Гетероциклічні похідні

1 Сполука формули (І) A-B-X1-T1(R2)-L1-T2(R3)-X2-Q(I), Де А являє собою 5- або 6-членне моноциклічне ароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з атомів азоту, кисню та сірки, необов'язково заміщене одним, двома або трьома атомами чи групами, вибраними з галогену, оксо, карбокси, трифторметилу, ціано, аміно, гідрокси, нітро, Сі 4алкілу (наприклад метилу або етилу), Сі 4алкокси (наприклад метокси чи етокси), Сі 4алкоксикарбо-нілу, Сі 4алкіламшо (наприклад метиламшо чи етиламіно) або ді-Сі 4алкіламшо (наприклад диметиламіно чи діетиламшо), В являє собою феніленове кільце, необов'язково заміщене одним чи двома замісниками, вибраними з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, нітро, Сі 4алкілу, С24алкенілу і С24алкшілу, з замісника -(CH2)nY1, в якому п дорівнює від 0 до 4 і Y1 вибирається з гідрокси, аміно, карбокси, Сі 4алкокси, С2 4алкенілокси, С2 4алкінілокси, Сі 4алкіламшо, ді-Сі 4алкіламіно, піролідин-1-ілу, піперидину, морфоліно, тюморфоліно, 1оксотюморфоліно, 1,1-дюксотюморфоліно, піперазин-1-ілу, 4-Сі 4алкілпіперазин-1-ілу, Сі 4алкілтю, Сі 4алкілсульфшілу, Сі 4алкілсульфонілу, С2 4алканоіламшо, бензамідо, Сі 4алкілсульфонамідо і фенілсульфонамідо, з замісника -(CH2)nY2, де п дорівнює від 0 до 4 і Y2 вибирається з карбокси, карбамоілу, Сі 4ал кокс и карбонілу, N-C-\ 4алкілкарбамоілу, ]Ч,]\(-ді-Сі 4алкілкарбамоілу, пірол ІДИН-1-ІЛ карбонілу, піперидинокарбонілу, морфолінокарбонілу, тюморфолінокарбонілу, 1оксотюмор-фолінокарбонілу, 1,1дюксотюморфолінокарбонілу, піперазин-1ілкарбонілу, 4-Сі 4алкілпіперазин-1-ілкарбонілу, Сі 4алкілсульфонамідокарбонілу, фенілсульфонамідокарбонілу і бензилсульфонамідокарбонілу, з замісника формули -X3-L2-Y2, в якому X3 являє собою групу формули CON(R5), CON(L2-Y2), C(R5)2O, О, N(R5) або N(L2-Y2), L2 являє собою Сі 4алкілен, Y2 має будь-яке з значень, визначених безпосередньо для нього вище, і кожен R5 являє собою незалежно водень або Сі 4алкіл, і з замісника формули -X3-L3-Y1, де X3 являє собою групу формули CONfR5), CON(L3-Y1), C(R5)2O, О, N(R5) або N(L3-Y1), L являє собою С24алкілен, Y1 має будь-яке з значень, визначених безпосередньо для нього вище, і кожен R5 являє собою незалежно водень або Сі 4алкіл, і де будь-яка гетероциклічна група в заміснику В необов'язково несе 1 чи 2 замісники, вибрані з карбокси, карбамоілу, Сі 4алкілу, Сі 4алкоксикарбонілу, J4-Ci 4алкілкарбамоілу і ]Ч,]\(-ді-Сі 4алкілкарбамоілу, і де будь-яка фенільна група в заміснику В необов'язково несе 1 чи 2 замісники, вибрані з галогену, трифторметилу, ціано, Сі 4алкілу, С2 4алкенілу, С2 43ЛКІНІЛУ, С і 4ЭЛКОКСИ, С 2 43ЛКЄНІЛОКСИ І Сг 4алкшілокси, Т1 являє собою СН або N, Т2 являє собою СН або N, за умови, що принаймні один з Т1 та Т2 являє собою N і де гетероциклічне кільце, утворене Т1, Т2, І_1 R2 і R3, необов'язково заміщено одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, оксо, карбокси і Сі 4алкоксикарбонілу, або один з таких -(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, CO-NRR1, -(CH2)n-CO-R і -(CH2)n-CO-NRR1, де n дорівнює 0, 1 або 2, більш прийнятне п дорівнює 1 або 2, R та R1 вибраний незалежно з водню, Сі 4алкілу, С24алкенілу, С24алкшілу, пдроксіСі 4алкілу, карбоксіСі 4алкілу та Сі 4алкоксикарбонілСі 4алкілу або, де можливо, R і R1 можуть разом утворювати 5або 6-членне необов'язково заміщене насичене або частково ненасичене (більш прийнятно насичене) гетероциклічне кільце, яке може включати окрім азоту, до якого приєднані R і R1, 1 або 2 до О 1 О> (О ю 56197 С2 4алканоіламшо, або її фармацевтично прийнятні солі 2 Сполука формули (І) за п 1, де А являє собою піридильне, піримідильне або піридазинільне кільце 4ЭЛК1ЛОМ, 3 Сполука формули (І) за п 2, де А являє собою 1 4-піримідиніл або 4-піридил І_ являє собою Сі 4алкілен або Сі залкіленкарбоніл, 4 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-3, де В 2 являє собою парафенілен R являє собою водень або Сі 4алкіл, 3 R являє собою водень або Сі 4алкіл, 5 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-4, де 2 3 1 3 або R і R сполучаються з утворенням Сі кільце, утворене Т , R , R , Т і L, являє собою 1,44алкілену або -СЬЬСО-групи, де кільце, утворене піперазиндмл 1 2 2 1 1 Т , R , R , Т і І_ , необов'язково заміщене, за умо6 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-5, де X 1 2 1 ви, що коли Т і Т обидва являють собою N, L не являє собою СО 2 3 2 є метиленом та R 1 R разом не є метиленом, 7 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-6, де X 2 X являє собою S(O)y, де у являє собою один чи являє собою SO2 5 5 два C(R )2 або CO, і кожен R являє собою водень 8 Сполука формули (І), як визначено в п 1, де або Сі 4алкіл, А являє собою піридил, піримідиніл або піридазиніл, Q являє собою феніл, нафтил, фенілСі 4алкіл, фенілС2 4алкеніл, фенілС2 4алкшіл або гетероцик8 являє собою парафенілен, лічну складову, що містить до 4 гетероатомів, виX1 являє собою CO, SO2 або СЬЬ, браних з азоту, кисню і сірки, та Q є необов'язково Т1 і Т2 обидва являють собою N, заміщеним одним, двома або трьома замісниками, І_1 являє собою етилен або пропілен, вибраними з галогену, трифторметилу, трифторR2 і R3 з'єднуються з утворенням етиленової або метокси, ціано, пдроксюкси, аміно, нітро, трифтопропіленової чи метиленкарбонільної групи, рметилсульфонілу, карбокси, карбамоілу, Сі X2 являє собою SO2, 4алкілу, С2 4алкенілу, С2 4алкшілу, Сі 4алкокси, C-z Q являє собою стирил або нафтил, необов'язково 43ЛКЄНІЛОКСИ, С2 4ЭЛК1Н1ЛОКСИ, С і 43ЛКІЛТІО, Сі заміщені фтором, хлором або бромом, або являє собою феніл, необов'язково заміщений фторфені4алкілсульфінілу, Сі 4алкілсульфонілу, Сі лом, хлорфенілом або бромфенілом, та и фарма4алкіламшо, ди-Сі 4алкіламшо, Сі цевтично прийнятні солі 4алкоксикарбонілу, J4-Ci 4алкілкарбамоілу, ]Ч,]\(-діСі 4алкілкарбамоілу, C-z 4алканоілу, C-z 9 Сполука формули (І), вибрана з 4алканоіламшо, пдроксіСі 4алкілу, Сі 4алкоксіСі 1-(6-бромнафт-2-ілсульфоніл)-4-[4-(44алкілу, карбоксіСі 4алкілу, Сі 4ал ко кси карбоніл С і піримідил)бензоіл]-піперазин, 4алкілу, карбамоілСі 4алкілу, J4-Ci 1(6-хлорнафт-2-ілсульфоніл)-4-[4-(4-піридил 4алкілкарбамоілСі 4алкілу, JS[,JS[-fli-Ci )бензоіл]піперазин, 4ал кіл карбамоілСі 4алкілу, фенілу, гетероарилу, 1-(6-бромнафт-2-ілсульфоніл)-4-[4-(4фенокси, фенілтю, фенілсульфінілу, фенілсульпіридазиніл)бензоіл]піперазин, фонілу, бензилу, бензоілу, гетероарилокси, гетета и фармацевтично прийнятні солі роарилтю, гетероарилсульфінілу і гетероарилсу10 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-9 для льфонілу, та де вищезазначений замісник використання в медичній терапії гетероарил або гетероарильна група в гетероари11 Фармацевтична композиція, яка включає сполвмісному заміснику являє собою 5- або 6-членне луку формули (І) за будь-яким з пп 1-9 і фармацемоно-циклічне гетероарильне кільце, що містить втичне прийнятні розріджувач та носій аж до 3 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і 12 Сполука формули (І) за будь-яким з пп 1-9, що сірки, та де вищезазначені феніл, гетероарил, фезастосовується для одержання лікарського засобу, нокси, фенілтю, фенілсульфініл, фенілсульфоніл, що створює інгібуючий ефект у відношенні Фактогетероарилокси, гетероарилтю, гетероарилсульра Ха фініл, гетероарилсульфоніл, бензил або бензоіль13 Спосіб запобігання або лікування захворюванний замісник необов'язково несуть 1, 2 або 3 заміня чи медичного стану, що викликається порушенсники, вибрані з галогену, трифторметилу, ціано, нями, зв'язаними з Фактором Ха, який включає гідрокси, аміно, нітро, карбокси, карбамоілу, Сі введення хворому фармацевтично ефективної 4алкілу, Сі 4алкокси, Сі 4алкіламшо, ді-Сі КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І), як визначено в будь4алкіламшо, Сі 4алкоксикарбонілу, J4-Ci якому з пп 1-9 4алкілкарбамоілу, ]Ч,]\(-ді-Сі 4алкілкарбамоілу та даткові гетероатоми, що їх вибрано з азоту, кисню і сірки, 1 4 1 X являє собою SO, SO2, C(R )2 або CO, коли Т є 1 СН або N, або, крім того, коли X є О або S, коли 1 4 Т є СН, і де кожен R незалежно є воднем або Сі Винахід стосується гетероциклічних похідних або їх фармацевтичне прийнятних солей, які мають антитромботичні та анти-коагулянтні властивості і тому корисні в способах лікування людини і тварин Винахід стосується також способів одержання гетероциклічних похідних, фармацевтичних композицій, ЩО МІСТЯТЬ ЦІ ПОХІДНІ, та їх застосуван ня у приготуванні лікарських засобів з метою забезпечення ними антитромботичного і антикоагулянтного ефекту Вважають, що антитромботична і антикоагулянтна дія, яка справляється сполуками винаходу, досягається за рахунок їх сильної шпбіторної дії проти активованої протеази системи згортання, відомий як фактор Хагемана (Фактор Ха) Фактор Ха є одною з ланок каскаду протеаз, втягнутих в складний процес згортання крові Протеаза, відома як тромбін, є кінцевою протеазою в каскаді, а Фактор Ха є попередньою протеазою в каскаді, яка розщепляє протромбін з утворенням тромбіну Відомо, ЩО певні сполуки мають шпбіторні властивості проти Фактора Ха, і це питання розглядалось в огляді R В Walhs, Current Opinion in Theraupeutic Patents, 1993, 1173-1179 Таким чином відомо, що два білки, один відомий як антистатин і інший - як протизсідний білок кліща (ТАР), є специфічними інгібіторами Фактора Ха, які мають антитромботичні властивості в різних моделях тромбоемболічного захворювання у тварин Відомо також, що певні непептидної природи сполуки мають шпбіторні властивості проти Фактора Ха 3 низькомолекулярних інгібіторів, зазначених в огляді R В Walhs, всі мають сильно основну групу, таку як амідинофенільну або амідинонафтильну групу Як вдалося виявити, деякі гетероциклічні ПОХІДНІ мають інгібіторну активність проти Фактора Ха Багато сполук цього винаходу мають перевагу, яка полягає в тому, що вони є вибірними інгібіторами Фактора Ха, тобто фермент Фактора Ха сильно інгібується при концентраціях випробовуваної сполуки, які не інгібують або інгібують в меншому степені фермент тромбін, який також є членом ферментативного каскаду згортання крові Заявка РСТ Міжнародна Публікація № WO9610022 описує певні гетероциклічні піперазинові сполуки як інгібітори Фактора Ха Заявка РСТ Міжнародна Публікація № WO9728129, опублікована після дати пріоритету цієї заявки, також описує деякі гетероциклічні піперазинові сполуки як інгібітори Фактора Ха Заявка РСТ Міжнародна Публікація № WO9730971, опублікована після дати пріоритету даної заявки, розкриває сполуки бензамідинового типу як інгібітори Фактора Ха Сполуки цього винаходу мають активність при лікуванні або попередженні різних медичних порушень, при яких показано антикоагулянтну терапія, наприклад, при лікуванні або запобіганні тромбоемболічним станам, таким як захворювання коронарної артерії і судин мозку Інші приклади подібних медичних розладів включають різні серцево-судинні стани і стани судин мозку, такі як інфаркт міокарда, утворення атеросклеротичних бляшок, венозні і артеріальні тромбози, синдроми згортання, судинні пошкодження, включаючи реоклюзію і рестеноз після пластичної операції на судинах і шунтування коронарної артерії, утворення тромбу після застосування оперативної техніки на кровоносних судинах або після загальної хірурги, такої як заміна тазостегнового суглоба, введення штучних клапанів серця або по рециркуляції крові, церебральний інфаркт, церебральний тромбоз, удар, церебральна емболія, легенева емболія, ішемія та стенокардія (включаючи нестабільну стенокардію) Сполуки винаходу також використовують як інгібітори коагулювання крові в умовах ex-vivo, таких як, наприклад, зберігання суцільної крові або ін 56197 ших біологічних зразків, які передбачають вміст Фактора Ха і в яких згортання є згубним Таким чином в одному аспекті цей винахід забезпечує сполуки формули (І) 1 1 2 1 2 3 2 A-B-X -T (R )-L -T (R )-X -Q (I), де А являє собою необов'язково заміщене 5або 6-членне моноциклічне ароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми в КІЛЬЦІ, ЩО їх вибрано з атомів азоту, кисню і сірки, В являє собою необов'язково заміщене феніленове -кільце, 1 Т являє собою СН або N, 2 Т являє собою СН або N, 1 2 за умови, що, принаймні, один з Т і Т являє собою N, 1 4 X являє собою SO, SO2, C(R )2 або CO, коли 1 1 Т являє собою СН або N, або, крім того, X являє собою О або S, коли Т1 являє собою СН, і де кожен R4 являє собою незалежно водень або Сі 43ЛКІЛ, І_1 являє собою Сі 4алкілен або Сі залкіленкарбоніл, R2 являє собою водень або Сі 4алкіл, R3 являє собою водень або Сі 4алкіл, Або R2 і R3 сполучаються з утворенням Сі 4алкілену або -СН2СО- групи, де кільце, утворене Т1, R2, R , Т2 і І_1, необов'язково заміщене, за умови, що коли Т1 і Т2 обидва являють собою N, L1 не є метиленом та R21 R3 разом не є метиленом, X2 являє собою S(O)y, де у являє собою один чи два, C(R5)2 або CO, і кожен R5 являє собою водень або Сі 4алкіл, Q являє собою феніл, нафтил, феніл Сі 4алкіл, фенілС2 4алкеніл, фенілС2 4алкшіл або гетероциклічну складову, що містить аж до 4-ох гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, та Q є необов'язково заміщеним, та їх фармацевтичне прийнятні солі У цьому описі назва "алкіл" включає алкільні групи як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, але зазначення індивідуальних алкільних груп, таких як "пропіл", стосується специфічно лише прямого ланцюга Аналогічна умова застосовується до інших загальних назв Слід розуміти, що певні гетероциклічні ПОХІДНІ цього винаходу можуть існувати як в сольватованій так і несольватованій формах таких як наприклад, пдратовані форми Слід розуміти, що винахід включає всі подібні сольватовані форми, які мають інгібіторну активність проти Фактора Ха Далі слід розуміти, що оскільки деякі з сполук формули, яку визначено вище, можуть існувати в оптично активній або рацемічній формах завдяки одному чи більше асиметричним атомам вуглецю, винахід включає будь-яку подібну оптично активну або рацемічну форму, що має інгібіторну активність проти Фактора Ха Синтез оптично активних форм може здійснюватись з використанням узвичаєних методів органічної хімії, добре відомих у цій галузі, наприклад, за допомогою синтезу з вихідних оптично активних матеріалів або за допомогою поділу рацемічної форми А являє собою необов'язково заміщене 5- або 6-членне моноциклічне ароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту в КІЛЬЦІ БІЛЬШ прийнятне А являє собою піридильне, піримідинільне 56197 8 заміснику В необов'язково несе 1 чи 2 замісники, вибрані з галогену, трифторметилу, ціано, Сі 4алкілу, С2-4алкенілу, С2-4алкшілу, Сі 4алкокси, С2 4алкенілокси і С2 4алкінілокси Більш прийнятним є, коли В заміщений карбокси, Сі 4алкокси або Сі 4алкоксикарбонілом Більш прийнятне В є незаміщеним 1 В окремому аспекті, коли Т являє собою СН або N, X являє собою CO, SO 2 або СН2, або коли 1 1 Т являє собою СН, X , крім того, являє собою О або S Більш прийнятне X є CO 1 Для запобігання сумнівам Т прямо приєдну1 1 2 ється до груп X і І_ , а Т - прямо приєднується до 1 2 груп L і X 1 І_ являє собою Сі 4алкілен, наприклад, метилен, етилен або пропілен (більш прийнятне етилен) або являє собою Сі зал кіл єн карбоніл, наприклад, метиленкарбоніл (-СН2СО-) R2 являє собою водень чи Сі 43ЛКІЛ, наприклад, метил або етил R являє собою водень чи Сі 43ЛКІЛ, наприклад, метил або етил В являє собою необов'язково заміщене феніВ більш прийнятному аспекті R2 і R3 з'єднуленове кільце, де зв'язки з А і X1 можуть бути в ються з утворенням Сі 4алкіленовоі групи, напримета- або пара-положенні Більш прийнятні зв'язки клад, метиленової, етиленової або пропіленової з А і X1 знаходяться в пара-положенні, тобто В групи (більш прийнятне, етиленової), або метиявляє собою пара-феніленову групу ленкарбонільної (-СН2СО-) групи В одному аспекті В є незаміщеним В іншому В окремому аспекті R2 і R3 сполучаються з аспекті В є заміщеним одним чи двома замісникаутворенням разом з Т1, Т2 і І_1 гетероциклічного ми, вибраними з галогену, трифторметилу, трикільця, в якому, принаймні, один з Т1 і Т2 являє фторметокси, ціано, нітро, Сі 4алкілу, С2-4алкенілу собою N Прикладами подібних гетероциклічних і С2 4алкінілу, з замісника -(CH2)nY1, в якому п дорікілець є піперазин (де Т1 і Т2 обидва є N), піперивнює від 0 до 4 і Y1 вибирається з гідрокси, аміно, дин (де або Т1, або Т2 є N, а другий являє собою карбокси, Сі 4алкокси, С2 4алкенілокси, С2 СН) та піролідин (де або Т1, або Т2 є N, а другий 4алкінілокси, Сі 4алкіламшо, ди-Сі 4алкіламіно, являє собою СН) Більш прийнятним є, коли гетепіролідин-1-ілу, піперидину, морфоліно, тюморфороциклічне кільце, утворене R2 і R3, являє собою ліно, 1-оксотюморфоліно, 1,1-дюксотюморфоліно, піперазин піперазин-1 -ілу, 4-Сі 4алкілпіперазин-1 -ілу, Сі В одному аспекті гетероциклічне кільце, утво4алкілтю, Сі 4алкілсульфшілу, Сі 4алкілсульфонілу, рене Т1, Т2, І_1, R2 і R3, є незаміщеним В іншому С2-4алканоіламшо, бензамідо, Сі аспекті це кільце заміщається одним або двома замісниками, вибраними з гідрокси, оксо, карбокси 4алкілсульфонамідо і фенілсульфонамідо, з замісі Сі 4алкоксикарбонілу, або з таких ника -(CH2)nY1, в якому п дорівнює від 0 до 4 і Y2 вибирається з карбокси, карбамоілу, Сі -(CH2)n-R, -(CH2)n-NRR1, -CO-R, -CO-NRR1, 1 4алкоксикарбонілу, N- Сі 4алкілкарбамоілу, |Ч,|\[-ди(CH2)n-CO-R і -(CH2)n-CO-NRR , де п дорівнює О, 1 Сі 4алкілкарбамоілу, піролідин-1-ілкарбонілу, піпеабо 2, більш прийнятне n - 1 або 2, R та R1 вибиридинокарбонілу, морфолінокарбонілу, тюморфораються незалежно з водню, Сі 4алкілу, С2 лінокарбонілу, 1-оксотюморфолінокарбонілу, 1,14алкенілу, С24алкшілу, пдроксиСі 4алкілу, карбокдюксотюморфолінокарбонілу, піперазин-1-іл карсиСі 4алкілу та Сі 4алкоксикарбонілСі 4алкілу або, бонілу, 4-Сі 4алкілпіперазин-1 -ілкарбонілу, - Сі де можливо, R і R1 можуть разом утворювати 54алкілсульфонамідокарбонілу, фенілсульфонаміабо 6-членне необов'язково заміщене насичене докарбонілу і бензилсульфонамідокарбонілу, з або частково ненасичене (більш прийнятне насизамісника формули -X3-L2-Y2, в якому X3 являє чене) гетероциклічне кільце, яке може включати 5 2 2 собою групу формули CON(R ), CON(L -Y ), окрім азоту, з яким R і R1 зв'язані, 1 або 2 додаткоC(R5)2O, О, N(R5) або N(L2-Y2), L2 являє собою Сі ві гетероатоми, що їх вибрано з, азоту, кисню і 4алкілен, Y2 має будь-яке з значень, визначених сірки безпосередньо для нього вище, і кожен R5 являє В окремому аспекті гетероциклічне кільце, собою незалежно водень або Сі 4алкіл, і з замісниутворене R і R1, більш прийнятне вибирається з 13 3 3 ка формули -X -L -Y , в якому X являє собою групіролідинілу, 1-імідазолшілу, 1-піперидино, 1пу формули CON(R5), CON(L3-Y1), C(R5)2O, О, піперазинілу, 4-морфолшо і 4-тюморфоліно В 5 3 1 3 1 N(R ) або N(L -Y ), L являє собою С 24 алкілен, Y окремому аспекті гетероциклічне кільце, утворене має будь-яке з значень, визначених безпосередR і R1, може бути незаміщеним В альтернативно5 ньо для нього вище, і кожен R являє собою незаму аспекті кільце, утворене R і R1, заміщається лежно водень або Сі 43ЛКІЛ, і де будь-яка гетероодним чи двома замісниками, вибраними з оксо, циклічна група в заміснику В несе 1 чи 2 замісники, гідрокси або карбокси Більш прийнятне, коли гевибрані з карбокси, карбамоілу, Сі 4алкілу, Сі тероциклічне кільце, утворене Т1, Т2, І_1, R2 і R3, 4алкоксикарбонілу, J4-Ci 4алкілкарбамоілу і |Ч,|\[-дизаміщено оксо, карбокси, Сі 4алкокси або Сі Уалкілкарбамоілу, і де будь-яка фенільна група в 4алкоксикарбонілом Більш прийнятне, коли гете або піридазинільне кільце, наприклад, 4-піридил, 2-піридил, 4-піридазиніл, 5-піримідиніл, 4піримідиніл або 3-піридил 3 них 4-піримідиніл, 4піридазиніл та 4-піридил є більш прийнятними, з яких 4-піримідиніл і 4-піридил є найбільш прийнятними В одному аспекті А є незаміщеним В іншому аспекті А є заміщеним одним, двома або трьома атомами чи групами, вибраними з галогену (наприклад, фтору, хлору або брому), оксо, карбокси, трифторметилу, ціано, аміно, гідрокси, нітро, Сі 4алкілу (наприклад, метилу або етилу), Сі 4алкокси (наприклад, метокси чи етокси), Сі 4алкоксикарбонілу, Сі 4алкіламшо (наприклад, метиламшо чи етиламшо) або ди- Сі 4алкіламіно (наприклад, диметиламіне чи діетиламіне) Для запобігання сумнівам, замісники на А можуть бути присутні, де можливо, на гетероатомі кільця, такі як, наприклад, N-оксиди Більш прийнятними замісниками є Сі 4алкіл та гало Більш прийнятно А є незаміщеним 56197 10 ніл, тіадіазоліл, тетразоліл, дибензофураніл і дибензо-тієніл, яка може бути приєднаною через будь-яке доступне положення, у тому числі, для відповідної X групи, такої як, наприклад, SO2, 5 C(R )2 або CO, - через будь-який доступний атом азоту, і яка може нести аж до трьох замісників, як визначено тут вище, включаючи замісник на будьякому доступному атомі азоту Підхожим значенням для гетероарильного замісника на Q або для гетероарильної групи в гетероарил-вмісному заміснику на Q, 4ЭЛКОКСИ, С 43ЛКЄНІЛОКСИ, С 43ЛКІНІЛОКСИ, Сі який включає 5- або 6-членне моноциклічне гетероарильне кільце, що містить аж до 3-ох гете4алкілтю, Сі 4алкілсульфінілу, Сі 4алкілсульроатомів, вибраних з кисню, азоту і сірки, є, наприфонілу, Сі 4алкіламшо, ди-Сі 4алкіламшо, Сі клад, фурил, ТІЄНІЛ, піридил, піразиніл, піримідиніл, 4алкоксикарбонілу, |\[-Сі 4алкілкарбамоілу, |Ч,|\[-дипірадазиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоСі 4алкілкарбамоілу, С2 4алканоілу, С2 ліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,34алканоіламшо, пдроксиСі 4алкілу, Сі 4алкоксиСі триазоліл, 1,2,4-триазоліл, оксадіазоліл, фуразаніл 4алкілу, карбоксиСі 4алкілу, Сі 4ал ко кси карбоніл С і і тіадіазоліл, які можуть бути приєднані через будь4алкілу, карбамоілСі 4алкілу, |\[-Сі яке доступне положення, у тому числі, для відпо4алкілкарбамоілСі 4алкілу, |Ч,|Ч-ди-Сі відної X групи, такої як, наприклад, S0 2 , C(R5)2 4ал кіл карбамоілСі 4алкілу, фенілу, гетероарилу, або CO, - через будь-який доступний атом азоту, і фенокси, фенілтю, фенілсульфінілу, фенілсульякі можуть нести аж до трьох замісників, як визнафонілу, бензилу, бензоілу, гетероарилокси, гетечено тут вище, включаючи замісник на будь-якому роарилтю, гетероарилсульфінілу і гетероарилсудоступному атомі азоту льфонілу, та де вищезазначений гетероарильний замісник або гетероарильна група в гетероарилПідхожими значеннями для можливих заміснивмісному заміснику являє собою 5- або 6-членне ків для В і Q є моноциклічне гетероарильне кільце, що містить аж для Сі 4алкілу метил, етил і пропіл, до 3 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, для Сі метоксикарбоніл, етоксита де вищезазначені феніл, гетероарил, фенокси, 4алкоксикарбонілу карбоніл, пропоксикарбофенілтю, фенілсульфініл, фенілсу-льфоніл, гетеніл і трет-бутоксикарбоніл, роарилокси, гетероарилтю, гетероарилсульфініл, для |Ч-Сі hJ-метилкарбамоіл, Nгетероарилсульфоніл, бензил або бензоільний 4алкілкарбамоілу етидкарбамоїл та Nзамісник необов'язково несуть 1, 2 або 3 заміснипропілкарбамоїл, ки, вибрані з галогену, трифторметилу, ціано, гіддля N.,N.-flM-Ci |Ч,|Ч-диметилкарбамоіл, рокси, аміно, нітро, карбокси, карбамоілу, Сі 4алкілкарба-моілу |Ч-етил-|Ч-метилкарбамоіл 4алкілу, Сі 4алкокси, Сі 4алкіламшо, ди-Сі та |Ч,|Ч-діетилкарбамоіл, 4алкіламшо, Сі 4алкоксикарбонілу, |\[-Сі для пдроксиСі гідрокси метил, 14алкілкарбамоілу, N.,N.-flM-Ci 4алкілкарбамоілу та 4алкілу пдроксіетил, 2С24алканоіламшо пдроксіетил та 3пдроксипропіл, Підхожими ДЛЯ Q, коли він є нафтилом, є, наприклад, 1-нафтил або 2-нафтил, коли він є федля Сі 4алкоксиСі метоксиметил, етоксіетил, нілСі 4алкілом, підхожим є, наприклад, бензил, 4алкілу 1-метоксиметил, 2фенетил і 3-фенілпропіл, коли він є фенілС2 метоксіетил, 2-етоксі-етил 4алкенілом, підхожим є, наприклад, стирил, цината 3-метоксипропіл, міл або З-фенілпроп-2-еніл, і коли він є фенілС2для карбоксиСі карбоксиметил, 14алкшілом, підхожим є, наприклад, 2-фенілетиніл, 4алкілу карбоксіетил, 2З-фенілпроп-2-шіл і З-фенілпроп-1-шіл Більш прикарбоксіетил та 3йнятним є, коли Q є нафтилом або особливо 2карбокси пропіл, нафтилом для Сі метоксикарбонілметил, Підхожим значенням для Q, коли він є гетеро4алкоксикарбонілСі етоксикарбо-ніл метил, циклічною групою, що містить аж до 4-ох гетеро4алкілу трет-бутоксикарбоніл меатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки, є, напритил, 1клад, 5- або 6-членна група, що є єдиним кільцем метоксикарбонілетил, 1або сконденсованою з одним чи двома бензоеток-сикарбонілетил, 2кільцями, така як фурил, бензофураніл, тетрапдметоксикарбоніл-етил, 2рофурил, хроманіл, ТІЄНІЛ, бензотієніл, піридил, етоксикарбонілетил, 3-мепіперидино, ХІНОЛІЛ, 1,2,3,4-тетра-пдрохінолшіл, токсикарбонілпропіл та 3ІЗОХІНОЛІЛ, 1,2,3,4-тетрапдроізохінолшіл, піразиніл, етокси-карбонілпропіл, піперазиніл, піримідиніл, пірадазиніл, хіноксалініл, для карбамоілСі карбамоілметил, 1хіназолініл, ЦИНОЛІНІЛ, піроліл, піролідиніл, ІНДОЛІЛ, 4алкілу карбамоілетил, 2індол ІНІЛ, імідазоліл, бензимідазоліл, піразоліл, карбамоілетил та 3індазоліл, оксазоліл, бензоксазоліл, ізоксазоліл, карбамоілпропіл, тіазоліл, бензотіазоліл, ізотіазоліл, морфоліно, 4Nдля |Ч-Сі N -метилкарбамоілметил, 1,4-бензоксазиніл, 4]Ч-1,4-бензотіазиніл, 1,2,34ал кіл карбамоілСі hJ-етилкарба-моіл метил, триазоліл, 1,2,4-триазоліл, оксадіазоліл, фураза4алкілу hJ-пропіл карбамоілметил, 1 2 1 2 3 роциклічне кільце, утворене Т , Т , L , R і R , є незаміщеним 2 В окремому аспекті X являє собою SO2, СН 2 2 або CO Більш прийнятним є, коли X являє собою SO2 В одному аспекті Q є незаміщеним В іншому аспекті Q заміщається одним, двома або трьома замісниками, вибраними з галогену, трифторметилу, трифторметокси, ціано, пдроксюкси, аміно, нітро, трифторметилсульфонілу, карбокси, карбамоїлу, Сі 4алкілу, С2 4алкенілу, С2 4алкшілу, Сі 2 2 11 для N.,N.-flM-Ci 4алкілкарба-моілСі алкілу для галогену ДЛЯ С і 4ЭЛКОКСИ для Сі 4алкіламшо для ди-Сі 4алкіламшо для Сі 4алкенілу ДЛЯ С2 4ЭЛКШ1ЛУ ДЛЯ С2 4аЛКЄНІЛОКСИ ДЛЯ С2 4ЭЛК1Н1ЛОКСИ 56197 1-(|Ч-метилкарбамоіл) етил, 1-(|Ч-етилкарбамоіл) етил, 2-(Nметилкарбамоїл) етил, 2(hJ-етилкарбамоіл) -етил та 3-(|Ч-метилкарбамоіл) пропіл, N.Nдиметилкарбамоїл метил, Ы-етил-Ыметилкарбамоїл метил, ]Ч,]\(-діетилкарбамоілметил, i-fN.диметилкар-бамоїл) етил, 1- (|Ч,|\[-діетилкарбамоіл) етил, 2-(N,Nдиметилкарбамоіл)-етил, 2-(М-Ь1діетилкарбамоіл) етил та 3-(N,Nдиметилкарбамоіл)пропіл фтор, хлор, бром, метокси, етокси, метиламіне, етиламшо, диметиламіне, діетиламіне, ВІНІЛ та аліл, етиніл та проп-2-шіл, ВІНІЛОКСИ та алілокси, етинілоксита проп-2ІНІЛОКСИ, ДЛЯ С і 4ЭЛК1ЛТЮ для Сі 4алкілсульфінілу метилтю, етилтюта пропілтю, метилсульфініл, етилсульфініл та пропілсульфіНІЛ, для Сі 4алкілсульфонілу метилсульфоніл, етилсульфоніл та пропілсульфоніл, для Сі ацетамідо, пропюнамідо 4алканоіламшо та бутирамідо Більш прийнятний клас сполук цього винаходу є таким, в якому А являє собою піридил, піримідиніл або піридазиніл, В являє собою пара-фенілен, X1 являє собою CO, SO2 або СЬЬ, більш прийнятне CO, Т1 і Т2 обидва є N, І_1 являє собою етилен або пропілен, R2 і R3 сполучаються один з одним з утворенням етиленової або пропіленової чи метиленкарбонільної групи, гетероциклічне кільце, утворене Т1, Т2, І_1, R2 і 3 R , є заміщеним або незаміщеним, X2 являє собою SO2, Q являє собою стирил, необов'язково заміщений (більш прийнятне 4-заміщений), нафтил, необов'язково заміщений (більш прийнятне 6заміщений), або феніл, необов'язково заміщений (більш прийнятне 4-заміщений) фтором, хлором чи бромом, та фармацевтичне прийнятні солі Більш прийнятні сполуки винаходу включають 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4піридил)бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(2піридил)бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4 12 піримідиніл)бензоіл]піперазин , 1-(6-хлорнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4піридиніл)бензоіл]піперазин, 1 -(6-хлорнафт-2-илсульфоніл)-3метоксикарбоніл-4-[4-(4-піримідиніл) бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(2метилпіримідин-4-іл)бензоіл] піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(2,6диметилпіримідин-4-іл)-бензоіл]піперазин, 1-(6-хлорнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4піримідиніл)бензоіл]піперазин , 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(3-фтор-4піридил)бензоіл] піперазин, 1 -(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-3пдроксиметил-4-[4-(4-піридил)-бензоіл]піперазин, 1 -(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-3етоксикарбоніл-4-[4-(4-піри-дил)бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[2метоксикарбоніл-4-(4-піри-дил)бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4піридазиніл)бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(2-метил4~піридил)бензоіл] піперазин, 1-(4-хлор-Е-стирилсульфоніл)-4-[4-(4піридил)бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(3піридазиніл)бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-3-оксо-4-[4-(4піримідиніл)бензоіл] піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(2-ціано-4піридил)бензоіл] піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[2-метокси-4(4-піридазиніл)-бензоіл]піперазин, 1 -(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(1,2,3тіадіазол-4-іл)бензоіл] піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4піридил)бензоіл]гомопіпе-разин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(3,5діамшо-1,2,4-триазол-1-іл)бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-3-(4тюморфолшокарбоніл)-4-[4-(4піримідиніл)бензоіл]піперазин, 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(3фураніл)бензоіл]піперазин та 1-(6-метоксинафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4піридил)бензоіл]піперазин Особливо прийнятними сполуками винаходу є 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4піримідиніл)бензоіл]піперазин, 1-(6-хлорнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4піридил)бензоіл]піперазин та 1-(6-бромнафт-2-илсульфоніл)-4-[4-(4піридазиніл)бензоіл]піперазин Гетероциклічна похідна формули І, або фармацевтичне прийнятну м сіль можна одержати у будь-який спосіб, відомий для одержання споріднених сполук Подібні способи розглядаються як подальший предмет винаходу та ілюструються наведеними далі показовими способами, в яких, якщо не зазначено особливо А, В, X1, Т1, Т2, І_1, R2, R3, X2 і Q мають будь-яке значення, визначене в описі вище, де будь-яка функціональна група, наприклад, аміно, алкіламшо, карбокси або гідрокси необов'язково захищається захисною групою, 14 13 56197 яку можна усунути при необхідності по необхідності ззлежно від вибору цієї групи Тзким чином, нзприклзд, зцильнз групз, тзкз як злНеобхідні ВИХІДНІ матеріали можна одержати кзноільнз збо злкоксикзрбонільнз групз чи зроіза допомогою стандартних методів органічної хімії льнз групз можуть бути вилучені, нзприклзд, Згідно З ІНШИМ аспектом, цей винахід забезпегідролізом з підхожою основою, тзкою як гідроокис чує спосіб одержання сполуки формули (І) або и лужного метзлу, нзприклзд, гідроокис ЛІТІЮ збо фармацевтичне прийнятної солі, що включає 1 нзтрію Альтернзтивно зцильнз групз, тзкз як (а) Для одержання сполук формули (І), де Т 1 трет-бутоксикзрбонільнз групз може бути вилучеявляє собою N і X являє собою CO реакцію аміну нз, нзприклзд, обробкою підхожою кислотою, тзформули (II) 2 1 3 2 кою як солянз, сірчзнз, фосфорнз кислотз збо NH(R )-L -r(R )-X -O (II), трифтороцтовз кислотз, і зрилметоксикзрбонільнз в присутності підхожої основи, з кислотою фогрупз, тзкз як бензилоксикзрбонільнз групз, може рмули (III) бути вилученз, нзприклзд, шляхом пдрувзння нзд А-В-СООН (III) кзтзліззтором, тзким як пзлздій-нз-вупллі, збо або и реакційноспроможною похідною, шляхом обробки кислотою Льюісз, нзприклзд, бор Підхожою реакційноспроможною похідною китрис (трифторзцетзтом) Підхожою зльтернзтивслоти формули (III) є, наприклад, ацилгалоїд, наною ззхисною групою для первинної зміногрупи є, приклад, ацилхлорид, утворений реакцією кислоти нзприклзд, фтзлоільнз групз, яку можнз вилучити і неорганічного хлорангідриду, наприклад тюнілхшляхом обробки ЗЛКІЛЗМІНОМ, нзприклзд, диметилориду, змішаний ангідрид, наприклад, ангідрид, лзмшопропілзміном, збо обробки пдрззином утворений реакцією кислоти з ефіром хлорвупльноі кислоти, таким як ізобутиловий ефір хлорвупПідхожою ЗЗХИСНОЮ групою для пдроксигрупи льної кислоти або з активованим амідом, таким як є, нзприклзд, зцильнз групз, нзприклзд, злкзноі1,1'-карбонілдимідазол, активований складний льнз групз, тзкз як зцетильнз, зроільнз групз, ефір, наприклад, ефір, утворений реакцією кислонзприклзд, бензоільнз, збо зрилметильнз, нзприти і фенолу, такого як пентафторфенол, складного клзд, бензильнз Умови зняття вищезззнзчених ефіру, такого як пентаф-торфенілтрифторацет або ззхисних груп змінюються як необхідно ззлежно спирту, такого як hJ-пдроксибензотриа-зол або Nвід вибору цієї групи Тзким чином, нзприклзд, пдроксисукцинімід, ацилазид, наприклад, азид, зцильну групу, тзку як злкзноільнз збо зроільнз утворений реакцією кислоти і азиду, такого як дігрупз, може бути вилучено, нзприклзд, гідролізом фенілфасфорилазид, ацил ціанід, наприклад, ціаз підхожою основою, тзкою як гідроокис лужного нід, утворений реакцією кислоти і ціаніду, такого як метзлу, нзприклзд, гідроокис ЛІТІЮ збо нзтрію діетилфосфорилціанід, або продукт реакції кислоАрилметильну групу, тзку як бензильнз групз, моти і карбодмміду, такого як N-Nже бути усунено, нзприклзд, шляхом пдрувзння дициклогексилкарбодммід або N-(3нзд кзтзліззтором, тзким як пзлздій-нз-вупллі диметилзмшопропіл)-|\Г-етил-кзрбодіімід Реакцію проводять в присутності підхожої основи, такої як, наприклад, карбонат лужного або лужноземельного металу, алкоголят, гідроокис чи гідрид, наприклад, карбонат натрію, карбонат калію, етилат натрію, бутилат калію, гідроокис натрію, гідроокис калію, гідрид натрію або гідрид калію, або органометалична основа, така як алкілЛІТІЙ, наприклад, н-бутил-літій, або діалкіламшоЛІТІЙ, наприклад, ЛІТІЙ дмзопропіла-мід, або, наприклад, органічна змінна основа, нзприклзд, піридин, 2,6-диметилпіридин (2,6-лутидин), колідин, 4диметилзмі-нопіридин, триетилзмш, морфолін збо дізззбіцикло[5 4 0]ундек-7-ен Резкцію тзкож більш прийнятне здійснюють у підхожому інертному розчиннику збо розріджувзчі, нзприклзд, метиленхлориді, хлороформі, чотирихлористому вуглеці, тетрзпдрофурзні, 1,2-диметоксіетзні, N,Nдиметилформзміді, |Ч,|\[-диметилзцетзміді, Nметилпіролідин-2-оні, диметилсульфоксиді збо ацетоні, і при температурі в області, нзприклзд, від -78°С до 150°С, підхожою темперзтурою є темперзтурз довкілля Підхожою ЗЗХИСНОЮ групою для зміно- збо злкілзмшо-групи є, нзприклзд, зцильнз групз, нзприклзд, злкзноільнз групз, тзкз як зцетильнз, злкоксикзрбонільнз групз, нзприклзд, метоксикзрбонільнз, етоксикзрбонільнз збо третбутоксикзрбонільнз групз, зрилметоксикзрбонільнз групз, нзприклзд, бензилоксикзр-бонільнз, чи зроільнз групз, нзприклзд, бензоільнз Умови зняття нззвзних вище ззхисних груп змінюються Підхожою ЗЗХИСНОЮ групою для кзрбоксигрупи є, нзприклзд, етерифікуючз групз, нзприклзд, метильнз збо етильнз групз, яку можнз вилучити, нзприклзд, шляхом гідролізу з основою, тзкою як гідроокис нзтрію, збо, нзприклзд, трет-бутильнз групз, яку можнз вилучити, нзприклзд, шляхом обробки кислотою, нзприклзд, органічною кислотою, тзкою як трифтороцтовз кислотз, збо, нзприклзд, бензильнз групз, яку можнз усунути, нзприклзд, зз допомогою пдрувзння нзд кзтзліззтором, тзким як пзлздій-нз-вупллі (Ь) Для одержзння тзких сполук формули (І), де Т являє собою СН і X1 ознзчзє О резкцію сполуки формули (IV) Z-CH(R2)-L -T2-(R>X2-Q (IV), де Z являє собою групу, що ззміняється, що здійснюється в присутності підхожого конденсувзльного згентз з фенольною сполукою формули (V) А-В-ОН (V) Підхожою групою, що ззмінюється, Z є, нзприклзд, галоген збо сульфонілоксигрупз, нзприклзд, фтор, хлор, бром, мезилокси збо 4тозилсульфонілоксигрупз Підхожим зв'язуючим резгентом, коли Z являє собою галоген збо сульфонілоксигрупу, є, нзприклзд, підхожз основз, нзприклзд, кзрбонзт лужного збо лужноземельного метзлу, гідроокис збо гідрид, нзприклзд, нзтрію кзрбонзт, гідроокис збо гідрид, нзприклзд, кзрбонзт нзтрію, кзрбонзт кзлію, гідроокис нзтрію, гідроокис кзлію, гідрид нзтрію збо гідрид кзлію Резкцію злкілувзння більш 16 15 56197 прийнятне здійснюють в підхожому інертному розСполуки формули (VII), що містять галозаміс1 чиннику або розріджувачі, наприклад, N,Nник на В, Q або І_ , є непідхожими для цього сподиметилформаміді, |Ч,|Ч-диметилацетаміде, димесобу тилсульфоксиді, ацетоні, 1,2-диметоксіетані або (є) Шляхом утворення А кільця на сполуках тетрапдрофурані, та при температурі в діапазоні, формули (VII), де Z являє собою функціональну наприклад, від 10°С до 150°С, підхожою є темпегрупу, здатну до циклізації ПІДХОЖІ реагенти і уморатура довкілля Аналогічна процедура може виви описані нижче при одержанні сполук формули конуватись для одержання таких сполук формули (III) циклізацією 1 1 2 (І), де Т являє собою СН і X являє собою S (f) Для одержання сполук, де Т являє собою N реакцію сполуки формули (VIII) Підхожим реагентом для реакції зв'язування 1 1 2 1 A-B-X -T -(R )-L -NH(R^) (VIII), спирту формули (IV), де Z являє собою пдроксигрупу і де пдроксигрупу перетворюють in situ на з сполукою формули (IX) 2 групу, що замінюється, як визначено вище, є, наZ-X -Q (IX), приклад, реагент, одержаний, коли вищезазначеде Z являє собою групу, що замінюється, наний спирт реагує з ди-Сі приклад, хлор, за умов, подібних до умов, описа4алкілазодикарбоксилатом в присутності триарилних в пункті (а) 1 фосфіну або три-Сі 4арилфосфшу, наприклад, з (а) Для одержання сполук, де Т являє собою діетилазодикарбоксилатом в присутності трифеніN і X являє собою SO або SO2 реакцію сполуки лфосфіну або трибутилфосфшу Реакцію більш формули (II), як визначено вище, з сполукою форприйнятне здійснюють в підхожому інертному розмули (X) чиннику або розріджувачі, наприклад, ацетоні, 1,2A-B-SOx-Z (X), диметоксіетані або тетрапдрофурані, і при темпеде х дорівнює одному чи двом, і Z являє собою ратурі в області від 10°С до 80°С, підхожою є темгрупу, що замінюється, за ВІДПОВІДНИХ ПІДХОЖИХ пература довкілля умов зв'язування, подібних до умов способу, описаного в пункті (а) вище (c) Для одержання таких сполук формули (І), де Т1 являє собою N і X1 являє собою CH(R4) від(п) Для одержання сполук формули (І) шляхом новне амінування кетосполуки формули (VI) приєднання Т до Q і таким чином одержання -ТA-B-CO-R4 (VI), X -Q-частини, можна застосовувати способи, аналогічні описаним в пунктах (а), (с) і (д) для одерде R4 являє собою водень або Сі 4алкіл, з аміжання В-Х1-Т1-частини ном формули (II), визначеної вище Будь-який відновник, відомий у цій галузі для (і) ДЛЯ одержання сполук формули (І) , де X1 проведення реакції відновного амінування, може являє собою групу формули SO, SO2, в якій В несе бути застосований Підхожим відновником є, нагрупу Сі 4алкілсульфшіл, Сі 4алкілсульфоніл, 1приклад, гідрид, наприклад, алюміній гідрид лужоксотюморфоліно або 1,1-дюксотюморфоліно, де ного метала, такий як літійалюмшійпдрид, або X2 являє собою групу формули SO або SO2, в якій більш прийнятне боргідрид лужного металу, такий Q несе групу Сі 4алкілсульфшіл, Сі як боргідрид натрію, ціанборпдрид натрію, триети4алкілсульфоніл, фенілсульфініл, фенілсульфоніл, лборпдрид натрію, триметоксиборпдрид натрію і гетероарилсульфініл або гетероарилсульфоніл триацетоборпдрид натрію Реакцію здійснюють в окислення відповідної сполуки формули (І), що підхожому інертному розчиннику або розріджувачі, містить X1 як тюгрупу наприклад, тетрапдрофурані та сірчаному ефірі Підхожим окислювачем є, наприклад, будьдля більш сильнодіючого відновника, такого як який агент, відомий у цій галузі для окислення тю літійалюмшійпдрид, і, наприклад, метиленхлориді до сульфінілу і/або сульфонілу, наприклад, переабо протонному розчиннику, такому як метанол і кис водню, над кислота (така як 3-хлорнадетанол для менш сильнодіючого відновника, такобензойна чи надоцтова кислота), сіль лужного мего як триацетоксиборпдрид натрію Реакцію проталу надсірчаної кислоти (така як калієва сіль моводять при температурі в діапазоні від 10°С до нонадсірчаної кислоти), триокис хрому або газопо80°С, підхожою є температура довкілля дібний кисень в присутності платини Окислення проводять в основному у м'яких умовах і з необ(d) Реакцію сполуки формули (VII) хідною стехіометричною КІЛЬКІСТЮ окислювача, Z-B-X-T1(R2)-L1-T2(R>X2-Q (VII), щоб знизити ризик пере-окислення та пошкодженде Z являє собою, групу, що замінюється, таку ня інших функціональних груп В основному реакяк хлор, з активованим похідним кільця А цію проводять в підхожому розчиннику або розріПІДХОЖІ активовані ПОХІДНІ включають металіджувачі, такому як метиленхлорид, хлороформ, зовані ПОХІДНІ, такі як з цинком або оловом, та ПОацетон, тетрапдрофуран або третбути л метиловий ХІДНІ бора Активовані ПОХІДНІ КІЛЬЦЯ А реагують з ефір і при температурі, наприклад, довкілля, що сполукою формули (VII), де Z являє собою трифзнаходиться в діапазоні від 15°С до 35°С ПІДХОЖІ лат- або галоген, таку як йод, бром або хлор, з реагенти і умови описані, наприклад, у Page G О , утворенням поперечного зв'язування Підхожою Synth Commun 23, (1993) 6, 765 - 769 Коли потріумовою є, коли реакція каталізується шляхом вибна сполука, що містить сульфінільну групу, для користання як каталізатора металу перехідного окислення використовують більш слабкий окислюстану, такого як паладій, наприклад, тетравач, наприклад, натрій або калій метаперйодат, кіс(трифенілфосфш)паладій (О) причому в полярному розчиннику, такому як оцтоАльтернативною умовою є те, що кільце А мова кислота або етанол Слід врахувати, що коли жливо містить групу, що замінюється, Z, а кільце В потрібна сполука формули (І), що містить сульфоактивується, і реакцію здійснюють, як описано винільну групу, її можна одержати окисленням відпоще 56197 18 17 відної сульфінільної сполуки, а також відповідної де Z являє собою групу, що замінюється, або тіосполуки Сполуки формули (І), що містять киводень і Р являє собою захисну групу, аналогічним сень лабільні групи (такі як А кільце, що є піридичином, як описано в способах (а), (Ь) і (с) вище, з лом), є, певно, непідхожими проміжними сполукаподальшим ефективним вилученням захисної груми для цієї стадії способу, якщо окислення пи подібної групи не є бажаним Сполуки формули (VIII) можна одержати реак2 цією сполуки формули (XV) Сполуки формули (І), де Т являє собою N, 1 2 3 Z-T (R )-L -N(R )P (XV), можна одержати реакцією сполуки формули (XI) 2 1 3 P-N-(R )-I_ -NH(R ) (XI), де Z являє собою, групу, що замінюється, або водень і Р являє собою захисну групу, аналогічним де Р являє собою захисну групу, з сполукою чином, як описано в способах (а), (Ь) і (с) вище, з формули (IX), визначеною вище, аналогічним чиподальшим ефективним вилученням захисної груном, як описано в способі (f) вище, з подальшим пи вилученням захисної групи Крім того сполуки фо2 рмули (II) можна одержати аналогічним чином, як Сполуки формули (IX), де X являє собою SO і описано вище в способах (п) і (і) SO2, можна одержати окисленням сполуки форму2 ли (IX), де X являє собою S, аналогічним чином, Сполуки формули (IV) можна одержати аналояк описано в способі (h) вище ПІДХОЖІ реагенти і гічним чином, як описано для одержання сполук умови описані у Newman, М S , et al , Organic Synформули (II) thesis Vol 51, р 139 Способи для одержання тюСполуки формули (III) можна одержати шляаналопв Q описані у Kharasch, N et al , J Am хом зв'язування сполуки формули (XII), де Z являє Chem Soc, 73, p 3240, 1951 собою групу, що заміняється, більш прийнятне галоген, Коли потрібна фармацевтичне прийнятна сіль Z-B-COOH (XII) сполуки формули (І), и може бути одержано, наприклад, реакцією вищезазначеної сполуки з підз активованою похідною кільця А, як описано, хожою кислотою або основою, використовуючи наприклад, у способі (d) вище Ідеальною умовою звичайну процедуру є, коли реакція каталізується паладієм, як описано в прикладі 1 (с) і прикладі 3 (а) нижче ПІДХОЖІ реаКоли потрібна оптично активна форма сполуки генти і умови описані у Martin A R, Acta Chem формули (І), и може бути одержано, наприклад, Scad , 47, 221 - 230, (1993), Mitchell T N , Synthesis, шляхом виконання однієї з вищезазначених про803, (1992) and Stille, J K Angew Chem Int Ed цедур, використовуючи оптично активний вихідний Engl 25, 508-524, (1996) матеріал або за допомогою поділу рацемічної форми названої вище сполуки, використовуючи підПІДХОЖІ некатал ізовані реакції зв'язування хожу для цього процедуру, наприклад, за допомовключають ті реакції, що описані у Shiao, M-J et гою утворення діастереомерних солей, al , Syn-lett, 655, (1992) застосування хроматографічної техніки, перетвоСинтез проміжних сполук олова, які можуть рення з використанням специфічних ферментатибути потрібними для реакцій, що каталізуються вних методів для поділу оптично активних сполук, паладієм, описані у Hylandes, М D et al , Journal of або за допомогою додання тимчасової хіральної Organometalhc Chemistry, 367, 259 - 265, (1989) групи для полегшення поділу В альтернативний спосіб сполуки формули (III) можна одержати шляхом утворення А кільця на Як зазначалось раніше, сполуки формули (І) є основі сполук формули (XII), де Z являє собою інгібіторами ферменту Фактора Ха Дію цього інгіфункціональну групу, здатну до циклізації, за добування можна продемонструвати, використовуюпомогою реакції циклізації ПІДХОЖІ реагенти і умочи одну чи більше узвичаєних процедур, що їх ви описані у Bredereck H Chem Ber, 96, 1505, описано нижче (1963), Fuchigami, Т, Bull Chem Soc Jpn , 49, p a) Визначення міри інгібування Фактора Ха 3607, (1976), Huffman, К R , J Org Chem, 28, p Аналіз in vitro грунтується на методі Kettner et 1812, (1963), Palusso, G, Gazz Chim Ital , 90, p al , J Biol Chem , 1990, 265, 18289 - 18297, в яко1290, (1960) і Amsworth С J , Heterocycl Chem , 3, му різні концентрації випробовуваної сполуки розp 470,(1966) Подібні реакції особливо ПІДХОЖІ для чиняють в буфері з рН 7,5, що містить 0,5% поліутворення 5-членних А кілець ПІДХОЖІ способи етиленгліколю (PEG 6000), та шкубують при 37°С з для синтезу вихідних матеріалів в таких реакціях Фактором Ха людини (0,001 од/мл, 0,3мл) протягом циклізації описані, наприклад, у Zhang M Q et al , 15 хвилин Потім додають хромогенний субстрат J Heterocychc Chem, 28, 673, (1991) and Kosugi S-2765 (Kabi Vitrum AB, 20мкМ) і суміш шкубують M Et al , Bull Chem Soc Jpn , 60, 767 - 768, при 37°С протягом 20 хвилин та вимірюють абсор(1987) бцію при 405нм Визначають максимальну швидкість реакції (Vmax) і порівнюють зі швидкістю реакСполуки формули (V), (VI) і (X) можна одержації в контрольному зразку, що не містить ти аналогічно, як описано для одержання сполук випробовуваної сполуки Інпбіторну здатність виформули (III) ражають за допомогою величини ICso Сполуки формули (VII), де Т2 являє собою N, можна одержати реакцією сполуки формули (VIII) B-X1-T1(R2)-L1-NH(R3) (VIII) з сполукою формули (IX), як визначено вище, аналогічним чином, як описано вище в способі (f) Сполуки формули (XIII) можна одержати реакцією сполуки формули (XIV) Z-T1(R2)-L -N(R3)P (XIV), b) Визначення міри інгібування тромбіну Процедуру способу а) повторюють, за винятком того, що використовують тромбін людини (0,005од/мл) і хромогенний субстрат S-2238 (Kabi Vitrum AB, 7 кМ) c) Вимірювання антикоагулянтної активності Аналіз in vitro виконують так венозну кров лю 56197 20 19 дини, щура або кролика збирають і додають прямо f) Вимірювання антитромботичної активності m до розчину цитрату натрію (3,2г/100мл, 9 частин vivo крові до 1 частини цитратного розчину) Плазму Утворення тромбу викликається з використанкрові одержують центрифугуванням (1 ОООд, 15 ням методу, аналогічного описаному Vogel et al , хвилин) і зберігають при 2 - 4°С Узвичаєні тести Thromb Research , 1989, 54 399 - 410 Групу щурів визначення протромбінового часу (РТ) ЗДІЙСНЮЮТЬ Alderley Park Wistar анестезують і виконують опев присутності різних концентрацій випробовуваної рацію, щоб оголити порожню вену Колатеральні сполуки і розраховують концентрацію випробовувени перев'язують та накладають два нетуп шви, ваної сполуки, необхідну для подвоєного часу коана 0,7см в бік, навколо нижньої порожньої вени гулювання, яку надалі позначатимемо як СТ2 В Випробовувану сполуку вводять внутрішньовенно аналізі РТ випробовувану сполуку і плазму крові або перорально При ВІДПОВІДНИХ інтервалах часу шкубують при 37°С протягом 10 хвилин Потім допісля цього вводять тканинний тромбопластин дають тканинний тромбопластин з кальцієм (Sigma (30мкл/кг) через яремну вену, і через 10 секунд Limited, Poole, England) та визначають утворення затягують двома швами, щоб спричинити застій в фібрину і час, необхідний для формування зсідка перев'язаній частині порожньої вени Через 10 хвилин вирізають перев'язану тканину і витягають d) Тест активності на дисемшовану внутрішз неї тромб, промокають його і зважують ньосудинну коагуляцію у щурів in vivo Голодні щури самці Alderley Park (300 - 450г) В основному сполуки формули (І) мають актиодержують через оральний зонд попередню дозу вність при таких концентраціях або дозах, принайсполуки (5мл/кг) або пустушку (5% DM SO/PEG 200) мні, в одному з вищезазначених тестів від а) до с) протягом різних періодів часу до того моменту, як тест а) ІС50 (Фактор Ха) в діапазоні, наприїх анестезують з Intraval® (120мг/кг внутрішньочеклад, 0,001 -25мкМ, ревно) Ліву яремну вену і праву сонну артерію тест b) IC50 (тромбін), наприклад, більше, ніж оголюють та вставляють канюлю Кров (1мл) від40мкМ, бирають з сонної артерії через канюлю в 3,2%-ний тест с) СТ2 (РТ) в діапазоні, наприклад, 0,1 тринатрій цитрат Суцільну кров (0,5мл) потім об50мкМ робляють з ЕДТА і використовують для визначенПредметом винаходу є сполука формули (І) ня числа тромбоцитів, у той час як залишок або и фармацевтичне прийнятна сіль, для викорицентрифугують (5 хвилин, 20000д) і одержану пластання в медичній терапії зму заморожують для подальшого визначення Іншим предметом винаходу є фармацевтична рівня лікарського засобу, фібриногену або комплекомпозиція, що містить гетероциклічну похідну ксу тромбіну з антитромбіном (ТАТ) Рекомбінантформули (І) або фармацевтичне прийнятну її сіль, ний тканинний фактор людини (Dade Innovm Cat В в поєднанні з фармацевтичне прийнятним розрі4212-50), реконструйований за виробничою спеджувачем або носієм цифікацією, вливають у вену (2мл/кг/год) через Композиція може бути у формі, ПІДХОЖІЙ ДЛЯ канюлю протягом 60 хвилин Негайно по закінченні перорального використання, наприклад, таблетки, вливання 2 мл зразка крові відбирають і визначакапсули, водного або масляного розчину, суспензії ють КІЛЬКІСТЬ тромбоцитів, рівень лікарського засоабо емульсії, для місцевого застосування, наприбу, концентрацію фібриногену плазми і ТАТ комклад, у формі крему, мазі, гелю або водного чи плексу Тромбоцити лічать з використанням маслянистого розчину або суспензії, для назальаналізатора крові Coulter T540 Фібриноген плазми ного використання, наприклад, у формі лікарського і рівні ТАТ визначають з використанням аналізу порошку для вдихання носом, аерозолю або назазгортання (Sigma Cat 880-В) і ТАТ ELISA (Behnng), льних крапель, для вапнального або ректального ВІДПОВІДНО Концентрацію сполуки у плазмі визнавикористання, наприклад, у формі супозиторію, чають за допомогою бюаналізу, використовуючи для введення за допомогою інгаляції, наприклад, людсмький Фактор Ха і хромогенний субстрат тонко здрібненого порошку, такого як сухий пороS2765 (Kabi), результати СПІВВІДНОСЯТЬ З калібрушок, мікрокристалічної форми або рідкого аерозовальною кривою (Fragmm) і виражають в одиницях лю, для під'язичного або трансбукального викорианти-Фактора Ха Дані аналізують так викликане стання, наприклад, у формі таблетки або капсули, тканинним фактором зниження КІЛЬКОСТІ тромбоабо для парентерального використання (що вклюцитів нормалізується щодо КІЛЬКОСТІ тромбоцитів, чає внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньом'язопідрахованих у предозованих щурів, і активність ве, внутрішньосудинне введення або інфузію), лікарського засобу виражається як відсоток інгібунаприклад, стерильного водного або маслянистого вання викликаної тканинним фактором тромбоцирозчину чи суспензії Взагалі названі композиції топенії порівняно з даними, одержаними на контможуть бути приготовані у звичайний спосіб, викорольних тваринах, які отримували пустушку ристовуючи узвичаєні інертні наповнювачі Сполуки є активними, якщо має місце статично вірогідне (р 330°С, 1Н NMR (300MHz, flMCO-d6) 5 = 8,05 (m, 5H), 9,32 (d, 1H), 9,67 (s, 1H) ppm, MS m/z 201 (M+H)+ Приклад 10 6-Бромнафт-2-илсульфонілхлорид (470мг) додають однією порцією до суміші 1-[2метоксикарбоніл-4-(4-піридил)бензоіл]піперазину (500мг) і триетиламшу (311 мг) в дихлорметані (5мл) при температурі довкілля Через 10 хвилин суміш концентрують у вакуумі і одержаний залишок очищають флеш-хроматографією при 3psi на силікагелі (Merck ART 9385), елююючи спочатку дихлорметаном, потім 1%-ним і 2%-ним за об'ємом метанолом в дихлорметані Таким чином одержують 1-(6-бромнафт-2-илсульфо-ніл)-4-[2метоксикарбоніл-4-(4-піридил)бензоіл]піперазин (866мг) у вигляді пінявої речовини, 1Н NMR (250MHz, CDCI3) 5 = 3,03 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,34 (t, 2Н), 3,56 (s, ЗН), 3,94 (широкий s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,48 (dxd, 2Н), 7,70 - 7,82 (т, ЗН), 7,86 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,71 + (dxd, 2Н) ppm, MS m/z 594/596 (М+Н) (1 Br зразок) 4-[2-метоксикарбоніл-4-(4піридил)бензоіл]піперазин одержують так 31 56197 Розчин трет-бутилоксикарбоніл піперазину (14,4г) в хлороформі (20мл) додають краплями до розчину 4-6 ром-фталевого ангідриду (17,5г) у хлороформі (50мл) при температурі довкілля Реакційну суміш перемішують при 60°С протягом ще 1 години, потім концентрують у вакуумі до одержання масла Одержують суміш ізомерів (31,9г) (структури 'С і 'D') Карбонат калію (10,7г) і д и мети л сульфат (9,71г) додають до розчину ізомерної суміші кислот (C+D) в ацетоні (60мл) і суміш перемішують протягом 2-ух годин при температурі довкілля Розчин, що містить ефіри (E+F), фільтрують і фільтрат концентрують у вакуумі з одержанням речовини у вигляді смоли (33,0г), яку очищають за допомогою препаративної ВЕРХ на силікагелі PhaseSer NP Silica, 15 - 35мкм, 60А, елююючи 25% - 50%-ним за об'ємом ЕА в ізогексані Таким чином одержують речовину з структурою 'Е' (12,86г), ізомер з меншою рухливістю при хроматографії, т пл 131 - 132°С, 1Н NMR (400MHz, CDCI3) 5 = 1,46 (s, 9Н), 3,14 (t, 2Н), 3,36 (широкий з, 2Н), 3,56 (широкий s, 2Н), 3,77 (широкий s, 2Н), 3,89 (s, ЗН), 7,16 (d, 1H), 7,71 (dxd, 1H), 8,17 (d, 1H) ppm, MS m/z 427/429 (М+Н)+ (1 Вг зразок) З розчину речовини структури 'Е' (4,27г) в сухому ДМФА (40мл) витісняють кисень шляхом барботування аргону протягом 5 хвилин, потім додають тетракіс(трифеніл-фосфш)паладій (0) (1,15г), дихлорид біс-трифенілфосфш-паладію (0,70г) і окис срібла (1) (2,32г) та суміш перемішують протягом 5 хвилин при 100°С, потім додають триметил-(4-піридил)-станан (3,63 г) і нагрівають при 100°С протягом 15 хвилин Суміш потім охолоджують і перемішують при температурі довкілля протягом 20 годин, потім фільтрують через кізельгур та концентрують у вакуумі до залишку чорного кольору, який перемішують з 1,0М фторидом калію (20мл) протягом 1 години, потім екстрагують ЕА (З х 25мл) Екстракти висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують до одержання масла чорного кольору, яке частково очищають за допомогою флеш-хроматографм при 3psi на силікагелі (Merck ART 9385), елююючи 25% і 50%-ним за об'ємом ЕА в ізогексані, потім 2% і 4%-ним за об'ємом метанолом в дихлорметані Остаточну очистку проводять за допомогою рідинної хроматографії при середньому тиску на BIOTAGE®P45, елююючи ЕА при 10psi і одержують 1-третбутоксикарбоніл-4-[2-метоксикарбоніл-4-(4 32 піридил)бензоіл]піперазин (1,94г), т пл 144 f 146°С, H NMR (300MHz, CDCI3) 6 = 1,46 (s, 9H), 3,20 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,93 (s, ЗН) , 7,42 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,84 (dxd, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,73 (d, 2H) ppm, MS m/z 370 + (M+H) 2,2 молярний розчин хлористого водню в сірчаному ефірі (2,9мл) додають до розчину сполуки структури 'В' (1,05г) в дихлорметані (Юмл) та суміш перемішують протягом 4-х годин при температурі довкілля Рідину декантують, а залишкову смолу розтирають з сірчаним ефіром з одержанням твердих частинок білого кольору, які обробляють насиченим водним розчином бікарбонату натрію, потім екстрагують ЕА (3 х Юмл) Об'єднані органічні екстракти висушують над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують з одержанням 1-[2-метоксикарбоніл-4-(4-піридил)бензоіл]піперазину (500мг) у вигляді піни білого кольору, 1Н NMR (250MHz, flMCO-d6) 5 = 2,45 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,68 (а, ЗН), 7,33 (d, 1H), 7,62 (dxd, 2H), 7,93 (dxd, 1Н), 8,10 (d, 1H), 8,53 (dxd, 2H) ppm, MS m/z 326 (М+Н)+ Приклад 11 Суспензію 4-(4-піридил) бензойної кислоти (натрієва сіль) (190мг, 0,86ммолю) в дихлорметані (Юмл) обробляють при перемішуванні оксалілхлоридом (0,2мл, 2,3ммоль), та ДМФА (каталітична КІЛЬКІСТЬ) ПІСЛЯ перемішування протягом 2-ох го дин додають наступну порцію оксалілхлориду (0,2мл, 2,3ммоль) і ДМФА (каталітична КІЛЬКІСТЬ) та суспензію перемішують протягом наступних 4-ох годин Розчинник вилучають у вакуумі і залишок після підсушування суспендують в дихлорметані (20мл) і обробляють за допомогою 2(пдроксиметил)-4-(6-бромнафт-2-илсульфо-ніл) піперазину (ЗООмг, 0,78ммоль) і триетиламшу (0,36мл, 2,5ммоль) Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розбавляють дихлорметаном (20мл) і водою (20мл) Утворюється рясний осад, який відфільтровують, висушують і пере кристал і зо вують з ЕА (1 Омл) з одержанням 1 -(6-бромнафт-2илсульфоніл)-3-(пдроксиметил)-4-[4-(4піридил)бензоіл]піперазину у вигляді безбарвних 1 твердих частинок (250мг), Н NMR (300MHz, ДМСО-de) 5 = 3-4 ppm (широкий, 2Н), 5 = 7,2 ppm (d, 2Н), 5 = 7,7 ppm (d, 2Н), 5 = 7,8 ppm (m, 4H), 5 = 8,2 ppm (t, 2H), 5 = 8,4 ppm (s, 1H), 5 = 8,45 ppm (s, 1H), 5 = 8,6 ppm (d, 2H), сигнали, зумовлені ЕА (1 молярний еквівалент), також присутній, MS (М+Н)+ 566/568 (1 Вг зразок), елементним аналізом знайдено С, 56,8, Н, 4,9, N, 6,3%, C27H24BrNaSO4 С 4 Н 8 О 2 розраховано С, 56,9, Н, 4,9, N, 6,4% 3-(Гідроксиметил)-4-(6-бромнафт-2илсульфоніл)піперазин одержують так Моноацетат 3-(пдроксиметил)піперазину (1,1г, 6,25ммоля) і триетиламш (2,2мл, 2,5 еквіваленти) перемішують при кімнатній температурі в дихлорметані (50мл) і суспезію обробляють за допомогою 6-бромнафт-2-илсульфонілхлориду (2,0г, 6,5ммоль) Суміш перемішують протягом ночі і потім розбавляють дихлорметаном (50мл), розчин промивають послідовно водою, насиченим розчи 34 33 56197 ном бікарбонату натрію і розсолом Висушують1 -(5-хлорбензофуран-2-ілсульфоніл) піперазин (PS папір) і упарюють розчин та одержують речоодержують так вину у вигляді безбарвної піни (1г) її потім піддаРозчин піперазину (1,15г, 13,4ммоля) і триетиють хроматографії на силікагелі (S1O2, дихлормеламіну (4,7мл, 46,5ммоль) в дихлорметані (ЗОмл) тан метанол 19 1 за об'ємом) і одержують 2при перемішуванні охолоджують до приблизно 5°С (пдроксиметил)-4-(6-бромнафт-2і потім додають розчин 5-хлорбензофуран-2илсульфоніл)піперазин у вигляді безбарвної піни сульфонілхлориду (1,69г, 7,8ммоль) в дихлорме(670мг), яку використовують без подальшого очитані (Юмл) Перемішування продовжують протя1 щення, Н NMR (300MHz, CDCI3) 5 = 2,3 ppm (t, гом 15 хвилин, потім реакційну суміш нагрівають 1Н), б = 2,5 ppm (dt, 1Н), б = 2,9-3,1 ppm (m, ЗН), 5 до температури довкілля понад 2-ох годин при = 3,5 ppm (dd, 1H), 6 = 3,6 ppm (m, ЗН), б = 7,6 - 8,0 перемішуванні До реакційної суміші додають воду ppm (m, 4H), 5 = 8,1 ppm (s, 1H), 5 = 8,3 ppm (s, і органічний шар ВІДДІЛЯЮТЬ, цей шар промивають + 1H), MS (M+H) 385/387 (1 Br зразок) водою (ДВІЧІ), розсолом (один раз), потім висушують над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють Приклад 12 з одержанням продукту у вигляді смоли жовтого Суспензію, приготовану з 4-(4кольору Цю смолу піддають хроматографії на піридил)бензойноі кислоти (133мг, 0,67ммолю) в силікагелі (Merck ART 9385, елююючи дихлормеДМФА (5мл), при перемішуванні обробляють потаном, який містить частини метанолу, що збільслідовно гідратом 1-пдроксибензотриазолу (108мг, шуються, аж до 10% за об'ємом) з одержанням 0,8ммоль), хлорпдратом 1-(3продукту у вигляді твердих частинок жовтого кодиметиламшопропіл)-3-етилкарбодиміду (153мг, льору, розтирання діетиловим ефіром дає 50,8ммоль) і 1-(5-хлорбензофуран-2-ілсульфохлорбензофуран-2-ілсульфонілпіперазин у вигляді ніл)піперазином (201 мг, 0,67ммоль) Після перебезбарвної твердої речовини (1,11г), яку викорисмішування протягом ночі розчинник вилучають у товують без подальшого очищення, 1Н NMR вакуумі і залишок піддають хроматографії на силі(CDCI3) 6 = 2,8 - 3,0 ppm (t, 4H), 6 = 3,2 - 3,4 ppm (t, кагелі (Merck ART 9385, елююючи дихлорметаном, 4H), 5 = 7,3 ppm (s, 1H), 5 = 7,45 ppm (dd, 2H), 5 = що містить 2% за об'ємом метанолу) та одержують 7,7 ppm (s, 1H), MS (M+H)+ 301/303 1-(5-хлорбензофуран-2-ілсульфоніл)-4-[4піридил)бензоіл]піперазин у вигляді безбарвних Необхідний вихідний матеріал 5твердих частинок (40мг), 1Н NMR (СВСІ3) 5 = 3,2 хлорбензофуран-2-ілсуль-фонілхлорид одержують 3,4 ppm (широкий s, 4H), 5 = 3,6 - 4,0 ppm (широяк описано в Європейській Патентній Заявці 0 355 кий s, 4H), 5 = 7,35 ppm (s, 1H), 5 = 7,5 ppm (m, 827 (Mocmda, ПОХІДНІ гидантошу) 6Н), 5 = 7,7 ppm (m, ЗН), 5 = 8,7 ppm (d, 2H), MS Приклад 13 + (M+H) 482/484 Подальші приклади наведено в Таблиці Но Сполука Спооз.6 1 4- (2-метшшіримндин-4і л ) б е н з о ї д х л о р и д 1 + 1(б-бромнафт-2илсульфоніл)піперазин 2 4-(2,б-диметилпіримідин—4-2л)бензойна к и с л о т а 2 + 1-{6~0ромнафт2-илсульфоніл)піперазин: р е а к ц і я з в и к о ристанням 1-(3-диметиламінопропхл)-3е тил-карСодіімхду 1 HS: m/z 551/Е53 (М+Н)* 1 Ег зразок *Н HMR{MHz, р о з ч и н н и к ) (300MHZ, ,UMCO-ds!6=2 f S 6 { S , 3 H ) , 3 , O 8 a>rs,4H) ,3,53fbria,4H),7.46