Кристалічна форма бензімідазольної сполуки

Реферат: Описана кристалічна форма (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу, що має порошкову рентгенограму, яка має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 10,06±0,2, 8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,59±0,2 і 4,00±0,2 Ангстрем. Представлений винахід забезпечує стабільний противиразковий лікарський засіб з надзвичайною здатністю до абсорбування. UA 103189 C2 (12) UA 103189 C2 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується кристалічної форми бензімідазольної сполуки, яка проявляє противиразкову дію. Передумови створення винаходу 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазол або його сіль, що має противиразкову дію, описаний в JP-A-61-50978, тощо. Безводна або гідратована кристалічна форма оптично активного (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазолу описана в WO2004/083200, WO01/87874, WO02/44167 і т.і… Існує потреба в противиразковому лікарському засобі, який є стабільним і має надзвичайну абсорбційну здатність. Опис винаходу Винахідники провівши інтенсивні дослідження і виходячи з (R) ізомеру 2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазолу, як кристалічної форми, що має високу стабільність і високу розчинність, встановили, що кристалічна форма є достатньо задовільною як фармацевтичний агент. Крім того, відомо, що звичайна безводна кристалічна форма (R) ізомеру 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1Hбензімідазолу одержується шляхом кристалізації. Винахідниками було встановлено, що безводна кристалічна форма представленого винаходу, яка є її кристалічним поліморфом, може бути одержана використовуючи економічний і придатний спосіб, що включає нагрівання відомого кристалічного сольвату (включаючи кристалогідрат) (R) ізомеру 2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазолу або аморфного (R) ізомеру 2[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазолу, без проведення загальних процесів кристалізації. Базуючись на цьому відкритті, вони створили представлений винахід. Відповідно, представлений винахід стосується: (1) кристалічної форми (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазолу, де крива порошкового рентгеноструктурного аналізу має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 10,06±0,2, 8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,59±0,2 і 4,00±0,2 Ангстрем, (2) фармацевтичного агенту, що містить кристалічну форму згадану вище в (1), (3) фармацевтичного агенту згаданого вище в (2), який є агентом для профілактики або лікування пептичної виразки, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного ГЕРЗ), синдрому Баррета, функціональної диспепсії, раку шлунку, MALT лімфоми шлунку, виразки викликаної нестероїдним протизапальним агентом або підвищеною кислотністю або виразки внаслідок постопераційного стресу; або інгібітором верхнього гастроінтестинального крововиливу внаслідок пептичної виразки, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу, (4) способу лікування або попередження пептичної виразки, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного ГЕРЗ), синдрому Баррета, функціональної диспепсії, раку шлунку, MALT лімфоми шлунку, виразки викликаної нестероїдним протизапальним агентом або підвищеною кислотністю або виразки внаслідок постопераційного стресу; або способу інгібування верхнього гастроінстестинального крововиливу внаслідок пептичної виразки, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу, який включає введення ссавцю ефективної кількості кристалічної форми згаданої вище в (1), (5) застосування кристалічної форми згадану вище в (1) для одержання агенту для профілактики або лікування пептичної виразки, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного ГЕРЗ), синдрому Баррета, функціональної диспепсії, раку шлунку, MALT лімфоми шлунку, виразки викликаної нестероїдним протизапальним агентом або підвищеною кислотністю або виразки внаслідок постопераційного стресу; або інгібітора верхнього гастроінтестинального крововиливу внаслідок пептичної виразки, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу, (6) спосіб одержання кристалічної форми (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазолу, що включає нагрівання аморфного (R)-2-[[[3метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазолу або кристалічної форми сольвату (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1Hбензімідазолу при температурі не нижче ніж приблизно 71 C, і т.і… 1 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Оскільки кристалічна форма представленого винаходу має надзвичайну противиразкову активність, інгібує секретування шлункової кислоти, захищає слизову оболонку, має протиHelicobacter pylori активність і т.і., також як і низьку токсичність, вона корисна як фармацевтичний продукт. Однак, оскільки кристалічна форма представленого винаходу має високу стабільність і високу розчинність, коли вводиться орально, вона має надзвичайну абсорбцію і швидковиражену дію порівняно з рацематом і відомими кристалічними формами оптичних ізомерів. Крім того, коли вводиться кристалічна форма представленого винаходу, вона проявляє вищу Cmax і більшу AUC порівняно з рацематом, і проявляє довгочасну дію оскільки вона імовірно гірше метаболізуєтся внаслідок збільшення співвідношення зв'язування протеїном і т.і… Крім того, кристалічна форма корисна як фармацевтичний продукт з малою дозою і незначними побічними ефектами. Крім того, кристалічна форма представленого винаходу може бути одержана простим нагріванням кристалосольвату (включаючи кристалогідрат) або аморфної форми 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазолу, без необхідності процесу кристалізації для одержання відомої її безводної кристалічної форми (R) ізомеру. Таким чином, операція є загальновідомою і доступним є економічний шлях одержання. Короткий опис малюнків На Фіг. 1 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Допоміжного Прикладу 1. На Фіг. 2 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Допоміжного Прикладу 2. На Фіг. 3 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Допоміжного Прикладу 3. На Фіг. 4 показаний приклад порошкової рентгенограми аморфної форми Допоміжного Прикладу 4. На Фіг. 5 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Допоміжного Прикладу 5. На Фіг. 6 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Прикладу 1. На Фіг. 7 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Прикладу 2. На Фіг. 8 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Прикладу 3. На Фіг. 9 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Прикладу 4. На Фіг. 10 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Прикладу 5. На Фіг. 11 показаний приклад порошкової рентгенограми кристалічної форми Прикладу 6. Детальний опис винаходу Кристалічна форма (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]1H-бензімідазолу (тут далі іноді згадується як (R)-лансопразол) представленого винаходу може бути сольватом, таким як гідрат і т.і., або може бути несольватом. Тут, енантіомерний надлишок (R)-лансопразолу представленого винаходу становить, наприклад, не менше ніж приблизно 80 %ee, переважно не менше ніж приблизно 90 %ee. Прикладами "гідрату" є 0,5 гідрат - 5,0 гідрат. Серед них, переважними є 0,5 гідрат, 1,0 гідрат, 1,5 гідрат, 2,0 гідрат і 2,5 гідрат. Особливо переважними є 0,5 гідрат, 1,0 гідрат і 1,5 гідрат. (R)-лансопразол або його гідрат представленого винаходу може бути в дейтерованій формі. Крім того, кристалічна форма (R)-лансопразолу представленого винаходу може бути сольватом іншим ніж гідрати. Прикладами кристалосольвату (R)-лансопразолу є кристалосольвати спирту, такі як кристалосольват метанолу, кристалосольват етанолу і т.і. (переважно кристалосольват C 1-6 спирту), кристалогідрат органічного розчинника, до якого додані вода і органічний розчинник (наприклад, кристалогідрати спирту, такі як метанолгідрат, етанолгідрат, і т.і., переважно кристалогідрат C1-6 спирту) і т.і… Кристалічну форму представленого винаходу можна одержати трансформацією кристалічної форми аморфного (R)-лансопразолу або кристалічної форми сольвату (R)лансопразолу (включаючи кристалогідрат, тут далі теж саме). Трансформація кристалічної форми є феноменом, де змінюється кристалічна структура, коли температура або тиск перевищує певний рівень. Прикладами способу трансформації кристалічної форми є "кристалізація з розчину" згадана нижче, також як, наприклад, спосіб випаровування (в якому відома кристалічна форма розчиняється в розчиннику і, після фільтрування, розчинник випаровується при атмосферному тиску), спосіб суспензії (в якому відома кристалічна форма додається до розчинника, так що надлишок твердої речовини залишається в ньому утворюючи суспензію, суспензію перемішують 2 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при кімнатній температурі або при нагріванні і тверду речовину збирають фільтруванням), і способи, такі як висушування при пониженому тиску, розпилюванні, стиснення, нагрівання і т.і… Для одержання кристалічної форми представленого винаходу, особливо переважним з поміж згаданих вище способів є спосіб, що включає нагрівання аморфного (R)-лансопразолу або кристалічної форми сольвату (R)-лансопразолу. Спосіб нагрівання не є конкретно визначеним і, наприклад, аморфний (R)-лансопразол або кристалічну форму сольвату (R)-лансопразолу нагрівають до приблизно 71C або вище, переважно від приблизно 71C до приблизно 140C, більш переважно від приблизно 75C до приблизно 120C, особливо переважно від приблизно 80C до приблизно 110C, використовуючи апарат для нагрівання. Як апарат для нагрівання, наприклад, може бути використана водна баня, масляна баня, кип'ятильник, нагрівальна сорочка, камерна сушарка, фільтр-вологовідокремлювач, вібраційна сушарка, двоконусна сушарка, міксер Наута, перемішувана циліндрична сушарка, сушарка з псевдозрідженим шаром, пневматична сушарка, інфрачервона сушарка, мікрохвильова сушарка і т.і… Поряд з нагріванням, може бути використано стиснення, вакуумування, атмосферний тиск, потік повітря, інфрачервоне випромінювання, мікрохвильове випромінювання і т.і… Згадане вище "вакуумування" означає умови менше ніж атмосферний тиск, переважно, не більше ніж приблизно 100 ммHg, більш переважно приблизно 0-50 ммHg. Для висушування поряд з нагріванням, може бути використано вакуумування або потік повітря, або може бути використане просте нагрівання. Особливо, спосіб включає нагрівання при пониженому тиску для одночасного проведення висушування під час нагрівання, або спосіб переважно включає одне нагрівання. Згаданий вище в аморфний (R)-лансопразол може бути одержаний за способом описаним в WO2004/035052 або WO2004/083200. Специфічно, він може бути одержаний шляхом консервування вологої кристалічної форми (R)-лансопразолу (переважно гідрату, більш переважно 0,5 гідрату або 1,5 гідрату) при нагріванні її до, наприклад, приблизно 50C до приблизно 70C. Прикладами кристалосольвату згаданого вище (R)-лансопразолу є кристалогідрати, такі як 0,5 гідрат - 5,0 гідрат і т.і. (наприклад, 0,5 гідрат, 1,0 гідрат, 1,5 гідрат, 2,0 гідрат, 2,5 гідрат, і т.і.); кристалосольвати спирту, такі як сольват метанолу, сольват етанолу і т.і.; кристалогідрати спирту, такі як метанолгідрат, етанолгідрат, і т.і., і т.і… Як кристалосольват переважними є кристалогідрати, такі як 0,5 гідрат - 5,0 гідрат і т.і. і особливо переважними є 0,5 гідрат, 1,0 гідрат і 1,5 гідрат. Крім того, (R)-лансопразол і його гідрати можуть бути в дейтерованій формі. Кристалосольват (наприклад, гідрат) (R)-лансопразолу може бути одержаний згідно з WO2004/083200 або WO01/87874. Як способи кристалізації сольвату, можуть бути використані способи відомі per se, наприклад, кристалізація з розчину, кристалізація з пари і кристалізація з розплаву. Способами "кристалізації з розчину" є, наприклад, спосіб концентрації, спосіб повільного охолодження, реакційний спосіб (спосіб дифузії, спосіб електролізу), спосіб гідротермального вирощування, спосіб флюсу і т.і… Використовуваними розчинниками є, наприклад, ароматичні вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен і т.і.), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ, і т.і.), насичені вуглеводні (наприклад, гексан, гептан, циклогексан і т.і.), етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, тетрагідрофуран, діоксан і т.і.), нітрили (наприклад, ацетонітрил і т.і.), кетони (наприклад, ацетон і т.і.), сульфоксиди (наприклад, диметилсульфоксид і т.і.), аміди кислот (наприклад, N, N-диметилформамід і т.і.), естери (наприклад, етилацетат і т.і.), спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол і т.і.), вода, і т.і… Ці розчинники можуть бути використані окремо або у вигляді суміші двох або більше видів з прийнятним співвідношенням (наприклад, 1:1-1:100). Наприклад, коли одержують кристалогідрат, використовується вода або суміш води і іншого розчинника, і т.і.; коли одержують кристалосольват спирту, використовується спирт або суміш спирту і іншого розчинника; і коли одержують кристалогідрат спирту, використовується суміш спирту і води або суміш спирту, води і іншого розчинника. Способами "кристалізації з пари" є, наприклад, спосіб газифікації (з закритій колбі, в потоці газу), спосіб газофазної реакції, спосіб хімічного транспортування і т.і… Способами "кристалізації з розплаву" є, наприклад, спосіб нормального заморожування (спосіб розм'якшення, спосіб температурного градієнту, спосіб Брідгмана), спосіб зонної плавки (спосіб зонного вирівнювання, спосіб плаваючої зони), спосіб особливого росту (VLS спосіб, спосіб рідкофазної епітаксії) і т.і… 3 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Для аналізу одержаної кристалічної форми зазвичай використовують рентгеноструктурний кристалографічний аналіз. Крім того, орієнтація кристалу також може бути визначена за допомогою механічного способу, оптичного способу (наприклад, спектр FT-Рамана, твердотільний ЯМР спектр), і т.і. Пік спектру одержаного за допомогою згаданого вище способу аналізу неминуче містить деякі похибки вимірювання обумовлені його природою. Кристал із спектром піки, якого знаходяться в межах похибки, також охоплюються кристалічною формою представленого винаходу. Наприклад, “±0,2" в міжплощинній відстані (d) порошкової рентгенограми означає, що похибка є прийнятною. Кристалічна форма представленого винаходу одержана за згаданим вище способом є новою кристалічною формою, що має порошкову рентгенограму, яка має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 10,06±0,2, 8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,59±0,2 і 4,00±0,2 Ангстрем, в порошковій рентгенограмі, і є переважно несольватованою кристалічною формою (негідрат). Кристалічною формою представленого винаходу є переважно кристалічна форма, що має порошкову рентгенограму, яка має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 10,06±0,2, 8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,73±0,2, 5,59±0,2, 4,83±0,2, 4,38±0,2, 4,00±0,2, 3,93±0,2 і 3,73±0,2 Ангстрем. Кристалічною формою представленого винаходу є більш переважно кристалічна форма, що має порошкову рентгенограму, яка має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 9,95±0,2, 8,65±0,2, 6,54±0,2, 5,56±0,2 і 3,98±0,2 Ангстрем. Кристалічною формою представленого винаходу є більш переважно кристалічна форма, що має порошкову рентгенограму, яка має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 9,95±0,2, 8,63±0,2, 6,53±0,2, 5,56±0,2 і 3,90±0,2 Ангстрем. Кристалічною формою представленого винаходу є більш переважно кристалічна форма, що має порошкову рентгенограму, яка має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 10,04±0,2, 8,72±0,2, 6,58±0,2, 5,60±0,2 і 3,99±0,2 Ангстрем. Кристалічною формою представленого винаходу є більш переважно кристалічна форма, що має порошкову рентгенограму, яка має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 9,99±0,2, 8,58±0,2, 6,53±0,2, 5,55±0,2 і 3,98±0,2 Ангстрем. Кристалічною формою представленого винаходу є більш переважно кристалічна форма, що має порошкову рентгенограму, яка має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 10,11±0,2, 8,77±0,2, 6,60±0,2, 5,61±0,2 і 4,01±0,2 Ангстрем. Одержана таким чином кристалічна форма представленого винаходу корисна, як фармацевтичний агент, оскільки, вона проявляє відмінну противиразкову дію, інгібує секретування шлункової кислоти, захищає слизову оболонку, має анти-Helicobacter pylori дію і т.і., також як і низьку токсичність. Однак, оскільки кристалічна форма представленого винаходу має надзвичайну стабільність, вона може бути легко перороблена і може бути введена в тверду фармацевтичну композицію з добрим репродкуванням. Крім того, коли кристалічна форма представленого винаходу вводиться орально, її дія швидко проявляється, оскільки, вона має відмінне розчинення і здатність до абсорбування. Крім того, коли вводиться кристалічна форма представленого винаходу, вона проявляє вищий Cmax (максимальна концентрація в крові) і більшу AUC (площа під кривою концентрація-час), і має подовжену тривалість дії оскільки імовірно гірше метаболізуєтся внаслідок збільшення співвідношення зв'язування протеїном і т.і… Крім того, кристалічна форма корисна як фармацевтичний продукт з меншою дозою і меншою кількістю побічних ефектів. Крім того, кристалічна форма представленого винаходу може бути одержана простим нагріванням сольвату (включаючи кристалогідрат) або аморфної форми 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1H-бензімідазолу, без процесу кристалізації необхідної для одержання відомої безводної кристалічної форми її (R) ізомеру. Таким чином, операція є звичайною і доступним є економічний спосіб одержання. Кристалічна форма представленого винаходу є корисною для ссавців (наприклад, людей, мавп, овець, великої рогатої худоби, коней, собак, котів, кролів, щурів, мишей і т.і.) для лікування або профілактики пептичної виразки (наприклад, виразкишлунку, виразки дванадцятипалої кишки, анастамозної виразки і т.і.); синдрому Золлінгера-Еллісона; гастриту; рефлюксного езофагіту; рефлюксного езофагіту, такого як ерозивний рефлюксний езофагіт і т.і.; симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного ГЕРЗ), такого як неерозивного рефлюксного захворювання або гастроезофагеального рефлюксного захворювання без езофагіту і т.і.; синдрому Баррета; функціональної диспепсії; раку шлунку (включаючи рак шлунку пов'язаний з промотуванням продукування інтерлейкін-1 внаслідок поліморфізму гену інтерлейкін-1); MALT лімфоми шлунку; виразки викликаної нестероїдним протизапальним агентом або підвищеною кислотністю і виразки внаслідок післяопераційного 4 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стресу; підвищеної кислотності шлунку; верхнього гастроінстестинального крововиливу внаслідок пептичної виразки, виразки викликаної нестероїдним протизапальним агентом або виразки внаслідок постопераційного стресу, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу (наприклад, стресу викликаного обширним хірургічним втручанням, що потребує інтенсивного післяопераційного догляду, і цереброваскулярного розладу, травми голови, множинного ушкодження органу і обширного опіку, який потребує інтенсивного лікування) і т.і.; преанестичного введення, викорінення Helicobacter pylori або підтримки викорінення і т.і… Як тут використовується, згадані вище рефлюксний езофагіт і симптоматичне гастроезофагеальне рефлюксне захворювання (симптоматичне ГЕРЗ) іноді спільно просто згадуються як ГЕРЗ. Кристалічна форма представленого винаходу є низькотоксичною і може бути безпечно введена орально або неорально (наприклад, місцеве, ректальне і внутрішньовенне введення і т.і.), як така або у формі фармацевтичних композицій сформульованих з фармацевтично прийнятним носієм, наприклад, таблетки (включаючи таблетки з цукровим покриттям і таблетки з плівковим покриттям), порошки, гранули, капсули (включаючи м'які капсули), таблетки, що дезінтегрують у роті, плівки, що дезінтегрують у роті, рідини, ін'єкції, супозиторії, рецептури тривалого вивільнення і пластирі, у відповідності з загальновідомим способом. Вміст кристалічної форми у фармацевтичній композиції представленого винаходу становить приблизно 0,01-100 мас. % стосовно всієї композиції. Змінюючись в залежності від суб'єкта, якому вводиться, шляху введення, цільового захворювання і т.і., доза зазвичай становить приблизно 0,5-1,500 мг/день, переважно приблизно 5-150 мг/день, виходячи з активного інгредієнту, наприклад, коли вона вводиться орально як противиразковий агент дорослій людині (60 кг). Кристалічна форма представленого винаходу може бути введена один раз на день або 2-3 розподіленими частинами на день. Фармакологічно прийнятні носії, що можуть бути використані для одержання фармацевтичної композиції представленого винаходу включають різні органічні або неорганічні речовини носії, що зазвичай використовуються як фармацевтичні матеріали, включаючи екціпієнти, лубриканти, зв'язувальні агенти, дезінтегратори, водорозчинні полімери і основні неорганічні солі, для твердих рецептур; і розчинники, солюбілізувальні агенти, суспендувальні агенти, ізотонічні агенти, буфери і заспокійливі агенти, для рідких рецептур. Якщо необхідно, також можуть бути використані інші звичайні фармацевтичні добавки, такі як консерванти, антиоксиданти, фарбники, підсолоджувачи, підкислювачи, газоутворювальні агенти і ароматизатори. Такими "екціпієнтами" є, наприклад, лактоза, цукроза, D-маніт, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічна целюлоза, світла безводна кремнієва кислота і оксид титану. Такими "лубрикантами" є, наприклад, стеарат магнію, естери цукрози і жирної кислоти, поліетиленгліколь, тальк і стеаринова кислота. Такими "зв'язувальними агентами" є, наприклад, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, кристалічна целюлоза, -крохмаль, полівінілпіролідон, порошок гуміарабіку, желатин, пуллулан і низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза. Такими "дезінтеграторами" є (1) кросповідон, (2) що називаються супер-дезінтегратори, такі як натрій кроскармелоза (FMC-Asahi Chemical) і кальцій кармелоза (Gotoku Yakuhin), (3) натрій карбоксиметилкрохмаль (наприклад, продукт Matsutani Chemical), (4) низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (наприклад, продукт Shin-Etsu Chemical), (5) кукурудзяний крохмаль, і т.і… Згаданим "кросповідоном" може бути будь-який поперечнозшитий полімер, що має хімічну назву – гомополімер 1-етеніл-2-піролідону, включаючи полівінілполіпіролідон (PVPP) і гомополімер 1-вініл-2-піролідинону і представлений Colidon CL (виготовляється BASF), Polyplasdon XL (виготовляється ISP), Polyplasdon XL-10 (виготовляється ISP) і Polyplasdon INF10 (виготовляється ISP). Такими "водорозчинними полімерами" є, наприклад, етанол-розчинні водорозчинні полімери [наприклад, похідні целюлози, такі як гідроксипропілцелюлоза (тут далі також згадується як ГПЦ), полівінілпіролідон] і етанол-нерозчинні водорозчинні полімери [наприклад, похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза (тут далі також згадується як ГПМЦ), метилцелюлоза і натрій карбоксиметилцелюлоза, поліакрилат натрію, полівіноловий спирт, альгінат натрію, гуарова смола]. Такими "основними неорганічними солями" є, наприклад, основні неорганічні солі натрію, калію, магнію і/або кальцію. Переважними є основні неорганічні солі магнію і/або кальцію. Більш переважними є основні неорганічні солі магнію. Такими основними неорганічними солями натрію є, наприклад, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, гідрофосфат натрію і т.і. Такими 5 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 основними неорганічними солями калію є, наприклад, карбонат калію, гідрокарбонат калію і т.і. Такими основними неорганічними солями магнію є, наприклад, важкий карбонат магнію, карбонат магнію, оксид магнію, гідроксид магнію, алюмометасилікат магнію, силікат магнію, алюмінат магнію, синтетичний гідротальцит [Mg6Al2(OH)16·CO3·4H2O], гідроксид алюмінію магнію і т.і… Серед іншого, переважним є важкий карбонат магнію, карбонат магнію, оксид магнію, гідроксид магнію і т.і. Такими основними неорганічними солями кальцію є, наприклад, осаджений карбонат кальцію, гідроксид кальцію і т.і. Такими "розчинниками" є, наприклад, вода для ін'єкції, спирт, пропіленгліколь, макроголь, кунжутова олія, кукурудзяна олія і оливкова олія. Такими "солюбілізувальними агентами" є, наприклад, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, Dманіт, бензилбензоат, етанол, трисамінометан, холестерол, триетаноламін, карбонат натрію і цитрат натрію. Такими "суспендувальними агентами" є, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонова кислота, лецитин, бензалконійхлорид, бензетонійхлорид і гліцерилмоностеарат; і гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза і гідроксипропілцелюлоза. Такими "ізотонічними агентами" є, наприклад, глюкоза, D-сорбіт, хлорид натрію, гліцерин і Dманіт. Такими "буферами" є, наприклад, буферні розчини фосфатів, ацетатів, карбонатів, цитратів і т.і. Такими "заспокійливими агентами" є, наприклад, бензиловий спирт. Такими "консервантами" є, наприклад, естери п-оксибензойної кислоти, хлорбутанол, бензиловий спирт, фен етиловий спирт, дегідрооцтова кислота і сорбінова кислота. Такими "антиоксидантами" є, наприклад, сульфіти, аскорбінова кислота і -токоферол. Такими "фарбниками" є, наприклад, харчові фарбники, такі як Харчовий Жовтий № 5, Харчовий Червоний № 2 і Харчовий Блакитний № 2; і харчові лакові фарбники і червоний оксид заліза. Такими "підсолоджувачами" є, наприклад, натрій сахарин, гліцеритинат дикалію, аспартам, стевія і тауматин. Такими "підкислювачами" є, наприклад, лимонна кислота (безводна лимонна кислота), винна кислота і яблучна кислота. Такими "газоутворювальними агентами" є, наприклад, бікарбонат натрію. Такими "ароматизаторами" можуть бути синтетичні речовини або природні речовини і є, наприклад, лимон, лайм, апельсин, ментол і полуниця. Кристалічну форму представленого винаходу можна одержати як рецептуру для орального ведення у відповідності з загальновідомим способом, наприклад, пресування її в присутності екціпієнту, дезінтегранту, зв'язувального агенту, лубриканту або т.і., і наступного нанесення покриття на неї, якщо необхідно, використовуючи загально відомий спосіб з ціллю маскування смаку, кишкового розчинення або тривалого вивільнення. Для кишкової рецептури, може бути присутній проміжний шар між кишковим шаром і шаром, що містить лікарський засіб, одержаний за допомогою загально відомого способу, з ціллю розділення двох шарів. Для одержання кристалічної форми представленого винаходу, як таблетки, що руйнується у роті, доступними э способи, наприклад, спосіб, в якому ядро, що містить кристалічну целюлозу і лактозу покривають кристалічною формою представленого винаходу і основною неорганічною сіллю, і додатково покривають покривним шаром, що містить водорозчинний полімер, одержуючи композицію, яку покривають шаром шлункового покриття, що містить поліетиленгліколь, додатково покривають шаром шлункового покриття, що містить триетилцитрат, і ще додатково покривають шаром шлункового покриття, що містить поліетиленгліколь, і ще додатково покривають манітом, одержуючи дрібні гранули, які змішують з добавками і формують. Згаданий вище "шар шлункового покриття" включає, наприклад, водні шлункові полімери, такі як ацетат фталат целюлози (CAP), фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат сукцинат гідроксиметилцелюлози, співполімери метакрилової кислоти [наприклад, Eudragit L30D-55 (торгова назва; виготовляється Rohm), Colicoat MAE30DP (торгова назва; виготовляється BASF), Polykid PA30 (торгова назва; виготовляється San-yo Chemical)], карбоксиметилетилцелюлоза і шелак; субстрати пролонгованого вивільнення, такі як полімери метакрилової кислоти [наприклад, Eudragit NE30D (торгова назва), Eudragit RL30D (торгова назва), Eudragit RS30D (торгова назва), і т.і.]; водорозчинні полімери; пластифікатори, такі як триетилцитрат, поліетиленгліколь, ацетильовані моногліцериди, триацетин і касторова олія і їх суміші. Згаданими вище "добавками" є, 6 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 наприклад, водорозчинні цукрові спирти (наприклад, сорбіт, маніт, мальтит, відновлені цукриди крохмалю, ксиліт, відновлена паратиноза, еритритол і т.і.), кристалічна целюлоза [наприклад, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (кристалічна натрій целюлозакармелоза)], низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза [наприклад, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical) і їх суміші]; також використовуються зв'язувальні агенти, підкислювачи, газоутворювальні агенти, підсолоджувачи, ароматизатори, лубриканти, фарбники, стабілізатори, екціпієнти, дезінтегратори і т.і… Кристалічна форма представленого винаходу переважно формулюється в тверду дозовану форму, така як капсула і т.і., згідно з, наприклад, WO2004/035020. Конкретно, переважною є капсула, що містить (i) таблетку, гранулу або дрібну гранулу, в якій контролюється вивільнення (R)лансопразолу; згадана таблетка, гранула або дрібна гранула складається з ядра, що містить (R)-лансопразол, і pH-залежно розчинний покривний шар контрольованого вивільнення, який містить один вид полімеру або суміш двох або більше видів полімеру, що мають різні властивості вивільнення, і які вибирають з групи, що містить фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат фталат целюлози, карбоксиметилетилцелюлозу, співполімер метилметакрилат-метакрилова кислота, співполімер метакрилова кислотаетилакрилат, співполімер метакрилова кислота-метилакрилат-метилметакрилат, ацетат сукцинат гідроксипропілцелюлози, полівінілацетатфталат і шелак; згаданий полімер є розчинним з pH в інтервалі 6,0-7,5, і (ii) таблетку, гранулу або дрібну гранулу, що включає ядро, що містить (R)-лансопразол і шлункове покриття, яке розчиняється, і таким чином, активний інгредієнт вивільнюється при pH в інтервалі не менше ніж 5,0, менше ніж 6,0 і т.і… Кристалічна форма представленого винаходу може бути використана в комбінації з 1-3 іншими активними інгредієнтами. Такими "іншими активними інгредієнтами" наприклад, речовини з анти-Helicobacter pylori дією, імідазоли, солі вісмуту, хінолони і т.і… Серед цих речовин, переважними є речовини з анти-Helicobacter pylori дією, імідазоли і т.і. Такими "речовини з анти-Helicobacter pylori дією" є, наприклад, пеніциліни (наприклад, амоксицилін, бензилпеніцилін, піперацилін, мецилінам і т.і.), цефеми (наприклад, цефиксим, цефаклор і т.і.), макроліди (наприклад, еритроміцин, кларитроміцин і т.і.), тетрацикліни (наприклад, тетрациклін, міноциклін, стрептоміцин і т.і.), аміноглікозиди (наприклад, гентаміцин, амікацин і т.і.), іміпенем і т.і… Серед цих речовин, переважними є пеніциліни, макроліди і т.і. Такими "імідазолами" є, наприклад, метронідазол, міконазол і т.і. Такими "солями вісмуту" є, наприклад, ацетат вісмуту, цитрат вісмуту і т.і. Такими "хінолонами" „, наприклад, офлоксацин, циплоксацин і т.і… Такі "інші активні інгредієнти" і кристалічна форма представленого винаходу також можуть бути використані в комбінації, як суміш, одержана як одна фармацевтична композиція [наприклад, таблетки, порошки, гранули, капсули (включаючи м'які капсули), рідини, ін'єкції, супозиторії, рецептури тривалого вивільнення і т.і.], у відповідності з загально відомим способом, і також можуть бути одержані як окремі рецептури і введенні тому ж самому суб'єкту одночасно або з певним інтервалом. Приклади Представлений винахід далі описується більш детально за допомогою, але не обмежується ними, наступних Допоміжних прикладів, Прикладів і Аналітичних прикладів. В наступних Допоміжних прикладах, Прикладах і Аналітичних прикладах, кімнатна температура означає приблизно 15C-30C. 1 H-ЯМР знімали на Bruker DPX-300 (300 MГц) використовуючи CDCl3, як розчинник, і показаний хімічний зсув  (м.ч.) тетраметилсилану, як внутрішнього стандарту. ІК знімали на HORIBA FT-210. Вміст води визначали за допомогою Hiranuma Sangyo Corporation Aquacounter AQU-7. Оптичну чистоту вимірювали за допомогою ВЕРХ х хоральною колонкою (колонка: Shinwa Kako ULTRON ES-Ph CD 6,0 мм  150 мм, температура: приблизно 25C, рухома фаза: 0,02 моль/л водний розчин фосфорної кислоти (pH 7,0) (*)/ацетонітрил=3/2, швидкість потоку: 1,0 мл/хв, довжина хвилі детектування: 285 нм). (*) одержували з водного розчину гідрофосфату натрію 12-води і водного розчину дигідрофосфату калію. Хімічну чистоту вимірювали за допомогою ВЕРХ (колонка: Shiseido CAPCELLPAK C18 SG120 5 мкм 4,6 мм  250 мм, температура: приблизно 25C, рухома фаза: 7 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вода/ацетонітрил/триетиламін=50/50/1 (доводили до pH 7,0 фосфорною кислотою), швидкість потоку: 1,0 мл/хв, довжина хвилі детектування: 285 нм). Залишковий коефіцієнт вимірювали за допомогою ВЕРХ (YMC-Pack AQ-302 ODS 4,6 мм в.д. 150 мм, температура: приблизно 25C, рухома фаза: (A) вода (B)  ацетонітрил:вода:триетиламін=160:40:1, градієнтна програма, довжина хвилі детектування: 285 нм). Порошкову дифрактограму знімали використовуючи X-ray Powder Diffractometer Rigaku RINT2000 (ultima+). Диференційну скануючу калориметрію (LCR) знімали в межах 27 C-180C при швидкості збільшення температури 5C/хв і використовуючи диференціальний скануючий калориметр (SEIKO DSC220C). Нагрівання проводили на масляній бані (RIKO MH-5D) або використовуючи камерну сушарку (YAMATO DP41). Інші символи в представленому описі означають наступне. с: синглет д: дублет к: квартет м: мультиплет шс: широкий синглет J: константа розщеплення Допоміжний приклад 1 Одержання (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 1,5 гідрату В атмосфері азоту, змішували 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]тіо]бензімідазол (100 г), толуол (500 мл), воду (0,23 мл) і діетил (+)-тартрат (10,6 мл). В атмосфері азоту, до суміші при 50C-60C додавали ізопропоксид титану (IV) (8,3 мл) і суміш перемішували при цій же самій темпетатурі 30 хв. В атмосфері азоту, до одержаної суміші при 0C-10C додавали діізопропілетиламін (16,3 мл), при -10C-10C додавали гідропероксид кумену (156,8 мл, вміст 82 %) і суміш перемішували при -10C-10C 4 г одержуючи реакційну суміш. До 1/2 реакційної суміші в атмосфері азоту додавали 25 % водний розчин тіосульфату натрію (135 г) для розкладання гідропероксиду кумену, що залишився. Суміш концентрували до 230 мл, до одержаного концентрату при кімнатній температурі додавали діізопропіловий етер (900 мл) і суміш перемішували при цій же самій температурі дозволяючи утворення кристалів. Кристали відокремлювали і послідовно промивали діізопропіловий етер/н-гептан (1/1) (100 мл) і водопровідною водою (100 мл  2) (блідожовтувато-білі кристали, 101,6 г). Всі вологі кристали розчиняли в ацетоні (200 мл) і суміш перемішували 13 хв. До суміші ацетону (75 мл) і водопровідної води (375 мл) по краплям протягом 17 хвилин додавали ацетоновий розчин і по краплям протягом 15 хв. додавали водопровідну воду (525 мл). Після охолодження до 10C або нижче, суміш перемішували приблизно 2 г. Кристалічну форму збирали фільтруванням, промивали охолодженим ацетон/водопровідна вода (1/5, 100 мл) і потім водопровідною водою (100 мл) одержуючи блідожовтувато-білі кристали (103,2 г) (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 1,5 гідрату. Допоміжний приклад 2 Одержання (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 1,5 гідрату (R)-2-[[[3-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил]метил]сульфініл]бензімідазол (40 г) розчиняли в ацетоні (180 мл). До розчину додавали активоване вугілля (2,0 г) і суміш перемішували 30 хв. Активоване вугілля відфільтровували і залишок промивали ацетоном (20 мл).Одержаний матковий промивний розчин додавали по краплям протягом 9 хв до суміші ацетону (55 мл) і очищеної води (270 мл). Потім по краплям протягом 18 хв. додавали очищену воду (340 мл). Одержану суміш охолоджували до 0 C-10C і перемішували протягом приблизно 2,5 г. Кристалічну форму збирали фільтруванням і промивали ацетон/очищена вода (1/5, 90 мл) і потім очищеною водою (90 мл  2) (блідо-зеленувато-білі кристали, 73,9 г). Всі одержані кристали розчиняли в ацетоні (180 мл) і двічі проводили обробку активованим вугіллям аналогічно до описаного вище (використовували 2,0 г активованого вугілля, відповідно). Одержаний матковий промивний розчин по краплям протягом 5 хвилин додавали до суміші ацетону (55мл) і очищеної води (270 мл) і по краплям протягом 9 хвилин додавали очищену воду (340 мл). Одержану суміш охолоджували до 0 C-10C і перемішували протягом приблизно 2,5 г. Кристалічну форму збирали фільтруванням і промивали ацетон/очищена вода (1/5, 90 мл) 8 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і потім очищеною водою (90 мл  2) одержуючи (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 1,5 кристалогідрат (блідо-зеленувато-білі кристали, 76,0 г). Допоміжний приклад 3 Одержання (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 0,5 гідрату В атмосфері азоту, змішували 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]тіо]бензімідазол (100 г), толуол (400 мл), воду (0,25 мл) і діетил (+)-тартрат (10,6 мл). В атмосфері азоту, до суміші при 50C-60C додавали ізопропоксид титану (IV) (8,3 мл) і суміш перемішували при цій же самій температурі 30 хв. В атмосфері азоту, до одержаної суміші при 0C-10C додавали діізопропілетиламін (16,3 мл), при -10C-10C додавали гідропероксид кумену (156,8 мл, вміст 82 %) і суміш перемішували при -10C-10C 3 г одержуючи реакційну суміш. До реакційної суміші в атмосфері азоту додавали 25 % водний розчин тіосульфату натрію (393 г) для розкладання гідропероксиду кумену, що залишився. До суміші при кімнатній температурі додавали дибутиловий етер (1,8 л) і суміш перемішували при цій же самій температурі дозволяючи утворення кристалів. Суміш охолоджували до -10C-0C і перемішували. Кристали відокремлювали і послідовно промивали дибутиловим етером (200 мл) охолодженим до -10C-0C і водопровідною водою (200 мл  2) (жовтувато-білі кристали, 206,9 г). Вологі кристали (205,9 г) розчиняли в ацетоні (398 мл) і суміш перемішували 9 хв. До суміші ацетону (149 мл) і водопровідної води (746 мл) по краплям протягом 10 хвилин додавали ацетоновий розчин і по краплям протягом 20 хв. додавали водопровідну воду (1045 мл). Після перемішування при кімнатній температурі, кристали збирали фільтруванням і промивали ацетон/водопровідна вода (1/5, 199 мл) і потім водопровідною водою (199 мл) одержуючи блідожовтувато-білі кристали (181,4 г) (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 1,5 гідрату. Вологі кристали (180,4 г) розчиняли в ацетоні (396 мл) і суміш перемішували 18 хв. До суміші ацетону (148 мл) і водопровідної води (742 мл) по краплям протягом 10 хв. додавали ацетоновий розчин і по краплям протягом 21 хв. додавали водопровідну воду (1039 мл). Після перемішування при кімнатній температурі, кристали збирали фільтруванням і промивали ацетон/водопровідна вода (1/5, 198 мл) і потім водопровідною водою (198 мл  2) одержуючи блідо-жовто-білі кристали (144,8 г) (R)-2-[[[3метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 1,5 гідрату. Кристали (20 г) сушили при пониженому тиску при кімнатній температурі одержуючи блідо-жовтувато-білі кристали (14,2 г) (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 0,5 гідрату. Допоміжний приклад 4 Одержання аморфного (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу (R)-2-[[[3-Метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил]метил]сульфініл]бензімідазол (26 г) розчиняли в ацетоні (120 мл). Одержаний розчин додавали по краплям протягом 9 хв. до суміші ацетону (35 мл) і очищеної води (175 мл). Потім, по краплям протягом 5 хв. додавали очищену воду (221 мл). Одержану суміш охолоджували до 0 C-10C і перемішували протягом приблизно 1,5 г. Кристали збирали фільтруванням і промивали ацетон/очищена вода (1/5, 60 мл) охолодженим до 0C-10C і потім очищеною водою (60 мл  2) (блідо-жовтувато-білі кристали, 50,9 г). Одержані кристали (23,3 г) сушили при пониженому тиску при 65 C протягом приблизно 9,5 г одержуючи аморфний (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазол (світло-коричнувато-білі кристали, 11,5 г). Допоміжний приклад 5 Одержання (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 1,5 гідрату В атмосфері азоту, змішували 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]тіо]бензімідазол (43,2 г), толуол (175 мл), воду (72,6 мг) і (+)-діетил тартрат (4,6 мл). В атмосфері азоту, до суміші при 50C-60C додавали ізопропоксид титану (IV) (3,6 мл) і суміш перемішували при цій же самій температурі 30 хв. В атмосфері азоту, до одержаної суміші при 15C-25C додавали діізопропілетиламін (7,0 мл), при -4C-10C додавали гідропероксид кумену (65 мл, вміст 82 %) і суміш перемішували при -4C-10C 4 г одержуючи реакційну суміш. До реакційної суміші в атмосфері азоту додавали 25 % водний розчин тіосульфату натрію (170 г) для розкладання гідропероксиду кумену, що залишився. До суміші при кімнатній температурі додавали дибутиловий етер (778 мл) і суміш перемішували при цій же самій температурі дозволяючи утворення кристалів. Суміш охолоджували до 0C-10C і 9 UA 103189 C2 5 10 15 20 25 перемішували, кристали відокремлювали і послідовно промивали дибутиловим етером (86 мл) охолодженим до 0C-10C і водопровідною водою (86 мл  2) (жовтувато-білі кристали, 72 г). Вологі кристали розчиняли в ацетоні (173 мл) і суміш перемішували 30 хв. До суміші ацетону (65 мл) і водопровідної води (324 мл) по краплям протягом 10 хвилин додавали ацетоновий розчин і по краплям протягом 20 хв. додавали водопровідну воду (454 мл). Після перемішування при кімнатній температурі, кристали збирали фільтруванням і промивали ацетон/водопровідна вода (1/5, 86 мл) і потім водопровідною водою (43 мл) одержуючи блідо-жовтувато-білі кристали (87 г) (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 1,5 гідрату. Вологі кристали розчиняли в ацетоні (173 мл) і суміш перемішували протягом приблизно 30 хв. До суміші ацетону (65 мл) і водопровідної води (324 мл) по краплям протягом приблизно 10 хв. додавали ацетоновий розчин і потім по краплям протягом приблизно 20 хв. додавали водопровідну воду (454 мл). Після перемішування при кімнатній температурі, кристали збирали фільтруванням і промивали ацетон/водопровідна вода (1/5, 86 мл) і потім водопровідною водою (43 мл  2) одержуючи блідо-жовтувато-білі кристали (59,8 г) (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридил]метил]сульфініл]бензімідазолу 1,5 гідрату. Приклад 1 Вологі кристали (6,9 г) одержані в Допоміжному прикладі 1 сушили при пониженому тиску при 90C протягом 1,5 г одержуючи (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазол (коричневі кристали, 2,9 г). 1 H-ЯМР: 2,23 (3H, c), 4,37 (2H, к, J=7,8 Гц), 4,77 (1H, д, J=13,7 Гц), 4,87 (1H, д, J=13,7 Гц), 6,67 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,26-7,33 (2H, м), 7,45 (1H, шс), 7,78 (1H, шс), 8,34 (1H, д, J=5,6 Гц) -1 ІЧ ( см ): 3072, 2968, 1577, 1475, 1442, 1311, 1261, 1167 вміст води: 0,39 % оптична чистота: 99,9 %ee хімічна чистота: 97,9 % (285 нм, значення відсотка площі ВЕРХ) температура плавлення (ДСК): 148,9C Таблиця 1 Дані рентгеноструктурного аналізу 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 8,880 9,9500 35 21,320 4,1641 41 10,220 8,6482 32 21,440 4,1411 42 13,520 6,5438 54 22,320 3,9798 74 15,540 5,6975 82 22,760 3,9038 71 17,940 5,5554 100 23,840 3,7293 67 17,700 5,0068 39 23,960 3,7109 74 18,440 4,8075 65 24,320 3,6568 35 20,000 4,4359 36 25,540 3,4848 49 20,300 4,3710 64 25,980 3,4268 34 20,900 4,2468 37 26,680 3,3385 33 30 35 Приклад 2 Вологі кристали (7,0 г) одержані в Допоміжному прикладі 1 сушили при пониженому тиску при 100C протягом приблизно 3 г одержуючи (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазол (чорнувато-коричневі кристали, 2,9 г). вміст води: 0,33 % хімічна чистота: 96,1 % (285 нм, значення відсотка площі ВЕРХ) 10 UA 103189 C2 Таблиця 2 Дані рентгеноструктурного аналізу 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 8,880 9,9500 33 19,340 4,5857 18 9,260 9,5425 19 19,520 4,5439 11 10,240 8,6314 27 19,940 4,4491 26 11,740 7,5317 19 20,280 4,3753 59 13,540 6,5342 56 20,400 4,3498 63 15,540 5,6975 79 20,780 4,2711 22 15,940 5,5554 100 20,980 4,2308 32 16,660 5,3169 13 21,420 4,1449 41 17,620 5,0293 28 21,880 4,0588 19 17,700 5,0068 36 22,330 3,9833 70 17,780 4,9844 35 22,760 3,9038 71 17,940 4,9403 18 23,200 3,8308 16 18,380 4,8230 60 23,400 3,7985 19 18,480 4,7972 64 23,600 3,7667 19 18,880 4,6964 23 23,960 3,7109 68 5 Приклад 3 Вологі кристали (30,4 г) одержані в Допоміжному прикладі 2 сушили при пониженому тиску при 90C протягом приблизно 1,5 г одержуючи (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридил]метил]сульфініл]бензімідазол (коричневі кристали, 14,7 г). вміст води: 0,19 % хімічна чистота: 99,8 % (285 нм, значення відсотка площі ВЕРХ) Таблиця 3 Дані рентгеноструктурного аналізу 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 5,080 17,3812 10 20,320 4,3667 51 8,800 10,0403 36 20,920 4,2428 30 9,200 9,6046 16 21,220 4,1835 27 10,140 8,7163 28 21,340 4,1603 31 11,620 7,6092 19 21,700 4,0920 22 13,440 6,5826 56 22,240 3,9939 61 15,440 5,7342 75 22,680 3,9174 60 15,820 5,5973 100 23,280 3,8178 14 16,680 5,3106 17 23,820 3,7324 62 17,560 5,0464 32 23,940 3,7140 50 17,660 5,0180 37 24,780 3,5900 12 18,340 4,8335 62 25,440 3,4983 39 18,800 4,7162 22 25,540 3,4848 33 19,840 4,4713 21 25,960 3,4294 27 20,220 4,3881 57 26,500 3,3607 22 10 15 Приклад 4 Вологі кристали (30,4 г) одержані в Допоміжному прикладі 3 нагрівали при зовнішній температурі приблизно 80C протягом приблизно 1,5 г одержуючи (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридил]метил]сульфініл]бензімідазол (коричневі кристали, 14,7 г). вміст води: 0,19 % 11 UA 103189 C2 Таблиця 4 Дані рентгеноструктурного аналізу 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 8,840 9,9949 33 19,880 4,4624 51 8,980 9,8394 35 20,360 4,3582 78 10,300 8,5812 28 20,960 4,2348 58 13,540 6,5342 59 21,320 4,1641 60 15,440 5,7342 72 21,700 4,0920 56 15,600 5,6757 79 22,320 3,9798 87 15,960 5,5485 100 22,780 3,9004 80 16,620 5,3296 35 23,200 3,8308 41 16,820 5,2667 39 23,980 3,7079 78 17,320 5,1157 36 24,540 3,6245 42 17,720 5,0012 57 24,780 3,5900 40 18,480 4,7972 74 25,000 3,5589 37 19,060 4,6525 48 25,600 3,4768 58 19,380 4,5764 41 25,980 3,4268 45 19,600 4,5255 41 26,220 3,3960 37 5 Приклад 5 Кристали (1,27 г) одержані в Допоміжному прикладі 4 нагрівали при зовнішній температурі приблизно 80C протягом приблизно 2 г (світло-коричневі кристали, 1,24 г). Таблиця 5 Дані рентгеноструктурного аналізу 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 2-θ(°) d-значення (Å) Відносна інтенсивність (%) 5,040 17,5191 11 18,880 4,6964 15 8,600 10,2733 16 19,220 4,6141 16 8,740 10,1091 33 19,800 4,4802 23 9,120 9,6887 18 20,180 4,3967 60 10,080 8,7680 26 20,680 4,2915 23 11,580 7,6354 18 20,840 4,2589 29 13,400 6,6022 57 21,240 4,1796 34 15,380 5,7564 74 21,540 4,1221 23 15,780 5,6114 100 22,160 4,0081 65 16,520 5,3616 11 22,620 3,9277 59 16,640 5,3232 15 23,360 3,8049 18 17,580 5,0407 36 23,800 3,7355 59 17,820 4,9733 15 24,500 3,6304 9 18,280 4,8492 63 24,700 3,6014 12 18,740 4,7312 18 25,320 3,5146 29 10 15 Приклад 6 Вологі кристали (25,2 г) одержані в Допоміжному прикладі 5 сушили при пониженому тиску при приблизно 80C протягом приблизно 3,5 г одержуючи (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридил]метил]сульфініл]бензімідазол (чорнувато-коричневі кристали, 20,7 г). Аналітичний приклад 1: Тест на стабільність Кристали одержані в Прикладі 6 поміщали в пляшку з коричневого скла, зберігали при 40C протягом 2 тижнів і вимірювали коефіцієнт залишку кристалічної форми після зберігання (коефіцієнт залишку: 100,7 %). Аналітичний приклад 2: Тест на розчинність До кристалів (8,87 мг) одержаних в Прикладі 6 поступово по краплям додавали водний розчин з pH 6,9. Кристали розчинились майже в той же самий час, коли було додано 35 мл (розчинність: 0,25 мг/мл). 12 UA 103189 C2 5 10 Аналітичний приклад 3: Тест на розчинність До кристалів (10,75 мг) одержаних в Прикладі 6 поступово по краплям додавали водний розчин з pH 9,2. Кристали розчинились майже в той же самий час, коли було додано 13,5 мл (розчинність: 0,80 мг/мл). Промислова придатність Оскільки кристалічна форма представленого винаходу має надзвичайну проти виразкову активність, інгібує секретування шлункової кислоти, захищає слизову оболонку, має протиHelicobacter pylori активність і т.і., і має низьку токсичність, вона корисна як фармацевтичний продукт. Ця заявка базується на заявці № 059342/2008, що подана в Японії, вміст якої включений сюди як посилання. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 50 1. Кристалічна форма (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1Нбензімідазолу, де крива порошкового рентгеноструктурного аналізу має характеристичні піки з міжплощинними відстанями (d) 10,06±0,2, 8,70±0,2, 6,57±0,2, 5,59±0,2 і 4,00±0,2 Ангстрем. 2. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість кристалічної форми за пунктом 1 і фармацевтично прийнятний носій. 3. Фармацевтична композиція за пунктом 2, яка є агентом для профілактики або лікування пептичної виразки, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного ГЕРЗ), синдрому Баррета, функціональної диспепсії, раку шлунка, MALT-лімфоми шлунка, виразки, викликаної нестероїдним протизапальним агентом або підвищеною кислотністю, або виразки внаслідок постопераційного стресу. 4. Фармацевтична композиція за пунктом 2, яка є інгібітором верхнього гастроінтестинального крововиливу внаслідок пептичної виразки, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу. 5. Спосіб лікування або попередження пептичної виразки, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлюксного захворювання (симптоматичного ГЕРЗ), синдрому Баррета, функціональної диспепсії, раку шлунка, MALT-лімфоми шлунка, виразки, викликаної нестероїдним протизапальним агентом або підвищеною кислотністю, або виразки внаслідок постопераційного стресу, в якому ссавцю вводять ефективну кількість кристалічної форми за пунктом 1. 6. Спосіб інгібування верхнього гастроінстестинального крововиливу внаслідок пептичної виразки, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу, в якому ссавцю вводять ефективну кількість кристалічної форми за пунктом 1. 7. Застосування кристалічної форми за пунктом 1 для одержання агента для профілактики або лікування пептичної виразки, синдрому Золлінгера-Еллісона, гастриту, рефлюксного езофагіту, симптоматичного гастроезофагеального рефлексного захворювання (симптоматичного ГЕРЗ), синдрому Баррета, функціональної диспепсії, раку шлунка, MALT-лімфоми шлунка, виразки, викликаної нестероїдним протизапальним агентом або підвищеною кислотністю, або виразки внаслідок постопераційного стресу. 8. Застосування кристалічної форми за пунктом 1 для одержання інгібітора верхнього гастроінтестинального крововиливу внаслідок пептичної виразки, гострої стресової виразки, геморагічного гастриту або інвазивного стресу. 9. Спосіб одержання кристалічної форми (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу, в якому здійснюють нагрівання аморфного (R)-2[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу або кристалічної форми сольвату (R)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу до температури від 71 °C до 140 °C. 13 UA 103189 C2 14 UA 103189 C2 15 UA 103189 C2 Комп‟ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16