Похідні 2,3-бензодіазепіну

1. Сполуки загальної формули

, І

де

R1 означає метил, форміл, карбокси, ціано, -CH=NOH, -CH=NNHCONH2 або -NR5R6, де

R5 і R6 незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, котре необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню;

R2 -нітро або аміно;

R3 означає водень, нижчий алканоїл або -CO-NR7R8,

де

R7 і R8 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкокси, нижчий алкіл або нижчий циклоалкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню;

R4 являє собою водень або нижчий алкіл;

пунктирні лінії мають наступне значення:

якщо R3 і R4 відсутні, зв'язок між положеннями C8 і C9 є одинарним, а зв'язок між C8 і N7 - подвійним зв'язком;

якщо R3 і R4 присутні, зв’язки між положеннями C8 і C9 і між положеннями C8 і N7 є одинарними; і

якщо R3 є присутнім, a R4 є відсутнім, зв'язок між положеннями C8 і C9 є подвійний, а зв'язок між положеннями С8 и N7 є одинарним зв'язком,

та їхні фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполуки за п. 1 загальної формули

  , ІА

де R1 і R2 - як вказано у п. 1, та їхні фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі.

3. Сполуки за п. 1 загальної формули

  , ІВ

де R1 R2, R3 і R4 - як вказано у п. 1, та їхні фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі.

4. Сполуки за п. 1 загальної формули

   , ІС

де R1, R2 і R3 – як вказано у п. 1, та їхні фармацевтично прийнятні кислотні адитивні солі.

5. Сполуки за кожним з пп. 1-4, де R2 є аміногрупою.

6. Сполуки загальної формули IB за п. 5.

7. Сполуки за п. 6, де R1 означає метил або ціано; R2 є аміногрупою; R3 являє собою нижчий алканоїл або -CO-NR7R8; R7 - водень; R8 - нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл і R4 являє собою водень або метил.

8. Сполука за п. 7: 7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін.

9. Сполуки за п. 7:

5-(3-метил-4-амінофеніл)-7-пропіоніл-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(N-циклопропілкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(N-метоксикарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(N-метилкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-ацетил-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-ціано-7-пропіоніл-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін.

10. Сполуки за п. 4, де R1 являє собою метил; R2 означає аміно; R3 - нижчий алканоїл або -CO-NR7R8, R7 - водень і R8 являє собою нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл.

11. Сполуки за п. 10:

7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

7-(N-метилкарбамоїл)-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

7-(N-циклопропілкарбамоїл)-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін.

12. Спосіб одержання сполук загальної формули І, де

R1 означає метил, форміл, карбокси, ціано, -CH=NOH, -CH=NNHCONH2 або -NR5R6,

де

R5 і R6 незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню;

R2 нітро або аміно;

R3 означає водень, нижчий алканоїл або -CO-NR7R8,

де

R7 і R8 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкокси, нижчий алкіл або нижчий циклоалкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню;

R4 являє собою водень або нижчий алкіл;

пунктирні лінії мають наступне значення:

якщо R3 та R4 відсутні, зв'язок між положеннями C8 і C9 є одинарним, а зв'язок між C8 і N7 - подвійним зв'язком;

якщо R3 і R4 присутні, зв'язки між положеннями C8 і C9 і між положеннями C8 і N7 є одинарними зв'язками; і

якщо R3 є присутнім, a R4 відсутнім, зв'язок між положеннями C8 і C9 є подвійним, а зв'язок між положеннями C8 і N7 є одинарним зв'язком,

та їх фармацевтично прийнятних кислотних адитивних солей, що включає

а) для одержання 8-форміл-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3] бензодіазепіну формули

 ІІІ

окислювання 8-метил-5-(4-нітро-3-метилфеніл)-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули

 II

або

b) для одержання 5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін-8-карбонової кислоти формули

 IV

окислювання 8-форміл-5-(3-метил-4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули III; або

с) для одержання сполук загальної формули

   , V

де Y являє собою відщеплювану групу, взаємодію сполуки формули IV зі сполукою, здатною вводити групу Y; або

d) для одержання сполуки загальної формули

   , VІ

де R7 і R8 - як вказано вище, взаємодію карбонової кислоти формули IV або її реакційноздатного похідного формули V з аміном загальної формули HNR7R8 ; або

е) для одержання сполук загальної формули

  , VIІ

де R1’ означає ціано-, -CH=NOH або -CH=NNHCONH2, перетворення в сполуці формули III формільної групи у групу R1’; або

f) для одержання сполук загальної формули

 , VIIІ

де R1 і R4 - як вказано вище, насичення подвійного зв'язку C8-N7 за реакцією приєднання або відновлення; або

g) для одержання сполук загальної формули

 ,  IX

де R3’ - нижчий алканоїл, взаємодію сполуки загальної формули VIII зі сполукою, здатною вводити нижчу алканоїльну групу; або

h) для одержання сполук загальної формули

 , X

де Y - відщеплювана група, a R1 і R4 - як вказано вище, взаємодію сполуки загальної формули VIII зі сполукою, здатною вводити групу -COY; або

і) для одержання сполук загальної формули

 , XI

де R1, R4, R7 і R8 - як вказано вище, взаємодію сполуки загальної формули X або відповідної вільної карбонової кислоти з аміном загальної формули HNR7R8; або

j) для одержання сполук загальної формули

 , XII

де Z означає відщеплювану групу, взаємодію сполуки формули II зі сполукою, здатною вводити групу -COZ; або

k) для одержання сполук загальної формули

 , XIII

де R7 і R8 - як вказано вище, взаємодію сполуки загальної формули XII з аміном загальної формули HNR7R8; або

l) для одержання сполук загальної формули І, де R2 означає аміногрупу, відновлення відповідної сполуки загальної формули І, де R2 є нітрогрупою; і, якщо це потрібно, перетворення сполуки загальної формули І у її фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль, або вивільнення сполуки загальної формули І із солі.

13. Спосіб відповідно до способу l) п. 12, який включає відновлення сполуки загальної формули II, VII, IX, XІ, XII або XIII.

14. Спосіб за п. 13, який включає проведення відновлення за допомогою хлориду олова (ІІ), дитіоніту натрію або за допомогою каталітичного гідрування.

15. Спосіб за п. 14, який включає використання нікелю Ренея, паладієвого або платинового каталізатора, а у якості джерела водню - водню, гідразину, гідразин-гідрату, мурашиної кислоти, форміату триалкіламонію або форміату лужного металу.

16. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули І,

(де

R1 означає метил, форміл, карбокси, ціано, -CH=NOH1 –CH=NNHCONH2 або –NR5R9,

де

R5 і R6 незалежно один від одного являють собою водень або нижчий алкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню;

R2 -нітро або аміно;

R3 означає водень, нижчий алканоїл або –CO-NR7R8,

де

R7 і R8 незалежно один від одного являють собою водень, нижчий алкокси, нижчий алкіл або нижчий циклоалкіл, або утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 5- або 6-членне, насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить один або більше додаткових атомів азоту, сірки і/або кисню;

R4 являє собою водень або нижчий алкіл;

пунктирні лінії мають наступне значення:

якщо R3 і R4 відсутні, зв’язок між положеннями C8 і C9 є одинарним зв’язком, а зв’язок між C8 і N7 – подвійним;

якщо R3 і R4 присутні, зв’язки між положеннями C8 і C9 і між положеннями C8 і N7 є одинарними зв’язками; і

якщо R3 є присутнім, a R4 є відсутнім, зв’язок між положеннями C8 і C9 є подвійним зв’язком, а зв’язок між положеннями C8 і N7 – одинарним),

або його фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль.

17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули І, де R2 є аміногрупою.

18. Фармацевтична композиція за п. 17, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули IB.

19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули IB, де R1 означає метил або ціано; R2 є аміногрупою; R3 являє собою нижчий алканоїл або -CO-NR7R8; R7 - водень; R8 - нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл і R4 являє собою водень або метил.

20. Фармацевтична композиція за п. 19, яка містить як активний інгредієнт 7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]-бензодіазепін.

21. Фармацевтична композиція за п. 19, яка містить як активний інгредієнт 5-(3-метил-4-амінофеніл)-7-пропіоніл-7,8-дипдро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3] бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(N-циклопропілкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(N-метоксикарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-(N-метилкарбамоїл)-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-7-ацетил-8-ціано-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-ціано-7-пропіоніл-7,8-дигідро-8-метил-9Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін.

22. Фармацевтична композиція за п. 16, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули IC, де R1 являє собою метил; R2 означає аміно; R3 - нижчий алканоїл або -CO-NR7R8; R7 - водень і R8 являє собою нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий циклоалкіл.

23. Фармацевтична композиція за п. 22, яка включає як активний інгредієнт 7-ацетил-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

7-(N-метилкарбамоїл)-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло[4,5-h][2,3]бензодіазепін;

7-(N-циклопропілкарбамоїл)-5-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло-[4,5-h][2,3]бензодіазепін.

24. Фармацевтична композиція за п. 16, яка містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули І, охарактеризовану у п. 1, або її фармацевтично прийнятну кислотну адитивну сіль, котра має нейрозахисну дію, придатна для лікування симптомів, супроводжуваних усіма типами гострої і хронічної нейродегенерації, особливо хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, аміотрофічного латерального склерозу, паралічу, гострих поранень голови, епілепсії, проти спазмів, для полегшення болю, для запобігання блюванню, шизофренію, мігрень, утруднення сечовипускання, як транквілізатори, проти наркоманії і для зменшення виразності симптомів паркінсонізму.

25. Спосіб одержання фармацевтичних композицій, охарактеризованих у пп. 16-23, який включає змішування сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі з інертними твердими або рідкими фармацевтичними носіями і приготування з цієї суміші ліків за офіційно затвердженими прописами.

26. Спосіб лікування симптомів, супроводжуваних усіма типами гострої і хронічної нейродегенерації, особливо при хворобі Паркінсона, хворобі Альцгеймера, аміотрофічному латеральному склерозі, паралічі, гострих пораненнях голови, епілепсії, проти спазмів, для полегшення болю, для впливу на блювання, шизофренію, мігрень, утруднення сечовипускання, у якості транквілізаторів, проти наркоманії і для зменшення виразності симптомів паркінсонізму, який включає призначення пацієнту, який має потребу у такому лікуванні, фармацевтично ефективної кількості сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної кислотної адитивної солі.