Похідні 8-хлор-2,3-бензодіазепіну

1. Похідні 8-хлор-2,3-бензодіазепіну загальної формули (І) 2 C2 1 NH 2 , (III) де R має значення, установлене вище, реакцією речовини загальної формули (IV) 1 3 84159 Y N Cl N 4 14. Похідні 8-хлор-2,3-бензодіазепіну загальної формули (II) O R N Cl O N NH 2 , (IV) де Y означає нижчий алкіл або відхідну гр упу, з аміном загальної формули (V) H2N-R1, (V) де R1 має значення, установлене вище, і, якщо потрібно, перетворення сполуки загальної формули (І), отриманої таким способом, у її сіль за допомогою додавання фармацевтичнo прийнятної кислоти. 8. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт сполуку загальної формули (І) (де R має значення, встановлене в п. 1) або солі цієї сполуки, утворені додаванням фармацевтичнo прийнятної кислоти, у суміші з інертним твердим або рідким носієм і /чи допоміжними речовинами. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, що додатково містить інші допоміжні фармацевтичні інгредієнти. 10. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, вказаної у п. 8, при якому змішують сполуку загальної формули (І) або сіль цієї сполуки, утворену додаванням фармацевтичнo прийнятної кислоти, з твердим або рідким інертним носієм і/чи допоміжними речовинами, а також приводять суміш до форми галенового препарату. 11. Спосіб за п. 10, при якому у вказану суміш додають допоміжні фармацевтичні ексципієнти. 12. Застосування сполук загальної формули (І) та їхні х солей, утворених додаванням фармацевтичнo прийнятної кислоти, як фармацевтичних інгредієнтів. 13. Спосіб лікування розладів центральної нервової системи шляхом застосування сполук, що мають інгібуючу активність АМРА/каїнатних рецепторів, що включає введення пацієнту, у разі потреби такого лікування, фармацевтичнo ефективної кількості сполуки загальної формули (І) чи її солі, утвореної додаванням фармацевтичнo прийнятної кислоти. Винахід відноситься до нових похідних 8-хлор2,3-бензодіазепіну, що володіють активністю інгібування АМРА/каінатних рецепторів, способу їхнього одержання, фармацевтичним композиціям, що містять зазначені нові похідні бензодіазепіну, і до використання цих сполук для лікування чи попередження захворювань. Винахід також включає нові проміжні сполуки, корисні для синтезу нових похідних 8-хлор-2,3 -бензодіазепіну. Відомо, що 2,3-бензодіазепіни роблять анксіолітичну, антидепресивну, протисудомну, м'язеворелаксуючу і нейропротекторну дію [див., наприклад, Угорські патенти №№155572, NO 2 , (ІІ) де R має значення, встановлене в п. 1, як проміжні сполуки для отримання сполук загальної формули (І). 15. Сполуки загальної формули (VIII) Y N Cl O N NO 2 , (VIII) де Y означає відхідн у гр уп у, як вихідні сполуки для отримання сполук загальної формули (І). 16. Спосіб одержання сполук загальної формули (II), вказаних у п. 14, де R має значення, визначене в п. 14, при якому здійснюють реакцію речовини загальної формули (VII) N Cl N NO 2 (VII) з реагентом, здатним вводити Y-гр упу, і реакцію отриманої в такий спосіб сполуки загальної формули (VIII) з аміном загальної формули (V) H2N-R1 (V). 179018,191698,191702, 195788 і 206719 і WO/01422 і т.д.]. Відомо також, що визначені похідні 2,3бензодіазепіну виявляють свою активність, інгібуючи АМРА-рецептори неконкурентним чином [Donovan S.D. et. al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 271,25-29,(1994)]. Відомо, що глутаматні рецептори АМРА-тип у відіграють важливу роль при гострих і хронічних захворюваннях центральної нервової системи; так, інгібуючи АМРА-рецептори, можна досягти міорелаксуючого, нейропротекторного й антиконвульсивного ефекту. 5 84159 Відповідно до одного аспекту даного винаходу, запропоновані похідні 8-хлор-2,3безнодіазепіну загальної формули де R означає групу нижчий алкіл чи групу загальної формули -NH-R1, де R1 означає групу нижчий алкіл чи нижчий циклоалкіл; а також солі цих сполук, утворені приєднанням фармацевтично прийнятної кислоти. Тлумачення термінів, що використовуються в описі винаходу, слідуючі: Термін «нижчий алкіл» варто розуміти як нерозгалужені чи розгалужені насичені алкільні групи, що мають у своєму складі від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, метил-, етил-, н-пропіл-, ізопропіл-, н-бутил- гр упи і т.д.) Термін «нижчий циклоалкіл» відноситься до циклічних вуглеводних гр уп, що мають у своєму складі від 3 до 7 атомів вуглецю (циклопропіл-, циклобутил-, циклопентил- чи циклогексил- групи і т.д.). Під терміном «солі, утворені додаванням фармацевтично прийнятної кислоти» маються на увазі солі, утворені фармацевтично прийнятними кислотами, солі яких мають біологічні властивості відповідної основи загальної формули (І). Для одержання солі застосовуються як органічні, так і неорганічні кислоти (такі як хлористий водень, бромистий водень, сірчана, фосфорна, азотна, мурашина, оцтова, молочна, яблучна, винна, бурштинова, лимонна, малеїнова, фумарова, толуолсульфонова, бензосульфонова кислоти і т.п.). До підгрупи сполук за винаходом належать сполуки загальної формули (І), що містять на місці R групу нижчий алкіл, переважно алкіл, що має у своєму складі від 1 до 4 атомів вуглецю, особливо переважно метил чи етил, а також фармацевтично прийнятні солі цих сполук. Інша підгрупа сполук за винаходом, представлена сполуками загальної формули (І), де R позначає групу NH-R1, у якій формула R1 означає 1-4 алкіл чи 3-6 циклоалкіл, особливо метил чи циклопропіл, а також солі цих сполук, утворені приєднанням фармацевтично прийнятної кислоти. Найкращими прикладами сполук за винаходом, є наступні похідні: 1-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-хлор-4-метил-3Н2,3-бензодіазепін-3-карбонової кислоти метил амід, 1-(4-аміно-3-метилфеніл)-8-хлор-4-метил-3Н2,3-бензодіазепін-3-карбонової кислоти циклопропіл амід, 3-ацетил-1-(4-аміно-3-метилфеніл)-8хлор-4-метил-3Н-2,3-бензодіазепін, 3-пропіоніл-1(4-аміно-3-метилфеніл)-8-хлор-4-метил-3Н-2,3бензодіазепін, а також солі цих сполук, утворені приєднанням фармацевтично прийнятної кислоти. Згідно ще одного аспекта даного винаходу, пропонується спосіб одержання сполук загальної формули (І), де: 6 R позначає групу нижчий алкіл чи групу загальної формули -NH-R1, де R1 позначає групу нижчий алкіл чи групу нижчий циклоалкіл, а також солі цих сполук, утворені приєднанням фармацевтично прийнятних кислот; де спосіб включає: а) відновлення сполуки загальної формули (II), де R має значення, установлене вище, чи б) для одержання речовин загальної формули (І), що містять на місці R групу загальної формули -NH-R1 , де R1 має значення, установлене вище (тобто сполуки загальної формули (ІІІ), де R1 має значення, установлене вище)взаємодія речовини загальної формули (IV), де Y позначає нижчий алкіл чи відхідну групу, з аміном загальної формули (V) H2N-R1 (V) де R1 має значення, установлене вище, і, можливо, перетворення сполуки загальної формули (І), отриманої таким способом, його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти. Відповідно до варіанта (а) способу за винаходом, відновлюють сполуку загальної формули (II), де R має значення, установлене вище. Ця реакція може проводитися всіма безпосередньо відомими способами. При одному із втілень способу проводять каталітичне гідрування. Як каталізатор можна використовува ти нікелевий каталізатор Ренея, паладій, нанесений на носій, чи платину. Джерелом водню можуть служити водень, гідразин, гідразин гідрат, мурашина кислота, форміат триалкіламонію чи форміати лужних металів. У якості відновлювача можна також застосовувати хлорид олова (II) чи дитіонат натрію. Відповідно до варіанта (б) способу за винаходом, здійснюють реакцію з'єднання загальної формули (IV) з аміном загальної формули (V), з утворенням сполуки загальної формули (III), що є сполукою загальної формули (І), що містить груп у NH-R1 на місці R. У загальній формулі (IV) Y позначає нижчий алкіл чи відхідну груп у. Відхідною 7 84159 групою переважно є атом галогену (наприклад, бромід або йодид), арилоксигрупа (наприклад, можливо заміщена феноксигрупа, переважно феноксигрупа) чи алкокси група нижчих алкілів (наприклад, метокси-, етокси-група і т.д.). реакцію можна здійснювати усіма відомими методами, безпосередньо описаними в літературі [HoubenWeyl: Amine, vol.XI., Georg Verlag, Stuttgart, (1957); S. Patai: The Chemisty of amine group, Interscience Publishers, (1968)]. Взаємодію можна проводити в протонних розчинниках (переважно в середовищі нижчих спиртів, зокрема в етанолі) чи в надлишку аміну загальної формули (V). Реакцію проводять при температурі між -20°C і 150°C, переважно між 20°C і 60°C. Якщо бажано, отримані в такий спосіб сполуки загальної формули (І) можна перетворити в їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Одержання солі здійснюють усіма відомими способами. Неорганічні чи органічні кислоти, що використовують для утворення солі, додають до розчину сполуки загальної формули (І) в інертному органічному розчиннику, чи додається розчин кислоти, що використовується для утворення солі, в інертному органічному розчиннику. Сполуки загальної формули (II), що використовують як вихідні речовини в способі за винаходом, дотепер не були описані в літературі. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, запропоновані нові сполуки загальної формули (II), де R має значення, установлене вище. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, запропоновані сполуки загальної формули (VIII), де Y позначає відхідну груп у. Згідно ще одного аспекту даного винаходу, пропонується спосіб одержання сполук загальної формули (II), де R має значення, установлене вище, що включає реакцію сполуки формули (VII), з реагентом, здатним вводити Y груп у, і реакцію отриманої в такий спосіб сполуки загальної формули (VIII) з аміном загальної формули (V). На першій стадії способу сполука загальної формули (VIII), у якій Y позначає групу нижчий алкіл чи відхідну гр уп у, утвориться з 2,3бензодіазепіну формули (VII) у реакції з реагентом, здатним ввести груп у Y. Y позначає групу нижчий алкіл чи відхідну гр упу. Відхідною групою 8 переважно, є атом галогену (наприклад, бромід чи йодид), арилоксигрупа (наприклад, можливо заміщена феноксигрупа, переважно феноксигрупа) чи нижча алкоксигрупа (наприклад, метокси-, етоксигрупа і т.д.). Одержання здійснюють усіма відомими способами, безпосередньо описаними в літературі [Houben-Weyl: Methoden der Organishen Chemie, Carbonsaure und Carbonsaure-derivative, Band E5; S. Patai: the chemistry of amides, Interscience Publishers, (1970)]. Так, у випадку сполук, що містять як відходну груп у феноксигрупу в позиції Y, переважно проводити ацилірування хлорформіатом у присутності основи (переважно органічна основа, така як триетиламін) при температурі кипіння реакційної суміші. У випадку сполук, що містять алкіл у позиції Y, переважно проводити реакцію з відповідним ангідридом карбонової кислоти (наприклад, оцтовим ангідридом чи пропіоновим ангідридом) при температурі між 100°C і 150°C. Ангідрид карбонової кислоти може також служити реакційним середовищем, і, як правило, немає необхідності використовувати інший розчинник. Потім здійснюють взаємодію отриманої таким способом сполуки загальної формули (VIII) потім з аміном загальної формули (V). Реакцію проводять, як описано вище для речовини загальної формули (IV) з амінами загальної формули (V). Сполуки загальної формули (І), як відзначалося вище, володіють цінними фармацевтичними властивостями і їх особливо можна використовувати для лікування і запобігання розладів центральної нервової системи, які можна лікувати введенням інгібіторів АМРА/каінатних рецепторів. Особливо відзначаються наступні показання: епілепсія, розлади, що супроводжуються м'язовою спастичністью, інсульти, травми з пошкодженнями мозока і хребта, розсіяний склероз, гострий первинний ідіопатичний поліневрит, мотонейроні захворювання (ALS), хвороба Паркінсона й інші нейродегенеративні розлади. Відповідно до додаткового аспекту даного винаходу, пропонуються фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт сполуку загальної формули (І), де R має значення, установлена вище, або сіль цієї сполуки, утворену додаванням фармацевтично ( прийнятної кислоти, із придатним інертним твердим чи рідким носієм і/чи допоміжними речовинами, і, якщо потрібно, іншими фармацевтичними активними інгредієнтами. Відповідно до аспекту даного винаходу, пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції, точно визначеної вище, спосіб включає змішування речовини загальної формули (І) чи солі цієї речовини, утвореної додаванням фармацевтично прийнятної кислоти, з інертним твердим чи рідким фармацевтичним носієм і/чи додатковими речовинами і, якщо потрібно, з додатковими фармацевтично активними інгредієнтами, а також приведення суміші до форми галенового препарату. Фармацевтичні композиції, відповідно до винаходу, можна одержати способами, звичайно застосовуваними у фармакологічній промисловості. 9 84159 Фармацевтичні композиції за даним винаходом, можуть підходити для перорального (наприклад, таблетки, таблетки в оболонці, капсули, пігулки, розчини, суспензії чи емульсії), парентерального (наприклад, розчини для внутрішньовенних, внутрішньом'язових чи інтраперитонеальних ін'єкцій), ректального (наприклад, свічі) чи місцевого (наприклад, мазі) застосування. Тверді чи рідкі фармацевтичні композиції можна робити за допомогою методів, звичайно застосовуваних у фармацевтичній промисловості. Тверді фармацевтичні композиції для перорального введення можуть містити зв'язувальні речовини (такі як желатин, сорбіт, полівініл піролідон, і т.д.), носії (такі як лактоза, глюкоза, крохмаль, фосфат калію), допоміжні речовини для виготовлення таблеток (наприклад, стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь, діоксид кремнію і т.д.) і речовини, що сприяють змочуванню (наприклад, лаурилсульфат натрію). Фармацевтичні композиції для перорального застосування можуть являти собою розчини, суспензії чи рідкі емульсії, що містять суспендуючі речовини (наприклад, желатин, карбоксиметилцелюлозу і т.д.), емульгуючі речовини (наприклад, сорбітмоноолеаті т.д.), розчинники (наприклад, вода, олії, гліцерин, пропіленгліколь, етанол) і консерванти (наприклад, метил-n-гідроксибензоат, і т.д.). Фармацевтичні композиції для парентерального введення, як правило, являють собою стерильні розчини активного інгредієнта в воді чи ізотонічному розчині хлориду натрію. Фармацевтичні композиції для ректального введення (наприклад, свічі) містять активний інгредієнт, рівномірно розподілений в основному матеріалі (наприклад, олії какао і т.д.), що звичайно застосовується для виготовлення супозиторій. Фармацевтичні композиції за винаходом, можна робити за допомогою способів, що звичайно застосовуються у фармакологічній промисловості. Сполука загальної формули (І) чи його сіль, утворена додаванням фармацевтично прийнятної кислоти, змішується з інертним твердим чи рідким фармацевтичним носієм і допоміжними речовинами, потім суміш приводиться до форми галенового препарату. Різні фармацевтичні сполуки і відповідні їм препарати описані, наприклад, у [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, USA, (1990)]. Фармацевтичні композиції за даним винаходом, як правило, містять 0,1-95,0% від загальної маси сполуки загальної формули (І), чи сіль даної сполуки, утворену додаванням фармацевтично прийнятної кислоти, чи четвертинну амонієву похідну даної сполуки. Денна доза сполуки загальної формули (І) залежить від декількох факторів, наприклад, від активності активного інгредієнта, способу введення, ступеня важкості захворювання, що виліковується, загального стану пацієнта, віку і ваги тіла пацієнта. Доза для перорального введення для дорослої людини складає 0,5-1000мг, переважно від 20 до 200мг у день, доза може вводитися пацієнту однією чи декількома порціями. У випадку захворювання, що вимагає невідкладної 10 допомоги, може вводитися одиночно доза 101000мг. Глутамат є найбільш важливим збудливим нейронним медіатором центральної нервової системи. Дія глутамата передається за допомогою рецепторів NMDA, AMPA і каінатного типу, зв'язаних через іонний канал. Неконкурентні інгібітори АМРА/каінатних рецепторів зі структурою 2,3бензодіазепіну володіють сильним м'язеворелаксуючим, нейропротективним і протисудомним ефектом, і потенційно, ці сполуки можна застосовувати у випадках усі х захворювань, при яких інгібування АМРА/каінатних рецепторів дає сприятливий результат. Такими захворюваннями, наприклад, є епілепсія, розлади, що супроводжуються м'язовою еластичністю, різні нейродегенеративні захворювання, інсульт і т.д. Несподівано було виявлено, що сила неконкурентного AMPA антагоністичного впливу 2,3бензодіазепінів, що відповідають загальній формулі (І), є незмінною, тоді як їхня токсичність, що виявляється протягом тривалого застосування, дуже мала. Способи Тест «депресія, що поширюється» на сітківці ока курчати Дослідження проводилося по Ширдоуну (Sheardown) (1993). Курчат (Shaver Redbrow, вік 47днів) обезглавили під анестезією діетиловим ефіром. Очі видалили і розсікли по екваторіальній площині. Ближню частину і склоподібне тіло видалили, далеку частину ока помістили в розчин Рінгера (Ringer) наступної сполуки: NaCl 100mM, KCl 3mМ, CaCl2 1mМ, MgSO4 1mМ, NaHCO3 30mM, Dглюкоза 10mM, рН7,3. Після періоду стабілізації тривалістю 90 хвилин, 3Начення латентності депресії, що поширюється, (SD), викликаної дією 5мкМ S-AMPA вимірювали при кімнатній температурі. Перший показник латентності був контрольною величиною. Далі, сітківка інкубувалась протягом 15 хвилин у розчині Рінгера, що містить тестуєму сполуку, і значення латентності депресії, що поширюється, (SD) вимірювали знову в присутності тестуємої сполуки. Після інкубації сітківки протягом 60 хвилин у розчині Рінгера, що не містить ліки, вимірювали значення латентності депресії, що поширюється, (SD) для того, щоб оцінити ступінь відновлення після дії ліків. Збільшення латентності депресії, що поширюється, на 30 секунд чи більше оцінювалося як 100% інгібування. Посилання [Sheardown, M.J., 1993. The triggering of spreading depression in the chicken retina: A pharmacological Study. Brain Res. 607, 189-194]. Тест максимального електросудомного шоку на мишах Експерименти проводили за Свініардом і співавторах (Swinyard et al.) (1952). Чоловічі особи NMRI мишей вагою 20-25 грам піддавали дії тестуємих сполук, уведених інтраперитонеально, об'ємом 10мкл/кг. Після тридцяти хвилин через корнеальні електроди подіяли електричним струмом, потужністю 50Гц, 40мА, 0,4 секунди, далі просліджували виникнення чи відсутність тонічних судо 11 84159 рог екстензора задніх лапок у всі х мишей. Реакція була позитивною, якщо у тварин спостерігалися тонічні судороги екстензора задніх лапок, і негативної, якщо відгуку не виникало. Число тварин, у яких виявлялася позитивна реакція, підраховувалося в кожній групі. Доза тестуємої речовини, що викликає 50% (ED50) інгібування, розраховувалася за методом Літчфілда (Litchfield) і Вілкоксона (Wilcoxon) (1949). Посилання [Litchfield, J.T., Wilcoxon, F., 1949. A simplified method of evaluating dose-effect experiments. J. Pharmacol. Exp. Ther.96,: 99-113 (1949), Swinyard, E. A., Brown, W.C., Goodman, L. S., 1952. Comparative assays of antiepileptic drags in mice and rats. J. pharmacol. 106, 319-330 (1952)]. Необоротна фокальна ішемія головного мозку в мишей В експериментах використовувався модифікований метод Каркоутлі (Karkoutly) і співавторів (1990). Чоловічим особинам NMRI мишей вагою 30-35г під анестезією 2,2,2-триброметанолу вводили 500мг/кг (20мл/кг) і.р. Хірургічні процедури проводили за Велшем (Welsh) і співавторами (1987). Після просвердлювання отвору в черепі, 12 периферійну гілку середньої артерії великого мозку піддали електрокоагуляції. Тестуємі сполуки вводили через 30 хвилин після операції. Двома днями пізніше тварин приспали пентобарбіталом натрію (120мг/кг і.р.). Мозок промили через лівий шлуночок серця 4% розчином 2,3,5трифенілтетразолінхлориду (TTC). Годиною пізніше тварин обезглавили, мозок видалили і помістили на кілька хвилин у крижаний фізіологічний розчин. Потім мозок помістили в 8% формаліновий розчин на 24 години. Площа поверхні некротичного мозку (не обробленого TTC) вимірялася за допомогою комп'ютерної системи аналізу зображення (DigiCell для Windows 4.0). Статистичну значимість оцінювали, використовуючи ANOVA, відразу після тесту Данкана (Duncan). Результати 1-(4-аміно-3-метил-феніл)-8-хлор-4-метил-3метилкарбамоіл-3Н-2,3-бензодіазепін, за статистикою, 3Начно зменшував площу некротичної поверхні вже при дозі 0,3мг/кг, у той час як еталонна речовина, 7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8-метил-7Н1,3-діоксоло-[4,5-h][2,3]-бензодіазепін давав такий же ефект тільки в дозі 10мг/кг ір. (Таблиця 1). Таблиця 1 Нейропротективний ефект 1-(4-аміно-3-метил-феніл)-8-хлор-4-метил-3-метилкарбамоіл-3Н-2,3бензодіазепіну при моделюванні постійної фокальної ішемії на мишах 0.1 Сполука 1-(4-аміно-3-метил-феніл)-8-хлор-4-метил-3 -метилкарбамоіл-3H-2,3бензодіазепін 7-ацетил-5-(4-амінофеніл)-8-метил-7Н-1,3-діоксоло-[4,5-h][2,3]бензодіазепін Доза (мг/кг і.р.) 0.3 1.0 3.0 10.0 -5 -17* -17* -15* -22* -1 -14 -21* * р