Інгібітори pі3k для лікування ендометріозу

1. Спосіб лікування та/або попередження ендометріозу у людини, який включає введення терапевтично ефективної кількості інгібітора РІ3K, що являє собою сполуку за Формулою (І): R2 R1 Y1 3 96736 6. Спосіб за п. 1 або п. 5, який відрізняється тим, 1 2 що n - або 1, або 2; та кожний з R та R є Н. 7. Спосіб за будь-яким із п. 1, п. 5 або п. 6, який відрізняється тим, що Х - S; 1 2 1 2 кожний з Y та Y є О; R та R відповідають наведеним вище визначенням та n - 0. 8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що згаданим інгібітором РІ3K є сполука за Формулою (І’): R1 Y1 N S R1 NH W O (І’) або її геометричний ізомер, оптично активна форма, наприклад енантіомер, діастереомер, або рацемічна форма, або фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично активна похідна відповідної сполуки, 1 1 де R , Y відповідають вищенаведеним визначенням, та W вибраний з групи, яку складають О, S, 3 3 NR , де R - Н або незаміщений або заміщений С1С6-алкіл. 9. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що згаданим інгібітором РІ3K є сполука за Формулою (II): R2 Y1 A S 4 R2 Y1 O S )n (Z NH N O R1 (ІІ’) або її геометричний ізомер, оптично активна форма, наприклад енантіомер, діастереомер, або рацемічна форма, або фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично активна похідна відповідної сполуки, де: 1 1 2 Z, Y , R , R відповідають наведеним вище визначенням, n - 0 або 1. 1 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що Y - О. 12. Спосіб за п. 10 або п. 11, який відрізняється 1 тим, що R вибраний з групи, яку складають С1-С6алкіл, С1-С6-алкіларил, арил, С3-С8-циклоалкіл, гетероциклоалкіл, С1-С6-алкіларил, С2-С6алкеніларил та С2-С6-алкініларил. 13. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що згаданим інгібітором РІ3K є сполука за Формулою (III): O H N S R2 O R1 NH O (II) або її геометричний ізомер, оптично активна форма, наприклад енантіомер, діастереомер, або рацемічна форма, або фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично активна похідна відповідної сполуки, де А вибраний з групи, яку складають діоксол, діоксин, дигідрофуран, (дигідро)фураніл, (дигідро)оксазиніл, піридиніл, ізооксазоліл, оксазоліл(дигідро)нафталеніл, піримідиніл, триазоліл, імідазоліл, піразиніл, тіазолідиніл, тіадіазоліл та оксадіазоліл; 2 R вибраний з групи, яку складають Н, галоген, ацил, аміногрупа, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2С6-алкініл, С1-С6-алкілкарбоксигрупа, С1-С6алкілацил, С1-С6-алкілалкоксикарбоніл, С1-С6алкіламінокарбоніл, С1-С6-алкілацилоксигрупа, С1С6-алкілациламіногрупа, С1-С6-алкілуреїдогрупа, С1-С6-алкілкарбамат, С1-С6-алкіламіногрупа, С1-С6алкілалкоксигрупа, С1-С6-алкілсульфаніл, С1-С6алкілсульфініл, С1-С6-алкілсульфоніл, С1-С6алкілсульфоніламіноарил, арил, С3-С8-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, С1-С6-алкіларил, С2-С6алкеніларил, С2-С6-алкініларил, карбоксил, ціаногрупа, гідроксил, С1-С6-алкоксигрупа, нітро-, ациламіно-, уреїдо-, сульфоніламіногрупа, сульфаніл та сульфоніл. 10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що згаданим інгібітором РІ3K є сполука за Формулою (ІІ’): O (III) або її геометричний ізомер, оптично активна форма, наприклад енантіомер, діастереомер, або рацемічна форма, або фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично активна похідна відповідної сполуки, де 1 2 R та R відповідають наведеним вище визначенням. 14. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що згаданим інгібітором РІЗK є сполука за однією з Формули (IV), Формули (V) та Формули (VI): O H N S R2 O N R1 N (IV) , 5 O 96736 H N S O N N R2 (V) , O H N S R2 O N R1 (VI) . 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що згаданим інгібітором РІ3K є 5-хіноксалін-6ілметилентіазолідин-2,4-діон. 16. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що згаданим інгібітором РІ3K є сполука за Формулою (VII): R1 R2 N G A X NH Y (VII) або її геометричний ізомер, оптично активна форма, наприклад енантіомер, діастереомер, або рацемічна форма, або фармацевтично прийнятна сіль та фармацевтично активна похідна відповідної сполуки, де А - 5-8-членна гетероциклічна група або карбоциклічна група, яка може бути конденсована з арилом, гетероарилом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; 3 Х - S, O або -NR ; Y- або S, або О; 1 R вибраний з групи, яку складають Н, CN, карбоксил, ацил, С1-С6-алкоксигрупа, галоген, гідроксил, ацилоксигрупа, С1-С6-алкілкарбоксигрупа, С1-С6алкілацилоксигрупа, С1-С6-алкілалкоксигрупа, алкоксикарбоніл, С1-С6-алкілалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С1-С6-алкіламінокарбоніл, ациламіногрупа, С1-С6-алкілациламіногрупа, уреїдогрупа, С1-С6алкілуреїдогрупа, аміногрупа, С1-С6алкіламіногрупа, амоній, сульфонілоксигрупа, С1С6-алкілсульфонілоксигрупа, сульфоніл, С1-С6алкілсульфоніл, сульфініл, С1-С6-алкілсульфініл, сульфаніл, С1-С6-алкілсульфаніл, сульфоніламіногрупа, С1-С6-алкілсульфоніламіно та карбамат; 2 R вибраний з групи, яку складають Н, галоген, ацил, аміногрупа, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2С6-алкініл, С1-С6-алкілкарбоксигрупа, С1-С6алкілацил, С1-С6-алкілалкоксикарбоніл, С1-С6алкіламінокарбоніл, С1-С6-алкілацилоксигрупа, С1С6-алкілациламіногрупа, С1-С6-алкілуреїдогрупа, С1-С6-алкілкарбамат, С1-С6-алкіламіногрупа, С1-С6 6 алкілалкоксигрупа, С1-С6-алкілсульфаніл, С1-С6алкілсульфініл, С1-С6-алкілсульфоніл, С1-С6алкілсульфоніламіноарил, арил, гетероарил, С3С8-циклоалкіл або гетероциклоалкіл, С1-С6алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, С2-С6алкеніларил або -гетероарил, С2-С6-алкініларил або -гетероарил, карбоксил, ціаногрупа, гідроксил, С1-С6-алкоксигрупа, нітро-, ациламіно-, уреїдо-, сульфоніламіногрупа, сульфаніл та сульфоніл; G вибраний з групи, яку складають С1-С6алкоксигрупа, С1-С6-алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6алкініл, С1-С6-алкіларил, ціаногрупа та сульфоніл; та 3 R - або Н, або С1-С6-алкіл. 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що А вибраний з групи, яку складають 2Н-(бензо-1,3діоксоланіл), 2Н,3Н-бензо-1,4-діоксаніл, 2,3дигідробензофураніл, антрахіноніл, 2,2дифторбензо-1,3-діоксоленіл, 1,3дигідробензофураніл, бензофураніл, 4-метил-2Нбензо-1,4-оксазин-3-оніл, піридиніл, піразиніл, 4метил-2Н та 3Н-бензо-1,4-оксазиніл. 18. Спосіб за п. 16 або п. 17, який відрізняється тим, що А - або діоксоленіл, або піридиніл. 19. Спосіб за будь-яким із пп. 16-18, який відріз1 2 няється тим, що R та/або R є H. 20. Спосіб за будь-яким із пп. 16-19, який відрізняється тим, що G вибраний з групи, яку складають С1-С6-алкоксигрупа, ціаногрупа та сульфоніл. 21. Спосіб за будь-яким із пп. 16-20, який відріз4 няється тим, що G - сульфоніл формули -SO2-R , 4 де R вибраний з групи, яку складають Н, С1-С6алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6алкілкарбоксигрупа, С1-С6-алкілацил, С1-С6алкілалкоксикарбоніл, С1-С6-алкіламінокарбоніл, С1-С6-алкілацилоксигрупа, С1-С6алкілациламіногрупа, С1-С6-алкілуреїдогрупа, С1С6-алкілкарбамат, С1-С6-алкіламіногрупа, С1-С6алкілалкоксигрупа, С1-С6-алкілсульфаніл, С1-С6алкілсульфініл, С1-С6-алкілсульфоніл, С1-С6алкілсульфоніламіноарил, арил, гетероарил, С3С8-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, С1-С6алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, С2-С6алкеніларил або -гетероарил, С2-С6-алкініларил або -гетероарил, карбоксил, гідроксил, С1-С6алкоксигрупа, ациламіно- та сульфоніламіногрупа. 4 22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що R вибраний з групи, яку складають арил, гетероарил та С1-С6-алкіл. 23. Спосіб за будь-яким із пп. 16-22, який відріз1 2 няється тим, що Х - S; Y - О; R та R є Н та А або діоксоленіл, або піридиніл. 24. Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор РІ3K, визначений у п. 1 формули винаходу, гормональний супресор та фармацевтично прийнятний наповнювач. 25. Фармацевтична композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що згаданий гормональний супресор вибраний з групи, яку складають антагоністи GnRH, агоністи GnRH, інгібітори ароматази, модулятори рецепторів прогестерону та модулятори рецепторів естрогену. 26. Фармацевтична композиція за п. 24 або п. 25, яка відрізняється тим, що згаданим РІ3K інгібітором є сполука, визначена за будь-яким із пп. 5-23. 7 96736 8 27. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 24-26, яка відрізняється тим, що згаданим інгібі тором РІ3K є 5-хіноксалін-6-ілметилентіазолідин2,4-діон. Ендометріоз є одним із найчастіших захворювань жінок у репродуктивному періоді життя. Він характеризується присутністю ззовні порожнини матки внутрішньоматкової тканини, яка з гістологічної точки зору складається із залоз та строми. Анатомічними ділянками, які найчастіше уражаються цим захворюванням, є яєчники, матковокрижові зв'язки, тазова очеревина, ректовагінальна перегородка, шийка матки, вапна, фаллопієві труби та вульва. Ендометріоз розглядається як доброякісне захворювання, однак ендометріозні ураження іноді перероджуються у злоякісні. Як і в інших випадках злоякісних утворень, розвиток індукованих ендометріозом новоутворень спричиняється супутніми процесами, які включають зміни у факторах росту та/або регуляції онкогенів (Кіяма та ін. - Kyama et al. 2003). Крім того, ендометріоз вважається однією з головних причин неплідності (Джудіс та ін. Giudice et al. 2004). Сучасні способи лікування ендометріозу включають гормональну терапію та/або хірургію. Схеми гормональної терапії включають застосування великих доз прогестогенів, прогестинів, пероральних контрацептивів (комбінації естрогену та прогестерону), даналозу (Danazol; андрогенне похідне етистерону), а також останнім часом агоністів GnRH. Ці способи гормональної терапії є ефективними при тазових болях та можуть спричиняти об'єктивну регресію уражень, але при їх застосуванні слід брати до уваги певні застереження. Естроген може стимулювати та спричиняти проліферацію ендометріозної тканини, оскільки вона може бути нездатною реагувати на прогестерон (Дейвуд та ін. - Dawood et al, 1993). Засоби, що сприяють настанню або збереженню вагітності, можуть провокувати нерегулярні кровотечі, а також депресію, збільшення маси тіла та затримання рідини. Даназол може полегшити симптоми захворювання у приблизно 66-100 % хворих, що страждають від болів, але частота рецидивів за період до 4 років становить приблизно 40-50 %. Іншими вадами лікування даназолом є збільшення маси тіла та андрогенні побічні ефекти. Аналоги GnRH є більш ефективними та діють довше, ніж природний GnRH; їхній вплив грунтується на видаленні естрогенних збудників росту усіх чутливих до естрогену тканин. Побічними ефектами аналогів GnRH є, головним чином, вторинні наслідки глибокої гіпоестрогенемії, наприклад, збільшення густини кісток, а частота рецидивів через 5 років досягає 50 % (Уоллер та ін. - Waller et al., 1993). Хірургічне втручання може бути консервативним, якщо бажаним є збереження фертильності, або ж, у випадках тяжкого захворювання, може полягати у видаленні матки, труб та яєчників. У будь-якому разі навіть обмежене хірургічне лікування спричиняє значне зниження фертильності. Незважаючи на те, що ендометріоз належить до найбільш детально досліджених гінекологічних розладів, сучасні уявлення про патофізіологію цього захворювання залишаються неясними. Згідно з теорією, якій віддається перевага, ендометріозні ураження розвиваються внаслідок того, що еутопічні клітини ендометрія залишають свої початкові місця, можливо, внаслідок ретроградної менструації, та імплантуються на віддалених ділянках із подальшою інвазією та проліферацією у тканиніматриці. Крім того, ендометріоз можна розглядати як інвазивне та метастазуюче захворювання. Незважаючи на те, що ендометріозні клітини до певної міри проліферують, вони не є неопластичними клітинами, наприклад, такими, як ті, що виявляються у карциномах. Очевидно, ендометріозні клітини зазнають старіння, апоптозу та загибелі (некрозу). Запальні реакції, що індукуються або супроводжуються утворенням уражень, у кінцевому підсумку спричиняють фіброз та утворення рубців. Виживання ектопічних імплантатів зумовлюється зниженою швидкістю загибелі клітин (апоптозу) у цих імплантатах; припускається, що вона спричиняється підвищеною експресією сигнальних шляхів виживання клітин. Протеши або специфічні низькомолекулярні сполуки, які індукують цілеспрямовану загибель ектопічних ендометріозних клітин без впливу на еутопічний ендометрій або на інші нормальні клітини, можна застосовувати як лікувальні засоби для усунення ендометріозу. З цих міркувань було досліджено інгібітори РІЗК для виявлення їх здатності до індукування загибелі ендометріозних клітин, зокрема, "безсмертних" ендометріозних клітин епітелію людини. Фосфоінозитид-3-кінази (РІ3К) відіграють вирішальну сигнальну роль у проліферації клітин, тривалості життя клітин, васкуляризації, транспорті через мембрани, переносі глюкози, розростанні нейритів, забезпеченні гофрування мембран, продукуванні пероксидів, реорганізації актину та хемотаксисі (Кентлі - Cantley (2000) та Ванхезебрук Vanhaesebroeck (2001)). РІ3К складається з двох субодиниць - каталітичної субодиниці Р110 та регуляторної та локалізаційної субодиниці Р85. Основна каталітична функція РІЗК зосереджена у субодиниці Ρ110, яка спричиняє фосфорилування інозит-фосфоліпідів (РІР2: фосфатидилінозит-4,5біс-фосфат) у плазмових мембранах у положенні 3 цукрового циклу інозиту. Внутрішньоклітинний інозитолфосфоліпідний сигнальний шлях починається зі зв'язування сигнальної молекули (позаклітинних лігандів, подразнення, димеризацїї рецепторів, трансактивації гетерологічним рецептором, наприклад, рецептором тирозинкінази) зі сполученим із G-протеїном трансмембранним рецептором, вбудованим у плазмову мембрану. РІЗК перетворює мембранний фосфоліпід РІР(4,5)2 у РІР(3,4,5)3, який, у свою чергу, може піддаватися подальшому 9 перетворенню в іншу 3'-фосфориловану форму фосфоінозитидів під впливом 5'-специфічних фосфоінозитидфосфатаз; таким чином, прямим або непрямим наслідком ензиматичної активності РІ3К є утворення двох підтипів 3'-фосфоінозитидів, які діють як вторинні месенджери у внутрішньоклітинному передаванні сигналу. Еволюційно збережені - та β-ізоформи Р110 експресуються повсюдно, в той час як - та  експресуються більш специфічно у кровотвірній клітинній системі, клітинах гладких м'язів, міоцитах та клітинах ендотелію (Ванхазебрук - Vanhaesebroeck 1997). Їхня експресія може також бути регульована індукційним шляхом залежно від типу клітин, тканини та подразників, а також від контексту захворювання. На сьогодні ідентифіковано 8 людських РІ3К, які підрозділяються на три основні класи (І, II та III) на основі гомології послідовностей, структури, партнерів зв'язування, режиму активації та переважаючих субстратів in vitro. Як інгібітори РІ3-кіназ відомі дві сполуки LY294002 та вортманін. Ці сполуки є неспецифічними інгібіторами РІ3К. Повідомляється, що похідні азолідинонвінілбензолу, описані у WO 04/007491, та похідні конденсованих 2-іміноазолідинонвінілбензолів, описані у WO 05/011686, є інгібіторами РІ3-кіназ, зокрема, гамма-РІ3-кінази. Повідомляється, що ці сполуки є корисними для лікування та/або профілактики аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. Винахід, описаний у цьому документі, наочно ілюструє несподіваний результат, який полягає в тому, що інгібування РІ3К за допомогою інгібіторів РІ3К послаблює ендометріоз. Зменшення ендометріозних уражень шляхом використання інгібіторів 96736 10 РІ3К може також сприяти підвищенню коефіцієнта плідності, оскільки нормалізація структури геніталій позитивно впливає на коефіцієнт імплантації. Суть винаходу Даний винахід стосується способу лікування та/або попередження ендометріозу у людини, який включає введення терапевтично ефективної кількості інгібітора РІ3К. Даний винахід також стосується способу лікування та/або попередження ендометріозу шляхом комплексного лікування гормональними супресорами (наприклад, антагоністами GnRH, агоністами GnRH, інгібіторами ароматази, модуляторами рецептора прогестерону, модуляторами рецептора естрогену) спільно з інгібітором РІ3К. Даний винахід також стосується способу лікування пов'язаної з ендометріозом неплідності у жінок, який включає введення терапевтично ефективної кількості інгібітора РІ3К окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами, що поліпшують плідність. Нарешті, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить інгібітор РІЗК, гормональний супресор та фармацевтично прийнятний наповнювач. Детальний опис винаходу У нижченаведених абзацах подано визначення різноманітних хімічних груп, що утворюють сполуки за цим винаходом, призначені для вживання у всьому тексті опису та формулі винаходу, якщо інше подане в явній формі визначення не є більш широким. Термін "арил" означає ненасичену ароматичну карбоциклічну групу з 6-14 атомів вуглецю, що містить один цикл (наприклад, феніл) або декілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил). До арилів, яким віддається перевага, належать феніл, нафтил, фенантреніл тощо. Термін "С1-С6-алкіларил" означає С1-С6алкільні групи, які містять арильний замісник, в тому числі бензил, фенетил тощо. Термін "гетероарил" означає моноциклічну гетероароматичну або біциклічну чи трициклічну конденсовану гетероароматичну групу. До конкретних прикладів гетероароматичних груп належать факультативно заміщені піридил, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, охазоліл, ізохазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4триазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензохазоліл, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, піридо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл або бензохіноліл. Термін "С1-С6-алкілгетероарил" означає С1-С6алкільні групи, які містять гетероарильний замісник, в тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2(1Н-індол-3-іл)етил тощо. 11 Термін "С2-С6-алкеніл" означає алкенільні групи, які за варіантом, якому віддається перевага, містять від 2 атомів вуглецю до 6 атомів вуглецю та включають щонайменше 1 або 2 алкенільні ненасичені зв'язки. До алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СН=СН2), н-2пропеніл (аліл, -СН2СН=СН2) тощо. Термін " С2-С6-алкеніларил" означає С2-С6алкенільні групи, які містять арильний замісник, в тому числі 2-фенілвініл тощо. Термін "С2-Сб-алкенілгетероарил" означає С2С6-алкенільні групи, які містять гетероарильний замісник, в тому числі 2-(3-піридиніл)вініл тощо. Термін "С2-С6-алкініл" означає алкінільні групи, які за варіантом, якому віддається перевага, містять від 2 атомів вуглецю до 6 атомів вуглецю та мають щонайменше 1-2 алкінільні ненасичені зв'язки, до алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-ОСН), пропаргіл (-СН2С=СН) тощо. Термін "С2-С6-алкініларил" означає С2-С6алкінільні групи, які містять арильний замісник, в тому числі фенілетиніл тощо. Термін "С2-С6-алкінілгетероарил" означає С2С6-алкінільні групи, які містять гетероарильний замісник, в тому числі 2-тієнілетиніл тощо. Термін "С3-С8-циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу з 3-8 атомів вуглецю, що містить один цикл (наприклад, циклогексил) або декілька конденсованих циклів (наприклад, норборніл). До циклоалкілів, яким віддається перевага, належать циклопентил, циклогексил, норборніл тощо. Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-С8циклоалкільну групу відповідно до наведеного вище означення, в якій до 3 атомів вуглецю замінені гетероатомами, вибраними з групи, яку складають О, S, NR, де R визначено як водень або метил. До гетероциклоалкілів, яким віддається перевага, належать піролідин, піперидин, піперазин, 1метилпіперазин, морфолін тощо. Термін "С1-С6-алкілциклоалкіл" означає С1-С6алкільні групи, які містять циклоалкільний замісник, в тому числі циклогексилметил, циклопентилпропіл тощо. Термін "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл" означає С1-С6-алкільні групи, які містять гетероциклоалкільний замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, 4-морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил тощо. Термін "карбокси[л]" означає групу -С(О)ОН. Термін "С1-С6-алкілкарбокси(група)" означає С1-С6-алкільні групи, які містять карбоксильний замісник, в тому числі 2-карбоксіетил тощо. Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R означає "С1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил". Термін "С1-С6-алкілацил" означає С1-С6алкільні групи, які містять ацильний замісник, в тому числі 2-ацетилетил тощо. Термін "арилацил" означає арильні групи, які містять ацильний замісник, в тому числі 2ацетилфеніл тощо. 96736 12 Термін "гетероарилацил" означає гетероарильні групи, які містять ацильний замісник, в тому числі 2-ацетилпіридил тощо. Термін "С3-С8-(гетеро)циклоалкілацил" означає 3-8-членні циклоалкільні або гетероциклоалкільні групи, які містять ацильний замісник. Термін "ацилокси(група)" означає групу OC(O)R, де R означає Н, "С1-С6-алкіл", "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілацилокси(група)" означає С1-С6-алкільні групи, які містять ацилоксигрупу як замісник, в тому числі 2-(ацетилокси)етил тощо. Термін "алкокси(група)" означає групу -O-R, де R означає "С1-С6-алкіл" або "арил" або "гетероарил" або "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил". До алкоксигруп, яким віддається перевага, належать, наприклад, метокси-, етокси-, феноксигрупа тощо. Термін "С1-С6-алкілалкокси(група)" означає С1С6-алкільні групи, які містять алкоксигрупу як замісник, в тому числі 2-етоксіетил тощо. Термін "алкоксикарбоніл" означає групу C(O)OR, де R означає Н, "С1-С6-алкіл" або "арил" або "гетероарил" або "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил". Термін "С1-С6-алкілалкоксикарбоніл" означає С1-С6-алкільні групи, які містять алкоксикарбонільний замісник, в тому числі 2(бензилоксикарбоніл)етил тощо. Термін "амінокарбоніл" означає групу C(O)NRR', де кожен із R, R' означає незалежно від іншого водень або С1-С6-алкіл або арил або гетероарил або "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил". Термін "С1-С6-алкіламінокарбоніл" означає С1С6-алкільні групи, які містять амінокарбонільний замісник, в тому числі 2(диметиламінокарбоніл)етил тощо. Термін "ациламіно(група)" означає групу NRC(O)R', де кожен із R, R' незалежно від іншого є водень, "С1-С6-алюл", "С1-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алюлгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкшшарил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілациламіно(група)" означає С1-С6-алкільні групи, які містять ациламіногрупу як замісник, в тому числі 2-(пропіоніламіно)етил тощо. Термін "уреїдо(група)" означає групу NRC(O)NR'R", де кожен із R, R', R" незалежно від іншого є водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алюлгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл", та де R' та R", спільно з 13 атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членну гетероциклоалкільну групу. Термін "С1-С6-алкілуреїдо(група)" означає С1С6-алкільні групи, які містять уреіщогрупу як замісник, в тому числі 2-(N'-метилуреїдо)етил тощо. Термін "карбамат" означає групу -NRC(O)OR', де кожен із R, R' незалежно від іншого є водень, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "аміно(група)" означає групу -NRR, де кожен із R, R' незалежно від іншого є водень, або "С1-С6-алкіл", або "арил", або "гетероарил", або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6-алкілгетероарил", або "циклоалкіл", або "гетероциклоалкіл", та де R та R' спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8членну гетероциклоалкільну групу. Термін "С1-С6-алкіламіно(група)" означає С1С5-алкільні групи, які містять аміногрупу як замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. Термін "амоній" означає позитивно заряджену + групу -N RR'R", де кожен із R, R', R" незалежно від інших є "С1-С6-алкіл" або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6-алкілгетероарил", або "циклоалкіл", або "гетероциклоалкіл", та де R та R', спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членну гетероциклоалкільну групу. Термін "С1-С6-алкіламоній" означає С1-С6алкільні групи, які містять амонієвий замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, брому та йоду. Термін "сульфонілокси(група)" означає групу OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, групу -OSO2-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілсульфонілокси(група)" означає С1-С5-алкільні групи, які містять сульфонілоксигрупу як замісник, в тому числі 2(метилсульфонілокси)етил тощо. Термін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де R вибраний з групи, яку складають Н, "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, групу -SO2-CF3, "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". 96736 14 Термін "С1-С6-алкілсульфоніл" означає С1-С5алкільні групи, які містять сульфонільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. Термін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R", де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, групу -SO-CF3, "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілсульфініл" означає С1-С5алкільні групи, які містять сульфінільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо. Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R означає Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами, наприклад, групу -SO-CF3, "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". До сульфанільних груп, яким віддається перевага, належать метилсульфаніл, етилсульфаніл, тощо. Термін "С1-С6-алкілсульфаніл" означає С1-С5алкільні групи, які містять сульфанільний замісник, в тому числі 2-(етилсульфаніл)етил тощо. Термін "сульфоніламіно(група)" означає групу -NRSO2-R', де кожен із R, R' означає незалежно від іншого водень, "С1-С6-алюл", "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкілсульфоніламіно(група)" означає С1-С5-алкільні групи, які містять сульфоніламіногрупу як замісник, в тому числі 2(етилсульфоніламіно)етил тощо. Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO2NRR', де кожен із R, R' означає незалежно від іншого водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "С1-С6-алкіламіносульфоніл" означає С1-С6-алкільні групи, які містять аміносульфонільний замісник, в тому числі 2(циклогексиламіносульфоніл)етил тощо. Термін "заміщені або незаміщені": якщо значення терміну не обмежене інакше визначенням конкретного замісника, усі вищезазначені групи, наприклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил" та "гетероарил" тощо, можуть бути факультативно заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, яку складають "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "С1-С6алкіларил", "С1-С6-алкілгетероарил", "С1-С6 15 алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл", "аміно", "амоній", "ацил", "ацилокси-", "ациламіногрупа", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "уреїдогрупа", "арил", "карбамат", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", "карбоксил", тригалогенметил, ціаногрупа, гідроксил, меркапто-, нітрогрупа тощо. Відповідно до альтернативних варіантів, таке визначення може також охоплювати випадки, коли розташовані поблизу один одного замісники включені у замнутий цикл, особливо коли таке замикання охоплює віцинальні функціональні замісники з утворенням, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, але також ацеталів, тіоацеталів, аміналів тощо, при замиканні циклу, наприклад, в разі прагнення до одержання групи захисту. Термін "фармацевтично прийнятні катіонні солі або комплекси" призначений для визначення таких солей, як солі лужних металів, (наприклад, натрію та калію), солі лужно-земельних металів (наприклад, кальцію або магнію), солі алюмінію, солі амонію та солі з органічними амінами, наприклад, із метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, етиламіном, триетиламіном, морфоліном, N-Me-D-глюкаміном, N,N'-біс(фенілметил)-1,2етандіаміном, етаноламіном, діетаноламіном, етилендіаміном, N-метилморфоліном, піперидином, бензатином (Ν,Ν'-дибензилетилендіаміном), холіном, етилендіаміном, меглуміном (Nметилглюкаміном), бенетаміном (Nбензилфенетиламіном), діетиламіном, піперазином, трометаміном (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3пропандіолом), прокаіном, а також амінами формули -NR,R',R", де R, R', R" незалежно від іншого є водень, алкіл або бензил. Солями, яким віддається особлива перевага, є солі натрію та калію. Термін "фармацевтично прийнятні солі або комплекси" означає солі або комплекси визначених нижче сполук за цим винаходом, які зберігають бажану біологічну активність. До прикладів таких солей належать, проте без обмеження ними, солі кислот, утворені з неорганічними кислотами (наприклад, із хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою, азотною кислотою тощо), та солі, утворені з органічними кислотами, наприклад, з оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, фумаровою кислотою, малеїновою кислотою, аскорбіновою кислотою, бензойною кислотою, дубильною кислотою, памоєвою кислотою, альгіновою кислотою, поліглутаміновою кислотою, нафталінсульфоновою кислотою, нафталін -дисульфоновою кислотою та полігалактуроновою кислотою. Згадані сполуки можуть також бути застосовані у формі фармацевтично прийнятних четвертинних солей, відомих фахівцям у цій галузі, до яких конкретно належать четвертинні солі + амонію формули -NR,R',R" Z", де R, R', R" незалежно від іншого є водень, алкіл або бензил, С1-С6алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, С1-С6алкіларил, С1-С6-алкілгетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, a Z є протиіон, в тому числі хлорид, бромід, йодид, -О-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат або карбок 96736 16 силат (наприклад, бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, цинамоат, манделоат та дифенілацетат). Вислів "фармацевтично активне похідне" означає будь-яку сполуку, яка при введенні в організм реципієнта здатна прямо або непрямо виявляти активність, розкриту у цьому описі. "Таутомерами" сполук за Формулою І є тільки 2 0 ті, де R та/або R - водень та які відображаються Формулами (Іа) та (Іb). Термін "енантіомерний надлишок (ее)" стосується продуктів, одержаних шляхом асиметричного синтезу, тобто синтезу із застосуванням нерацемічних вихідних матеріалів та/або реагентів або синтезу, який включає щонайменше одну енантіоселективну стадію, причому одержують надлишок одного енантіомеру порядку щонайменше 52 % ее. Термін "інгібітори ароматази" означає лікарські засоби, які інгібують фермент ароматазу й тим самим знижують рівень естрадіолу. До інгібіторів ароматази, яким віддається перевага, належать, наприклад, анастрозол, летрозол, ворозол та ексеместан. Термін "модулятори рецептора естрогену (SERM)" означає лікарські засоби, які блокують дію естрогену шляхом займання рецепторів естрогену на клітинах. До SERM також належать антагоністи бета-рецептора естрогену та агоністи бетарецептора естрогену. До SERM, яким віддається перевага, належать, наприклад, тамоксифен, ралоксифен. Термін "антагоністи GnRH" означає синтетичні аналоги GnRH, які є лікарськими засобами, які конкурентно блокують рецептори GnRH гіпофізу, розташовані на плазмових мембранах гонадотропоцитів, викликаючи швидке оборотне пригнічення секреції гонадотропіту. До антагоністів GnRH, яким віддається перевага, належать, наприклад, цетрорелікс, ганірелікс. Термін "агоністи GnRH" означає декапептидні модифікації природного гормону GnRH, які є лікарськими засобами, що десенсибілізують рецептори GnRH гіпофізу при безперервній дії, що викликає спочатку стимуляцію гіпофізно-яєчникової осі, а потім зниження концентрації гнадотропіну у циркулюючій сироватці та пригнічення функції яєчників. До агоністів GnRH, яким віддається перевага, належать, наприклад, бусерелінацетат, нафарелін, леупролід, триптолерин, госерелін. Термін "інгібітор РІ3К" означає сполуку, пептид або протеїн, який інгібує активність фосфоінозитид-3-кіназ (РІ3К). Коли фермент РІ3К інгібований, РІ3К не здатна виявляти свої ферментні, біологічні та/або фармакологічні ефекти. За одним із варіантів здійснення, інгібується активність РІ3К-альфа. За іншим варіантом здійснення, інгібується активність РІ3К-бета. За іншим варіантом здійснення, інгібується активність РІ3К-гамма, за ще одним варіантом здійснення, інгібується активність РІ3Кдельта. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, інгібується активність РІ3К-гамма. Така інгібувальна активність може бути визначена шляхом досліджень або за допомогою тваринних моделей, добре відомих у галузі. За одним із варіан 17 тів здійснення, інгібітором РІ3К є сполука, вибрана з групи, яку складають сполуки Формули (І), Формули (II), Формули (III), Формули (IV), Формули (V), Формули (VI), Формули (VII) та Формули (VIII). Термін "модулятори рецептора прогестерону (SPRM)": Рецептор прогестерону, член надродини ядерних рецепторів, є рецептором для прогестерону, який відіграє головну роль у жіночій репродукції. Селективними модуляторами рецептора прогестерону є лікарські засоби, які можуть мати агоністичну, антагоністичну або часткову (змішану) агоністично/антагоністичну активності, залежно від місця дії. До SPRM, яким віддається перевага, належить, наприклад, азоприсніл. За першим аспектом цього винаходу, запропоновано спосіб лікування та/або попередження ендометріозу у людини, який включає введення терапевтично ефективної кількості інгібітора РІ3К. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, людиною є жінка. За другим аспектом, цей винахід стосується способу лікування та/або попередження ендометріозу шляхом послідовного або комбінованого застосування гормонального супресора (наприклад, антагоніста GnRH, агоніста GnRH, інгібітора ароматази, модулятора рецептора прогестерону, модулятора рецептора естрогену) спільно з інгібітором РІ3К. Друге або подальші введення терапевтично ефективних кількостей можна виконувати у дозах, які є однаковими, більшими або меншими у порівнянні з початковою або попередньою дозами, що введені пацієнту. Друге або подальші введення можна виконувати під час рецидиву ендометріозу або споріднених симптомів або перед таким рецидивом. Терміни "рецидив" або "повторний прояв" охоплюють появу одного або кількох симптомів ендометріозу. За третім аспектом, цей винахід стосується способу лікування пов'язаної з ендометріозом неплідності у жінок, який включає введення терапевтично ефективної кількості інгібітора РІ3К окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами, що поліпшують плідність. За одним із варіантів здійснення, при послідовному або комбінованому режимі лікування захворювання зводиться до мінімуму внаслідок пригнічення ендокринно-залежних клітин. За четвертим аспектом, цей винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка містить інгібітор РІЗК, гормональний супресор (наприклад, антагоністи GnRH, агоністи GnRH, інгібітори ароматази, модулятори рецептора прогестерону, модулятори рецептора естрогену) та фармацевтично прийнятний наповнювач. За п'ятим аспектом, цей винахід пропонує застосування інгібітора РІ3К при виготовленні лікарського засобу для лікування та/або профілактики ендометріозу. Терміни "попередження" та "профілактика" у значенні, вживаному в цьому описі, слід розуміти як часткове або повне попередження, інгібування, послаблення або обернення напрямку розвитку одного або кількох симптомів або однієї чи кількох причин ендометріозу. 96736 18 Запропонована модель розвитку ендометріозного захворювання прогнозує розвиток уражень від доброякісних запальних осередків ураження, які реагують на ендокринне втручання, до уражень, які частково або повністю не піддаються гормональному впливу і включають, окрім запальних шляхів, провідні шляхи посиленого виживання. Таким чином, за одним із варіантів здійснення, інгібітор РІ3К може взаємодіяти зі шляхами виживання при ендометріозі. Шостий аспект цього винаходу стосується застосування інгібітора РІ3К спільно з гормональним супресором (наприклад, антагоністами GnRH, агоністами GnRH, інгібіторами ароматази, модуляторами рецептора прогестерону, модуляторами рецептора естрогену) та фармацевтично прийнятним носієм при виготовленні лікарського засобу для лікування та/або профілактики ендометріозу. Застосування інгібітора РІ3К спільно з гормональним супресором (наприклад, антагоністами GnRH, агоністами GnRH, інгібіторами ароматази, модуляторами рецептора прогестерону, модуляторами рецептора естрогену) може бути послідовним або комбінованим застосуванням інгібітора РІ3К та гормонального супресора. Сьомий аспект цього винаходу стосується застосування інгібітора РІ3К, окремо або у комбінації з іншими лікарськими засобами, для виготовлення лікарського засобу для лікування пов'язаної з ендометріозом неплідності. Восьмий аспект цього винаходу стосується застосування інгібітора РІ3К для лікування ендометріозу. Зокрема, з метою лікування або вилікування пов'язаної з ендометріозом неплідності можуть застосовуватися лікарські засоби для лікування неплідності, наприклад, біологічно активний людський хоріонічний гонадотропін (hCG), лютеїнізуючий гормон (LH) або фолікулостимулювальний гормон (FSH), у природній формі високої чистоти або у рекомбінантній формі. Такі сполуки та способи їх виготовлення розкриті у заявках на Європейські патенти ЕР 160,699, ЕР 211,894 та ЕР 322,438. Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть бути введені різноманітними шляхами, в тому числі пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим та інтраназальним. Композиції для перорального введення можуть бути виготовлені у формі недозованих рідких розчинів чи суспензій або недозованих порошків. Частіше, однак, композиції застосовують у одиничних дозованих формах для полегшення точності дозування. Термін "одиничні дозовані форми" означає фізично дискретні одиниці, придатні як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану на спричинення бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з прийнятним фармацевтичним наповнювачем. До типових одиничних дозованих форм належать заповнені виміряною кількістю рідких композицій ампули або шприци або гранули, таблетки, капсули тощо у разі твердих композицій. У таких композиціях, інгібітор РІ3К, 19 як правило, є неосновним компонентом (від приблизно 0,1 % до приблизно 50 % за масою або за варіантом, якому віддається перевага, від приблизно 1 % до приблизно 40 % за масою), решту становлять різноманітні наповнювачі або носії та технологічні допоміжні речовини, корисні для утворення бажаної дозованої форми. Рідкі форми, придатні для перорального введення, можуть містити придатні водні або неводні наповнювачі з буферами, суспензаторами та диспергаторами, барвниками, ароматизаторами тощо. Тверді форми можуть містити, наприклад, будь-який з перелічених нижче інгредієнтів або сполук подібної природи; в'яжучі, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагакантову камедь або желатин; наповнювач, наприклад, крохмаль або лактозу, розпушувальну речовину, наприклад, альгінову кислоту, примогель або кукурудзяний крохмаль; змащувальну речовину, стеарат магнію; ковзну речовину, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, наприклад, сахарозу або сахарин; або ароматизатор, наприклад, перцеву м'яту, метилсаліцилат, або апельсиновий ароматизатор. Придатні для ін'єкцій композиції, як правило, мають за основу придатний для ін'єкцій стерильний сольовий розчин або сольовий розчин із фосфатним буфером, або інші придатні для ін'єкцій носії, відомі в галузі. Як зазначалось вище, інгібітор РІ3К у таких композиціях, як правило, є неосновним компонентом, вміст якого часто лежить в діапазоні від 0,05 % до 10 % за масою, а решту становить придатний для ін'єкцій носій тощо. Описані вище компоненти для перорального введення або придатні для ін'єкцій композиції є лише ілюстративними. Додаткові матеріали, а також методики виготовлення тощо наведені в Частині 5 довідника Remington's Pharmaceutical th Sciences, 20 Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, який включено до цього опису шляхом посилання. Сполуки за цим винаходом можуть також бути введені у формах пролонгованого вивільнення або за допомогою систем доставки лікарського засобу пролонгованого вивільнення. Опис типових речовин пролонгованого вивільнення можна знайти у матеріалах, включених у довідник Remington's Pharmaceutical Sciences. Термін "фармацевтично прийнятний" стосується будь-якого носія, який не перешкоджає ефективності біологічної активності активного інгредієнта і не є токсичним для суб'єкта, якому його вводять. Наприклад, для парентерального введення, інгібітору РІ3К може бути надана дозована лікарська форма для ін'єкцій у таких розчинниках, як фізіологічний розчин, розчин декстрози, сироватковий альбумін і розчин Рінгера-Локка. Для парентерального (наприклад, внутрішньовенного, підшкірного, внутршшьом'язового) введення, інгібіторам РІ3К може бути надана форма розчину, суспензії, емульсії або ліофілізованого порошку у поєднанні з фармацевтично прийнятним парентеральним носієм (наприклад, водою, фізіологічним розчином, розчином декстрози) та домішками для підтримування ізотонічності (на 96736 20 приклад, манітом) або хімічної стабільності (наприклад, консервантами та буферами). Лікарські форми стерилізують відомими способами. Терапевтично ефективні кількості інгібітора РІ3К залежать від багатьох змінних, в тому числі типу інгібітора, спорідненості інгібітора РІ3К, будьякої залишкової цитотоксичної активності, притаманної інгібітору РІ3К, шляху введення або клінічного стану пацієнта. "Терапевтично ефективною кількістю" інгібітора РІ3К є така кількість, наслідком введення якої є пригнічення біологічної активності РІ3К. Доза (разова або багаторазова), що вводиться пацієнту, варіює в залежності від цілого ряду факторів, в тому числі фармакокінетичних властивостей інгібітора РІ3К, шляху введення, стану і характеристик (стать, вік, маса тіла, стан здоров'я, розміри) пацієнта, ступеня розвитку симптомів, супутніх способів лікування, частоти застосування і бажаного ефекту. Регулювання і маніпулювання встановленими діапазонами доз, а також in vitro та in vivo способи визначення пригнічення РІ3К у людини знаходяться у межах компетентності фахівців у цій галузі. Інгібітори РІ3К можуть мати Формулу (І) Згадані сполуки описані у WO 04/007491 (Applied Research Systems ARS Holding NV), де описано, зокрема, їх застосування для лікування аутоімунних захворювань та/або запальних захворювань, серцево-судинних захворювань, нейродегенеративних захворювань, бактеріальних або вірусних інфекцій, ниркових захворювань, агрегації тромбоцитів, раку, ускладнень при трансплантації, відторгнення трансплантата або ушкоджень легенів. У сполуках за Формулою (І), а також у геометричних ізомерах, оптично активних формах, наприклад, енантіомерах, діастереомерах та рацемічних формах, а також фармацевтично прийнятних солях та фармацевтично активних похідних відповідних сполук: замісники у Формулі (І) відповідають поданим нижче визначенням: А - незаміщена або заміщена 5-8-членна гетероциклічна група або незаміщена або заміщена карбоциклічна група. Згадана карбоциклічна група може бути конденсована з незаміщеним або заміщеним арилом, незаміщеним або заміщеним гетероарилом, незаміщеним або заміщеним циклоалкілом або незаміщеним або заміщеним гетероциклоалкілом. До таких гетероциклічних або карбоциклічних груп належать арил, гетероарил, циклоалкіл та гетероциклоалкіл, в тому числі феніл, фенантреніл, циклопентил, циклогексил, норборніл, піролідин, піперидин, піперазин, 1-метилпіперазин, 21 морфолін, піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, охазоліл, ізохазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,3оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, івдоліл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, бензимідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, бензотіазоліл, бензохазоліл, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, піридо[3,4-b]пірвдил, піридо[3,2-b]піридил, піридо[4,3-b]піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл та бензохіноліл. Подальші приклади гетероциклічних або карбоциклічних груп А включають незаміщений або заміщений діоксол, незаміщений або заміщений діоксин, незаміщений або заміщений дигідрофуран, незаміщений або заміщений (дигідро)фураніл, незаміщений або заміщений (дигідро)оксазиніл, незаміщений або заміщений оксазиноїл, незаміщений або заміщений піридиніл, незаміщений або заміщений ізоохазоліл, незаміщений або заміщений охазоліл, незаміщений або заміщений (дигідро)нафтил, незаміщений або заміщений піримідиніл, незаміщений або заміщений триазоліл, незаміщений або заміщений імідазоліл, незаміщений або заміщений піразиніл, незаміщений або заміщений тіазоліл, незаміщений або заміщений тіадіазоліл, незаміщений або заміщений оксадіазоліл. X - S, О або NH, за варіантом, якому віддається перевага, S. 1 2 Кожний з Y та Y незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають S, О та -NH, за варіантом, якому віддається перевага, О. Ζ є або S або О, за варіантом, якому віддається перевага, О. 1 R вибраний з групи, яку складають Н, CN, карбоксил, ацил, C1-C6-алкоксигрупа, галоген, гідроксил, ацилоксигрупа, незаміщена або заміщена C1C6-алкілкарбоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілацилоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілалкоксигрупа, алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений C1-C6алкілалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкіламінокарбоніл, ациламіногрупа, незаміщена або заміщена C1-C6алкілациламіногрупа, уреїдогрупа, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілуреїдогрупа, аміногрупа, незаміщена або заміщена C1-C6-алкіламіногрупа, амоній, сульфонілоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілсульфонілоксигрупа, сульфоніл, незаміщений або заміщений C1-C6алкілсульфоніл, сульфініл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфініл, сульфаніл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфаніл, сульфоніламіногрупа, незаміщена або заміщена C1C6-алкілсульфоніламіногрупа та карбамат. За од1 ним конкретним варіантом здійснення, R - Н. 2 R вибраний з групи, яку складають Н, галоген, ацил, аміногрупа, незаміщений або заміщений C1C6-алкіл, незаміщений або заміщений C2-C6 96736 22 алкеніл, незаміщений або заміщений C2-C6-алкініл, незаміщена або заміщена C1-C6алкілкарбоксигрупа, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілацил, незаміщений або заміщений C1C6-алкілалкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкіламінокарбоніл, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілацилоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілациламшогрупа, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілуреїдогрупа, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілкарбамат, незаміщена або заміщена C1-C6-алкіламіногрупа, незаміщена або заміщена C1-C6алкілалкоксигрупа, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфаніл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфініл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфоніл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфоніламшоарил, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений C3C8-циклоалкіл або гетероциклоалкіл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкіларил, незаміщений або заміщений С2-С6-алкеніларил, незаміщений або заміщений C2-C6-алкініларил, карбоксил, ціаногрупа, гідроксил, C1-C6-алкоксигрупа, нітро-, ациламіно-, уреїдо-, сульфоніламіногрупа, сульфаніл та сульфоніл. n - ціле число, вибране з-посеред 0, 1 або 2, за варіантом, якому віддається перевага, n - 0 або 1. За варіантом, якому віддається ще більша перевага, n=0. За конкретним варіантом здійснення винаходу, 1 2 обидва R та R є Н. За ще одним конкретним варіантом здійснення 1 2 1 2 винаходу, X - S, кожний з Υ та Υ є О, R та R відповідають наведеним вище визначенням, та n 0. За одним із варіантів здійснення інгібітором РІ3К є похідні конденсованих тіазолідиндіонвінілбензолів Формули (II): А вибраний з групи, яку складають незаміщений або заміщений діоксол, незаміщений або заміщений діоксин, незаміщений або заміщений дигідрофуран, незаміщений або заміщений (дигідро)фураніл, незаміщений або заміщений (дигідро)оксазиніл, незаміщений або заміщений оксазиноїл, незаміщений або заміщений піридиніл, незаміщений або заміщений ізоохазоліл, незаміщений або заміщений охазоліл, незаміщений або заміщений (дигідро)нафталеніл, незаміщений або заміщений піримідиніл, незаміщений або заміщений триазоліл, незаміщений або заміщений імідазоліл, незаміщений або заміщений піразиніл, незаміщений або заміщений тіазоліл, незаміщений або заміщений тіадіазоліл, незаміщений або заміщений оксадіазоліл. 2 R вибраний з групи, яку складають Н, галоген, ацил, аміногрупа, незаміщений або заміщений C1 23 C6-алкіл, незаміщений або заміщений C2-C6алкеніл, незаміщений або заміщений C2-C6-алкініл, незаміщена або заміщена C1-C6алкілкарбоксигрупа, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілацил, незаміщений або заміщений C1C6-алкілалкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкіламінокарбоніл, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілацилоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілациламіногрупа, незаміщена або заміщена C1-C6-алкілуреїдогрупа, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілкарбамат, незаміщена або заміщена C1-C6-алкіламшогрупа, незаміщена або заміщена C1-C6алкілалкоксигрупа, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфаніл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфініл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфоніл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкілсульфоніламіноарил, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений С3С8-циклоалюл чи гетероциклоалкіл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкіларил, незаміщений або заміщений C2-C6-алкеніларил, незаміщений або заміщений C2-C6-алкініларил, карбоксил, ціаногрупа, гідроксил, C1-C6-алкоксигрупа, нітро-, ациламіно-, уреїдо-, сульфоніламіногрупа, сульфаніл та сульфоніл. За іншим варіантом здійснення, інгібітором РІ3К є похідні конденсованих тіазолідинонвінілбензолів Формули (ІI'). Сполуки Формул (II)-(VI), а також їх синтез описано у WO 04/007491 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.): а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери та рацемічні форми, а також фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні відпові1 1 2 дних сполук, де Υ , Ζ, R , R відповідають наведеним вище визначенням та n - 0 або 1. 1 За конкретним варіантом здійснення, R - незамішений або заміщений C1-C6-алкіл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкіларил, незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений C3-C8-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, незаміщений або заміщений C1-C6-алкіларил, незаміщений або заміщений C2-C6-алкеніларил, незаміщений або заміщений C2-C6-алкініларил. За іншим варіантом здійснення, якому відда1 ється перевага, Υ - О. За іншим варіантом здійснення, інгібітором РІ3К є похідне конденсованого тіазолідинонвінілбензолу Формули (III): 96736 24 а також геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери та рацемічні форми, а також фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні відпові1 2 дних сполук, де R та R відповідають наведеним вище визначенням (пунктирна лінія означає факультативну наявність подвійного зв'язку). За іншим варіантом здійснення, інгібітором РІ3К є сполука Формули (IV), Формули (V) та Формули (VI): 1 R вибраний з групи, яку складають водень, галоген, ціаногрупа, C1-C6-алкіл, C1-C6алкоксигрупа, ацил та алкоксикарбоніл, в той час 2 як R відповідає наведеному вище визначенню. За 2 конкретним варіантом здійснення, R - аміногрупа. За іншим варіантом здійснення, інгібітором 1 1 РІ3К є сполука Формули (I'), де R , Y відповідають наведеним вище визначенням та W вибраний з 25 96736 3 3 групи, яку складають О, S та -NR , де R - Η або незаміщений або заміщений C1-C6-алкіл. За варіа1 нтом здійснення, якому віддається перевага, R незаміщений або заміщений С1-С4-алкіл або незаміщений або заміщений C1-C5-алкеніл, карбоксил, ціаногрупа, C1-C4-алкоксигрупа, нітро-, ациламіно-, урещогрупа. До сполук за даним винаходом належать, зокрема, сполуки, які складають нижченаведену групу: 5-(1,3-бензодіоксол-5-ілметилен)-1,3тіазолідин-2,4-діон 5-(1,3-бензодіоксол-5-ілметилен)-2-тіоксо-1,3тіазолідин-4-он 5-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-ілметилен)1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-ілметилен)-1,3тіазолідин-2,4-діон 5-[(7-метокси-1,3-бензодіоксол-5-іл)метилен]1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-[(9,10-діоксо-9,10-дигідроантрацен-2іл)метилен]-1,3-тіазолідин-2,4-діон (5-[(2,2-дифтор-13-бензодіоксол-5-іл)метилен]1,3-тіазолідин-2,4-діон (5Z)-5-(1,3-дигідро-2-бензофуран-5ілметилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-(1-бензофуран-5-ілметилен)-1,3-тіазолідин2,4-діон 5-[(4-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-1,4бензоксазин-6-іл)метилен]-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-(1,3-бензодіоксол-5-ілметилен)-2-іміно-1,3тіазолідин-4-он 5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2,4-діон 5-хінолін-6-ілметилен-2-тіоксотіазолідин-4-он 2-іміно-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-он 5-(3-метилбензо[d]ізоксазол-5ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(4-фенілхіназолін-6-ілметилен)тіазолідин2,4-діон 5-(4-диметиламінохіназолін-6ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-[(4-амінохіназолін-6-іл)метилен]-1,3тіазолідин-2,4-діон 5[(4-піперидин-1-ілхіназолін-6-іл)метилен]1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-[(4-морфолін-4-ілхіназолін-6-іл)метилен]-1,3тіазолідин-2,4-діон 5-{[4-(бензиламіно)хіназолін-6-іл]метилен}-1,3тіазолідин-2,4-діон 5-{[4-(діетиламіно)хіназолін-6-іл]метилен}-1,3тіазолідин-2,4-діон 5-({4-[(піридин-2-ілметил)аміно]хіназолін-6іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({4-[(піридин-3-ілметал)аміно]хіназолін-6іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон етил-1-{6-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5іліден)метил]хіназолін-4-іл}-піперидин-3карбоксилат 26 етил-1-{6-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5іліден)метил]хіназолін-4-іл}-піперидин-4карбоксилат трет-бутил-1-{6-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5іліден)метил]хіназолін-4-іл}-L-пролінат 5-{[4-(4-метилпіперазин-1-іл)хіназолін-6іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-{[4-(4-тримідин-2-ілпіперазин-1-іл)хіназолін6-іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({4-[4-(4-фторфеніл)піперидин-1-іл]хіназолін6-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-{[4-(4-бензилпіперидин-1-іл)хіназолін-6іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({4-[4-(2-фенілетил)піперидин-1-іл]хіназолін6-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-{[4-(4-метилпіперидин-1-іл)хіназолін-6іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-{[4-(4-гідроксипіперидин-1-іл)хіназолін-6іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діон 1-[6-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)хіназолін-4-іл]піперидин-4-карбонова кислота 1-[6-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)хіназолін-4-іл]піперидин-3-карбонова кислота 1-[6-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)хіназолін-4-іл]-піролідин-2-карбонова кислота 5-(4-метиламінохіназолін-6ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(4-метоксихіназолін-6-ілметилен)тіазолідин2,4-діон 2-іміно-5-(4-метиламінохіназолін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 2-іміно-5-(4-піперидинхіназолін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 2-іміно-5-(4-диметиламінохіназолін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 5-(2-метил-2Н-бензотриазол-5ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(3-метил-3Н-бензотриазол-5ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(3-етил-3Н-бензоімідазол-5ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-{[1-(4-фенілбугал)-1Н-бензимідазол-6іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-[(1-проп-2-ін-1-іл-1Н-бензимідазол-6іл)метилен]-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-[(1-{2-[4-(трифторметил)феніл]етил}-1Нбензимідазол-6-іл)метилен]-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({1-[2-(4-riдpoкcифeнiл)етил]-1Hбeнзимiдaзoл-6-iл}мeтилeн)-1,3-тіазолідин-2,4-діон метил-4-{6-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5іліден)метил]-1Н-бензимідазол-1іл}циклогексанкарбоксилат 5-({1-[2-(5-метокси-1Н-індол-3-іл)етил]-1Нбензимідазол-6-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({1-[(1-метил-1Н-піразол-4-іл)метил]-1Нбензимідазол-6-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({1-[2-(3,4-диметоксифеніл)етил]-1Нбензимідазол-6-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({1-[2-(4-феноксифеніл)етил]-1Нбензимідазол-6-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({1-[4-(трифторметил)бензил]-1Нбензимідазол-6-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 27 4-{6-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]1Н-бензимідазол-1-іл}-циклогексанкарбонова кислота 5-[(1-ізобугал-1Н-бензимідазол-6-іл)метилен]1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({1-[2-(1,3-бензодіоксол-4-іл)етил]-1Нбензимідазол-6-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({1-[2-(2-феноксифеніл)етил]-1Нбензимідазол-6-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-{[1-(3,3-дифенітропія)-1Н-бензимідазол-6іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-{[1-(2-метоксибензил)-1Н-бензимідазол-6іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-{[1-(3-фурилметил)-1Н-бензимідазол-6іл]метилен}-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-[(1-пропіл-1Н-бензимідазол-6-іл)метилен]1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-хіноксалін-6-ілметилентіазолідин-2,4-діон 5-хіноксалін-6-ілметилен-2-тіоксотіазолідин-4он 2-іміно-5-хіноксалін-6-ілметилентіазолідин-4он 5-бензотіазол-6-ілметилентіазолідин-2,4-діон 5-(3-метилбензофуран-5-ілметилен)тіазолідин2,4-діон 5-(2-бром-3-метилбензофуран-5ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(3-бромбензофуран-5-ілметилен)тіазолідин2,4-діон етиловий складний ефір 3-[5-(2,4діоксотіазолідин-5-іліденметил)бензофуран-3іл]акрилової кислоти 3-[5-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)бензофуран-3-іл]акрилова кислота 5-[3-(3-оксо-3-піперидин-1-ілпропеніл)бензофуран-5-ілметилен]тіазолідин-2,4діон метил-1-((3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5іліден)метил]-1-бензофуран-3-іл}проп-2-еноїл)пролінат метил-1-((3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5іліден)метил]-1-бензофуран-3-іл}проп-2-еноїл)-Dпролінат (5-({3-[(3-оксо-3-піролідин-1-іліроп-1-ен-1-іл]-1бензофуран-5-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({3-[3-морфолін-4-іл-3-оксопроп-1-ен-1-іл]-1бензофуран-5-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон метил-1-(3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5іліден)метил]-1-бензофуран-3-іл}проп-2-еноїл)-Lпролінат N-циклогексил-3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин5-іліден)метил]-1-бензофуран-3-іл}-Nметилакриламід 3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]1-бензофуран-3-іл}-N-(2-гідроксіетил)акриламід N-циклобутил-3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин5-іліден)метил]-1-бензофуран-3-іл}акриламід 5-({3-[3-азетидин-1-іл-3-оксопроп-1-ен-1-іл]-1бензофуран-5-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({3-[3-(1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-3оксопроп-1-ен-1-іл]-1-бензофуран-5-іл}метилен)1,3-тіазолідин-2,4-діон 5-({-[3-азепан-1-іл-3-оксопроп-1-ен-1-іл]-1бензофуран-5-іл}метилен)-1,3-тіазолідин-2,4-діон 96736 28 3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]1-бензофуран-3-іл}-]-N-піперидин-1-ілакриламід 3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-5-іліден)метил]1-бензофуран-3-іл]-N-(піридин-3ілметил)акриламід N-циклогексил-3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин5-іліден)метил]-1-бензофуран-3-іл}акриламід 5-({3-[3-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-оксопроп-1ен-1-іл]-1-бензофуран-5-іл}метилен)-1,3тіазолідин-2,4-діон N-циклогептил-3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин5-іліден)метил]-1-бензофуран-3-іл}акриламід 5-({3-[3-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-3-оксопроп1-ен-1-іл]-1-бензофуран-5-іл}метилен)-1,3тіазолідин-2,4-діон N-циклопеніил-3-{5-[(2,4-діоксо-1,3-тіазолідин5-іліден)метил]-1-бензофуран-3-іл}акриламід етиловий складний ефір 3-[5-(2,4діоксотіазолідин-5-іліденметил)бензофуран-3іл]пропіонової кислоти 3-[5-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)бензофуран-3-іл]пропіонова кислота 5-[3-(3-оксо-3-піперидин-1-ілпропіл)бензофуран-5-ілметилен]-тіазолідин-2,4діон трет-бутиловий складний ефір 6-(2,4діоксотіазолідин-5-іліденметил)-2,3дигідробензо[1,4]оксазин-4-карбонової кислоти 5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(4-бензоїл-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин6-ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(4-ацетил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин6-ілметилен)тіазолідин-2,4-діон трет-бутиловий складний ефір 6-(2,4діоксотіазолідин-5-іліденметил)-бензо[1,4]оксазин4-карбонової кислоти метиловий складний ефір [6-(2,4діоксотіазолідин-5-іліденметил)-3-оксо-2,3дигідробензо[1,4]-оксазин-4-іл]оцтової кислоти N-бензил-2-[6-(2,4-діоксотіазолідин-5іліденметил)-3-оксо-2,3-дигідробензо[1,4]оксазин4-іл]ацетамід 5-(4-бутал-3-оксо-3,4-дигідро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(4-бензил-3-оксо-3,4-дигідро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(2-хлорбензофуран-5-ілметилен)тіазолідин2,4-діон 5-(3-амінобензо[d]ізоксазол-5ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(3-фенілетинілбензофуран-5ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилентіазолідин2,4-діон 5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5ілметилентіазолідин-2,4-діон 5-(2-метилбензофуран-6-ілметилен)тіазолідин2,4-діон 5-(2-карбоксиметилбензофуран-6ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(3-бром-2-фтор-2,3-дигідробензофуран-6ілметилен)тіазолідин-2,4-діон 5-(2-фторбензофуран-6-ілметилен)тіазолідин2,4-діон. 29 Синтез сполук Формул (І)-(VI) детально описано у WO 04/007491. За іншим варіантом здійснення інгібітором РІ3К є сполука Формули (VII): А та X відповідають наведеним вище визначенням. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, А - гетероцикл. 3 Χ - будь-який з S, Ο або -NR , за варіантом, 3 якому віддається перевага, S. R - або Н, або факультативно заміщений C1-С6-алкіл. Υ - або S, або О, за варіантом, якому віддається перевага, О. 1 R вибраний з групи, яку складають Н, CN, карбоксил, ацил, факультативно заміщена C1-С6алкоксигрупа, галоген, гідроксил, ацилоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-С6алкілкарбоксигрупа, незаміщена або заміщена C1С6-алкілацилоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілалкоксигрупа, алкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений C1-С6алкілалкоксикарбоніл, амінокарбоніл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкіламінокарбоніл, ациламіногрупа, незаміщена або заміщена C1-С6алкілациламіногрупа, уреїдогрупа, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілуреїдогрупа, аміногрупа, незаміщена або заміщена C1-С6-алкіламіногрупа, амоній, сульфонілоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілсульфонілоксигрупа, сульфоніл, незаміщений або заміщений C1-С6алкілсульфоніл, сульфініл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілсульфініл, сульфаніл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілсульфаніл, сульфоніламіногрупа, незаміщена або заміщена C1С6-алкілсульфоніламіногрупа та карбамат. За ва1 ріантом, якому віддається перевага, R - Н. 2 R вибраний з групи, яку складають Н, галоген, ацил, аміногрупа, незаміщений або заміщений C1С6-алкіл, незаміщений або заміщений C2-С6алкеніл, незаміщений або заміщений C2-С6-алкініл, незаміщена або заміщена C1-С6алкілкарбоксигрупа, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілацил, незаміщений або заміщений C1С6-алкілалкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкіламінокарбоніл, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілацилоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілациламіногрупа, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілуреіщогрупа, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілкарбамат, незаміщена або заміщена C1-С6-алкіламіногрупа, незаміщена або заміщена C1-С6алкілалкоксигрупа, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілсульфаніл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкіл сульфініл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілсульфоніл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілсульфоніламіноарил, незаміщений або 96736 30 заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений C3-С8циклоалкіл або гетероциклоалкіл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкіларил, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілгетероарил, незаміщений або заміщений C2-С6-алкеніларил або гетероарил, незаміщений або заміщений C2-С6алкініларил або -гетероарил, карбоксил, ціаногрупа, гідроксил, C1-С6-алкоксигрупа, нітро-, ациламіно-, уреїдо-, сульфоніламіногрупа, сульфаніл та сульфоніл. За варіантом, якому віддається пере2 вага, R - Н. За конкретним варіантом здійснення, 1 2 кожний з R та R є Н. G вибраний з групи, яку складають заміщений або незаміщений C1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений C2-С6-алкеніл, заміщений або незаміщений C2-С6-алкініл, заміщений або незаміщений гетероарил, незаміщений або заміщений C1-С6алкіларил, незаміщений або заміщений C1-С6алкілгетероарил, незаміщений або заміщений C2С6-алкеніларил або -гетероарил, незаміщений або заміщений C2-С6-алкініларил або -гетероарил, заміщена або незаміщена C1-С6-алкоксигрупа, ціаногрупа, заміщений або незаміщений C1-С6ацил та сульфоніл. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, G вибраний з групи, яку складають заміщена або незаміщена C1-С6-алкоксигрупа, ціаногрупа та заміщений або незаміщений сульфоніл. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, G вибраний з групи, яку складають заміщений або незаміщений C1-С6-алкіл, в тому числі пропіл та метил; C2-С6-алкеніл; C2-С6-алкініл та C1-С6-алкіларил, в тому числі фенілметил. За іншим варіантом здійснення, якому віддається перевага, G вибраний з групи, яку складають факультативно заміщений сульфоніл, в тому числі феніл сульфоніл, 4-метилфенілсульфоніл, метил сульфоніл, етилсульфоніл, 6-хлорпіридин-3сульфоніл, метиловий складний ефір 3сульфонілтіофен-2-карбонової кислоти, 5-хлор1,3-диметил-1Н-піразол-4-сульфоніл, 3-хлорфенілсульфоніл, 2хлорфенілсульфоніл, хінолін-8-сульфоніл, біфеніл-2-сульфоніл, піридин-3-сульфоніл, ціаногрупа та заміщений або незаміщена або заміщена C 1-С6алкоксигрупа. За одним із варіантів здійснення, G - сульфо4 4 ніл формули -SO2-R , де R вибраний з групи, яку складають Н, незаміщений або заміщений C1-С6алкіл, незаміщений або заміщений C2-С6-алкеніл, незаміщений або заміщений C2-С6-алкініл, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілкарбоксигрупа, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілацил, незаміщений або заміщений C1-С6алкілалкоксикарбоніл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкіламінокарбоніл, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілацилоксигрупа, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілациламіногрупа, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілуреїдогрупа, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілкарбамат, незаміщена або заміщена C1-С6-алкіламіногрупа, незаміщена або заміщена C1-С6-алкілалкоксигрупа, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілсульфаніл, незаміщений або заміщений C1-С6-алкілсульфініл, 31 незаміщений або заміщений C1-С6-алкілсульфоніл, незаміщений або заміщений C1-С6алкілсульфоніламіноарил, арил, гетероарил, незаміщений або заміщений C3-С8-циклоалкіл або гетероциклоалкіл, незаміщений або заміщений C1С6-алкіларил, незаміщений або заміщений C1-С6алкілгетероарил, незаміщений або заміщений C2С6-алкеніларил або -гетероарил, незаміщений або заміщений C2-С6-алкініларил або -гетероарил, карбоксил, гідроксил, C1-С6-алкоксигрупа, ациламіно- та сульфоніламіногрупа. 4 За одним із варіантів здійснення R вибраний з групи, яку складають незаміщений або заміщений арил, незаміщений або заміщений гетероарил, незаміщений або заміщений C1-С3-алкіл. За конкретним варіантом здійснення, X - S; Υ 1 2 О; R та R є Н; та А вибраний з групи, яку складають діоксоленіл, піридиніл та піразиніл, за варіантом, якому віддається перевага, діоксоленіл та піридиніл. Сполуки Формули (VII) можуть бути одержані у вигляді суміші ізомерів Ε/Ζ або у вигляді практично чистих Ε-ізомерів або Ζ ізомерів. Ε/Ζ ізомерія за варіантом, якому віддається перевага, стосується вінільної групи, що зв'язує феніл з азолідиноном. За конкретним варіантом здійснення, сполуки Формули (І) є Z-ізомерами. За одним із варіантів здійснення, інгібітор РІ3К вибраний з групи, яку складають: N-(5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)-2-хлорбензолсульфонамід; (5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)амід етансульфонової кислоти; N-(5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)-3-хлорбензолсульфонамід; (5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)амід 5-хлор-1,3-диметил1Н-піразол-4-сульфонової кислоти; метиловий складний ефір 3-(5бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4-оксотіазолідин-2іліденсульфамоїл)тіофен-2-карбонової кислоти; (5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)амід 6-хлорпіридин-3сульфонової кислоти; (5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)амід хінолін-8-сульфонової кислоти; N-(5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)-бензолсульфонамід; N-(5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)-4-метилбензолсульфонамід; N-(5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)-метансульфонамід; N-[5-(2,2-дифторбензо[1,3]діоксол-5ілметилен)-4-оксотіазолідин-2іліден]бензолсульфонамід; N-[5-(2,2-дифторбензо[1,3]діоксол-5ілметилен)-4-оксотіазолідин-2-іліден]-4метилбензолсульфонамід; 96736 32 N-[5-(2,2-дифторбензо[1,3]діоксол-5ілметилен)-4-оксотіазолідин-2іліден]метансульфонамід; (5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)амід біфеніл-2сульфонової кислоти (5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліден)амід піридин-3сульфонової кислоти; метиловий складний ефір 3-(4-оксо-5-хінолін6-ілметилентіазолідин-2-іліденсульфамоїл)тіофен2-карбонової кислоти; 2-хлор-N-(4-оксо-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-2-іліден)-бензолсульфонамід; 3-(5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліденсульфамоїл)тіофен-2карбонова кислота; 5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліденціанамід; 5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилентіазолідин-2,4діон-2-(О-метилоксим); 4-оксо-5-хіноксалін-6-ілметилентіазолідин-2іліденціанамід; 5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-2бензилімінотіазолідин-4-он; 2-бензиліміно-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин4-он; 2-пропіліміно-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин4-он; 5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-2пропілімінотіазолідин-4-он; 5-(4-диметиламінохіназолін-6-ілметилен)-2метиламінотіазол-4-он. Синтез сполук Формули (VII) детально описаний у WO 05/011686 . (Applied Research Systems, ARS Holding N.V.). За іншим варіантом здійснення, інгібітор РІ3К може бути сполукою, яка відповідає Формулі (VIII) (WO 04/17950, Piramed): Даний винахід проілюстрований нижче прикладами, які не призначені для будь-якого обмеження обсягу винаходу. Приклади Приклад 1: Моделі ендометріозу Дію інгібіторів РІЗК визначали на моделях ендометріозу in vitro та in vivo. Ефективність інгібування ендометріозу лікувальними засобами випробовували на двох моделях in vivo: і) на безволосих мишах та та іі) на пацюках. Приклад 1.1: Спричинення загибелі ендометріозних клітин Надійно встановлено, що залозиста та стромальна тканини з еутопічного ендометрію, імплан 33 96736 товані в ектопічні ділянки, спричиняють ендометріоз. Виживання ектопічних імплантатів зумовлюється послабленням загибелі клітин (апоптозу) цих імплантатів; припускається, що воно є наслідком посиленої експресії сигнальних шляхів виживання клітин. Протеїни або специфічні низькомолекулярні сполуки, які спричинюють напрямлену загибель ектопічних ендометріозних клітин, не впливаючи на еутопічний ендометрій або інші нормальні клітини, можна було б застосувати як лікарські засоби для ліквідації ендометріозу. Виходячи із цих міркувань, винахідники дослідили інгібітор-1 РІЗК (5-хіноксалін-6-ілметилентіазолідин-2,4-дюн) для визначення його здатності до індукування загибелі ендометріозних клітин (клітин типу 12Z) - "безсмертних" ендометріозних клітин людського епітелію (Цайтфогель та ін. - Zeitvogel et al. 2001). Ці клітини ростуть у культурі та вивільнюють цитокіни як реакцію на TNF, рівень якого, за повідомленнями, є підвищеним в очеревинній рідині пацієнтів, 34 що страждають на ендометріоз. Клітини 12Z обробляли інгібітором-1 РІ3К протягом 24 год., та кількісно визначали загибель клітин шляхом забарвлення кристалічним фіолетовим. Оскільки очеревинна рідина містить підвищені концентрації TNF, згаданий інгібітор випробовувати також у присутності цього цитокіну. Загиблі клітини відділяли від культивувального планшета та промивали під час забарвлення кристалічним фіолетовим. Інтенсивність забарвлення залежить від частки живих клітин, присутніх у культурі. Інгібітор-1 РІ3К випробовували на цих клітинах, і було з'ясовано, що він спричиняє зменшення кількості живих клітин у кільтурі при застосування як окремо, так і у присутності TNF. Значення ЕС50 для інгібітора подано в Таблиці 1. Ступінь загибелі клітин, індукованої інгібітором, збільшувалася у присутності TNF. Сам TNF не впливав на виживаність клітин (ці дані не показані). Таблиця 1 Концентрація інгібітора-1 РІ3К, необхідна для індукування загибелі 50 % ендометріозних клітин людини (ЕС50, мкМ). Клітини інкубували у присутності різних концентрацій інгібітора-1 у присутності або за відсутності 15 нг/мл TNF протягом 24 год., виживаність клітин вимірювали, використовуючи забарвлення кристалічним фіолетовим. Інгібітор-1 Окремо [мкМ] >10 Приклад 1.2: Модель на безволосих мишах Для збудження захворювання тканину ендометрію людини впорскували безволосим мишам після оваріектомії (Брунер-Тран та ін. - BrunerTran et al. 2002). Проби ендометрію, одержані шляхом біопсії від нормальних добровольців або від пацієнтів, що страждали на ендометріоз, різали на дрібні шматки та культивували у присутності естрадіолу протягом 24 год. Оброблені тканини вводили підшкірно або внутрішньоочеревинно безволосим мишам після оваріектомії спільно з імплантатом естрадіолу. Протягом 2-4 діб після впорскування у тварин розвивалися ектопічні осередки ендометріозу. Через 10 діб після впорскування тканини починали лікування прогестероном або інгібітором-1 РІ3К. Сполуку вводили кожній тварині у дозах 10 мг/кг та 30 мг/кг протягом 28 діб. Попереднє дослідження з використанням цієї моделі виявило, що лікування прогестероном запобігає розвитку захворювання, тому воно було +TNF [мкМ] 6,40 використане як контроль. Після завершення лікування тварин умертвляли, та визначали розміри та кількість уражень, що розвивалися з трансплантованої тканини в місцях як підшкірного, так і внутрішньоочеревинного введення. Результати дослідження, виконаного на безволосих мишах, подано нижче у Таблиці 2. Інгібітор РІЗК у дозах 10 мг/кг та 30 мг/кг виявився ефективним, оскільки спричиняв регресію індукованого захворювання відповідно на 53 % та 80 % у порівнянні з лікуванням прогестероном. Середній розмір уражень під впливом лікування також зменшувався відповідно на 10 % та 30 %. Ці результати є значущими, оскільки вимірювання на моделі стосуються росту та регресії тканини людського ендометрію і, отже, мають безпосередній зв'язок із лікуванням захворювання у людей. Лікування інгібітором РІЗК не впливало на розмір та масу матки тварин. Таблиця 2 Вплив інгібітора-1 РІ3К на регресію ендометріозних уражень у моделі ксенотрансплантату на безволосих мишах Лікування Ураження (% до прогестерону) У порівнянні з групою, обробленою прогестероном Інгібітор-1 РІ3К, 10 мг/кг × Зменшення на 53 % 28 діб Інгібітор-1 РІ3К, 30 мг/кг × Зменшення на 80 % 28 діб Розмір уражень Зменшення на 10 % Зменшення на 30 % 35 Приклад 1.3: Модель на пацюках Ендометріоз у пацюків був спричинений, як описано раніше (Д'Антоніо та ін. - D'Antonio et al 2000). Для цієї мети аутогенний фрагмент рогу матки трансплатнували на внутрішню поверхню стінки шлунка пацюків. Через три тижні після трансплантації вимірювали розмір та виживаність трансплантованої тканини. Через один тиждень після підтвердження приживлення тканини починали лікування. Контрольна група тварин одержувала носій; інгібітор-1 РІ3К вводили перорально (ро) в одиничних дозах 30 мг/кг на добу. Лікування інгібітором виконували протягом 9 діб, через 2 год. після останнього оброблення тварин умертвляли та відбирали проби крові. Вимірювали площу поверхні осередків, подібних до ендометріозу. Ці осередки видаляли для гістологічного дослідження. Інгібітор-1 спричиняв значну регресію (64 %) встановлених ендометріозних уражень. Лікування антидом (для порівняння) спричиняло 94 % регресії (ці дані не показані). Ці результати досліджень на моделях in vitro та in vivo вказують на значний прямий вплив досліджуваної сполуки на ендометріозну тканину. Іншою важливою відмінністю дослідження на пацюках є те, що у експериментальних тварин хірургічним шляхом видалялися зразки інтактних тканин міометрію та ендометрію. Комп’ютерна верстка А. Рябко 96736 36 Сукупність результатів досліджень in vitro та на згаданих двох моделях in vivo свідчить, що інгібітори кіназ, які цілеспрямовано виливають на провідний шлях РІ3К, є ефективними засобами для лікування ендометріозу. Посилання Bruner-Tran et al. (2002) Ann. NY Acad Sci., 955:328-339 Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657 D'Antonio et al. (2000) J. Reprod Immunol. 48:81-98 Dawood M.Y et al. (1993) Int. J. Gynaecol. Obstet. 40 (Suppl.), 29-42 Giudice et al. (2004) Lancet 364, 1789-1799 Kyama et al. (2003) Reprod. Biol. Endocrinol. 1, 123 Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602 Waller etal. (1993) Fertil. Steril. 59, 511-515 Zeitvogel et al. (2001) Am. J. Pathol. 159 183952 EP 160, 699 EP 211, 894 EP 322, 438 WO 04/17950 WO 04/007491 WO 05/011686 Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601