Гетероциклічні фторглікозидні похідні, лікарські засоби, що містять дані сполуки, і їх застосування

1. Сполуки формули (І): R7 R8 C2 2 (19) 1 3 81136 R7, R8, R9 означають атом водню, F, Сl, Br, J, ОН, СF3, NО 2, CN, СООН, СОО-(С1-С6)алкіл, СО-(С1-С4)-алкіл, CONH2, СОNН-(С1С6)-алкіл, СОN-[(С1-С6)-алкіл]2, (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С1-С8)алкоксил, НО-(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл-O(С1-С6)-алкіл, причому в алкільних, алкоксильних, алкенільних або алкінільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені фтором; SO2-NH2, SO2NH-(С1-С6)-алкіл, SO2N-[(С1-С6)алкіл]2, S-(С1-С6)-алкіл, S-(СН2)о-феніл, SСF3, SO-(С1-С6)-алкіл, SO-(СН2)о-феніл, SO2-(С1С6)-алкіл, SO2-(СН2)о-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний залишок може бути заміщений аж до дворазово за допомогою F, Сl, Br, ОН, СF3, NO2 , CN, ОСF3, O-(С1-С6)алкілу, (С1-С6)-алкілу, NH2; NH2, NН-(С1-С6)-алкіл, N-((С1-С6)-алкіл)2, NH(C1-C7)-ацил, феніл, О-(СН2)о-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний цикл може бути заміщений від одноразово до триразовo за допомогою F, Сl, Br, J, ОН, СF 3, NО 2, CN, СF3, NO2, CN, ОСF3 , (С1-С8)-алкоксилу, (С1С6)-алкілу, NН2, NН-(С1-С6)-алкілу, N-((С1-С6)алкіл)2, SO2-СН3, СООН, СОО-(С1-С6)-алкілу, CONH2, або R8 і R9 разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю утворюють 5-7-членний, насичений, частково або повністю ненасичений цикл Сус2, причому 1 або 2 атоми вуглецю циклу також можуть бути замінені на N, О або S, і Сус2, за необхідності, може бути заміщений за допомогою (С1-С6)-алкілу, (С2-С5)алкенілу, (C2-C5)-алкінілу, причому у кожному випадку група СН 2 може бути замінена на О або заміщена за допомогою Н, F, Сl, ОН, СF3, NO2, CN, СОО-(С1-С4)-алкілу, CONH2, СОNН-(С1-С4)-алкілу, ОСF 3; а також їх фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполуки формули (І) за п. 1, де: R1 і R2, незалежно один від одного, означають F або Н і один із залишків R1 або R2 означає ОН, причому один із залишків R1 або R2 повинен означати F; R3 означає ОН; R4 означає ОН; А означає О або NH; Х означає С, О або N, причому, у випадку Y = S, Х повинен означати С; Y означає S або N; m означає число 1 або 2; R5 означає атом водню, F, Сl, Br, J, ОН, СF3, NО2, CN, СООН, СО-(С 1-С6)-алкіл, СОО-(С1С6)-алкіл, CONH2, СОNH-(С1-С6)-алкіл, СОN[(С1-С6)-алкіл]2, (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С1-С6)-алкоксил, НО-(С1-С6)алкіл, (С1-С6)-алкіл-O-(С1-С6)-алкіл, феніл, бензил, (С1-С4)-алкілкарбоксил, SO-(С1-С6)алкіл, причому в алкільних або алкокcильних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені фтором; або, у випадку Y = S, R5 і R6 разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю означають феніл; 4 R6 означає, за необхідності, Н, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкеніл, (С3-С6)-циклоалкіл або феніл, який, за необхідності, може бути заміщений галогеном або (С1-С4)-алкілом; В означає (С0-С15)-алкандіїл, причому один або декілька атомів вуглецю алкандіїльного залишку, незалежно один від одного, можуть бути замінені на -O-, -(C=O)-, -СН-СН-, С º С-, -S-, -СН(ОН)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, (SO2)-, -N-((С1-С6)-алкіл)-, -N-((С1-С6)алкілфеніл)- або -NH-; n означає число від 0 до 4; Cyc1 означає 3-7-членний насичений, частково насичений або ненасичений цикл, причому один атом вуглецю може бути замінений на О або S; R7, R8, R9 означають атом водню, F, Сl, Br, J, ОН, СF3, NO 2, CN, СООН, СОО-(С1-С6)алкіл, СО-(С1-С4)-алкіл, CONH2, СОNН-(С1С6)-алкіл, СОN-[(С1-С6)-алкіл]2, (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)-алкініл, (С1-С8)алкоксил, НО-(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл-O(С1-С6)-алкіл, S-(С1-С6)-алкіл, SСF3, SO-(С1С6)-алкіл, причому в алкільних, відповідно, алкоксильних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені фтором; або R8 і R9 разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю утворюють 5-7-членний, насичений, частково або повністю ненасичений цикл Сус2, причому 1 або 2 атоми вуглецю циклу також можуть бути замінені на N, О або S, і Сус2, за необхідності, може бути заміщений за допомогою (С1-С6)-алкілу, (С2-С5)алкенілу, (C2-C5)-алкінілу, причому у кожному випадку група СН 2 може бути замінена на О, або заміщена за допомогою Н, F, Сl, ОН, СF3, NO2, CN, СОО-(С1-С4)-алкілу, CONH2, CONH-(C1-C4)-алкілу, ОСF 3. 3. Сполуки формули (І) за п. 1 або 2, де сахаридні залишки є бета-зв'язаними і стереохімія у положенні 2, 3 і 5 сахаридного залишку відповідає конфігурації D-глюкози. 4. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 13, де: R1 і R2, незалежно один від одного, означають F, Н, або один із залишків R1 або R2 означає ОН, причому щонайменше один із залишків R1 або R2 повинен означати F; R3 означає ОН; R4 означає ОН; А означає О; Х означає С, О або N, причому, у випадку Y = S, Х повинен означати С; Y означає S або N; m означає число 1; R5 означає атом водню, (С1-С5)-алкіл, (С1С4)-алкоксил, НО-(С1-С4)-алкіл, (С1-С4)-алкілO-(С1-С4)-алкіл, F, Сl, СF3, ОСF 3, ОCH2СF3, (С1-C4)-алкіл-СF2, феніл, бензил, (С1-С4)алкілкарбоксил, (С2-С4)-алкеніл, (С2-С4)алкініл, СОО-(С1-С4)-алкіл; або, 5 81136 у випадку Y = S, R5 і R6 разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю означають феніл; R6 означає, за необхідності, Н, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкеніл, (С3-С6)-циклоалкіл або феніл, який, за необхідності, може бути заміщений галогеном або (С1-С4)-алкілом; В означає (С1-С4)-алкандіїл, причому одна група СН2 також може бути замінена на (C=O)-, -СН(ОН)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF 2-, -O-; n означає число 2 або 3; Сус1 означає ненасичений 5-6-членний цикл, причому один атом вуглецю може бути замінений на О або S; R7, R8, R9 означають атом водню, (С1-С4)алкіл, (С1-С8)-алкоксил, S-(C1-C4)-алкіл, SCF3, F, Сl, Br, J, ОСF 3, ОСН2СF3, ОН, НО(С1-С4)-алкіл, (С1-С4)-O-(С1-С4)-алкіл; або R8 і R9 разом означають -СН=СН -O-, CH=CH-S-, -СН Н-СН Н С = С = -, який, за необхідності, заміщений (С1-С4)-алкоксилом, або означають -O-(СН2)р-O-, де р означає 1 або 2; і R7 означає атом водню. 6 R3 означає ОН; R4 означає ОН; А означає О; Х означає С і Y = S; або Х означає N і Y = N; m означає число 1; R5 означає атом водню, (С1-С4)-алкіл або СF3, або, у випадку Y = S, R5 і R6 разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю означають феніл; R6 означає, за необхідності, Н або (С1-С4)алкіл; В означає -СН2- або -CO-NH-CH 2-; n означає число 2 або 3; Сус1 означає феніл або тіофен; R7 означає атом водню, метоксигрупу, F, Сl, Br, J, (С1-С 4)-алкіл, ОСF3; R8, R9 означають атом водню або Сl; або R8 і R9 разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю означають феніл, який, за необхідності, може бути заміщений метоксигрупою, або фуран; і R7 означає атом водню. 5. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 14, де: R1, R2 означають Н або F, причому один із залишків R1, R2 повинен означати F; R3 означає ОН; R4 означає ОН; А означає О; Х означає С і Y = S; або Х означає О і Y = N; або Х означає N і Y = N; m означає число 1; R5 означає атом водню, СF3, (С1-С6)-алкіл, або, у випадку Y = S, R5 і R6 разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю означають феніл; R6 означає, за необхідності, Н, (С1-С4)-алкіл або феніл; В означає –CH2-, -С2H4-, -С3Н6-, -CO-NH-CH2або -CO-CH2-CH2; n означає число 2 або 3; Сус1 означає ненасичений 5-6-членний цикл, причому один атом вуглецю може бути замінений на S; R7, R8, R9 означають атом водню, (С1-С6)алкіл, (С1-С4)-алкоксил, S-(C1-C4)-алкіл, SCF3, F, Сl, Br, J, ОСF3 ; або R8 і R9 разом означають -СН=СН -O-, СН Н-СН Н С = С = -, який, за необхідності, заміщений (С1-С4)-алкоксилом; і R7 означає атом водню. 7. Лікарський засіб, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома з пп. 1-6. 6. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 15, де: R1, R2 означають Н або F, причому один із залишків R1 або R2 означає F; 8. Лікарський засіб за п. 7, який відрізняє ться тим, що додатково містить одну або декілька біологічно активних речовин, які знижують рівень цукру у крові. 9. Застосування сполук за одним або декількома з пп. 1-6 для одержання лікарського засобу для зниження рівня цукру у крові. 10. Застосування за п. 9 для одержання лікарського засобу для лікування діабету типу 1 і типу 2. 11. Застосування сполук за одним або декількома з пп. 1-6 у комбінації щонайменше з однією іншою біологічно активною речовиною, що знижує рівень цукру у крові, для одержання лікарського засобу для зниження рівня цукру у крові. 12. Застосування за п. 11 для одержання лікарського засобу для лікування діабету типу 1 і типу 2. 13. Спосіб одержання лікарського засобу, що містить одну або декілька сполук за одним або декількома з пп. 1-6, який відрізняється тим, що біологічно активну речовину змішують з фармацевтично придатним носієм і цю суміш переводять у придатну для введення форму. Винахід відноситься до заміщених гетероциклічних фторглікозидних похідних, їх фізіологічно прийнятних солей, а також до фізіологічно функціональних похідних. З літератури вже відомі деякі класи речовин з впливом на SGLT. Усі ці структури служать як образ природної речовини флоризину. Від нього походять наступні класи речовин, що описуються у наведених нижче патентах: - пропіофенонглікозиди Tanabe [заявка WO0280936, заявка WO-0280935, патент Японії 2000080041 і Європейський патент 850948]; - 2-(глюкопіранозилокси)бензилбензоли Kissei [заявки WO-0244192, WO-0228872 і WO-0168660]; глюкопіранозилоксипіразоли Kissei і Ajinomoto [заявки WO-0268440, WO-0268439, WO0236602 і WO-0116147]; - О-глікозидбензаміди Bristol-Myers Squibb [заявки WO-0174835 і WO-0174834]; - і С-арилглікозиди Bristol-Myers Squibb [заявка WO-0127128 і патент США 2002137903]. Усі відомі структури як дуже важливий структурний елемент містять глюкозу. Задачею винаходу є одержання нових сполук, за допомогою яких можливе попередження і лікування діабету типу 1 і діабету типу 2. Відповідно до винаходу несподівано виявлено, що гетероциклічні фторглікозидні похідні підвищують вплив на SGLT. Ці сполуки тому особливо придатні для попередження і лікування діабету типу 1 і діабету тип у 2. Винахід тому відноситься до сполук формули (І): де R1 і R2, незалежно один від одного, означають F, Η або один із залишків R1 або R2 означає ОН; R3 означає ОН або F, причому щонайменше один із залишків R1, R2, R3 повинен означати F; R4 означає ОН; А означає О, ΝΗ, СН2, S або зв'язок; X означає С, О, S або Ν, причому, у випадку Υ=О або S, X повинен означати С; Υ означає Ν, Ο або S; m означає число 1 або 2; R5 означає атом водню, F, СІ, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO-(C 1-C6)-алкіл, СОО-(C1-C6)алкіл, CONH2, СОМН-(C1-C6)-алкіл, СОN-[(C1-C6)алкіл]2, (C1-C6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)алкініл, (C1-C6)-алкоксил, НО-(C1-C6)-алкіл, (C1-C6)алкіл-О-(C1-C6)-алкіл, феніл, бензил, (С1-С6)алкоксикарбоксил, причому в алкільних, алкоксильних, алкенільних, відповідно, алкінільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені фтором; SO2-NH2, SO 2NH-(C1-C6)-алкіл, SО2N-[(C1-C6)алкіл]2, S-(C1-C6)-алкіл, S-(СН2)o-феніл, SО-(C1-C6)алкіл, SО-(СН2)о-феніл, SО2-(C1-C6)-алкіл, SO2(CH2)o-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний залишок може бути заміщений аж до дворазово за допомогою F, СІ, Br, OH, CF 3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-C6)-алкілу, (C1-C 6)-алкілу, NH2; NH2, NH-(C1-C6)-алкіл, N-((C1-C6)-алкіл)2, NH(C1-C7)-ацил, феніл, О-(СН2)о-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний цикл може бути заміщений від одноразово до триразово за допомогою F, СІ, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O(C1-C6)-алкілу, (C1-C6)-алкілу, NH2, NH-(C1-C6)алкілу, N-((C1-C6)-алкіл)2, SO2-CH3, СООН, СОО(C1-C6)-алкілу, CONH2; або, у випадку Υ=S, R5 і R6 разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю означають феніл; R6 означає, за необхідності, Н, (C1-C6)-алкіл, (C1-C6)-алкеніл, (С3-С6)-циклоалкіл або феніл, який, за необхідності, може бути заміщений галогеном або (C1-C4)-алкілом; В означає (С0-С15)-алкандіїл, причому один або декілька атомів вуглецю алкандіїльного залишку, незалежно один від одного, можуть бути замінені на -О-, -(С=О )-, -СН=СН -, -СºС-, -S-, СН(ОН)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO 2)-, -N-((C1-C6)алкіл)-, -N-((C1-C6)-алкіл феніл)- або -NH-; n означає число від 0 до 4; Cyc1 означає 3-7-членний насичений, частково насичений або ненасичений цикл, причому один атом вуглецю може бути замінений на О, N або S; R7, R8, R9 означають атом водню, F, СІ, Br, J, OH, CF3, NO2 , CN, COOH, СОО-(C 1-C6)-алкіл, СО(C1-C4)-алкіл, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкіл, CON[(C1-C6)-алкіл]2, (C1-C6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2С6)-алкініл, (C1-C8)-алкоксил, НО-(C1-C6)-алкіл, (C1C6)-алкіл-О-(C1-C6)-алкіл, причому в алкільних, алкоксильних, алкенільних, відповідно, алкінільних залишках один, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені фтором; SO2-NH2, SO 2NH-(C1-C6)-алкіл, SO2N-[(C1-C6)алкіл]2, S-(C1-C6)-алкіл, S-(СН2)o-феніл, -SCF3-, SО(C1-C6)-алкіл, SО-(СН2)о-феніл, SО2-(C1-C6)-алкіл, SO2-(СН2)o-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний залишок може бути заміщений аж до дворазово за допомогою F, СІ, Br, OH, CF 3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-алкілу, (C1-C 6)-алкілу, NH2; NH2, NH-(C1-C6)-алкіл, N-((C1-C6)-алкіл)2, NH(C1-C7)-ацил, феніл, O-(CH2)o-феніл, причому о може означати 0-6 і фенільний цикл може бути заміщений від одноразово до триразово за допомогою F, СІ, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, (C1-C8)-алкоксилу, (C1-C6)-алкілу, NH2, NH-(C 1-C6)алкілу, N-((C1-C6)-алкіл)2, SO2-CH3, СООН, СОО(C1-C6)-алкілу, CONH2; або R8 і R9 разом із з'єднаними з ними атомами вуглецю утворюють 5-7-членний, насичений, частково або повністю ненасичений цикл Сус2, причому 1 або 2 атоми вуглецю циклу також можуть бути замінені на Ν, Ο або S, і С ус2, за необхідності, може бути заміщений за допомогою (С1-С6)-алкілу, (С2-С5)-алкенілу, (С2-С5)-алкінілу, 9 81136 10 причому у кожному випадку група СН 2 може бути R8 і R9 разом із з'єднаними з ними атомами замінена на О, або заміщена за допомогою Н, F, вуглецю утворюють 5-7-членний, насичений, СІ, ОН, CF 3, NO 2, CN, СОО-(C 1-C4)-алкілу, CONH2, частково або повністю ненасичений цикл Сус2, CONH-(C1-C4)-алкілy, OCF 3; причому 1 або 2 атоми вуглецю циклу також а також до їх фармацевтично прийнятних можуть бути замінені на Ν, Ο або S, і С ус2, за солей. необхідності, може бути заміщений за допомогою Місця зв'язування А, В і R5 у циклі (C1-C6)-алкілу, (С2-С5)-алкенілу, (С2-С5)-алкінілу, вибираються незалежно. Всі одержувані сполуки причому у кожному випадку група СН 2 може бути формули (І) відносяться до даного винаходу. замінена на О, або заміщена за допомогою Н, F, Як гетероцикли центрального структурного СІ, ОН, CF 3, NO 2, CN, СОО-(C 1-C4)-алкілу, CONH2, елемента, що містить X і Y, беруть до уваги СОNH-(C1-C4)-алкілу, OCF 3. тіофен, фуран, пірол, піразол, ізоксазол та Далі, переважні сполуки формули (І), у яких ізотіазол, переважними є тіофен, піразол та сахаридні залишки є бета(b)-зв'язаними і ізоксазол. Особливо переважні сполуки формули стереохімія у положенні 2, 3 і 5 сахаридного (І), що містять як центральний структурний залишку відповідає конфігурації D-глюкози. елемент тіофен або піразол. Особливо переважні сполуки формули (І), у Переважні сполуки формули (І), де: яких замісники А і В знаходяться у сусідньому R1 і R2, незалежно один від одного, означають положенні (орто-положення). F або Η і один із залишків R1 або R2 означає ОН, Особливо переважні сполуки формули (І), де: причому один із залишків R1 або R2 повинен R1 і R2, незалежно один від одного, означають означати F; F, Η або один із залишків R1 або R2 означає ОН, R3 означає ОН; причому щонайменше один із залишків R1 або R2 R4 означає ОН; повинен означати F; А означає О або ΝΗ; R3 означає ОН; X означає С, О або Ν, причому, у випадку Υ=S, R4 означає ОН; X повинен означати С; А означає О; Υ означає S або Ν; X означає С, О або N, причому, у випадку Υ=S, m означає число 1 або 2; X повинен означати С; R5 означає атом водню, F, СІ, Br, J, OH, CF3, Υ означає S або Ν; NO2, CN, COOH, CO-(C 1-C6)-алкіл, СОО-(C1-C6)m означає число 1; алкіл, CONH2, СОNH-(C1-C6)-алкіл, CON-[(C1-C6)R5 означає атом водню, (C1-C5)-алкіл, (C1-C4)алкіл]2, (C1-C6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)алкоксил, НО-(С1-С4)-алкіл, (C1-C4)-алкіл-О-(C1-C4)алкініл, (C1-C6)-алкоксил, НО-(С1-С6)-алкіл, (C1-C6)алкіл, F, СІ, CF3, OCF3, OCH2CF3, (C 1-C4)-алкілалкіл-О-(С1-С6)-алкіл, феніл, бензил, (C1-C4)СF2-, феніл, бензил, (C1-C4)-алкілкарбоксил, (С2алкілкарбоксил, SО-(C1-C6)-алкіл, причому в С4)-алкеніл, (С2-С4)-алкініл, СОО-(C1-C4)-алкіл; алкільних або алкоксильних залишках один, або, декілька або всі атоми водню можуть бути замінені у випадку Υ=S, R5 і R6 разом із з'єднаними з фтором; або, ними атомами вуглецю означають феніл; у випадку Υ=S, R5 і R6 разом із з'єднаними з R6 означає, за необхідності, Н, (C1-C6)-алкіл, ними атомами вуглецю означають феніл; (С1-С6)-алкеніл, (С3-С6)-циклоалкіл або феніл, R6 означає, за необхідності, Н, (С1-С6)-алкіл, який, за необхідності, може бути заміщений (C1-C6)-алкеніл, (С3-С6)-циклоалкіл або феніл, галогеном або (C1-C4)-алкілом; який, за необхідності, може бути заміщений В означає (C1-C4)-алкандіїл, причому одна галогеном або (С1-С4)-алкілом; група СН2 також може бути замінена на -(С =О)-, В означає (С0-С15)-алкандіїл, причому один СН(ОН)-, -CO-NH-, -CHF-, -CF2-, -О-; або декілька атомів вуглецю алкандіїльного n означає число 2 або 3; залишку, незалежно один від одного, можуть бути Cyc1 означає ненасичений 5-6-членний цикл, причому один атом вуглецю може бути замінений замінені на -О-, -(С=О )-; -СН=СН -, -СºС-, -S-, СН(ОН)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO 2)-, -N-((C,-C 6)на О або S; алкіл)-, -N-((С1-С6)-алкілфеніл)- або -NH-; R7, R8, R9 означають атом водню, (C1-C4)n означає число від 0 до 4; алкіл, (C1-C8)-алкоксил, S-(C1-C4)-алкіл, SCF3, F, Cyc1 означає 3-7-членний насичений, СІ, Br, J, OCF 3, OCH2CF 3, OH, НО-(C 1-C4)-алкіл, частково насичений або ненасичений цикл, (C1-C4)-алкіл-О-(C1-C4)-алкіл; або причому один атом вуглецю може бути замінений R8 і R9 разом означають -СН=СН-О-, -CH=CHна О або S; S-, -CH=CH-CH=CH-, який, за необхідності, R7, R8, R9 означають атом водню, F, СІ, Br, J, заміщений (C1-C4)-алкоксилом, або означає -ОOH, CF3, NO2 , CN, COOH, СОО-(C 1-C6)-алкіл, СО(СН2)р-О-, де p означає 1 або 2; і (C1-C4)-алкіл, CONH2, СОNН-(C1-C6)-алкіл, CONR7 означає атом водню. [(C1-C6)-алкіл]2, (C1-C6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2Найбільш переважні сполуки формули (І), де: С6)-алкініл, (C1-C8)-алкоксил, НО-(C1-C6)-алкіл, (C1R1, R2 означають Η або F, причому один із C6)-алкіл-О-(С1-Сб )-алкіл, S-(C1-C6)-алкіл, SCF3; залишків R1, R2 повинен означати F; SО-(C1-C6)-алкіл, причому в алкільних, відповідно, R3 означає ОН; алкоксильних залишках один, декілька або всі R4 означає ОН; атоми водню можуть бути замінені фтором; А означає О; або X означає С і Υ=S; або X означає О і Υ=Ν; або 11 81136 12 X означає N і Υ=Ν; запропонованих відповідно до винаходу сполук є m означає число 1; солі неорганічних кислот, як соляна кислота, R5 означає атом водню, CF3, (C1-C6)-алкіл, бромоводнева кислота, фосфорна кислота, або, у випадку Υ=S, R5 і R6 разом із з'єднаними з метафосфорна кислота, азотна кислота і сірчана ними атомами вуглецю означають феніл; кислота, а також органічних кислот, як, наприклад, R6 означає, за необхідності, Н, (C1-C4)-алкіл оптова кислота, бензолсульфокислота, бензойна або феніл; кислота, лимонна кислота, етансульфокислота, В означає -СН2-, -С2Н4-, -С3Н6-, -CO-NH-CH 2фумарова кислота, глюконова кислота, гліколева або -СО-СН2-СН2-; кислота, ізетіонова кислота, молочна кислота, n означає число 2 або 3; лактобіонова кислота, малеїнова кислота, яблучна Cyc1 означає ненасичений 5-6-членний цикл, кислота, метансульфокислота, бурштинова причому один атом вуглецю може бути замінений кислота, п-толуолсульфокислота і винна кислота. на S; Придатними фармацевтично прийнятними R7, R8, R9 означають атом водню, (С1-С6)основними солями є солі амонію, солі лужних алкіл, (C1-C4)-алкоксил, S-(C1-C4)-алкіл, SCF3, F, металів (як натрієві і калієві солі), солі СІ, Br, J, OCF 3; або лужноземельних металів (як магнієві і кальцієві R8 і R9 разом означають -СН=СН-О-, -СН=СНсолі), солі трометамолу (2-аміно-2-гідроксиметилСН=СН-, який, за необхідності, заміщений (C1-C4)1,3-пропандіол), діетаноламіну, лізину або алкоксилом; і етилендіаміну. R7 означає атом водню. Солі з фармацевтично неприйнятним аніоном, Далі, найбільш переважні сполуки формули (І), як, наприклад, трифторацетатний аніон, також де: входять в об'єм винаходу як корисні проміжні R1, R2 означають Η або F, причому один із продукти для одержання або очищення залишків R1 або R2 означає F; фармацевтично прийнятних солей і/або для R3 означає ОН; використання у випадку нетерапевтичних, R4 означає ОН; наприклад, in vitro, застосувань. А означає О; Використовуване у даному контексті поняття X означає С і Υ=S; або "фізіологічно функціональне похідне" означає X означає N і Υ=Ν; будь-яке фізіологічно прийнятне похідне m означає число 1; запропонованої відповідно до винаходу сполуки R5 означає атом водню, (С1-С4)-алкіл або CF3, формули (І), наприклад, складний ефір, яке при або, у випадку Υ=S, R5 і R6 разом із з'єднаними з введенні ссавцю, як, наприклад, людині, здатне ними атомами вуглецю означають феніл; (безпосередньо або опосередковано) утворювати R6 означає, за необхідності, Η або (C1-C4)сполуку формули (І) або її активний метаболіт. алкіл; До фізіологічно функціональних похідних В означає -СН2- або -CO-NH-CH 2-; відносяться також пролікарські форми n означає число 2 або 3; запропонованих відповідно до винаходу сполук, Cyc1 означає феніл або тіофен; як, наприклад, описується [Н. Okada та ін., Chem. R7 означає атом водню, метоксигрупу, F, СІ, Pharm. Bull., 42, 57-61 (1994)]. Такі проліки можуть Br, J, (С1-С 4)-алкіл, OCF3; метаболізуватися in vivo до запропонованої R8, R9 означають атом водню або СІ; або відповідно до винаходу сполуки. Дані проліки самі R8 і R9 разом із з'єднаними з ними атомами можуть бути активними або ні. вуглецю означають феніл, який, за необхідності, Запропоновані відповідно до винаходу сполуки може бути заміщений метоксигрупою, або фуран; і можуть знаходитися також у різних поліморфних R7 означає атом водню. формах, наприклад, у вигляді аморфних і Зв'язування одного з замісників А або В кристалічних поліморфних форм. Усі поліморфні особливо переважно здійснюється у сусідньому форми запропонованих відповідно до винаходу положенні до змінної Y. сполук входять в об'єм винаходу і складають Крім того, як найбільш переважні сполуки наступний аспект винаходу. варто назвати такі, у яких Υ=S, і такі, у яких R1=Η і У наведеному нижче контексті усі вказівки на R2=F. "сполуку (сполуки) формули (І)" відносяться до Винахід відноситься до сполук формули (І) у сполуки (сполук) формули (І), як описувана формі їх рацематів, рацемічних сумішей і чистих (описувані) вище, а також до їх солей, сольватів і енантіомерів, а також до їх діастереомерів та їх фізіологічно функціональних похідних, як сумішей. описувані у даному контексті. Алкільні залишки у замісниках R4, R5, R6, R7, Сполуку (сполуки) формули (І) можна вводити R8 і R9 можуть бути як лінійними, так і також у комбінації з іншими біологічно активними розгалуженими. Під галогеном розуміють F, СІ, Br, речовинами. J, переважно F і СІ. Кількість сполуки формули (І), яка є Фармацевтично прийнятні солі завдяки своїй необхідною для досягнення бажаного біологічного вищій розчинності у воді, у порівнянні з вихідними, ефекту, залежить від ряду факторів, наприклад, відповідно, основними сполуками, особливо від обраної конкретної сполуки, передбануваного придатні для застосувань у медицині. Ці солі застосування, типу введення і клінічного стану повинні мати фармацевтично прийнятний аніон пацієнта. Загалом, добова доза знаходиться у або катіон. Придатними фармацевтично межах від 0,3мг до 100мг (більш типово від 3мг до прийнятними адитивними солями кислот 50мг) за добу на кілограм маси тіла, наприклад, 3 13 81136 14 10мг/кг/доба. Внутрішньовенна доза може вже згадувалося, можна одержувати будь-яким складати величину, наприклад, у межах від 0,3мг придатним фармацевтичним способом, що до 1,0мг/кг, яку більш придатним чином можна включає стадію, на якій біологічно активна вводити у вигляді інфузії від 10нг до 100нг на речовина і носій (який може складатися з одного кілограм за хвилину. Придатні інфузійні розчини або декількох додаткових компонентів) вводять у для цієї мети можуть містити, наприклад, від 0,1нг контакт. Загалом, композиції готують шляхом до 10мг, більш типово від 1нг до 10мг на мілілітр. рівномірного і гомогенного змішування біологічно Разові дози можуть містити, наприклад, від 1мг до активної речовини з рідким і/або тонкоподрібненим 10г біологічно активної речовини. Таким чином, твердим носієм, після чого продукт, якщо ампули для ін'єкцій можуть містити, наприклад, від необхідно, піддають формуванню. Так, наприклад, 1мг до 100мг, і лікарські форми, що вводяться таблетку можна одержувати тим, що порошок або перорально, у вигляді разової дози, як, наприклад, гранулят сполуки пресують або формують, за таблетки або капсули, можуть містити, наприклад, необхідності, разом з одним або декількома від 1,0мг до 1000мг, більш типово від 10мг до додатковими компонентами. Пресовані таблетки 600мг, біологічно активної речовини. Для терапії можна одержувати шля хом таблетування у вказаних вище станів сполуки формули (І) можна придатній машині сполуки у вільно текучій формі, використовува ти навіть у вигляді сполуки, однак як, наприклад, у формі порошку або грануляту, за переважно вони знаходяться разом з прийнятним необхідності змішаного зі зв'язуючим, речовиною, носієм у вигляді фармацевтичної композиції. що надає слизькість таблеткам, інертним Носій, природно, повинен бути прийнятним у тому розріджувачем і/або однією (декількома) значенні, що він є сумісним з іншими поверхнево-активною речовиною/диспергатором. компонентами композиції і не наносить шкоди Формовані таблетки можна одержувати шляхом здоров'ю пацієнта. Носієм може бути тверда формування у придатній машині порошкоподібної речовина або рідина, або те й інше і, переважно, сполуки, зволоженої за допомогою інертного його можна використовувати разом зі сполукою рідкого розріджувача. для одержання композиції у вигляді разової дози, Фармацевтичні композиції, придатні для наприклад, у вигляді таблетки, яка може містити перорального (під'язикового) введення, включають від 0,05мас.% до 95мас.% біологічно активної таблетки для смоктання, які містять сполуку речовини. Також можуть бути присутніми інші формули (І) разом зі смаковою речовиною, фармацевтично активні речовини, включаючи інші звичайно сахарозою і гуміарабіком або сполуки формули (І). Запропоновані відповідно до трагакантом, і пастилки, що включають сполуку в винаходу фармацевтичні композиції можна інертній основі, як желатин і гліцерин або сахароза одержувати відповідно до одного з відомих і гуміарабік. фармацевтичних способів, які, власне кажучи, Придатні фармацевтичні композиції для полягають у тому, що компоненти змішують з парентерального введення переважно включають фармакологічно прийнятними носіями і/або стерильні водні композиції на основі сполуки допоміжними речовинами. формули (І), що переважно ізотонічні з кров'ю Запропоновані відповідно до винаходу передбачуваного реципієнта. Ці композиції фармацевтичні композиції являють собою такі, які переважно вводять внутрішньовенно, хоча також придатні для орального, ректального, локального, можна здійснювати введення підшкірно, перорального (наприклад, під'язикового) і внутрішньом'язово або інтрадермально, у вигляді парентерального (наприклад, підшкірного, ін'єкції. Ці композиції переважно одержують тим, внутрішньом'язового, інтрадермального або що сполуку змішують з водою і одержаний розчин внутрішньовенного) введення, хоча найбільш стерилізують і надають ізотонічність з кров'ю. придатний спосіб введення у кожному окремому Композиції, що вводяться шляхом ін'єкції, випадку залежить від виду і тяжкості стану, що відповідно до винаходу містять, загалом, від піддається лікуванню, і від роду використовуваної 0,1мас.% до 5мас.% активної сполуки. у кожному випадку сполуки формули (І). В об'єм Придатні фармацевтичні композиції для винаходу також входять дражовані лікарські ректального введення знаходяться переважно у форми і дражовані лікарські форми пролонгованої вигляді супозиторіїв, що містять одноразову дозу дії. Переважні резистентні до кислоти і шлункового лікарського засобу, їх одержують тим, що сполуку соку лікарські форми. Придатні, резистентні до формули (І) змішують з одним або декількома шлункового соку покриття включають звичайними твердими носіями, як, наприклад, олія ацетатфталат целюлози, полівінілацетатфталат, какао, і утворену суміш піддають формуванню. гідроксипропілметилцелюлозофталат і аніонні Придатні фармацевтичні композиції для полімери метакрилової кислоти і метилового ефіру локального застосування на шкірі знаходяться метакрилової кислоти. переважно у вигляді мазі, крему, лосьйону, пасти, Придатні фармацевтичні сполуки для спрею, аерозолю або олії. Як носії можна орального введення можуть знаходитися у вигляді використовува ти вазеліни, ланолін, окремих одиниць, як, наприклад, капсули, поліетиленгліколі, спирти і комбінації двох або оболонки облаток, таблетки для смоктання або декількох з цих речовин. Біологічно активна таблетки, що містять, відповідно, визначену речовина знаходиться, загалом, у концентрації від кількість сполуки формули (І); у вигляді порошків і 0,1мас.% до 15мас.%, наприклад, від 0,5мас.% до гранулятів; у вигляді розчину або суспензії у 2мас.%, по відношенню до композиції. водній або неводній рідині; або у вигляді емульсії Також можливе черезшкірне введення. масло-у-воді або вода-у-маслі. Ці композиції, як Придатні фармацевтичні композиції для 15 81136 16 черезшкірних застосувань можуть знаходитися у Сполуку (сполуки) формули (І) також можна вигляді окремих пластирів, що придатні для вводити у комбінації з іншими біологічно довготривалого тісного контакту з епідермісом активними речовинами. пацієнта. Такі пластири містять більш придатним Як інші біологічно активні речовини для чином біологічно активну речовину у, за комбінованих препаратів придатні наступні: необхідності, забуференому водному розчині, Всі антидіабетичні засоби, які вказані у розчинену і/або дисперговану в адгезиві або Червоному Списку 2001, глава 12. Їх можна дисперговану у полімері. Придатна концентрація комбінувати із запропонованими відповідно до біологічно активної речовини складає від винаходу сполуками формули (І), особливо, для приблизно 1% до 35%, переважно, від приблизно синергічного підвищення дії. Введення комбінації 3% до 15%. Як особлива можливість, біологічно біологічно активних речовин можна здійснювати активна речовина, як описується, наприклад, у або шляхом роздільного введення біологічно [Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986)], може активних речовин пацієнту, або у формі вивільнятися шляхом електротранспорту або комбінованих препаратів, де декілька біологічно іонофорезу. активних речовин знаходяться в одній Об'єктом винаходу, далі, є способи одержання фармацевтичній композиції. Більшість з вказаних сполук загальної формули (І), які можна нижче біологічно активних речовин зазначена у одержувати відповідно до наступних реакційних [фармакопеї США, довіднику USAN і схем способів А, В і С: міжнародному реєстрі назв лікарських засобів, US Pharmacopeia, Rockville, 2001]. Антидіабетичні засоби включають інсулін і похідні інсуліну, як, наприклад, LantusÒ [див. www.lantus.com] або HMR 1964, швидкодіючі інсуліни [див. патент США 6221633], похідні GLP-1, як, наприклад, такі, які зазначені у [заявці WO98/08871 фірми Novo Nordisk A/S], а також орально ефективні гіпоглікемічні біологічно активні речовини. Орально ефективні гіпоглікемічні біологічно активні речовини переважно включають сульфонілсечовини, бігуанідини, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, антагоністи глюкагону, агоністи GLP1, відкривачі калієвих каналів, як, наприклад, такі, зазначені у [заявках WO-97/26265 і WO-99/03861 фірми Novo Nordisk A/S], інсулінові сенсибілізатори, інгібітори ферментів печінки, що беруть участь у стимуляції глюконеогенезу і/або глікогенолізу, модулятори поглинання глюкози, сполуки, що змінюють жировий обмін, як антигіперліпідемічні біологічно активні речовини та антиліпідемічні біологічно активні речовини, сполуки, що зменшують споживання продуктів харчування, агоністи PPAR і PXR і біологічно активні речовини, що впливають на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором HMGCoA-редуктази, як симвастатин, флуваста тин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором резорбції холестерину, як, наприклад, езетиміб, тиквесид, памаквесид. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з Наведені схеми способів А, В і С є наочними і, агоністом PPAR-гамма, як, наприклад, таким чином, здійсненні фахівцем. Подробиці у росиглітазон, піоглітазон, JTT-501, GI262570. деталях, однак, вказуються в експериментальній Відповідно до варіанта здійснення винаходу, частині. Відповідно до способів А, В і С одержують сполуки формули (І) вводять у комбінації з сполуки прикладів 1-31. Інші сполуки формули (І) агоністом PPAR-альфа, як, наприклад, GW 9578, можна одержувати відповідним чином або GW 7647. відомими способами. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації зі змішаним агоністом PPAR-альфа/гамма, як, 17 81136 18 наприклад, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE Відповідно до варіанта здійснення винаходу, 0847, AVE 0897 або як описані у [заявках WOсполуки формули (І) вводять у комбінації з 00/64888, WO-00/64876, WO-03/20269]. тіазолідиндіоном, як, наприклад, троглітазон, Відповідно до варіанта здійснення винаходу, циглітазон, піоглітазон, росиглітазон або зазначені сполуки формули (І) вводять у комбінації з у [заявці WO-97/41097, Dr. Reddy's Research фібратом, як, наприклад, фенофібрат, клофібрат, Foundation], сполуки, особливо 5-[[4-[(3,4-дигідробезафібрат. 3-метил-4-оксо-2Відповідно до варіанта здійснення винаходу, хіназолініл)метокси]феніл]метил]-2,4сполуки формули (І) вводять у комбінації з тіазолідиндіон. інгібітором МТР, як, наприклад, імплітапід, BMSВідповідно до варіанта здійснення винаходу, 201038, R-103757. сполуки формули (І) вводять у комбінації з Відповідно до варіанта здійснення винаходу, інгібітором a-глюкозидази, як, наприклад, міглітол сполуки формули (І) вводять у комбінації з або акарбоза. інгібітором резорбції жовчної кислоти [див., Відповідно до варіанта здійснення винаходу, наприклад, патенти СІЛА 6245744 або 6221897], сполуки формули (І) вводять у комбінації з як, наприклад, HMR 1741. біологічно активною речовиною, що впливає на Відповідно до варіанта здійснення винаходу, АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин, як, сполуки формули (І) вводять у комбінації з наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпізид, інгібітором СЕТР, як, наприклад, JTT-705. глімепірид або репаглінід. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з сполуки формули (І) вводять у комбінації з більш полімерним адсорбентом жовчної кислоти, як, ніж однією з вказаних вище сполук, наприклад, у наприклад, холестирамін, колесевелам. комбінації з сульфонілсечовиною і метформіном, Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сульфонілсечовиною і акарбозою, репаглінідом і сполуки формули (І) вводять у комбінації з метформіном, інсуліном і сульфонілсечовиною, засобом, що індукує рецептор LDL [див. патент інсуліном і метформіном, інсуліном і США 6342512], як, наприклад, HMR 1171, HMR троглітазоном, інсуліном і ловастатином, і т.д. 1586. Відповідно до наступного варіанта здійснення Відповідно до варіанта здійснення винаходу, винаходу, сполуки формули (І) вводять у сполуки формули (І) вводять у комбінації з комбінації з модуляторами CART [див. "Cocaineінгібітором АСАТ, як, наприклад, авасиміб. amphetamine-regulated transcript influences energy Відповідно до варіанта здійснення винаходу, metabolism, anxiety and gastric emptying in mice", сполуки формули (І) вводять у комбінації з Asakawa А. та ін., М.: Hormone and Metabolic антиоксидантом, як, наприклад, ОРС-14117. Research, 33 (9), 554-558 (2001)]; антагоністами Відповідно до варіанта здійснення винаходу, NPY (наприклад, {4-[(4-амінохіназолін-2сполуки формули (І) вводять у комбінації з іламіно)метил]циклогексилметил}амід нафталін-1інгібітором ліпопротеїн-ліпази, як, наприклад, NOсульфокислоти; гідрохлорид [CGP 71683А]); 1886. агоністами МС4 (наприклад, [2-(3а-бензил-2Відповідно до варіанта здійснення винаходу, метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразол[4,3сполуки формули (І) вводять у комбінації з с]піридин-5-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил]-амід інгібітором АТФ-цитрат-ліази, як, наприклад, SBаміно-1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-карбонової 204990. кислоти [WO-01/91752]); антагоністами орексину Відповідно до варіанта здійснення винаходу, (наприклад, 1-(2-метилбензоксазол-6-іл)-3сполуки формули (І) вводять у комбінації з [1,5]нафтиридин-4-ілсечовина; гідрохлорид [SBінгібітором сквален-синтетази, як, наприклад, 334867-А]); агоністами Н3 (сіль щавлевої кислоти BMS-188494. 3-циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7Відповідно до варіанта здійснення винаходу, тетрагідроімідазо[4,5-с]-піридин-5-іл)пропан-1-ону сполуки формули (І) вводять у комбінації з [WO-00/63208]); агоністами TNF; антагоністами антагоністом ліпопротеїну(ів), як, наприклад, СІCRF (наприклад, [2-метил-9-(2,4,61027 або нікотинова кислота. триметилфеніл)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іл]дипропіламін [WO-00/66585]); антагоністами сполуки формули (І) вводять у комбінації з CRF BP (наприклад, урокортин); агоністами інгібітором ліпази, як, наприклад, орлістат. урокортину; Р3-агоністами (наприклад, 1-(4-хлорВідповідно до варіанта здійснення винаходу, 3-метансульфонілметилфеніл)-2-[2-(2,3-диметилсполуки формули (І) вводять у комбінації з 1Н-індол-6-ілокси)етил-аміно]етанол; гідрохлорид інсуліном. [WO-01/83451]); агоністами MSH Відповідно до варіанта здійснення винаходу, (меланоцитстимулюючий гормон); агоністами ССКсполуки формули (І) вводять у комбінації із А (наприклад, сіль трифтороцтової кислоти {2-[4сульфонілсечовиною, як, наприклад, толбутамід, (4-хлор-2,5-диметоксифеніл)-5-(2глібенкламід, гліпізид або глімепірид. циклогексилетил)тіазол-2-ілкарбамоїл]-5,7Відповідно до варіанта здійснення винаходу, диметиліндол-1-іл}оцтової кислоти [WOсполуки формули (І) вводять у комбінації з 99/15525]); інгібіторами повторного поглинання бігуанідом, як, наприклад, метформін. серотоніну (наприклад, дексфенфлураміни); Відповідно до варіанта здійснення винаходу, змішаними серотонін- і норадренергенними сполуки формули (І) вводять у комбінації з сполуками [наприклад, WO-00/71549]; агоністами меглітинідом, як, наприклад, репаглінід. 5НТ, як, наприклад, сіль щавлевої кислоти 1-(3 19 81136 20 етилбензофуран-7-іл)піперазину [WO-01/09111]; агоністами бомбезину; антагоністами галаніну; гормонами росту (наприклад, людський гормон росту); сполуками, що вивільняють гормон росту (трет-бутиловий ефір 6-бензилокси-1-(2діізопропіламіноетилкарбамоїл)-3,4-дигідро-1Нізохінолін-2-карбонової кислоти [WO-01/85695]); агоністами TRH [див., наприклад, Європейський патент 0462884]; 2- і 3-модуляторами розриву протеїнового зв'язку; агоністами лептину [див., наприклад, Lee, Daniel W; Leinung, Matthew С; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia; "Leptin agonists as a potential approach to the treanment of obesity", Drugs of the Future, 26 (9), 873-881 (2001)]; агоністами DA (бромкриптин, допрексин); інгібіторами ліпази/амілази [наприклад, WO00/40569]; модуляторами PPAR [наприклад, WO00/78312]; модуляторами RXR або агоністами TRb. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є лептин; [див., наприклад, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador Javier; Gomez-Ambrosi Javier; Fruhbeck Gema; Expert Opinion on Pharmacotherapy, 2 (10), 1615-1622 (2001)]. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є дексамфатамін або амфетамін. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є фенфлурамін або дексфенфлурамін. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, Наведені нижче приклади служать для іншою біологічно активною речовиною є пояснення винаходу, однак, не обмежуючи його сибутрамін. об'єму охорони. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є орлістат. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, іншою біологічно активною речовиною є мазиндол або фентермін. Відповідно до варіанта здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з баластними речовинами, переважно, з нерозчинними баластними речовинами [див., наприклад, Carob/CaromaxÒ (Zunft H.J. та ін. "Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia", ADVANCES IN THERAPY, 18 (5), 230-236 (2001, вересень-жовтень)]. Каромакс являє собою продукт фірми Nutrinova, що містить кароб, Nutrition Specialties and Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926, Франкфурт-наМайні)). Комбінацію з CaromaxÒ можна здійснювати у вигляді композиції або шляхом роздільного введення сполук формули (І) і CaromaxÒ. CaromaxÒ при цьому можна вводити також у формі харчових продуктів, як, наприклад, у хлібобулочних виробах або батончиках мюслі. Зрозуміло, що кожна придатна комбінація запропонованих відповідно до винаходу сполук з однією або декількома з вказаних вище сполук і, на вибір, з однією або декількома іншими фармакологічно активними речовинами розглядається як така, що підпадає під об'єм охорони даного винаходу. 21 81136 22 Сполуки формули (І) відрізняються прискоренням 48000xg (20000 обертів за хвилину, сприятливими впливами на обмін глюкози, вони ротор SS-34) осад обробляли за допомогою 0,5особливо знижують рівень цукру у крові і придатні 2мл Трис/Hepes-буфера (рН=7,4)/280мМ маніту для лікування діабету типу 1 і діабету типу 2. (кінцева концентрація 20мг/мл) і ресуспендували Сполуки тому можна використовувати за допомогою туберкулінового шприца з голкою індивідуально або у комбінації з іншими біологічно калібру 27. активними речовинами (антидіабетичні засоби), Везикули використовували або безпосередньо що знижують рівень цукру у крові. після приготування для досліджень маркірування Сполуки формули (І) придатні, далі, для або транспортування, або зберігали при попередження і лікування діабетичних пізніх температурі -196°С порціями по 4мг у рідкому ушкоджень, як, наприклад, нефропатія, азоті. ретинопатія, невропатія, а також синдрому X, Для одержання везикул мембран щіткової ожиріння, серцевого інфаркту, ін фаркту міокарда, облямівки з тонкої кишки щурів, від 6 до 10 самців периферичних артеріальних облітеруючих щурів лінії Wistar (розведення тварин на основі захворювань, тромбозів, артеріосклерозу, використання ящиків (Tierzucht Kastengrund); запалень, імунних захворювань, аутоімунних Aventis Pharma) умертвляли шляхом цервікальної захворювань, як, наприклад, СНІД, астма, дислокації, діставали тонкі кишки і промивали остеопороз, рак, псоріаз, хвороба Альцгеймера, холодним ізотонічним розчином хлориду натрію. шизофренія, та інфекційних захворювань, Кишки розрізали і зскрібали слизову оболонку. переважно, для лікування діабету типу 1 і діабету Обробку для виділення мембран щіткової типу 2, а також для запобігання і лікування облямівки здійснювали, як описано вище. Для діабетичних пізніх ушкоджень, синдрому X і відділення від частин цитоскелету везикули ожиріння. мембран щіткової облямівки з тонкої кишки щурів Ефективність сполук тестували наступним обробляли за допомогою KSCN як хаотропного способом: іона. Одержання везикул мембран щіткової Для одержання мембран щіткової облямівки з облямівки з тонкої кишки кролика, щура і свині тонкої кишки кролика кроликів умертвляли шляхом Одержання везикул мембран щіткової внутрішньовенної ін'єкції 0,5мл водного розчину облямівки з кишкових клітин тонкої кишки 2,5мг тетракаїн-НСІ, 100мг м-бутраміду і 25мг здійснювали шляхом так званого методу мебезоніййодиду. Тонкі кишки діставали, преципітації за допомогою Mg2+. Слизову оболонку промивали охолодженим льодом фізіологічним тонкої кишки зскрібали і суспендували у 60мл розчином хлориду натрію, заморожували у охолодженого льодом Трис/НСІ-буфера пластиковому пакеті в атмосфері азоту при (рН=7,1)/300мМ маніту, 5мМ EGTA. Після температурі -80°С і зберігали протягом 4-12 розведення до 300мл за допомогою охолодженої тижнів. Для одержання мембранних везикул льодом дистильованої води гомогенізували, при заморожені кишки відтавали при температурі 30°С охолодженні льодом, за допомогою на водній бані і потім зскрібали слизову оболонку. турборозчинника (18-Stab, IKA Werk Staufen, ФРН) Обробку мембранних везикул здійснювали, як 2x1хв. при максимальній потужності 75%. Після описано вище. додавання 3мл 1Μ розчину MgCl2 (кінцева Для одержання везикул мембран щіткової концентрація 10мМ) витримували протягом точно облямівки зі свинячої кишки сегменти порожньої 15 хвилин при температурі 0°С. Шляхом кишки свіжозарізаної свині промивали додавання Mg2+ клітинні мембрани агрегуються і охолодженим льодом фізіологічним розчином осаджуються, за винятком мембран щіткової хлориду натрію і заморожували у пластикових облямівки. Після центрифугування протягом 15 пакетах в а тмосфері азоту при температурі -80°С. хвилин з прискоренням 3000xg (5000 обертів за Одержання мембранних везикул здійснювали, як хвилину, ротор SS-34) осад відкидають і описано вище. супернатант, що містить мембрани щіткової Одержання везикул мембран щіткової облямівки, центрифугують протягом 30 хвилин із облямівки з коркової речовини нирки щурів прискоренням 26700xg (15000 обертів за хвилину, Одержання везикул мембран щіткової ротор SS-34). Супернатант відкидають, осад знову облямівки з кортексу нирки щурів здійснювали за гомогенізують у 60мл 12мМ Трис/НСІ-буфера методом Biber та ін. Нирки 6-8 щурів (200-250г) (рН=7,1)/60мМ маніту, 5мМ EGTA, за допомогою діставали і з кожної нирки знімали кортекс у гомогенізатора Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, вигляді шару товщиною приблизно 1мм. Нирки 900 обертів за хвилину, 10 ходів). Після додавання обробляли за допомогою 30мл охолодженого 0,1мл 1Μ розчину MgCl2 та інкубації протягом 15 льодом 12мМ Трис/НСІ-буфера (рН=7,4)/300мМ хвилин при температурі 0°С знову центрифугують маніту і при охолодженні льодом гомогенізували протягом 15 хвилин з прискоренням 3000xg. 4x30 секунд за допомогою турборозчинника Супернатант потім ще раз центрифугують (позиція: 180 Вольт). Після додавання 42мл протягом 30 хвилин з прискоренням 46000xg охолодженої льодом дистильованої води (20000 обертів за хвилину, ротор SS-34). Осад додавали 850мкл 1Μ розчину MgCl2. Після обробляють за допомогою 30мл 20мм Трис/Нереэінкубації протягом 15 хвилин при температурі 0°С буфера (рН=7,4)/280мМ маніту і ресуспендують центрифугували протягом 15 хвилин зі швидкістю шляхом 20 ходів у гомогенізаторі Potter Elvejhem зі 4500 обертів за хвилину (ротор Sorvall SS-34). швидкістю 1000 обертів за хвилину. Після Осад відкидали, супернатант центрифугували центрифугування протягом 30 хвилин з протягом 30 хвилин зі швидкістю 16000 обертів за 23 81136 24 хвилину. Після ресуспендування осаду в 60мл Експериментальна частина 6мМ Трис/НСІ-буфера (рН=7,4)/150мМ Реакційна схема: Синтез a-бромглікозидів маніту/2,5мМ EGTA, шляхом 10 ходів у гомогенізаторі Potter-Elvejhem (900 обертів за хвилину) і після додавання 720мкл 1мМ розчину MgCl2 інкубували протягом 15 хвилин при температурі 0°С. Після центрифугування протягом 15 хвилин при 4x500 обертів за хвилину (ротор SS-34) одержаний супернатант центрифугували протягом 30 хвилин зі швидкістю 16000 обертів за хвилину. С упернатант гомогенізували шляхом 10 ходів у 60мл 20мМ Трис/НСІ-буфера (рН=7,4)/280мМ маніту і утворену суспензію потім центрифугували протягом 30 хвилин зі швидкістю 20000 обертів за хвилину. Осад за допомогою туберкулінового шприца з голкою калібру 27 ресуспендували у 20мМ Трис/НСІ-буфері (рН=7,4)/280мМ маніту і встановлювали концентрацію протеїну 20мг/мл. Визначення поглинання глюкози везикулами мембран щіткової облямівки Поглинання [14С]-міченої глюкози везикулами мембран щіткової облямівки визначали за методом мембранної фільтрації. 10мкл суспензії де: Руr - піридин, Ac - ацетил. 1-Бром-4мембранних везикул щіткової облямівки у 10мМ дезокси-4-фтор-2,3,6-три-O-ацетил-альфа-DTpиc/Hepes-буфера (рН=7,4)/300мМ маніту при глюкоза (2) температурі 30°С додавали до 90мкл розчину 10мкМ [14С]-D-глюкози і відповідних концентрацій відповідних інгібіторів (5-200мкМ) у 10мМ Трис/Hepes-буфері (рН=7,4)/100мМ NaCl/100мМ маніту. Після інкубації протягом 15 секунд процес транспортування припиняли за рахунок додавання 1мл охолодженого льодом "стоп"-розчину (10мм Трис/Hepes-буфер (рН=7,4)/150мМ КСl) і суспензію везикул зразу ж відфільтровували у вакуумі 2535мбар через мембранний фільтр з нітрату целюлози (0,45мкм; діаметр 25мм; Schleicher and Schiill). Фільтр додатково промивали за допомогою 5,0г (27,5ммоль) 4-дезокси-4-фтор-D5мл охолодженого льодом "стоп"-розчину. Кожну глюкопіранози 1 (Apollo) суспендують у 50мл точку виміру визначали дворазово або триразово. піридину і 50мл ангідриду оцтової кислоти. Для визначення поглинання радіоактивно мічених Реакційний розчин перемішують протягом 4 годин субстратів мембранний фільтр розчиняли в 4мл при температурі 45°С. При цьому одержують відповідного сцинтилятору (Quickszint 361, Zinsser прозорий реакційний розчин, який концентрують. Analytik GmbH, Франкфурт-на-Майні) і Одержують 12,0г сирого продукту. Цей сирий радіоактивність визначали шляхом вимірювання продукт розчиняють у 160мл 33%-го розчину НВr у сцинтиляції рідини. Визначені значення, після льодяній оцтовій кислоті і витримують протягом 2 калібрування приладу за допомогою стандартних годин при кімнатній температурі. Реакційний зразків і після поправки на можливо наявну розчин потім виливають у суміш 300г льоду і хемілюмінесценцію, одержували у вигляді dpm 300мл етилацетату. Органічну фазу промивають (дезинтеграцій за хвилину). два рази за допомогою водного розчину NaCl, Порівняння активностей біологічно активних фільтрують через невелику кількість силікагелю і речовин здійснювали за допомогою даних ІС 50 концентрують. Залишок розділяють (напівмаксимальна інгібуюча концентрація), які хроматографією на силікагелі одержували шляхом кількісного аналізу у (етилацетат:гептан=1:1). Одержують 8,19г (80% за відношенні транспортування за допомогою дві стадії) сполуки 2 у вигляді твердої речовини везикул мембран щіткової облямівки тонкої кишки світло-жовтого кольору. кролика для вибраних речовин (абсолютні 1-Бром-4-дезокси-4-фтор-2,3,6-три-O-ацетилзначення можуть залежати від виду і тесту). альфа-D-галактоза (4) Приклад № ІС50 [мкМ] Флоризин 16 1 4 2 0,4 3 0,3 Нижче докладно описується одержання сполук відповідно до різних прикладів, інші сполуки формули (І) одержують аналогічним чином. 25 81136 26 110мл дихлорметану і в атмосфері аргону додають по краплях 3,6г (8,5ммоль) реагенту Dess-Martin (Aldrich). Після витримування протягом 3 годин при кімнатній температурі, розбавляють за допомогою 300мл суміші етилацетату і н-гептану (1:1) і промивають один раз за допомогою розчину NaHCO3 і один раз за допомогою розчину Na 2S2 O3. Органічну фаз у фільтрують через силікагель і концентрують. Залишок розділяють хроматографією на силікагелі (етилацетат:нгептан=1:1). Одержують 2,90г (79%) кетону. Його розчиняють у 30мл дихлорметану і в атмосфері 100мг (0,55ммоль) сполуки 3 вводять у аргону додають по краплях 4,0мл BAST ([біс(2взаємодію з 3,5мл піридину і 3,5мл ангідриду метоксіетил)аміно]трифторид сірки; Aldrich). Після оцтової кислоти, аналогічно одержанню сполуки 2. витримування протягом 20 годин при кімнатній Одержують 89мг (44%) сполуки 4 у вигляді температурі розбавляють за допомогою 200мл аморфної твердої речовини. етилацетату і обережно (сильне спінювання) 1-Бром-3-дезокси-3-фтор-2,4,6-три-O-ацетилпромивають холодним розчином NaHCO3. альфа-D-глюкоза (6) Органічну фаз у фільтрують через силікагель і концентрують. Залишок розділяють хроматографією на силікагелі (етилацетат:нгептан=1:1). Одержують 2,6г (85%) сполуки 8 у вигляді безбарвного масла. 4-Дезокси-4,4-дифтор-1,2,3,6-тетра-O-ацетилальфа-D-глюкоза (9) 335мг (1,84ммоль) сполуки 5 вводять у взаємодію з 10мл піридину і 10мл ангідриду оцтової кислоти, аналогічно одержанню сполуки 2. Одержують 628мг (92%) сполуки 6 у вигляді аморфної твердої речовини. Реакційна схема: Синтез a-бромглікозиду 10 де: Ac ацетил, BAST [біс(2метоксіетил)аміно]трифторид сірки. 1-Метокси-4-дезокси-4,4-дифтор-2,3,6-три-Oбензил-альфа-D-глюкоза (8) 3,69г (7,9ммоль) 1-метокси-2,3,6-три-Обензил-альфа-D-глюкози 7 [Tetrahedron Asymmetry, 11, 385-387 (2000)] розчиняють у 2,30г (4,7ммоль) сполуки 8 і 2,0г Pd/C (10% Pd) розчиняють у 150мл метанолу і 10мл оцтової кислоти і в атмосфері водню при тиску 5бар гідрують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин концентрують і залишок очищають флеш-хроматографією (дихлорметан:метанол:концентрований розчин аміаку=30:5:1). Вихід 850мг (83%) 1-метокси-4дезокси-4,4-дифтор-альфа-D-глюкози у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору. C7H12F2 O5 (214,17); МС (DCI) (мас-спектрометрія з десорбційно-хімічною іонізацією): 215,4 (М+Н+). 700мг (3,3ммоль) цієї сполуки розчиняють у 3,5мл оцтової кислоти і 6,3мл ангідриду оцтової кислоти. Після додавання 0,2мл концентрованої H2SO4 перемішують протягом 5 годин при температурі 60°С. Реакційний розчин потім виливають у суміш 30г льоду і 30мл етилацетату. Органічну фазу промивають два рази водним розчином NaCl, фільтрують через невелику кількість силікагелю і концентрують. Залишок розділяють хроматографією на силікагелі (етилацетат:н-гептан=1:1). Одержують 300мг (25%) сполуки 9 у вигляді суміші аномерів. C14H18F 2O 9 (368,29); МС (DCI): 369,3 (М+H+). 1-Бром-4-дезокси-4,4-дифтор-2,3,6-три-Оацетил-альфа-D-глюкоза (10) 27 81136 28 температури і перемішують протягом 12 годин. Суміш розбавляють дихлорметаном і органічну фазу екстрагують за допомогою Н 2О, розчину NaHCO3 і насиченого розчину NaCl. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий продукт кристалізують з етилацетату і гептану. Одержують 1,95г продукту 12 у ви гляді безбарвної твердої речовини. C28H25FO8 (508,51); МС (ESI+) (мас-спектрометрія з 300мг (0,8ммоль) тетраацетату 9 розчиняють у іонізацією електронним розпиленням при 13мл 33%-го розчину НВr у льодяній оцтовій утворенні позитивних іонів): 526,18 (M+NH4+). кислоті і витримують протягом 6 годин при Альтернативно, реакцію можна здійснювати кімнатній температурі. Реакційний розчин потім також при використанні 2,8екв. виливають на суміш 10г льоду і 10мл етилацетату. діетиламінотрифториду сірки (DAST); при цьому Органічну фазу промивають два рази водним реакційний розчин, після здійсненого додавання, розчином NaCl, фільтрують через невелику кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 18 кількість силікагелю і концентрують. Залишок годин. Обробку здійснюють аналогічно описаному розділяють хроматографією (SiO2) вище. (етилацетат:гептан=1:1). Одержують 112мг (35%) 1-O-Ацетил-2,3,6-три-O-бензоїл-4-фтор-4сполуки 10 у вигляді безбарвної твердої речовини. дезоксиглюкоза (13) C12H15BrF 2O 7 (389,15); MC(DCI): 389,2 ( М+Н+). Реакційна схема: Синтез a-бромглікозиду 14 де: Ас ацетил, BAST [біс(2метоксіетил)аміно]трифторид сірки, DAST діетиламінотрифторид. Метил-2,3,6-три-O-бензоїл-4-фтор-4-дезоксиa-D-глюкопіранозид (12) 3,0г метил-2,3,6-три-О-бензоїл-a-Dгалактопіранозиду [Reist та ін., J. Org. Chem., 30, 2312 (1965)] вносять у дихлорметан і охолоджують до температури -30°С. Потім додають по краплях 3,06мл [біс(2-метоксіетил)аміно]трифториду сірки (BAST). Реакційний розчин нагрівають до кімнатної 12,0г метил-2,3,6-три-О-бензоїл-4-фтор-4дезокси-a-D-глюкопіранозиду суспендують у 150мл ангідриду оцтової кислоти. 8,4мл концентрованої сірчаної кислоти змішують з 150мл льодяної оцтової кислоти і при охолодженні льодом додають до суміші. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 60 годин. Реакційну суміш виливають у розчин NaHCO3 і цей розчин екстрагують ди хлорметаном. Органічну фазу промивають розчином NaCl, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Залишок перекристалізовують з етилацетату і гептану. Одержують 5,97г продукту 13 у вигляді безбарвної твердої речовини. C29H25FO 9 (536,52); МС (ESI+): 554,15 (M+NH4+). 1-Бром-4-дезокси-4-фтор-2,3,6-три-O-бензоїлальфа-D-глюкоза (14) 29 81136 1,44г 1-О-ацетил-2,3,6-три-О-бензоїл-4-фтор4-дезоксиглюкози розчиняють у 20мл 33%-го розчину бромоводню у льодяній оцтовій кислоті і перемішують при кімнатній температурі. Через 5 годин суміш виливають у воду з льодом, водну фазу екстрагують три рази дихлорметаном. Об'єднану органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, суша ть над сульфатом натрію і концентрують досуха. Сирий продукт фільтрують через силікагель при використанні суміші етилацетату і гептану у співвідношенні 70:30. Одержують 1,40г продукту 14 у вигляді безбарвної твердої речовини. C27H22BrFO7 (557,37); МС (ESI+): 574,05/576,05 (M+NH4+). Реакційна схема А: Синтез сполуки відповідно до прикладу 1 30 де: TMSCI - триметилсилілхлорид. Інші сполуки відповідно до зазначених прикладів: 400мг (1,7ммоль) (3-гідрокситіофен-2-іл)-(4метоксифеніл)метанону (15) [заявка на патент 31 81136 32 ФРН 10231370.9 (2002/0049)] і 200мг (0,54ммоль) 20мл етилацетату і фільтрують через силікагель. броміду 2 розчиняють у 6мл дихлорметану. До Фільтрат концентрують і залишок розділяють цього розчину послідовно додають 160мг хроматографією на силікагелі Bu3BnNCI (бензилтрибутиламонійхлорид) (етилацетат:гептан=1:1). Одержують 135мг (51%) (РТК=м іжфазовий каталізатор ), 320мг K2СО3 і твердої речовини світло-жовтого кольору. 0,4мл води і потім перемішують при кімнатній Аналогічно до одержання сполуки 17, при температурі протягом 20 годин. Реакційний розчин використанні 100мг NaCNBH3 і 0,2мл розбавляють за допомогою 20мл етилацетату і триметилсилілхлориду і потім при використанні фільтрують через силікагель. Фільтрат метилату натрію/метанолу її перетворюють у концентрують і залишок розділяють сполуку 18. Одержують 46мг сполуки 18. хроматографією на силікагелі C22H23FO6S (434,49); МС (ESP): 479,18 (М+СНО2-). (етилацетат:гептан=1:1). Одержують 160мг (56%) Приклад 3 (сполука 19) сполуки 16 у вигляді безбарвної твердої речовини. C24H25FO10S (524,52); МС (ESI+): 525,12 (М+Н+). 150мг (0,29ммоль) сполуки 16 розчиняють у 4мл ацетонітрилу. Цей розчин охолоджують на бані з льодом і потім додають 150мг NaCNBH3 і 0,2мл триметилсилілхлориду (TMSCI). Потім видаляють охолодження і перемішують ще протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин розбавляють за допомогою 20мл етилацетату і фільтрують через силікагель. Фільтрат концентрують і одержують 150мг сирого продукту. Цей сирий продукт обробляють за допомогою 4мл метанолу і змішують з 1мл 1Μ розчину метилату натрію у метанолі. Через одну годину нейтралізують за допомогою розчину НСI у метанолі, концентрують і залишок очищають хроматографією на силікагелі (дихлорметан:метанол:концентрований розчин аміаку=30:5:1). Одержують 76мг (69% за 2 стадії) сполуки 17 у вигляді безбарвної твердої речовини. C18H21FO6S (384,43); МС (ESI+): 403,21 + (М+Н2О+Н ). Приклад 2 (сполука 18) 100мг (0,47ммоль) (3-гідроксибензотіофен-2іл)-(4-метоксифеніл)метанону [Eur. J. Med. Chem., 20, 187-189 (1985)] і 300мг (0,80ммоль) броміду 2 розчиняють у 10мл хлороформу. До цього розчину послідовно додають 120мг Bu3BnNCl (РТК=міжфазовий каталізатор ) і 1,5мл 1н водного розчину гідроксиду натрію і потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Реакційний розчин розбавляють за допомогою 178мг (3-гідрокситіофен-2-іл)-(4метоксифеніл)метанону (15) і 90мг броміду 4 вводять у взаємодію аналогічно до синтезу прикладу 1 і одержують 49мг сполуки 19 у вигляді безбарвної твердої речовини. C18H21FO 6S (384,43); МС (ESI+): 403,21 (M+H2O+H+). Приклад 4 (сполука 20) 200мг (3-гідрокситіофен-2-іл)-(4метоксифеніл)метанону 15 і 100мг броміду 6 вводять у взаємодію аналогічно до синтезу прикладу 1 і одержують 59мг сполуки 20 у вигляді безбарвної твердої речовини. C18H21FO 6S (384,43); МС (ESI+): 403,21 (М+Н2О+Н+). Синтез відповідно до прикладів 11 (сполука 25) і 15 (сполука 21) здійснюють аналогічно до синтезу прикладу 1, виходячи з відповідних гідрокситіофенів і броміду 2. Синтез відповідно до прикладів 16 (сполука 32), 17 (сполука 23), 18 (сполука 22), 19 (сполука 24), 21 (сполука 27), 22 (сполука 28), 23 (сполука 29), 24 (сполука 31), 25 (сполука 30), 26 (сполука 46), 27 (сполука 47), 28 (сполука 48) і 29 (сполука 49) здійснюють аналогічно до синтезу прикладу 1, виходячи з відповідних гідрокситіофенів і броміду 14. Синтез відповідно до прикладу 12 (сполука 26) здійснюють аналогічно до синтезу прикладу 4, виходячи з відповідного гідрокситіофену і броміду 6. 33 81136 34 Синтез відповідно до прикладів 13 (сполука реакцію глікозилювання аналогічно до синтезу 33) і 14 (сполука 34) здійснюють аналогічно до прикладу 1 і потім аналогічно до прикладу 1 синтезу сполуки 16 шляхом взаємодії відповідних видаляють захисні групи за допомогою метилату гідрокситіофенів з бромідом 2 і подальшого натрію/метанолу. Одержують 89мг сполуки 37 у видалення захисних груп за допомогою метилату вигляді безбарвної твердої речовини. натрію/метанолу аналогічно до прикладу 1. C18H20F 4N2O 6 (436,36); МС (ESI+): 437,21 (М+Н+). Синтез відповідно до прикладу 20 (сполука 35) Приклад 20 (сполука 38) здійснюють аналогічно до синтезу прикладу 1, виходячи з гідрокситіофену 15 і броміду 10. Реакційна схема В: Синтез відповідно до прикладу 5 Інші сполуки прикладів: відповідно до зазначених 200мг 4-(4-метоксибензил)-5-метил-1Нпіразол-3-олу (35) [J. Med. Chem., 39, 3920-3928 (1996)] аналогічно до синтезу прикладу 1 глікозилюють за допомогою 100мг броміду 2 і потім, аналогічно до прикладу 1, видаляють захисні групи за допомогою метилату натрію/метанолу. Одержують 49мг сполуки 36 у вигляді безбарвної твердої речовини. C18H20F 4N2O 6 (436,36); МС (ESI+): 437,21 (М+H+). Приклад 6 (сполука 37) 200мг 4-(4-метоксибензил)-5-метил-1Нпіразол-3-олу (35) і 100мг броміду 4 вводять у 110мг 4-(4-метоксибензил)-5-метил-1Нпіразол-3-олу (35) і 60мг броміду 10 вводять у реакцію глікозилювання аналогічно до синтезу прикладу 1 і потім аналогічно до прикладу 1 видаляють захисні групи за допомогою метилату натрію/метанолу. Одержують 49мг сполуки 38 у вигляді безбарвної твердої речовини. C18H19F 5N2O 6 (454,35); МС (ESI+): 455,22 (М+Н+). Реакційна схема С: Синтез відповідно до прикладу 8 і прикладу 10 Інші сполуки прикладів: відповідно до зазначених 35 Приклад 8 (сполука 42) 81136 36 безбарвної твердої речовини. (421,26); МС (ESI): 420 (М+H+). Приклад 10 (сполука 43) 500мг (1,73ммоль) етилового ефіру 2-(2,4дихлорбензил)-3-оксомасляної кислоти (39) (Bionet) разом з 0,21мл 51%-го гідразингідрату у 15мл толуолу кип'ятять з водовіддільником протягом 1,5 години. Після охолодження тверду речовину відфільтровують під вакуумом і додатково промивають толуолом і діетиловим ефіром. Одержують 400мг (90%) сполуки 40 у вигляді білого пухкого осаду. С11Н10СI 2N2О (257,12); МС (ESI): 257 (М+Н+). 270мг (1,05ммоль) 4-(2,4-дихлорбензил)-5метил-1Н-піразол-3-олу (40) розчиняють у 25мл дихлорметану і змішують з 0,7мл води, 1,2г (8,68ммоль) карбонату калію, 84мг (0,31ммоль) бензилтриетиламонійброміду і 428мг (1,15ммоль) броміду 2 і перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційний розчин розбавляють дихлорметаном і промивають по одному разу водою і насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом магнію і концентрують. Сирий продукт очищають на силікагелі. Одержують 122мг (21%) сполуки 41 у вигляді твердої речовини білого кольору. C23H25CI 2FN2O 8 (547,37); МС (ESI): 547 (М+Н+). 70мг (0,1278ммоль) сполуки 41, відповідно до шляху А, розчиняють у 2мл метанолу і змішують з 1,02мл (0,511ммоль) розчину метилату натрію (0,5М) у тетрагідрофурані. Через 5 хвилин додають 27,6мг (0,516ммоль) хлориду амонію і 2,0г SiO2. Розчин концентрують і продукт фільтрують через силікагель і додатково промивають спочатку етилацетатом і потім сумішшю е тилацетату і метанолу у співвідношенні 20:1. Одержують 50мг (90%) сполуки 42 у вигляді C17H19CI2FN 2O5 50мг сполуки 41, відповідно до шляху В, розчиняють у 2,0мл диметилформаміду і при кімнатній температурі змішують з 50мг K2СО3 і 57мкл метилйодиду. Через 14 днів додають 30мл етилацетату і органічну фазу промивають два рази по 20мл Н 2О і концентрують. Сирий продукт очищають колонковою хроматографією (етилацетат:гептан=3:1) і, аналогічно до одержання сполуки 42, вводять у взаємодію з метилатом натрію/метанолом. Одержують 9,1мг сполуки 43 у вигляді безбарвного воску. C18H21Cl2FN2 O5 (435,24); МС (ESI): 434 (М+Н+). Синтез відповідно до прикладів 7 (сполука 44), 30 (сполука 50) і 31 (сполука 51) здійснюють аналогічно до описаного синтезу прикладу 8 (сполука 42), виходячи з відповідних складних bкетоефірів. Синтез відповідно до прикладу 9 (сполука 45) здійснюють аналогічно до описаного синтезу прикладу 10 (сполука 43), виходячи з відповідного складного b-кетоефіру.