Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf

1. Сполука формули І та її фармацевтично прийнятні солі

де А являє собою гетероарил, що його вибирають з групи, до якої належать

, , ,

де R1 вибирають з групи, до якої належать С3-С10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, аж до пергалозаміщеного С1-С10 алкілу і аж до пергалозаміщеного С3-С10 циклоалкілу, В являє собою заміщений або незаміщений аж до трициклічного арилу або гетероарилу з кількістю атомів вуглецю до 30 з принаймні однією 5- або 6-членною ароматичною структурою, що містить 0-4 члени з групи, до якої належать азот, кисень та сірка, в якій, якщо В являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, а також Хn, де n дорівнює 0-3 і кожний Х незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C1-C10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С1-С10 алкокси, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, C7-C24 алкарил, С3-С13 гетероарил, С4-С23 алкгетероарил, заміщений С1-С10 алкіл, заміщений С2-С10 алкеніл, заміщений С1-С10 алкоксил, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений С4-С23 алкгетероарил та -Y-Ar, якщо Х являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ та галоген аж до пергалозаміщення, де R5 та R5’ незалежно вибирають з таких радикалів, як Н, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С3-С13 гетероарил, С7-С24 алкарил, С4-С23 алкгетероарил, аж до пергалозаміщеного С1-С10 алкілу, аж до пергалозаміщеного С2-С10 алкенілу, аж до пергалозаміщеного С3-С10 циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного С6-С14 арилу і аж до пергалозаміщеного С3-С13 гетероарилу, де Y являє собою -О-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5R5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -O(СН2)m -, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -СНХa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- та –N(R5)(CH2)m-, m = 1-3, а також Xа являє собою галоген, і Аr являє собою 5-10-членну ароматичну структуру, що містить 0-2 члени з групи, до якої належать азот, кисень та сірка, яка незаміщена або заміщена галогеном аж до пергалозаміщення і як варіант заміщена Zn1, де n1 дорівнює від 0 до 3 і кожний радикал Z незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -C(O)R5, -NR5C(O)R5’, С1-С10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С3-С13 гетероарил, С7-С24 алкарил, C4-C23 алкгетероарил, заміщений С1-С10 алкіл, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений С7-С24 алкарил та заміщений C4-C23 алкгетероарил, де якщо Z являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, - NR5C(O)R5’ та - NR5C(O)OR5’ і де R2 являє собою С6-С14 арил, С3-С14 гетероарил, заміщений С6-С14 арил або заміщений С3-С14 гетероарил, де якщо R2 являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, і Vn, де n = 0-3 і кожний радикал V незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -C(O)R5, -OC(O)NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)OR5’, -NO2, C1-C10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С3-С13 гетероарил, C7-C24 алкарил, C4-C24 алкгетероарил, заміщений С1-С10 алкіл, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений С6-С14 арил, заміщений С3-С13 гетероарил, заміщений C7-C24 алкарил та заміщений С4-С24 алкгетероарил, де якщо V являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, - NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ та -NO2, де кожний з радикалів R5 та R5’ незалежно є таким, як описано вище.

2. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що R2 являє собою заміщений або незаміщений феніл або піридиніл, а замісники R2 вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, і Vn, де n = 0-3, а кожний радикал V незалежно вибирають з групи, до якої належать заміщений та незаміщений С1-С6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С10 арил, -NO2, -NH2, -С(O)-С1-6 алкіл, -С(O)N-(С1-6 алкіл)2, -C(O)NH-C1-6 алкіл, -O-С1-6 алкіл, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(C1-6 алкіл)С(O)-С1-6 алкіл, -N-(C1-6 алкіл)С(O)-С1-6 алкіл, -NНС(O)-С1-6 алкіл, -OC(O)NHC6-14 арил, -NНС(O)O-С1-6 алкіл, -S(O)-C1-6 алкіл та -SO2-С1-6 алкіл,

де якщо V являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома галогенами, аж до пергалозаміщення.

3. Сполука по п. 2, яка відрізняється тим, що радикал В буває у вигляді аж до структури трициклічного ароматичного кільця, що її вибирають з групи, до якої належать

,

,

,

та

,

заміщена або незаміщена галогеном, аж до пергалозаміщення, і де n = 0-3 і кожний з радикалів Х незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -C(O)2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, - NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С1-С10 алкокси, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С7-С24 алкарил, С3-С13 гетероарил, С4-С23 алкгетероарил, а також заміщений С1-С10 алкіл, заміщений С2-С10 алкеніл, заміщений С1-С10 алкокси, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений С4-С23 алкгетероарил тa Y-Аr; де якщо Х являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -С(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ та галоген аж до пергалозаміщення, де R5 та R5’ незалежно вибирають з таких радикалів, як Н, С1-С10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С3-С13 гетероарил, С7-С24 алкарил, С4-C23 алкгетероарил, аж до пергалозаміщеного С1-С10 алкілу, аж до пергалозаміщеного С2-С10 алкенілу, аж до пергалозаміщеного С3-С10 циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного С6-С14 арилу і аж до пергалозаміщеного С3-С13 гетероарилу, де Y являє собою -О-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5R5’-, - NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(СН2)m-, -СНХa-, -СХa2-, -S-(CH2)m- та -N(R5)(CH2)m-, m = 1-3, а Xa являє собою галоген, Аr являє собою 5-10-членну ароматичну структуру, що містить 0-2 члени з групи, до якої належать азот, кисень та сірка, яку не заміщують або заміщують галогеном аж до пергалозаміщення і як варіант заміщена Zn1, де n1 дорівнює від 0 до 3 і кожний радикал Z незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, - SR5, - NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, С1-С10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С3-С13 гетероарил, С7-С24 алкарил, С4-С23 алкгетероарил, заміщений С1-С10 алкіл, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений С7-С24 алкарил та заміщений С4-С23 алкгетероарил; де якщо Z являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, - C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’ та -NR5C(O)OR5’.

4. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що В являє собою

,

де Y вибирають з групи, до якої належать -О-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -С(O)-, -CXa2, -CXaH-, -СН2O- та -ОСН2-, Xа являє собою галоген, Q являє собою шестичленну ароматичну структуру, що містить 0-2 атоми азоту, заміщену або незаміщену галогеном, аж до пергалозаміщення, Q1 являє собою моно- або біциклічну ароматичну структуру з 3-10 атомами вуглецю і 0-4 членами групи, до якої належать N, О та S, незаміщений або заміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, X, Z, n та n1 є по п. 1, a s = 0 або 1.

5.Сполука по п. 4, яка відрізняється тим, що Q являє собою феніл або піридиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, Q1 вибирають з групи, до якої належать феніл, піридиніл, нафтил, піримідиніл, хінолін, ізохінолін, імідазол та бензотіазоліл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, або Y-Q1 являє собою фталімідиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, і Z та Х незалежно вибирають з групи, до якої належать -R6, -OR6 та -NHR7, де R6 являє собою водень, С1-С10 алкіл або С3-С10 циклоалкіл і R7 вибирають з групи, до якої належать водень, С3-С10 алкіл, С3-С6-циклоалкіл та С6-С10-арил, де R6 та R7 або заміщають галогеном, або заміщають аж до пергалозаміщення.

6. Сполука по п. 1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою т-бутил і R2 являє собою незаміщений або заміщений феніл.

7. Сполука по п. 4, яка відрізняється тим, що Q являє собою феніл, Q1 являє собою феніл або піридиніл, Y являє собою -О-, -S- або -СН2- і Х та Z незалежно являють собою Сl, F, NO2 або СF3.

8. Сполука по п. 7, яка відрізняється тим, що R1 являє собою т-бутил.

9. Сполука по п. 1 формули

,

яка відрізняється тим, що В та R2 є по п. 1.

10. Сполука по п. 9, в якій R2 вибирають із заміщених та незаміщених членів групи, до якої належать феніл та піридиніл, яка відрізняється тим, що якщо R2 являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать галоген та Wn, де n = 0-3, і W вибирають з групи, до якої належать -NO2, -С1-3 алкіл, -NН(O)СН3, -CF3, -ОСН3, -F, -Сl, -NH2, -OC(O)NH- аж до пергалозаміщеного фенілу, -SО2СН3, піридиніл, феніл, аж до пергалозаміщеного фенілу, і заміщений С1-С6 алкілом феніл.

11. Сполука по п. 1 формули

,

де В та R2 є по п. 1.

12. Сполука по п. 11, в якій R2 вибирають із заміщених та незаміщених членів групи, до якої належать феніл та піридиніл, яка відрізняється тим, що якщо R2 являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать галоген та Wn, де n = 0-3, і W вибирають з групи, до якої належать –NO2, -С1-3 алкіл, -NН(O)СН3, -СF3, -ОСН3, -F, -Cl, -NH2, -SО2СН3, піридиніл, феніл, аж до пергалозаміщеного фенілу, і заміщений С1-С6 алкілом феніл.

13. Сполука по п. 1 формули

,

яка відрізняється тим, що В та R2 є по п. 1.

14. Сполука по п. 13, в якій R2 вибирають із заміщених та незаміщених членів групи, до якої належать феніл та піридиніл, яка відрізняється тим, що якщо R2 являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать галоген та Wn, де n = 0-3, і W вибирають з групи, до якої належать -NO2, -С1-3 алкіл, -NН(O)СН3, -СF3, -ОСН3, -F, -Сl, -NH2, -SO2СН3, піридиніл, феніл, аж до пергалозаміщеного фенілу, і заміщений С1-С6 алкілом феніл.

15. Спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою RAF, який полягає у тому, що включає введення сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі:

який відрізняється тим, що А являє собою гетероарил, що його вибирають з групи, до якої належать

,  та ,

де R1 вибирають з групи, до якої належать С3-С10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, аж до пергалозаміщеного С1-С6 алкілу і аж до пергалозаміщеного С3-С10 циклоалкілу;

В являє собою заміщений або незаміщений, аж до трициклічного, арил або гетероарил з кількістю атомів вуглецю до 30 і з принаймні однією 5- або 6-членною ароматичною структурою, що містить 0-4 члени групи, до якої належать азот, кисень та сірка, де якщо В являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, а також Хn, де n дорівнює 0-3 і кожний з радикалів Х незалежно вибирають із групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, С1-С10 алкіл, С2-10 алкеніл, С1-10 алкокси, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, C7-C24 алкарил, С3-С13 гетероарил, C4-C23 алкгетероарил, заміщений С1-С10 алкіл, заміщений С2-С10 алкеніл, заміщений С1-С10 алкокси, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений C4-C23 алкгетероарил та -Y-Ar, де Х являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ та галоген аж до пергалозаміщення, де R5 та R5’ незалежно вибирають з таких радикалів, як Н, С1-С10 алкіл, С2-10 алкеніл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С3-С13 гетероарил, C7-C24 алкарил, C4-C23 алкгетероарил, аж до пергалозаміщеного С1-С10 алкілу, аж до пергалозаміщеного С2-С10 алкенілу, аж до пергалозаміщеного С3-С10 циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного С6-С14 арилу і аж до пергалозаміщеного С3-С13 гетероарилу, де Y являє собою - О-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -СXa2-, -S-(CH2)m- та -N(R5)(CH2)m-, m = 1-3, і Xа являє собою галоген;

i

Аr являє собою 5- або 6-членну ароматичну структуру, що містить 0-2 члени групи, до якої належать азот, кисень та сірка, яку не заміщають або заміщають галогеном аж до пергалозаміщення і як варіант заміщають Zn1, де n1 дорівнює від 0 до 3 і кожний радикал Z незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C1-10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С3-С13 гетероарил, С7-С24 алкарил, С4-С23 алкгетероарил, заміщений С1-С10 алкіл, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений С7-С24 алкарил та заміщений С4-С23 алкгетероарил, де якщо Z являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’ та -NR5C(O)OR5’, і де R2 являє собою С6-С14 арил, С3-С14 гетероарил, заміщений С6-С14 арил або заміщений С3-С14 гетероарил, де якщо R2 являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, і Vn, де n = 0-3 і кожний радикал V незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -OC(O)NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)OR5’, -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5’, -NO2, С1-С10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, C6-C14 арил, С3-С13 гетероарил, С7-С24 алкарил, C4-C24 алкгетероарил, заміщений C1-C10 алкіл, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений С6-С14 арил, заміщений С3-С13 гетероарил, заміщений С7-С24 алкарил та заміщений С4-С24 алкгетероарил, де V являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, -CN, -СО2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ та -NO2, де кожний з радикалів R5 та R5’ незалежно є таким, як описано вище.

16. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що R2 вибирають із заміщених або незаміщених членів групи, до якої належать феніл та піридиніл, а замісники R2 вибирають з групи, до якої належать галоген, аж до пергалозаміщення, і Vn, де n = 0-3, а кожний з радикалів V незалежно вибирають із групи, до якої належать заміщений та незаміщений С1-С6 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С10 арил, -NO2, -NH2, -С(O)-С1-6 алкіл, -С(O)N-(С1-6 алкіл)2, -C(O)NH-C1-6 алкіл, -O-C1-6 алкіл, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(C1-6 алкіл)С(O)-С1-6 алкіл, -N-(С1-6 алкіл)С(O)-С1-6 алкіл, -NHC(O)-C1-6 алкіл, -NHC(O)O-C1-6 алкіл, -S(O)-С1-6 алкіл та -SO2-С1-6 алкіл, який відрізняється тим, що якщо V являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома галогенами, аж до пергалозаміщення.

17. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що В являє собою максимум трициклічну ароматичну кільцеву структуру, що її вибирають з групи, до якої належать

,

, ,

 та ,

яку заміщають або не заміщають галогеном, аж до пергалозаміщення, і де n = 0-3 і кожний з радикалів Х незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, - SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C1-C10 алкіл, С2-С10 алкеніл, С1-10 алкокси, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С7-С24 алкарил, С3-С13 гетероарил, C4-C23 алкгетероарил, а також заміщений С1-С10 алкіл, заміщений С2-С10 алкеніл, заміщений С1-10 алкокси, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений С4-С23 алкгетероарил і -Y-Ar; де якщо Х являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ та галоген аж до пергалозаміщення, де R5 та R5’ незалежно вибирають з таких радикалів, як Н, С1-С10 алкіл, С2-10 алкеніл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С3-С13 гетероарил, С7-С24 алкарил, С4-С23 алкгетероарил, аж до пергалозаміщеного C1-10 алкілу, аж до пергалозаміщеного С2-С10 алкенілу, аж до пергалозаміщеного С3-С10 циклоалкілу, аж до пергалозаміщеного С6-С14 арилу і аж до пергалозаміщеного С3-С13 гетероарилу, де Y являє собою -О-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5С(О)NR5R5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- та -N(R5)(CH2)m-, m = 1-3, а Хa являє собою галоген; і Аr являє собою 5-10-членну ароматичну структуру, що містить 0-2 члени групи, до якої належать азот, кисень та сірка, який незаміщений або заміщений галогеном аж до пергалозаміщення і як варіант заміщений Zn1, де n1 дорівнює від 0 до 3 і кожний із радикалів Z незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5’ -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, - NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, С1-С10 алкіл, С3-С10 циклоалкіл, С6-С14 арил, С3-С13 гетероарил, C7-24 алкарил, С4-С23 алкгетероарил, заміщений С1-С10 алкіл, заміщений С3-С10 циклоалкіл, заміщений C7-C24 алкарил та заміщений С4-С23 алкгетероарил; де якщо Z являє собою заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх незалежно вибирають з групи, до якої належать -CN, -CO2R5, -C(O)N R5R5’, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’ та -NR5C(O)OR5’.

18. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що В являє собою

,

де Y вибирають з групи, до якої належать -О-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -СХa2-, -CXaH-, -СН2O- та -ОСН2-, Xа являє собою галоген, Q є шестичленною ароматичною структурою, що містить 0-2 атоми азоту, заміщеного або незаміщеного галогеном, аж до пергалозаміщення, Q1 є моно- або біциклічною ароматичною структурою з 3-10 атомами вуглецю і 0-4 членами групи, до якої належать N, О та S, незаміщеними або заміщеними галогеном аж до пергалозаміщення, X, Z, n та n1 є по п. 15, a s = 0 або 1.

19. Спосіб по п. 18, який відрізняється тим, що Q являє собою феніл або піридиніл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, Q1 вибирають з групи, до якої належать феніл, піридиніл, нафтил, піримідиніл, хінолін, ізохінолін, імідазол та бензотіазоліл, заміщений або незаміщений галогеном, аж до пергалозаміщення, або Y-Q1 являє собою фталімідиніл, заміщений або незаміщений галогеном аж до пергалозаміщення, і Z та X незалежно вибирають з групи, до якої належать -R6, -OR6 та -NHR7, де R6 являє собою водень, С1-С10 алкіл або С3-С10 циклоалкіл та R7 вибирають з групи, до якої належать водень, С3-С10 алкіл, С3-С6 циклоалкіл та С6-С10 арил, де R6 та R7 або заміщені галогеном, або заміщені аж до пергалозаміщення.

20. Спосіб по п. 18, який відрізняється тим, що Q являє собою феніл, Q1 являє собою феніл або піридиніл, Y являє собою -О-, -S- або –СН2-, а Х та Z незалежно являють собою Сl, F, NO2 або СF3.

21. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що включає введення сполуки одної з формул

 або

,

де В та R2 є по п. 15.

22. Спосіб по п. 21, який відрізняється тим, що R2 вибирають із заміщених та незаміщених членів групи, до якої належать феніл або піридиніл, де якщо R2 являє собою

заміщену групу, її заміщають одним або кількома замісниками, що їх вибирають з групи, до якої належать галоген та Wn, де n = 0-3, і W вибирають з групи, до якої належать -NO2, -С1-3 алкіл, -NН(O)СН3,-СF3, -ОСН3, -F, -Cl, -NH2, -OC(O)NH- аж до пергалозаміщеного фенілу, -SО2СН3, піридиніл, феніл, аж до пергалозаміщеного фенілу, і заміщений С1-С6 алкілом феніл.

23. Спосіб по п. 15, який відрізняється тим, що включає введення кількості сполуки формули І, ефективної для інгібування raf.

24. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку по п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.

25. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку по п. 2 та фармацевтично прийнятний носій.