 17 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аномальний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлин), які проліферують за рахунок експресії мутантної тирозинкінази або надекспресії рецепторної тирозинкінази, (2) доброякісних і злоякісних клітин при інших проліферативних захворюваннях, при яких відбувається аберантна активація тирозинкінази, (3) будь-яких пухлин, які проліферують за рахунок рецепторних тирозинкіназ, (4) будь-яких пухлин, які проліферують за рахунок активації аберантної серин/треонінкінази, і (5) доброякісних і злоякісних клітин при інших проліферативних захворюваннях, при яких відбувається аберантна активація серин/треонінкінази. [110] Терміни "рак" і "раковий" стосуються або описують фізіологічний стан у ссавців, який звичайно характеризується нерегульованим ростом клітин. "Пухлина" включає одну або більше ракових клітин і/або доброякісних, або передракових клітин. Приклади раку включають, але не обмежуються цим, карциному, лімфому, бластому, саркому і лейкоз або лімфонеоплазію. Конкретні приклади таких видів раку включають плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легенів, включаючи дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів (“НМРЛ”), аденокарциному легенів і плоскоклітинну карциному легенів, рак черевної порожнини, печінковоклітинний рак, рак шлунку, включаючи рак шлунково-кишкового тракту, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак ободової і прямої кишки, рак ендометрію або матки, карциному слинних залоз, рак нирок, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитовидної залози, карциному печінки, карциному анального каналу, рак статевого члена, гострий лейкоз, рак голови/головного мозку і шиї, злоякісні захворювання лімфатичних органів і гематологічні злоякісні новоутвори, включаючи лейкоз (гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлобластний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), гострий моноцитарний лейкоз (AMOL), волосатоклітинний лейкоз (ВКЛ), T-клітинний пролімфоцитарний лейкоз (T-ПЛЛ), крупноклітинний гранулолімфоцитарний лейкоз, T-клітинний лейкоз дорослих), лімфому (дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (SLL), ходжкінську лімфому (з нодулярним склерозом, змішаноклітинну, багату лімфоцитами, збіднену або незбіднену лімфоцитами і нодулярну ходжкінську лімфому з перевагою лімфоцитів), неходжкінські лімфоми (усіх підтипів), хронічний лімфоцитарний лейкоз/дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому, B-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфоплазмоцитарну лімфому (наприклад, макроглобулінемію Вальденстрема), лімфому із клітин крайової зони селезінки, плазмоцитарні новоутвори (плазмаклітинну мієлому, плазмацитому, хвороби відкладання моноклональних імуноглобулінів, хвороби важких ланцюгів), екстранодальну B-клітинну лімфому із клітин крайової зони (MALTлімфому), Bклітинну лімфому із клітин крайової зони лімфовузлів (NMZL), фолікулярну лімфому, лімфому із клітин мантійної зони, дифузійну крупноклітинну B-клітинну лімфому, крупноклітинну B-клітинну лімфому середостіння (тимусу), внутрішньосудинну крупноклітинну B-клітинну лімфому, первинну випітну лімфому, лімфому/лейкоз Беркіта, T-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, Tклітинний крупноклітинний гранулолімфоцитарний лейкоз, агресивний NK-клітинний лейкоз, Tклітинний лейкоз/лімфому дорослих, екстранодальну NK/T-клітинну лімфому (назального типу), T-клітинну лімфому ентеропатичного типу, печінково-селезінкову T-клітинну лімфому, бластну NK-клітинну лімфому, фунгоїдну гранулему/синдром Сезарі, первинні шкірні CD 30-позитивні Tклітинні лімфопроліферативні розлади, первинну шкірну анапластичну крупноклітинну лімфому, лімфоматоїдний папулез, ангиоиммунобластну T-Клітинну лімфому, периферичну T-Клітинну лімфому (невизначену), анапластичну крупноклітинну лімфому), множинну мієлому (плазмаклітинну мієлому або хворобу Калера). [111] Термін "терапевтичний агент" охоплює біологічний агент, наприклад, антитіло, пептид, білок, фермент або хіміотерапевтичний агент. [112] "Хіміотерапевтичний агент" є хімічною сполукою, придатною для лікування раку. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають ерлотиніб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезоміб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сутент (SU11248, Pfizer), летрозол (FEMARA®, Novartis), іматинібу мезилат (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), оксаліплатин (Eloxatin®, Sanofi), 5-ФУ (5-фторурацил), лейковорин, рапаміцин (сиролімус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиніб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарніб (SCH 66336), сорафеніб (BAY43-9006, Bayer Labs) і гефітиніб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), алкаборуючі агенти, наприклад, тіотепа і CYTOXAN® циклофосфамід ; алкілсульфонати, наприклад, бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа і уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметилмеламін; ацетогеніни (зокрема, буллатацин і булатацинон); камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан); бріостатин; калістатин; CC-1065 (у 18 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тому числі його синтетичні аналоги адозелезин, карзелезин і бізелезин); криптофіцини (зокрема, криптофіцин 1 і криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (у тому числі синтетичні аналоги KW2189 і CB1-TM1), елеутеробін; панкратистатин; саркодиктиїн; спонгістатин; азотисті іприти, наприклад, хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамід, естрамустин, іфосфамід, мехлоретамін, мехлоретаміну оксид-гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; похідні нітрозосечовини, наприклад, кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, наприклад, енедиїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, зокрема, каліхеаміцин гаммалл і каліхеаміцин омегалл (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динеміцин, включаючи динеміцин А; бісфосфонати, наприклад, клодронат; еспераміцин; а також неокарциностатиновий хромофор і споріднені хромопротеїнові енедиїнові антибіотики-хромофори), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, каміноміцин, карзинофабон, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, 6-діазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубіцин), морфоліндоксорубіцин, ціанморфоліндоксорубіцин, 2піроліндоксорубіцин і дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, наприклад, мітоміцин C, мікофенолову кислоту, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зиностатин, зорубіцин; антиметаболіти, наприклад, метотрексат і 5фторурацил (5-ФУ); аналоги фолієвої кислоти, наприклад, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, наприклад, флударабін, 6-меркаптопурин, тіамніприн, тіогуанін; аналоги піримідину, наприклад, анцитабін, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, наприклад, калустерон, дромостанолону пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; антиадреналові засоби, наприклад, аміноглютетимід, мітотан, трилостан; наповнювач фолієвої кислоти, наприклад, фролінову кислоту; ацеглатон; альдофосфаміду глікозид; амінолевулінову кислоту; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бісантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елформітин; еліптинію ацетат; епотилон; етоглюцид; нітрат галію; гідроксисечовину; лентинан; лонідаїнін; майтансиноїди, наприклад, майтансин і ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; подофілінову кислоту; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс PSK® (JHS Natural Products, Юджин, штат Орегон, США); разоксан; ризоксин; сизофуран; спірогерманій; тенуазонієву кислоту; триазиквон; 2,2’,2’’-трихлортриетиламін; трихотецени (зокрема, токсин Т2, веракурин А, роридин А і ангуїдин); уретан; віндезин; дакарбазин; маномустин, мітобронітол, мітолактол, піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ara-C"); циклофосфамід, тіотепа; таксоїди, наприклад, TAXOL® (паклітаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Прінстон, штат Нью-Джерсі, США), ABRAXANE® (без кремофору), сполуки паклітакселу на основі наночасток, сконструйованих з використанням альбуміну (American Pharmaceutical Partners, Шаумберг, штат Іллінойс, США) і TAXOTERE® (доксетаксел; Rhone-Poulenc Rorer, Антоні, Франція); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабін), 6-тіогуанін; меркаптопурин, метотрексат; аналоги платини, наприклад, цисплатин і карбоплатин; вінбластин; етопозид (VP-16); іфосфамід; мітоксантрон; вінкристин; NAVELBINE® (вінорелбін); новантрон; теніпозид; едатрексат; дауноміцин, аміноптерин; капецитабін (XELODA®); ібандронат; СРТ-11; інгібітор топоізомерази RFS 2000; дифторметилорнітин (DMFO); ретиноїди, наприклад, ретиноєву кислоту, і фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з перерахованих вище. [113] Крім того, визначення "хіміотерапевтичного агента" включає: (i) антигормональні препарати, які діють, регулюючи або інгібуючи дію гормонів на пухлині, наприклад, антиестрогени та селективні модулятори рецепторів естрогенів (СМРЕ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи NOLVADEX®; тамоксифену цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4гідрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон і FARESTON® (тореміфіну цитрат); (ii) інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, який регулює продукцію естрогенів у надниркових залозах, наприклад, 4(5)-імідазоли, аміноглютетимід, MEGASE® (мегестролу ацетат), AROMASIN® (екземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) і ARIMIDEX® (анастрозол; Astrazeneca), (iii) антиандрогени, наприклад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін, а також троксацитабін (аналог цитозину 1,3-диоксоланнуклеозид); (iv) інгібітори протеїнкіназ; (v) інгібітори ліпідкіназ; (vi) антисмислові олігонуклеотиди, зокрема, олігонуклеотиди, які інгібують експресію генів сигнальних шляхів, які беруть участь в аберантній проліферації клітин, наприклад, PKC-альфа, Ralf і Н-Ras; (vii) рибозими, наприклад, інгібітори експресії ФРЕС (наприклад, ANGIOZYME®) та інгібітори експресії HER2; (viii) вакцини, наприклад, вакцини для генної терапії, наприклад, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® і VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; інгібітор 19 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 топоізомерази 1, наприклад, LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (iх) антиангіогенні агенти, наприклад, бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); і (х) фармацевтично прийнятні солі, кислоти і похідні будь-якого з перерахованих вище. Інші антиангіогенні агенти включають інгібітори ММР2 (металопротеїнази 2 матриксу), інгібітори ММР-9 (металопротеїнази 9 матриксу), інгібітори СОХ-II (циклооксигенази II) і інгібітори ФРЕС-рецепторної тирозинкінази. Приклади таких інгібіторів металопротеїназ матриксу, які можна використовувати в комбінації із сполуками/композиціями згідно з даним винаходом, описані у WO 96/33172, WO 96/27583, EP 818442, EP 1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, EP 606,046, EP 931,788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99/07675, EP 945864, патенті США №5863949, патенті США №5861510 і EP 780386, кожен із яких повністю включений у даний документ за допомогою посилання. Приклади інгібіторів ФРЕС-рецепторної тирозинкінази включають 4-(4-бром-2-фторанабон)-6-метокси-7-(1метилпіперидин-4-ілметокси)хіназолін (ZD6474; Приклад 2 у WO 01/32651), 4-(4-фтор-2метабондол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)-хіназолін (AZD2171; Приклад 240 в WO 00/47212), ваталаніб (РТК787, WO 98/35985) і SU11248 (сунітиніб, WO 01/60814), і такі сполуки, як сполуки, описані в публікаціях РСТ під номерами WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354). [114] Інші приклади хіміотерапевтичних агентів, які можна використовувати в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом, включають інгібітори PI3K (фосфоїнозитид-3-кінази), наприклад, описані в Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; патенті США №7173029; патенті США №7037915; патенті США №6608056; патенті США №6608053; патенті США №6838457; патенті США №6770641; патенті США №6653320; патенті США №6403588, WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070; патенті США №6703414; і WO 97/15658, повністю включених в даний документ за допомогою посилання. Конкретні приклади таких інгібіторів PI3K включають SF-1126 (інгібітор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (інгібітор PI3K, Novartis), XL-147 (інгібітор PI3K, Exelixis, Inc.). [115] Хіміотерапевтичні засоби також можуть включати будь-який із відтворених лікарських засобів або біоаналогів фірмових лікарських засобів, згаданих у даному документі, або їх удосконалених варіантів, у тому числі поліпшених сполук, проліків, засобів доставки (уповільненого вивільнення, біоадгезивне покриття, адресної доставки і т.д.) і дозованих лікарських форм. [116] "Метаболіт" є продуктом, отриманим за рахунок метаболізму зазначеної сполуки, її похідного або її кон’югату, або її солі в організмі. Метаболіти сполуки, її похідного або її кон’югату можна ідентифікувати за допомогою звичайних методик, відомих у даній галузі техніки, і визначити їх активність за допомогою тестів, наприклад, описаних тут. Такі продукти можуть утворюватися, наприклад, у результаті окиснення, гідроксилювання, відновлення, гідролізу, амідування, дезамідування, етерифікації, деетерифікації, ферментативного розщеплення і т.п. введеної сполуки. Відповідно, даний винахід включає метаболіти сполук, їх похідних або їх кон’югату згідно з винаходом, включаючи сполуки, їх похідні або їх кон’югати, отримані способом, який включає здійснення контакту сполуки, її похідного або її кон’югату згідно з даним винаходу, із ссавцем протягом часу, достатнього для одержання її метаболічного продукту. [117] Фраза "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинні бути сумісні хімічно і/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, які містяться у сполуці, і/або ссавцям, які піддаються лікуванню з використанням речовини або композиції. [118] Термін "захисна група" або "блокувальна група" стосується замінника, звичайно використовуваного для блокування або захисту певної функціональної групи при взаємодії інших функціональних груп зі сполукою, її похідним або її кон’югатом. Наприклад, "амінозахисна група" або "аміноблокуюча група" є замінником, приєднаним до аміногрупи, який блокує або захищає функціональну аміногрупу у сполуці. Такі групи добре відомі в даній галузі техніки (див., наприклад, P. Wuts and T. Greene, 2007, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, J. Wiley & Sons, NJ) і представлені карбаматами, наприклад, метил- і етилкарбаматом, FMOC, заміщеними етилкарбаматами, карбаматами, які розщеплюються за допомогою 1,6-βелімінування (також називані "які жертвують собою"), похідними сечовини, амідами, пептидами, алкільними та арильними похідними. Підходящі аміноблокуючі групи включають ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (CBZ) і 9флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). Загальний опис захисних груп і їх використання див. в 20 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 P. G.M. Wuts & T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 2007. [119] Термін " група, яка відходить" стосується зарядженої або незарядженої групи, яка від'єднується під час заміни або заміщення. Такі групи, які відходять, добре відомі в даній галузі техніки і включають галогени, складні ефіри, алкокси, гідроксил, тозилати, трифлати, мезилати, нітрили, азид, карбамат, дисульфіди, складні тіоефіри, прості тіоефіри і сполуки диазонію, але не обмежуються ними. [120] Терміни "біфункціональний зшиваючийагент", "біфункціональний лінкер" або "зшиваючий агент" стосуються агентів, які модифікують, володіють двома реакційноздатними групами, одна з яких здатна взаємодіяти з агентом, який зв'язується із клітинами, а інша реагує із цитотоксичною сполукою, щоб приєднати зазначені дві молекули одна до одної. Такі біфункціональні зшиваючі агенти добре відомі в даній галузі техніки (див., наприклад, Isalm and Dent in Bioconjugation chapter 5, p218-363, Groves Dictionaries Inc. New York, 1999). Наприклад, біфункціональні зшиваючі агенти, які забезпечують приєднання за допомогою тіоефірного зв'язку, включають N-сукцинімідил-4-(N-малеімідметил)-циклогексан-1-карбоксилат (SMCC) для впровадження малеімідогруп, або N-сукцинімідил-4-(йодацетил)-амінобензоат (SIAB) для впровадження йодацетильних груп. Інші біфункціональні зшиваючі агенти, які впроваджують малеімідні групи або галоацетильні групи в агент, який зв'язується із клітинами, добре відомі в даній галузі техніки (див. заявки на патент США 2008/0050310, 20050169933, доступні в Pierce Biotechnology Inc., п/с 117, Рокленд, штат Іллінойс 61105, США) і включають бісмалеімідполіетиленгліколь (BMPEO), BM(PEO)2,BM(PEO)3, N-(βмалеімідпропілокси)сукцинімідний ефір (BMPS), N-сукцинімідильний ефір γ-малеімідмасляної кислоти (GMBS), N-гідроксисукцинімідний ефір ε-малеімідкапронової кислоти (EMCS), NHS 5малеімідвалеріанової кислоти, HBVS, N-сукцинімідил-4-(N-малеімідметил)-циклогексан-1карбокси-(6-амідокапроат), який є “довголанцюговим ”аналогом SMCC (LC-SMCC), ммалеімідбензоїл-N-гідроксисукцинімідний ефір (MBS), гідразид або сіль HCl і 4-(4-Nмалеімідфеніл)-масляної кислоти (MPBH), N-сукцинімідил-3-(бромацетамід)пропіонат (SBAP), N-сукцинімідилйодацетат (SIA), N-сукцинімідильний ефір κ-малеімідундеканової кислоти (KMUA), N-сукцинімідил4-(p-малеімідфеніл)-бутират (SMPB), сукцинімідил-6-(βмалеімідпропіонамід)гексаноат (SMPH), сукцинімідил-(4-вінілсульфоніл)бензоат (SVSB), дитіобіс-малеімідетан (DTME), 1,4-біс-малеімідбутан (BMB), 1,4-бісмалеімідил-2,3дигідроксибутан (BMDB), біс-малеімідгексан (BMH), біс-малеімідетан (BMOE), сульфосукцинімідил4-(N-малеімідметил)циклогексан-1-карбоксилат (сульфо-SMCC), сульфосукцинімідил(4-йодацетил)амінобензоат (сульфо-SIAB), м-малеімідбензоїл-Nгідроксисульфосукцинімідний ефір (сульфо-MBS), N-(γмалеімідбутирилокси)сульфосукцинімідний ефір (сульфо-GMBS), N-(εмалеімідкапроїлокси)сульфосукцинімідний ефір (сульфо-EMCS), N-(κмалеімідундеканоїлокси)сульфосукцинімідний ефір (сульфо-KMUS) і сульфосукцинімідил4-(pмалеімідфеніл)бутират (сульфо-SMPB), але не обмежуються ними. [121] Гетеробіфункціональні зшиваючі агенти є біфункціональними зшиваючими агентами, які містять дві різні реакційноздатні групи. Гетеробіфункціональні зшиваючі агенти, які містять N-гідроксисукцинімідну групу (NHSгрупу), яка реагує з аміногрупами, та гідразинову групу, яка реагує з карбонільними групами, також можна використовувати для з’єднання цитотоксичних сполук, описаних тут, з агентом, який зв'язується із клітинами (наприклад, антитіла). Приклади таких комерційно доступних гетеробіфункціональних зшиваючих агентів включають гідразон сукцинімідил6-гідразиннікотинаміду ацетону (SANH), гідрохлорид сукцинімідил4гідразидтерефталату (SHTH) і гідрохлорид сукцинімідилгідразинійнікотинату (SHNH). Кон’югати, які несуть кислотнолабільний зв'язок, також можна одержати з використанням гідразин-несучого похідного бензодіазепіну згідно із даним винаходом. Приклади біфункціональних зшиваючих агентів, які можна використовувати, включають сукцинімідил-п-формілбензоат (SFB) і сукцинімідил-п-формілфеноксиацетат (SFPA). [122] Біфункціональні зшиваючі агенти забезпечують приєднання агента, який зв'язується із клітинами, із цитотоксичними сполуками за допомогою дисульфідних зв'язків, відомі в даній галузі техніки і включають N-сукцинімідил-3-(2-піридилдитіо)пропіонат (SPDP), N-сукцинімідил4-(2-піридилдитіо)пентаноат (SPP), N-сукцинімідил-4-(2-піридилдитіо)бутаноат (SPDB), Nсукцинімідил-4-(2-піридилдитіо)2-сульфобутаноат (сульфо-SPDB) для впровадження дитіопіридильних груп. Інші біфункціональні зшиваючі агенти, які можна використовувати для впровадження дисульфідних груп, відомі в даній галузі техніки і описані в патентах США 6913748, 6716821 і публікаціях патентів США 20090274713 і 20100129314, усі з яких включені в даний опис за допомогою посилання. В альтернативному випадку також можна 21 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 використовувати зшиваючі агенти, наприклад, 2-імінотіолан, гомоцистеїнтіолактон або Sацетилянтарний ангідрид, які впроваджують тіолові групи. [123] "Лінкер", "лінкерна група" або "зв’язуюча група", як визначено тут, стосується групи, яка з'єднує дві групи, наприклад, агент, який зв'язує клітини, і цитотоксичну сполуку, один з одним. Як правило, лінкер є практично інертним в умовах, коли дві групи, які з'єднуються ним, зв'язані між собою. Біфункціональний зшиваючий агент може включати дві реакційноздатні групи, по одній на кожному з кінців лінкерної групи, такої, що одна реакційноздатна група може спочатку взаємодіяти із цитотоксичною сполукою, забезпечуючи сполуку, яка несе лінкер і другу реакційноздатну групу, яка потім може взаємодіяти з агентом, який зв'язується із клітинами. В альтернативному випадку один кінець біфункціонального зшиваючого агента може спочатку взаємодіяти з агентом, який зв'язується із клітинами, який несе лінкерну групу і другу реакційноздатну групу, яка потім може взаємодіяти із цитотоксичною сполукою. Зв’язуюча група може містити хімічний зв'язок, який забезпечує вивільнення цитотоксичної групи, у конкретному положенні. Підходящі хімічні зв'язки добре відомі в даній галузі техніки і включають дисульфідні зв'язки, тіоефірні зв'язки, кислотолабільні зв'язки, фотолабільні зв'язки, пептидазолабільні зв'язки та естеразолабільні зв'язки (див., наприклад, патенти США 5208020; 5475092; 6441163; 6716821; 6913748; 7276497; 7276499; 7368565; 7388026 і 7414073). Кращими є дисульфідні зв'язки, тіоефірні і пептидазолабільні зв'язки. Інш лінкери, які можна використовувати у даному винаході, включають нерозщеплювані лінкери, наприклад, детально описані в публікації патенту США номер 20050169933, або заряжені лінкери, або гідрофільні лінкери, і описані в US 2009/0274713, US 2010/01293140 і WO 2009/134976, кожен з яких спеціально включений в даний документ шляхом посилання. [124] В одному варіанті втілення зв’язуюча група з реакційноздатною групою, приєднаною до одного кінця, такою як реакційноздатний складний ефір, вибрана з наступних: -O(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -O(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -O(CR20R21)m(алкініл)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -O(CR20R21)m(піперазин)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -O(CR20R21)m(пірол)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -O(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -S(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -S(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -S(CR20R21)m(алкініл)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -S(CR20R21)m(піперазин)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -S(CR20R21)m(пірол)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -S(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -NR33(C=O)p”(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’ (CR24R25)q (CO)tX’’, -NR33(C=O)p”(CR20R21)m(алкініл)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q-(CO)tX’’, -NR33(C=O)p”(CR20R21)m(піперазин)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q (CO)tX’’, -NR33(C=O)p”(CR20R21)m(пірол)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q (CO)tX’’, -NR33(C=O)p”(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q (CO)tX’’, -(CR20R21)m(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -(CR20R21)m(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -(CR20R21)m(алкініл)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -(CR20R21)m(піперазин)t’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -(CR20R21)mA”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q(CO)tX’’, -(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(CR26=CR27)m’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’ (CR24R25)q(CO)tX’’, -(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”(алкініл)n’(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’ (CR24R25)q (CO)tX’’, -(CR20R21)m(CR29=N-NR30)n”A”m”(CR22R23)n(OCH2CH2)p(CR40R41)p”Y’’(CR24R25)q (CO)tX’’, де: m, n, p, q, m’, n’, t ’являють собою цілі числа від 1 до 10, або необов’язково дорівнюють 0; 22 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 t, m”, n ”і p ”дорівнюють 0 або 1; X ”вибрана із OR36, SR37, NR38R39, де R36, R37, R38, R39 являють собою H або лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, алкеніл або алкініл, який містить від 1 до 20 атомів вуглецю, і/або мономер поліетиленгліколю –(OCH2CH2)n, R37 необов’язково являє собою тіол-блокуючу групу, якщо t = 1, COX ’’утворює реакційноздатний складний ефір, вибраний із Nгідроксисукцинімідних ефірів, N-гідроксифталімідних ефірів, N-гідроксисульфосукцинімідних ефірів, пара-нітрофенілових ефірів, динітрофенілових ефірів, пентафторфенілових ефірів і їх похідних, причому указанні похідні полегшують утворення амідного зв’язку; Y’’ відсутня або вибрана із O, S, S-S або NR32, де R32 відповідає визначенню, наведеному вище для R; або якщо Y’’ не являє собою S-S і t = 0, Х’’ вибраний із малеімідогрупи, галогенацетильної групи або SR37, де R37 відповідає вищенаведеному визначенню; A’’ являє собою амінокислоту, вибрану із гліцину, аланіну, лейцину, валіну, лізину, цитруліну і глутамату, або являє собою поліпептид, який містить від 2 до 20 амінокислот; R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 і R27 є однаковими або різними, і являють собою -H або лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 5 атомів вуглецю; R29 і R30 є однаковими або різними, і являють собою -Н або алкіл, який містить від 1 до 5 атомів вуглецю; R33 являє собою -H або лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, алкеніл або алкініл, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю, мономер поліетиленгліколю R-(OCH2CH2)n-, або R33 являє собою -COR34, -CSR34, -SOR34, або -SO2R34, де R34 являє собою H або лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, алкеніл або алкініл, який містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або мономер поліетиленгліколю –(OCH2CH2)n; і одна із R40 і R41 являє собою необов’язково негативно або позитивно заряджену функціональну групу, а інша являє собою Н або алкіл, алкеніл, алкініл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. [125] Будь-яка із вищевказаних зв’язуючих груп може бути присутня у будь-якій зі сполук, сполук лікарська речовина-лінкер або кон’югатів згідно з винаходом, включаючи заміну зв’язуючих груп будь-якою з формул, описаних тут. [126] Термін "амінокислота" стосується природної амінокислоти або неприродної aa’ aa aa aa’ амінокислоти, представленої NH2-C(R R )-C(=O)OH, де кожна із R і R незалежно являє собою Н, необов’язково заміщений лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, алкеніл або алкініл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, арил, гетероарил або гетероцикліл. Термін "амінокислота" також стосується відповідного залишку, коли з N- і/або С-кінця амінокислоти aa’ aa видалений один атом водню, наприклад, -NH-C(R R )-C(=O)O-. [127] Термін "катіон" стосується іону з позитивним зарядом. Катіон може бути + + 2+ 2+ одновалентним (наприклад, Na , K і т.д.), двовалентним (наприклад, Ca , Mg і т.д.) або 3+ полівалентним (наприклад, Al і т.д.). Переважно катіон є одновалентним. [128] Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість активної сполуки або кон’югату, яка викликає бажану біологічну реакцію у суб'єкта. Така реакція включає полегшення симптомів захворювання або розладу, який підлягає лікуванню, запобігання, інгібування або затримку рецидиву симптому захворювання або самого захворювання, збільшення тривалості життя суб'єкта у порівнянні з відсутністю лікування або запобігання, інгібування або затримку прогресування симптому захворювання або самого захворювання. Визначення ефективної кількості перебуває в межах можливостей фахівців у даній галузі техніки, особливо у світлі наведеного тут докладного опису. Токсичність і терапевтичну ефективність сполуки I можна визначити за допомогою стандартних фармацевтичних процедур у культурах клітин і на експериментальних тваринах. Ефективна кількість сполуки або кон’югату згідно з даним винаходом або іншого терапевтичного агента, який підлягає введенню суб'єктові, залежить від стадії, категорії і стану множинної мієломи та характеристик суб'єкта, наприклад, загального стану здоров'я, віку, статі, маси тіла і здатності до перенесення ліків. Ефективна кількість сполуки або кон’югату згідно з даним винаходу або іншого терапевтичного агента, який підлягає введенню, також залежить від шляху введення і дозованої лікарської форми. Кількість та інтервал дозування можна регулювати індивідуально, забезпечуючи рівні активної сполуки у плазмі, достатні для підтримки бажаного терапевтичного ефекту. Цитотоксичні сполуки [129] Даний винахід спрямований на цитотоксичні сполуки, описані тут (наприклад, сполуки формул (I), (II), (III) і (IV)). В одному варіанті втілення цитотоксичні сполуки згідно з даним винаходом не включають будь-які сполуки, описані в US 2010/0203007 (повний зміст якої включений в даний документ за допомогою посилання), наприклад, сполуки, спеціально згадані 23 UA 113162 C2 5 у винятках нижче. [130] У першому специфічному варіанті втілення даний винахід забезпечує цитотоксичну сполуку, яка включає зв’язуючу групу із приєднаною до неї реакційноздатною групою, здатну ковалентно приєднувати зазначену цитотоксичну сполуку до агента, який зв'язується із клітинами (СВА), причому зазначену цитотоксична сполука представлена будь-якою з наступних формул (I), (II), (III) або (IV): , , , 10 15 20 25 30 35 , або її фармацевтично прийнятною сіллю, де: подвійна лінія між N і С являє собою одинарний зв’язок або подвійний зв’язок, за умови, що, коли вона являє собою подвійний зв’язок, X відсутня, а Y являє собою -Н або лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю, а коли вона являє собою одинарний зв’язок, X являє собою -Н, зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою або аміноблокуючу групу; переважно подвійна лінія між N і С являє собою подвійний зв’язок; Y являє собою -H або, групу, яка відходить, вибрану із -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необов’язково заміщений 5- або 6-членний азот-вмісний гетероцикл (наприклад, піперидин, тетрагідропірол, піразол, морфолін і т.д.), гуанідиній, представлений -NR’(C=NH)NR’R’’, амінокислоту або пептид, представлений -NRCOP’, причому P ’являє собою амінокислоту або поліпептид, який містить від 2 до 20 амінокислотних залишків, -SR, -SOR’, -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галоген, ціаногрупу та азидну групу, причому M являє + + + собою -H або катіон, наприклад, Na або K . Переважно M являє собою -H або Na ; переважно Y вибрана із -SO3M, -OH, -OMe, -OEt або -NHOH. Більш переважно Y являє собою -SO3M або -ОН; або 2Y являє собою сульфіт (HSO3, HSO2 або сіль HSO3 , SO3 або HSO2 , утворену катіоном), 2метабісульфіт (H2S2O5 або сіль S2O5 , утворену катіоном), моно-, ди-, три- і тетратіофосфат 3333(PO3SH3, PO2S2H2, POS3H2, PS4H2 або сіль PO3S , PO2S2 , POS3 або PS4 , утворену катіоном), i i i i i i складний ефір тіофосфату (R O)2PS(OR ), R S-, R SO, R SO2, R SO3, тіосульфат (HS2O3 або сіль 22S2O3 , утворену катіоном), дитіоніт (HS2O4 або сіль S2O4 , утворену катіоном), фосфордитіоат k’ k’ (P(=S)(OR )(S)(OH) або його сіль, утворену катіоном), гідроксамову кислоту (R C(=O)NOH або сіль, утворену катіоном), формальдегідсульфоксилат (HOCH2SO2 або сіль HOCH2SO2 , + i утворену катіоном, наприклад, HOCH2SO2 Na ) або їх суміш, де R являє собою лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, і заміщений щонайменше одним j i замінником, вибраним із -N(R )2, -CO2H, -SO3H і -PO3H; R необов’язково може бути додатково j заміщена замінником для алкілу, описаним тут; R являє собою лінійний або розгалужений k’ алкіл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю; R являє собою лінійний, розгалужений або 24 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклічний алкіл, алкеніл або алкініл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, арил, гетероцикліл або гетероарил; переважно Y являє собою аддукт бісульфіту, гідросульфіту або метабісульфіту або їх солей (наприклад, солі натрію); R, в кожному випадку незалежно, вибрана із групи, яка складається із -H, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить c від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(CH2CH2O)n-R , необов’язково заміщеного арилу, який містить від 6 до 18 атомів вуглецю, необов’язково заміщеного 5-18членного гетероарильного кільця, яке містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки, або необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із O, S, N і P; R’ і R’’ є однаковими або різними і незалежно вибрані із -Н, -ОН, -OR, -NHR, -NR2, -COR, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, c який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(CH2CH2O)n-R і необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із О, S, N і Р; c R являє собою -H або заміщений або незаміщений лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою; n являє собою ціле число від 1 до 24; W вибрана із C=O, C=S, CH2,BH, SO і SO2; X ’вибрана із групи, яка складається із -H, -OH, аміноблокуючої групи, зв’язуючої групи з приєднаною до неї реакційноздатною групою, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів c вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(CH2CH2O)n-R , необов’язково заміщеного арилу, який містить від 6 до 18 атомів вуглецю (наприклад, фенілу), необов’язково заміщеного 5-18членного гетероарильного кільця, яке містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки, і необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із O, S, N і P. Переважно X’ являє собою -Н, -ОН, -Me або зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою. Більш переважно X’ являє собою -Н; Y ’вибрана із групи, яка складається із -H, оксогрупи, зв’язуючої групи з приєднаною до неї реакційноздатною групою, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, необов’язково заміщеного 6-18-членного арилу, необов’язково заміщеного 5-18-членного гетероарильного кільця, яке містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних із азоту, кисню і сірки, необов’язково заміщеного 3-18-членного гетероциклічного кільця, яке містить від 1 до 6 гетероатомів. Переважно Y’ вибрана із -Н або оксогрупи. Більш переважно Y’ являє собою –Н. Кожна із R1, R2, R3, R4, R1’, R2’, R3 ’і R4 ’незалежно вибрана із групи, яка складаєтьсяіз -H, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, c який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю -(OCH2CH2)n-R , галогену, гуанідинію [-NH(C=NH)NH2], -OR, -NR’R’’, -NO2, -NCO, -NR’COR’’, -SR, сульфоксиду, - + представленого -SOR’, сульфону, представленого -SO2R’, сульфонату -SO3 M , сульфату - + OSO3 M , сульфонаміду, представленого -SO2NR’R’’, ціаногрупи, азидної групи, -COR’, -OCOR’, OCONR’R ’’і зв’язуючої групи з приєднаною до неї реакційноздатною групою. Переважно одна із R2, R3, R2 ’і R3 ’являє собою зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою, а інші являють собою -Н; R6 являє собою -Н, -R, -OR, -SR, -NR’R’’, -NO2, галоген, зв’язуючу групу з приєднаною до неї c c c реакційноздатною групою, -OR або -SR , де R являє собою -Н, лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважно R6 являє собою -OMe або -SMe. Ще більш переважно R6 являє собою -ОМе; Z і Z’, незалежно, вибрані із -(CH2)n’-, -(CH2)n’-CR7R8-(CH2)na’-, -(CH2)n’-NR9-(CH2)na’-, -(CH2)n’-O(CH2)na’- і -(CH2)n–’S-(CH2)na’-; n ’і na ’є однаковими або різними і вибрані із 0, 1, 2 і 3; R7 і R8 є однаковими або різними, і кожна із них, незалежно, вибрана із -H, -OH, -SH, -COOH, -NHR’, мономера поліетиленгліколю -(OCH2CH2)n-, амінокислоти, пептидної одиниці, яка несе від 2 до 6 амінокислот, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю; R9, незалежно, вибрана із -Н, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, мономера поліетиленгліколю (OCH2CH2)n-; 25 UA 113162 C2 5 10 15 20 25 А і А’ є однаковими або різними і незалежно вибрані із -O-, оксо (-C(=O)-), -CRR’O-, -CRR’-, S-, -CRR’S-, -N(R5)- і -CRR’N(R5)-. Переважно А і А’ є однаковими або різними і вибрані із -О- і S-. Більш переважно А і А’ являють собою -О-; R5,в кожному випадку незалежно, являє собою -Н або необов’язково заміщений лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю; D і D’ є однаковими або різними і незалежно відсутні або вибрані із групи, яка складається із амінокислоти, пептиду, який несе від 2 до 6 амінокислот, і мономера поліетиленгліколю (OCH2CH2)n-, необов’язково заміщеного лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю, де алкіл, алкеніл і алкініл необов’язково заміщені одним або більше (наприклад, 2, 3, 4, 5, 6 або більше) замінників, незалежно вибраних із групи, яка складається із галогену, -OR, -NR’COR’’, -SR і -COR’; переважно D і D’ є однаковими або різними і, незалежно, вибрані із лінійного, розгалуженого або циклічного алкілу, алкенілу або алкінілу, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Більш переважно D і D’ являють собою лінійний або розгалужений алкіл, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Ще більш переважно D і D’ є однаковими або різними, і вибрані із лінійного алкілу, який містить від 1 до 4 атомів вуглецю; L відсутня, являє собою зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою, мономер поліетиленгліколю (-OCH2CH2)n-, лінійний, розгалужений або циклічний алкіл або алкеніл, який містить від 1 до 10 атомів вуглецю (наприклад, 1-6 атомів вуглецю), фенільну групу, 3-18-членне гетероциклічне кільце або 5-18-членне гетероарильне кільце, яке містить від 1 до 6 гетероатомів, незалежно вибраних із О, S, N і P, де алкіл або алкеніл необов’язково заміщені зв’язуючою групою з приєднаною до неї реакційноздатною групою, феніл або гетероциклічне або гетероарильне кільце можуть бути необов’язково заміщені, причому замінник може являти собою зв’язуючу групу з приєднаною до неї реакційноздатною групою. [131] У деяких варіантах втілення Х не є зв’язуючою групою із приєднаною до неї реакційноздатною групою. У деяких варіантах втілення подвійна лінія між N і С являє собою одинарний зв'язок, Y не є -H. [132] У деяких варіантах втілення цитотоксичні сполуки згідно з даним винаходом не є будьякою з наступних сполук: O O N O H N O N O O N O OMe N MeO O O ; 30 O O N O H N N O O OMe O N N MeO O O ; ; 26 UA 113162 C2 O O N OMe O N H N O OMe N MeO O O ; O O N O N H N O OMe N MeO O O ; ; ; O O N N O O N O OMe N MeO O O 5 O N O H N O N O O OMe H N N MeO O O O ; ; 27 UA 113162 C2 O O O OMe N O N N O O OMe 10 15 20 25 30 N MeO O 5 N O . [133] У деяких варіантах втілення Y являє собою -H або групу, яка відходить, вибрану із -OR, -OCOR’, -OCOOR’, -OCONR’R’’, -NR’R’’, -NR’COR’’, -NR’NR’R’’, необов’язково заміщений 5- або 6-членний азот-вмісний гетероцикл (наприклад, піперидин, тетрагідропірол, піразол, морфолін і т.д.), гуанідиній, представлений -NR’(C=NH)NR’R’’, амінокислоту або пептид, представлений NRCOP’, причому P ’являє собою амінокислоту або поліпептид, який містить від 2 до 20 амінокислотних залишків, -SR, -SOR’, -SO2M, -SO3M, -OSO3M, галоген, ціаногрупу та азидну групу. Переважно Y являє собою аддукт бісульфіту натрію, аддукт гідросульфіту натрію або аддукт метабісульфіту натрію. В деяких варіантах втілення Y не являє собою -H. [134] У деяких варіантах втілення L відсутня або вибрана із необов'язково заміщеної фенільної групи і необов'язково заміщеної піридильної групи, де фенільна і піридильна група несе зв’язуючу групу із приєднаною до неї реакційноздатною групою, або L є аміногрупою, яка несе зв’язуючу групу із приєднаною до неї реакційноздатною групою (тобто -N(зв’язуюча група)), або L являє собою лінійний, розгалужений або циклічний алкіл або алкеніл, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю і який несе зв’язуючу групу із приєднаною до неї реакційноздатною групою. [135]У другому специфічному варіанті втілення для цитотоксичних димерів (I), (II), (III) і (IV) змінні описані нижче: подвійна лінія між N і С являє собою подвійний зв’язок; Y являє собою -H; W являє собою С=O; R1, R2, R1’, R2’, R4 і R4 ’являє собою -Н; одна із R3 або R3 ’необов’язково являє собою зв’язуючу групу, а інша являє собою -Н; R6 являє собою -OMe; Z і Z’ являють собою -CH2-; X ’являє собою -H; Y ’являє собою -H; А і А’ являють собою -О-; а інші змінні відповідають опису у першому специфічному варіанті втілення. [136] У третьому специфічному варіанті втілення цитотоксичні димери формули (I), (II), (III) і (IV) представлені наступними формулами: ; ; 28