Спосіб одержання заміщених 3-піридилметиламонію бромідів

Реферат: Спосіб одержання 5,6-дизаміщених-3-піридилметиламонійю бромідів (І) z Z Br - Q+H2C Z1 O C N Y C Y O 1 , (І) де Q являє собою третинний аліфатичний або циклічний, насичений, частково ненасичений або ароматичний амін; Z являє собою водень або галоген; 1 Z являє собою водень, галоген, ціано або нітро; 1 1 1 2 1 Y і Y , кожний незалежно, являють собою OR , NR R , або разом YY являють собою -О-, -S3 або NR -; UA 103502 C2 (12) UA 103502 C2 1 2 R і R , кожний незалежно, являють собою водень, С1-С4алкіл, необов'язково заміщений С1С4алкокси або фенілом, необов'язково заміщеним однією-трьома С1-С4алкільними групами, С1С4алкоксигрупами або атомами галогену, або феніл, необов'язково заміщений однією-трьома С1-С4алкільними групами, С1-С4алкоксигрупами або атомами галогену; 3 R являє собою водень або С1-С4алкіл; в якому здійснюють (і) взаємодію сполуки формули (II) z Z O C N Z1 Y C H3C Y 1 O , (II) де символи мають значення, вказані для формули (І), із бромом у присутності радикального ініціатора в суміші розчинників, що містить водну фазу й органічну фазу, де органічна фаза містить розчинник, вибраний з 1,2-дихлоретану, хлорбензолу, 1,2-дихлорбензолу, 1,3-дихлорбензолу, 1,4-дихлорбензолу й тетрахлорметану, і де значення рН водної фази становить від 3 до 95 % (як визначено за допомогою ВЕРХ). Приклад 2 Синтез [(5,6-дикарбокси-3-піридил)метил] триметиламоній броміду, простий диметиловий ефір (Ia) Синтез здійснювали, як описано в прикладі 1, за винятком того, що на стадії (a) усю кількість 13,65 г (0,071 моль) 2,2’-азобіс(2-метилбутиронітрилу) (Vazo 67) в 160,0 г EDC додавали при 72 °C, і через 5 хвилин додавали 135,8 г (0,85 моль) брому протягом 2 годин під контролем pН (pН 5) шляхом дозування приблизно 375,0 г водного NaОН (15 %). Загальний ступінь перетворення сполуки (IІa) становив 96,6 %. Вихід сполуки (Ia) (за 7 циклів) становив 78,2 % із чистотою > 95 % (як визначено за допомогою ВЕРХ). Приклад 3 Синтез [(5,6-дикарбокси-3-піридил)метил] піридиній броміду, простий диметиловий ефір Стадію (a) здійснювали відповідно до процедури із прикладу 1. 11 UA 103502 C2 Синтез сполуки (Ib) Br COOCH3 Br + N N N N COOCH3 10 15 COOCH3 (Ib) (IIIa) 5 COOCH3 82,4 г (0,286 моль) сполуки (ІІІa) у суміші з ди- і трибромованими побічними продуктами) в EDC (1183,8 г органічна фаза зі стадії a, включаючи непрореаговану сполуку (IІa) і інтенсивно бромовані побічні продукти) завантажували. Суміш нагрівали до 40 °C. По краплях додавали 27,88 г (0,292 моль) піридину протягом 60 хвилин при 40 °C. Суміш перемішували при 55 °C додатково протягом однією години. Надлишок піридину відганяли разом з EDC при 55-60 °C у вакуумі (~ 90 тор) доти, поки загальна вага суміші не становила 382,7 г. Додавали 134,8 г води. Суміш перемішували протягом 15 хвилин і потім дозволяли осісти й розділитися протягом 15 хвилин. Фази розділяли й аналізували. Вихід сполуки (Ib) для одного перетворення становив 73,4 % (виходячи з молів перетвореної монобром сполуки (ІІІa)). Приклад 4 Одержання диметил 5-(метоксиметил)-2,3-піридиндикарбоксилату (відповідно до прикладу 7 з EP-A 0 548 532) + Br (CH3)3N -CH2 CH3OCH2 CO2CH3 CO2CH3 CH3ONa N 20 25 N CH3OH CO2CH3 CO2CH3 Суміш 25 % метилату натрію в метанолі (320,0 г, 1,5 моль) і [(5,6-дикарбокси-3-піридил)метил]триметиламонійбромиду, складний диметиловий ефір (160,0 г, 0,5 моль) у метанолі (630 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 6 годин в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до 5 °C і додавали оцтову кислоту (90 г) і воду (200 мл). Метанол видаляли у вакуумі, додавали воду й суміш екстрагували метиленхлоридом. Приклад 5 Одержання 5-(метоксиметил)-2,3-піридиндикарбонової кислоти (відповідно до прикладу 8 з EP-A 0 548 532) 30 CH3OCH2 CO2CH3 N 35 40 CO2CH3 1. NaOH, H2O 2. H2SO4 CH3OCH2 CO2H N CO2H Суміш диметил 5-(метоксиметил)-2,3-піридиндикарбоксилату (60,0 г, 0,25 моль) і 50 % розчину гідроксиду натрію (50,0 г, 0,63 моль) у воді нагрівали при 90-110 °C протягом 2 годин в атмосфері азоту, у той час як відганяли метанол і воду. Реакційну суміш охолоджували до 10 °C, обробляли сірчаною кислотою для доведення pН до 2,0 і фільтрували, одержуючи тверду речовину. Тверду речовину промивали водою й висушували у вакуумі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (44,3 г, t пл. 161-162 °C). Приклад 6 Одержання 5-(метоксиметил)-2,3-піридиндикарбонової кислоти (відповідно до прикладу 3 з EP-A 0 548 532) 12 UA 103502 C2 + Br (CH3)3N -CH2 CO2CH3 1. CH3ONa, CH3OCH2 COOH CH3OH N 5 10 15 CO2CH3 + N Br NaOOC 25 COOH Суміш 25 % метилату натрію в метанолі (270 г, 1,25 моль) і [(5,6-дикарбокси-3-піридил)метил]триметиламоній броміду, складний диметиловий ефір (Ia) (347 г, 1,00 моль) у метанолі (650 мл) нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години на атмосфері азоту. Додавали воду (1 л) і гідроксид натрію (80,0 г, 2,0 моль) і реакційну суміш дистилювали, доти, поки посудина не становила 100-105 °C. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, обробляли сірчаною кислотою для доведення pН до значення від 1,5 до 2 і фільтрували, одержуючи тверду речовину. Тверду речовину промивали водою й висушували у вакуумній сушильній шафі, одержуючи вказаний у заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини (tпл. 161-162 °C), який характеризувався чистотою більше 99 % згідно із ВЕРХ аналізом. Приклад 7 Одержання динатрій 5-(метоксиметил)піридин-2,3-дикарбоксилату з динатрій [5,6(дикарбоксилат-3-піридил)метил]триметиламоній броміду (відповідно до прикладу 3 з EP-A 0 747 360) NaOOC 20 N 2. NaOH, H2O 3. H2SO4 N NaOCH3 CH3OH 120°C, P OCH3 NaOOC NaOOC N Суміш динатрій [(5,6-дикарбоксилат-3-піридил)метил]триметиламоній броміду (5,0 г, 13,8 ммоль) і 25 мас. % розчину метилату натрію в метанолі (4,46 г, 20,7 ммоль NaOCH 3) в 75 г метанолу нагрівали при 120 °C протягом 21 години на реакторі під тиском. Реакцію охолоджували до кімнатної температури, обробляли водою й концентрували до кінцевої ваги 55,03 г. Зразок 5,0 г аналізували шляхом РХ аналізу (30 % CH3CN, 0,77 M H3PO4). Реакційний розчин, що залишився, упарювали насухо, одержуючи твердий залишок, який ідентифікували шляхом ЯМР аналізу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 1. Спосіб одержання 5,6-дизаміщених-3-піридилметиламонію бромідів (І) z O Z Br - Q+H2C Z1 C N Y C Y 1 O 35 40 , (І) де Q являє собою третинний аліфатичний або циклічний, насичений, частково ненасичений або ароматичний амін; Z являє собою водень або галоген; 1 Z являє собою водень, галоген, ціано або нітро; 1 1 1 2 1 Y і Y , кожний незалежно, являють собою OR , NR R , або разом YY являють собою -О-, -S3 або NR -; 1 2 R і R , кожний незалежно, являють собою водень, С1-С4алкіл, необов'язково заміщений С1С4алкокси або фенілом, необов'язково заміщеним однією-трьома С1-С4алкільними групами, С1С4алкоксигрупами або атомами галогену, або феніл, необов'язково заміщений однією-трьома С1-С4алкільними групами, С1-С4алкоксигрупами або атомами галогену; 13 UA 103502 C2 3 R являє собою водень або С1-С4алкіл; який включає стадії, за якими проводять: (і) взаємодію сполуки формули (II) z Z O C N Z1 Y C H3C Y 1 O 5 (II) де символи мають значення, вказані для формули (І), із бромом у присутності радикального ініціатора в суміші розчинників, що містить водну фазу й органічну фазу, де органічна фаза містить розчинник, вибраний з 1,2-дихлоретану, хлорбензолу, 1,2-дихлорбензолу, 1,3дихлорбензолу, 1,4-дихлорбензолу й тетрахлорметану, і де значення рН водної фази становить від 3 до