Інгібітори фарнезил білок трансферази як засіб для лікування артропатії

1. Використання принаймні інгібітора фарнезил білок трансферази для отримання фармацевтичної композиції для лікування артропатії.

2. Використання за п. 1, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І) або сполукою за формулами (II) або (III), які метаболізуються в живому організмі у сполуку формули (І), причому вказані сполуки надані як:

,

,

,

їх стереохімічно ізомерні форми, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи або кислоти, де пунктирні лінії означають необов'язковий зв'язок;

Х означає кисень або сірку;

R1 означає водень, С1-12алкіл, Аr1, Аr2C1-6алкіл, хінолінілС1-6алкіл, піридил С1-6алкіл, гідроксіС1-6алкіл, С1-6алкілоксіС1-6алкіл, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл, аміноС1-6алкіл, або радикал формули -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 або -Alk1-S(O)2-R9, де Alk1 означає С1-6алкандііл,

R9 означає гідрокси, С1-6алкіл, С1-6алкілокси, аміногрупу, С1-8алкіламіногрупу або С1-8алкіламіногрупу, заміщену С1-6алкілоксикарбонілом;

R2, R3 та R16 кожний незалежно є воднем, гідрокси, галогрупою, ціаногрупою, С1-6алкілом, С1-6алкілокси, гідроксіС1-6алкілокси, С1-6алкілоксіС1-6алкілокси, аміноС1-6алкілокси, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілокси, Ar1, Ar2С1-6aлкiл, Ar2oкcи, Ar2С1-6aлкiлoкcи, гідроксикарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом, тригалометилом, тригалометокси, С2-6алкенілом, 4,4-диметилоксазолілом; або в суміжних позиціях R2 та R3, взяті разом, можуть утворити бівалентний радикал формули

-O-CH2-O-  (a-1),

-О-CH2- CH2-O  (а-2),

-O-СН=СН-  (а-3),

-О- CH2- CH2-  (а-4),

-О- CH2- CH2- CH2-  (а-5) або

-СН=СН-СН=СН-  (а-6);

R4 або R5 кожний незалежно є воднем, галогрупою, Ar1 С1-6алкілом, гідроксіС1-6алкілом, С1-6алкілоксіС1-6алкілом, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, аміногрупою, гідроксикарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом, С1-6алкілIS(O)С1-6алкілом або С1-6алкілIS(O)2С1-6алкілом;

R6 та R7 кожний незалежно є воднем, галогрупою, ціаногрупою, С1-6алкілом, С1-6алкілокси, Ar2oкcи, тригалометилом, С1-6алкілтіо, ді(С1-6алкіл)аміногрупою або в суміжних позиціях R6 та R7, взяті разом, можуть утворити бівалентний радикал формули

-О-CH2-О- (с-1) або

-СН=СН-СН=СН- (с-2);

R8 означає водень, С1-6алкіл, ціаногрупу, гідроксикарбоніл, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкілкарбонілС1-6алкіл, ціаноС1-6алкіл, С1-6алкілоксіарбонілС1-6алкіл, карбоксіС1-6алкіл, гідроксіС1-6алкіл, аміноС1-6алкіл, моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл, імідазоліл, галоС1-6алкіл, С1-6алкілоксіС1-6алкіл, амінокарбонілС1-6алкіл або радикал формули

-О- R10  (b-1),

-S- R10  (b-2),

-N-R11R12  (b-3),

де R10 означає водень, С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл, Ar1, Ar2С1-6алкіл,

С1-6алкілоксикарбонілС1-6алкіл або радикал, або формулу -Alk2-OR13 або Alk2NR14R15;

R11 означає водень, С1-12алкіл, Ar1 або Ar2С1-6алкіл;

R12 означає водень, С1-6алкіл, С1-16алкілкарбоніл, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкіламінокарбоніл, Ar1, Ar2С1-6алкіл, С1-6алкілкарбонілС1-6алкіл, натуральну амінокислоту, Ar1карбоніл, Ar2С1-6алкілкарбоніл, амінокарбонілкарбоніл, С1-6алкілоксіС1-6алкілкарбоніл, гідрокси, С1-6алкілокси, амінокарбоніл, ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілкарбоніл, аміногрупу, С1-6алкіламіногрупу, С1-6алкілкарбоніламіногрупу або радикал, або формулу -Alk2-OR13або Alk2-NR14R15;

де Alk2 означає С1-6алкандііл;

R13 означає водень, С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл, гідроксіС1-6алкіл, Ar1, Ar2С1-6алкіл;

R14 означає водень, С1-6алкіл, Ar1 або Ar2С1-6алкіл;

R15 означає водень, С1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл, Ar1або Ar2С1-6алкіл;

R17 означає водень, галогрупу, ціаногрупу, С1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл, Ar1;

R18 означає водень, С1-6алкіл, С1-6алкілокси або галогрупу;

R19 означає водень або С1-6алкіл;

Ar1 означає феніл або феніл, заміщений С1-6алкілом, гідрокси, аміногрупою, С1-6алкілокси або галогрупою; та

Ar2 означає феніл або феніл, заміщений С1-6алкілом, гідрокси, аміногрупою, С1-6алкілокси або галогрупою.

3. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І) та в якій Х - кисень.

4. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І) та в якій пунктирні лінії означають зв'язок.

5. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І), в якій R1 означає водень, С1-6алкіл, С1-6алкілоксіС1-6алкіл або моно- або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкіл.

6. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І), в якій R3 означає водень, a R2 означає галогрупу, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С1-6алкілокси, триметокси або гідроксіС1-6алкілокси.

7. Використання за п. 2, за яким вказаний інгібітор фарнезил білок трансферази є сполукою формули (І), в якій R8 означає водень, гідрокси, галоС1-6алкіл, гідроксіС1-6алкіл, ціаноС1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл-С1-6алкіл, імідазоліл або радикал формули -NR11R12, де R11 означає водень або С1-12алкіл та R12 означає водень, С1-6алкіл, С1-16алкілокси, С1-6алкілоксиС1-6алкілкарбоніл, гідрокси або радикал формули -Alk2-OR13, де R13 означає водень або С1-6алкіл.

8. Використання за п. 2, за яким сполука є

4-(3-хлорфеніл)-6-[(4-хлорфеніл)гідрокси(1-метил-1H-імідазол-5-іл)метил]-1метил-2(1H)-хіноліноном,

6-[аміно(4-хлорфеніл)-1-метил-1H-імідазол-5-ілметил]-4-(3-хлорфеніл)-1-метил-2(1H)-хіноліноном,

6-[(4-хлорфеніл)гідрокси(1-метил-1H-імідазол-5-іл)метил]-4-(3-етоксифеніл)-1-метил-2(1H)-хіноліноном;

6-[(4-хлорфеніл)(1-метил-1H-імідазол-5-іл)метил]-4-(3-етоксифеніл)-1-метил-2(1H)-хінолінон моногідрохлорид моногідратом;

6-[аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1H-імідазол-5-іл)метил]-4-(3-етоксифеніл)-1-метил-2(1H)-хіноліноном та

6-аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1H-імідазол-5-іл)метил]-1-метил-4-(3-пропілфеніл)-2(1H)-хіноліноном; її стереохімічною формою або фармацевтично прийнятною сіллю приєднання кислоти або основи.

9. Використання за п. 2, за яким сполука є

(+)-6-[аміно(4-хлорфеніл)(1-метил-1H-імідазол-5-іл)метил]-4-(3-хлорфеніл)-1-метил-2(1H)-хіноліноном; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти.

10. Використання за будь-яким із попередніх пунктів, за яким терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції призначають орально або парентерально.

11. Використання за п. 9, в якому фармацевтична композиція призначається у кількості від 100 до 1500 мг на день, або у разовій дозі або у розділених піддозах більше однієї кількаразово.

12. Використання за п. 1, в якому артропатією вважається ревматоїдний артрит, остеоартрит, ювенільний артрит, поліартрит, подагра, епідемічний поліартрит (інфекція Росс Рівер Вірус (Ross River Virus), псоріатичний артрит, анкілозний спондильоз, хронічна червона вівчанка; або артропатія, яка спостерігається в синдромах Фелті, Рейтера та Стілла.