Заміщені похідні діоксиду тіазолбензоізотіазолу і їх застосування

1. Сполуки формули І R1 R2 2 (19) 1 3 83057 4 морфоліном, тіоморфоліном, NO2, CN, О-(С1-С6)разинон, N-(С1-С6-алкілен)-піперазин, N-(С1-С6алкілом, S(О)0-2-(С1-С6)-алкілом, SO2-N(R9)(R10), алкілен)-піперазинон, морфолін, тіоморфолін і CO-(С1-С6)-алкілом, -СООН, (С1-С6)-алкіленфенільні кільця можуть бути одно- або багатораСООН, -СОО(С 1-С6)-алкілом, (С0-С6)-алкілензово заміщені F, Сl, Вr, (СН2)0-2ОН, COOH, CN, СОО(С 1-С6)-алкілом, С3-С10-циклоалкілом, феніNO2, -О-(С1-С6)алкілом, -NН-О-(С1-С6)-алкілом, лом, причому ці піперидинон, піперазин, піперази(CO)-NH-O-(С1-С6)-алкілен-N(R9)(R10), -(СO)-(С1нон, N(С1-С6-алкілен)-піперазин, N-(С1-С6-алкілен)С6)-алкілом, -(С1-С6)-алкілом, CF3, OCF3, піперазинон, морфолін, тіоморфолін і фенільні N(R9)(R10); кільця можуть бути одно- або багаторазово заміR2 означає Н, (С1-С6)-алкіл, COOH, (С1-С6)щені F, Сl, Вr, (СН2) 0-2ОН, СООН, CN, NO2 , -О-(С1алкілен-СООН, -СОО(С 1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіленС6)-алкілом, -NH-О-(С1-С6)-алкілом, -(CO)-NH-OСОО(С 1-С6)-алкіл; (С1-С6)-алкілен-N(R9)(R10), -(СО)-(С1-С6)-алкілом, R3 означає Н, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіленарил, (С1-С6)-алкілом, CF3, OCF3 , N(R9)(R10); С(О)-арил, (С1-С6)-алкіленгетероцикл, СО-(С1-С6)R2 означає Н, арил, СООН, (С1-С6)-алкілен-СООН, алкіл; -СОО(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкілен-СОО(С 1-С6)R4, R5 означають Н; алкіл; (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С1-С6)R6, R7 означають Н; алкіленарил, гетероцикл, (С1-С6)R8 означає Н; алкіленгетероцикл, CF3, OCF3, CN, -(CH2)1-6-OH, OR9 означає Н, (С1-С4)-алкіл; (С1-С6)-алкіл, СО-(С1-С6)-алкіл, С(О)О-алкіл, СОR10 означає Н, (С1-С4)-алкіл; ОН, CON(R9)(R10), причому арильні залишки, а а також їх фармацевтично прийнятні солі. також гетероциклічні залишки можуть бути одно4. Сполуки формули І за будь-яким з пп. 1-3, які або багаторазово заміщені F, Сl, Вr, (СН2)0-2ОН, відрізняються тим, що в ни х (С1-С6)-алкілом, (С2-С6)-алкенілом, (С2-С6)R1 означає феніл, причому феніл може бути одноалкінілом, CF3 OCF3, N(R9)(R10), піперидиноном, або багаторазово заміщений F, Сl, Вr, (СН2)0-2ОН, піперазином, піперазиноном, N-(С1-С6-алкілен)(С1-С6)-алкілом, (С2-С6)-алкенілом, (С2-С6)піперазином, N-(С1-С6-алкілен)-піперазиноном, алкінілом, CF3, OCF3 , N(R9)(R10), піперидиноном, морфоліном, тіоморфоліном, NO2, CN, О-(С1-С6)піперазином, піперазиноном, N-(С1-С6-алкілен)алкілом, S(О)0-2-(С1-С6)-алкілом, SO2-N(R9)(R10), піперазином, N-(С1-С6-алкілен)-піперазиноном, СО-(С1-С6)-алкілом, -СООН, (С1-С6)-алкіленморфоліном, тіоморфоліном, NO2, CN, О-(С1-С6)СООН, -СОО(С 1-С6)-алкілом, (С1-С6)-алкілен-СОО алкілом, S(О)0-2-(С1-С6)-алкілом, SO2-N(R9)(R10), (С1-С6)-алкілом, С3-С10-циклоалкілом, фенілом; СО-(С1-С6)-алкілом, -COOH, (С1-С6)-алкіленR3 означає Н, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіленарил, СООН, СОО(С 1-С6)-алкілом, (С1-С6)-алкіленС(О)-арил, (С1-С6)-алкіленгетероцикл, СО-(С1-С6) СОО(С 1-С6)-алкілом, С3-С10-циклоалкілом, феніалкіл; лом, причому ці піперидинон, піперазин, піперазиR4, R5 означають незалежно один від одного Н, F, нон, N-(С1-С6-алкілен)-піперазин, N-(С1-С6Сl, Вr, (С1-С6)-алкіл, CF3, OCF3, NO 2, N(R9)(R10), алкілен)-піперазинон, морфолін, тіоморфолін і CN, О-(С1-С6)-алкіл, СО-(С1-С6)-алкіл, СООН, (С1фенільні кільця можуть бути одно- або багатораС6)-алкілен-СООН, -CON(R9)(R10), (С1-С6)зово заміщені F, Сl, Вr, (СН2)0-2ОН, COOH, CN, алкілен-CОN(R9)(R10), СОО(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)NO2, O-(С1-С6)-алкілом, -NH-О-(С1-С6)-алкілом, алкілен-СОО(С 1-С6)-алкіл, S(О)0-2-(С1-С6)-алкіл, (CO)-NH-O-(С1-С6)-aлкiлeн-N(R9)(R10), -(СО)-(С1S(O)2-N(R9)(R10), CH 2OH, СН2ОСН3; С6)-алкілом, -(С1-С6)-алкілом, CF3, OCF3, R6, R7 означають незалежно один від одного Н, F, N(R9)(R10); Сl, Вr, (С1-С6)-алкіл, циклопропіл, тетрафторцикR2 означає Н, (С1-С6)-алкіл, -С(О)О-(С1-С6)-алкіл, лопропіл, дифторциклопропіл; або (С1-С6)-алкілен-(С(О)О-(С1-С6)-алкіл, -СООН, -(С1R6 і R7 разом означають групу =СН2; С6)-алкілен-СООН; R8 означає Н, СН3, CF3, CH2 OH; R3 означає Н, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіленарил, R9 означає Н, (С1-С4)-алкіл; С(О)-арил, (С1-С6)-алкіленгетероцикл, СО-(С1-С6)R10 означає Н, (С1-С4)-алкіл; або алкіл; R9 і R10 утворюють разом з атомом N, до якого R4, R5 означають Н; вони приєднані, 3-9-членну циклічну систему; R6, R7 означають Н; а також їх фізіологічно прийнятні солі. R8 означає Н; 3. Сполуки формули І за п. 1 або 2, які відрізняR9 означає Н; ються тим, що в ни х R10 означає Н; R1 означає феніл, нафтил, тіонафтил, піридил, а також їх фізіологічно прийнятні солі. причому феніл, нафтил, тіонафтил і піридил мо5. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1-4 для жуть бути одно- або багаторазово заміщені F, Сl, приготування лікарського засобу. Вr, (СН2)0-2ОН, (С1-С6)-алкілом, (С2-С6)-алкенілом, 6. Застосування за п. 5 для приготування лікарсь(С2-С6)-алкінілом, CF3, OCF3, N(R9)(R10), піперикого засобу для зниження цукру крові. диноном, піперазином, піперазиноном, N-(С1-С67. Застосування за п. 5 для приготування лікарсьалкілен)-піперазином, N-(С1-С6-алкілен)кого засобу для лікування діабету типу II. піперазиноном, морфоліном, тіоморфоліном, NO2, 8. Застосування за п. 5 для приготування лікарсьCN, O-(С1-С6)-алкілом, S(O)0-2-(С1-С6)-алкілом, кого засобу для лікування порушень ліпідного і SO2-N(R9)(R10), СО-(С1-С6)-алкілом, COOH, (С1вуглеводного обміну. С6)-алкілен-СООН, СОО(С1-С6)-алкілом, (С1-С6)9. Застосування за п. 5 для приготування лікарсьалкілен-СОО(С 1-С6)-алкілом, С3-С10-циклоалкілом, кого засобу для лікування артеріосклеротичних фенілом, причому ці піперидинон, піперазин, піпеявищ. 5 83057 6 10. Застосування за п. 5 для приготування лікарського засобу для лікування інсулінорезистентності. Даний винахід стосується заміщених похідних діоксиду тіазолбензотіазолу, а також їх фізіологічно прийнятних солей і фізіологічно функціональних похідних. У рівні техніки вже описані структурно подібні похідні діоксиду бензоізотіазолу, а також їх застосування для лікування діабету [WO 02/11722]. Завданням даного винаходу є одержання сполук, за допомогою яких можна запобігати і лікувати цукровий діабет. Для цього сполуки повинні проявляти терапевтично придатну дію, що знижує рівень цукру в крові. Зокрема, ці сполуки повинні виявляти, у порівнянні зі сполуками з [WO 02/11722], поліпшену дія або поліпшений ADMEпрофіль (абсорбції, розподілу, метаболізму і екскреції). Таким чином, даний винахід стосується сполук формули І, де R1, R2 означають незалежно H, арил, COOH, (С1-С6)-алкілен-СООН, -COO(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкілен-СОО (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкіл, (C2-C6)-алкеніл, (С1-С6)-алкіленарил, гетероцикл, (С1-С6)-алкіленгетероцикл, CF3, OCF3, CN, (CH2)1-6ОН, О-(С1-С6)-алкіл, СО-(С1-С6)-алкіл, -С(О)Оалкіл, COOH, CON(R9)(R10), причому арильні залишки, так само як і гетероциклічні залишки можуть бути одно- або багаторазово заміщені F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, (С1-С6)-алкілом, (С2-Сб )-алкенілом, (С2-С6)-алкінілом, CF3, OCF 3, N(R9) (R10), піперидиноном, піперазином, піперазиноном, N-(С1-С6алкілен)-піперазином, N-(С1-С6-алкілен)піперазиноном, морфоліном, тіоморфоліном, NO2, CN, О-(С1-С6)-алкілом, S(O)0-2-(С1-С6)-алкілом, SO2-N(R9) (R10), CO-(C 1-С6)-алкілом, -COOH, (С1С6)-алкілен-COOH, COO(С1-С6)-алкілом, (С1-С6)алкілен-СОО(С 1-Сб )-алкілом, (C3-C10)циклоалкілом, фенілом, причому ці піперидинон, піперазин, піперазинон, N-(С1-С6-алкілен)піперазин, N-(С1-Сб-алкілен)-піперазинон, морфолін, тіоморфолін і фенільні кільця можуть бути одно- або багаторазово заміщені F, Cl, Br, (СН2)02OН, COOH, CN, NO 2, -О-(С 1-С 6)-алкілом, -NН-О(С1-Сб )-алкілом, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-алкілен-N(R9) (R10), -(СО)-(С1-С6)-алкілом, -(С1-Сб )-алкілом, CF3, OCF3, N(R9) (R10); R3 означає H, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)алкіленарил, -С(О)-арил, (C1-C6)алкіленгетероцикл, CO-(С1-С6)алкіл, причому ари льні і гетероциклічні залишки можуть бути заміщені один раз або декілька разів F, Cl, Br, (С1-С6)алкілом, COOH, COO(С1-С6)-алкілом, CF3 або OCF3; R4, R5 означають незалежно один від одного H, F, Cl, Br, (С1-С6)алкіл, CF3, OCF3, NO2, N(R9)(R10), CN, О-(С1-С6)-алкіл, CO-(С1-С6)-алкіл, COOH, (C 1-C6)-алкілен-СООН, CON(R9) (R10), (C 1C6)-алкілен-CON(R9) (R10), COO(C 1-С6)-алкіл, (С1С6)-алкілен-СОО(С 1-С6)-алкіл, S(O)2-(С1-С6)-алкіл, S(O)2-N(R9) (R10), CH 2OH, CH 2OCH3; R6, R7 означають незалежно один від одного H, F, Cl, Br, (С1-С6)-алкіл, циклопропіл, тетрафторциклопропіл, дифторциклопропіл; або R6 і R7 утворюють разом групу =СН2; R8 означає H, CH 3, CF3, CH2 OH; R9 означає H, (С1-С4)-алкіл; R10 означає H, (С1-С4)-алкіл; або R9 і R10 утворюють разом з атомом N, до якого вони приєднані, 3-9-членну циклічну систему; а також їх фізіологічно прийнятні солі. Переважними є сполуки формули І, у якій один або декілька залишків мають наступне значення: R1 означає арил, (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)алкеніл, (С1-С6)-алкіленарил, гетероцикл, (С1-С6)алкіленгетероцикл, CF3, OCF 3, CN, (CH2)1-6 OH, О(С1-С6)-алкіл, CO-(С1-С6)-алкіл, С(О)О-алкіл, COOH, CON(R9)(R10), причому арильні залишки, а також гетероциклічні залишки можуть бути одноабо багаторазово заміщені F, Cl, Br, (СН2)0-2ОН, (С1-С6)-алкілом, (С2-Сб )-алкенілом, (С2-С6)алкінілом, CF3, OCF3 , N(R9)(R10), піперидиноном, піперазином, піперазиноном, N-(С1-С6-алкілен)піперазином, N-(С1-С6-алкілен)-піперазиноном, морфоліном, тіоморфоліном, NO2, CN, О-(С1-С6)алкілом, S(О)0-2-(С1-С6)-алкілом, SO2-N(R9) (R10), CO-(C1-C6)-алкілом, -COOH, (С1-С6)-алкіленСООН, -COO(С1-С6)-алкілом, (С0-С6)-алкіленCOO(С1-С6)-алкілом, C3-C10-циклоалкілом, фенілом, причому ці піперидинон, піперазин, піперазинон, N-(С1-С6-алкілен)-піперазин, N-(С1-С6алкілен)-піперазинон, морфолін, тіоморфолін і фенільні кільця можуть бути одно- або багаторазово заміщені F, Cl, Br, (CH2)0-2OH, COOH, CN, NO2, -О-(С1-С6)-алкілом, -NH-O-(С1-С6)-алкілом, (CO)-NH-O-(C1-С6)-алкілен-N(R9) (R10), -(CO)-(C 1C6)-алкілом, -(С1-Сб )-алкілом, CF3, OCF 3, N(R9) (R10); R2 означає H, арил, COOH, (С1-С6)-алкіленСООН, -COO(C1-С6)-алкіл, (C1-С6)-алкіленСОО(С 1-С6)-алкіл; (С1-С6)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С1-С6)-алкіленарил, гетероцикл, (С1-С6)алкіленгетероцикл, CF3, OCF3, CN, -(CH2)1-6-OН, O(C1-C6)-алкіл, CO-(C1-Сб )-алкіл, С(О)О-алкіл, COOH, CON(R9)(R10), причому арильні залишки, а також гетероциклічні залишки можуть бути одноабо багаторазово заміщені F, Cl, Br, (СН2)0-2ОН, (С1-С6)-алкілом, (С2-С6)-алкенілом, (C2-C6)алкінілом, CF3 OCF3, N(R9)(R10), піперидиноном, піперазином, піперазиноном, N-(С1-С6-алкілен) 7 83057 8 піперазином, N-(С1-С6-алкілен)-піперазиноном, R1 означає феніл, причому феніл може бути морфоліном, тіоморфоліном, NO2, CN, O-(С1-С6)один раз або декілька разів заміщений F, Cl, Br, алкілом, S(O)0-2-(C1-С6)-алкілом, SO2-N(R9) (R10), (СН2)0-2ОН, (С1-С6)-алкілом, (С2-С6)-алкенілом, (C2CO-(C1-С6)-алкілом, -COOH, (С1-С6)-алкіленC6)-алкінілом, CF3, OCF3 , N(R9)(R10), піперидиноСООН, -СОО(С 1-С6)-алкілом, (С1-С6)-алкілен-СОО ном, піперазином, піперазиноном, N-(С1-С6 (С1-С6)-алкілом, С3-С10-циклоалкілом, фенілом; алкілен)-піперазином, N-(С1-С6-алкілен)R3 означає H, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)піперазиноном, морфоліном, тіоморфоліном, NO2, алкіленарил, -С(О)-арил, (C1-C6)CN, О-(С1-С6)-алкілом, S(О)0-2-(С1-Сб )-алкіл, SO2алкіленгетероцикл, CO-(С1-С6) алкіл; N(R9) (R10), CO-(C 1-С6)-алкілом, COOH, (С1-С6)R4, R5 означають незалежно один від одного алкілен-СООН, СОО(С 1-С6)-алкілом, (C1-C6)H, F, Cl, Br, (С1-С6)алкіл, CF3, OCF3, NO2, алкілен-СОО(С 1-С6)-алкілом, (С3-С10)N(R9)(R10), CN, О-(С1-С6)-алкіл, CO-(C1-Сб )-алкіл, циклоалкілом, фенілом, причому ці піперидинон, COOH, (C 1-C6)-алкілен-СООН, -C0N(R9) (R10), (C 1піперазин, піперазинон, N-(С1-С6 -алкілен)C6)-aлкiлeн-CON(R9) (R10), COO(С1-С6)-алкіл, (С1піперазин, N-(C1-C6-алкілен)-піперазинон, морфоС6)-алкілен-СОО(С 1-С6)-алкіл, S(O)0-2-(C1-С6)-алкіл, лін, тіоморфолін і фенільні кільця можуть бути S(O)2-N(R9) (R10), CH 2OH, CH2OCH3; одно-або багаторазово заміщені F, Cl, Br, (СН2)0-2R6, R7 означають незалежно один від одного ОН, COOH, CN, NO2, -O-(C1-C6)-алкілом, -NH-OH, F, Cl, Br, (С1-С6)алкіл, циклопропіл, тетрафтор(С1-С6)-алкілом, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-алкіленциклопропіл, дифторциклопропіл; або N(R9)(R10), -(CO)-(С1-С6)-алкілом, -(С1-С6)R6 і R7 разом означають групу =СН2; алкілом, CF3, OCF3, N(R9) (R10); R8 означає H, CH3, CF3, CH2 OH; R2 означає H, (С1-С6)-алкіл, -C(O)O-(С1-С6)R9 означає Н, (С1-С4)-алкіл; алкіл, -(С1-С6)-алкілен-С(О)О-(С1-С6)-алкіл, R10 означає H, (С1-С4)-алкіл; або COOH, -(С1-С6)-алкілен-СООН; R9 і R10 утворюють разом з атомом N, до якоR3 означає H, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)го вони приєднані, 3-9-членну циклічну систему; алкіленарил, -С(О)-арил, (C1-C6)а також їх фізіологічно прийнятні солі. алкіленгетероцикл, СО-(С1-С6)-алкіл; Особливо переважними є сполуки формули І, R4, R5 означають H; де один або дедекілька залишків мають наступне R6, R7 означають H; значення: R8 означає H; R1 означає феніл, нафтил, тіонафтил, піриR9 означає H; дил, причому феніл, нафтил, тіонафтил і піридил R10 означає H; можуть бути одно- або багаторазово заміщені F, а також їх фізіологічно прийнятні солі. Cl, Br, (CH2)0-2ОН, (С1-С6)-алкілом, (С2-Сб )Даний винахід стосується сполук формули І, у алкенілом, (С2-Сб )-алкінілом, CF3, OCF3, формі їх рацематів, рацемічних сумішей і чистих N(R9)(R10), піперидиноном, піперазином, піпераенантіомерів, а також їх діастереомерів і їх сумізиноном, N-(С1-С6-алкілен)-піперазином, N-(С1-С6шей. алкілен)-піперазиноном, морфоліном, тіоморфоліЯкщо залишки або замісники виявляються баном, NO2, CN, O-(С1-С6)-алкілом, S(О)0-2-(С1-С6)гаторазово в сполуках формули І, то всі вони неалкілом, SO2-N(R9) (R10), CO-(С1-С6)-алкілом, залежно один від одного можуть мати зазначені COOH, (C 1-С6)алкілен-СООН, СОО(С 1-С6)-алкілом, значення і бути однаковими або різними. (С1-Сб )-алкілен-СОО(С 1-С6)-алкілом, C3-C10Фармацевтично прийнятні солі на основі їх циклоалкілом, фенілом, причому ці піперидинон, більш високої водорозчинності в порівнянні з вихіпіперазин, піперазинон, N-(С1-С6-алкілен)дними або основними сполуками є особливо припіперазин, N-(С1-С6-алкілен)-піперазинон, морфойнятними для медичних застосувань. Ці солі повилін, тіоморфолін і фенільні кільця можуть бути нні мати фармацевтично прийнятний аніон або одно- або багаторазово заміщені F, Cl, Br, (СН2)0катіон. Прийнятними фармацевтично придатними кислотно-адитивними солями сполук даного вина2ОН, COOH, CN, NO2, -О-(С 1-С б )алкілом, -NH-O(С1-С6)-алкілом, -(CO)-NH-O-(C1-C6)-алкілен-N(R9) ходу є солі неорганічних кислот, таких як соляна (R10), -(CO)-(С1-С6)-алкілом, -(С1-С6)-алкілом, CF3, кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна, OCF3, N(R9) (R10); метафосфорна, азотна і сірчана кислоти, а також R2 означає H, (С1-С6)-алкіл, COOH, (С1-С6)органічних кислот, таких як, наприклад, оцтова алкілен-СООН, -COO(C 1-C6)-алкіл, (С1-С6)-алкіленкислота, бензолсульфонова, бензойна, лимонна, СОО(С 1-С6)-алкіл; етансульфонова, фумарова, глюконова, гліколева, R3 означає H, (С1-С6)-алкіл, (С1-С6)ізетіонова, молочна, лактобіонова, малеїнова, ябалкіленарил, -С(О)-арил, (С1-С6)лучна, метансульфонова, бурштинова, палкіленгетероцикл, CO-(С1-С6)-алкіл; толуолсульфонова і винна кислоти. Прийнятними R4, R5 означають H; фармацевтично придатними основними солями є R6, R7 означають H; солі амонію, солі лужних металів (такі як солі наR8 означає H; трію й калію), солі лужноземельних металів (такі як R9 означає H, (С1-С4)-алкіл; солі магнію й кальцію), солі трометамолу (2-аміноR10 означає H, (С1-С4)-алкіл; 2-гідроксиметил-1,3-пропандіолу), діетаноламіну, а також їх фармацевтично прийнятні солі. лізину або етилендіаміну. Особливо переважними є сполуки формули І, Солі з фармацевтично неприйнятним аніоном, де один або декілька залишків мають наступне такі як, наприклад, трифторацетат, також входять значення: у рамки даного винаходу як корисні проміжні продукти для одержання або очищення фармацевти 9 83057 10 чно прийнятних солей і/або для використання в N((C1-С6)-алкіл)-гетероцикл, N((C1-С6)-алкіл)-СО-Nнетерапевтичних застосуваннях, наприклад, за(арил)2, N((C1-С6)-алкіл)-СО-N-(гетероцикл)2, стосуваннях in vitro. N(арил)-СО-(С1-С6)-алкіл, N(гетероцикл)-СО-(С1Використовуване тут поняття "фізіологічно С6)-алкіл, N(apил)-COO-(C1-Cб )-aлкiл, функціональне похідне" означає будь-яке фізіолоN(гетероцикл)-СОО-(С1-С6)-алкіл, N(арил)-СОгічно прийнятне похідне сполуки формули І даного арил, N(гeтepoцикл)-CO-apил, N(apил)-COO-apил, винаходу, наприклад, складний ефір, що при ввеN(гетероцикл)-СОО-арил, Н(арил)-30-NH-(C 1денні ссавцеві, такому як, наприклад, людина, С6)алкіл), N(гетероцикл) -CO-NH-(С1-С6)-алкіл), здатний (прямо або опосередковано) утворювати N(арил)-СO-NH-арил, N(гетероцикл)-CO-NH-арил, сполуку формули І або її активний метаболіт. N(apил)-CO-N-((C1-С6)-алкіл)2, N(гетероцикл)-СОДо фізіологічно функціональних похідних відN((C1-С6)-алкіл)2, N(арил)-CO-N((C1-С6)-алкіл)носяться також проліки сполук даного винаходу, арил, N(гетероцикл)-CO-N((C1-C6)-алкіл)-арил, такі як, наприклад, описані в [H. Okada et al., N(apил)-CO-N-(apил)2, N(гетероцикл)-CO-NChera. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. Такі проліки (apил)2, арил, О-(СН2)n-арил, О-(СН2)n-гетероцикл, можуть метаболізуватися in vivo у сполуки даного причому n може дорівнювати 0-6, причому арильвинаходу. Ці проліки можуть самі бути або можуть ний залишок або гетероциклічний залишок може не бути е фективними. бути заміщений 1-3 рази F, Cl, Br, І, OH, CF3, NO2, Сполуки відповідно до даного винаходу моCN, OCF3, О-(С1-С6)-алкілом, (С1-С6)-алкілом, NH2, жуть також знаходитися в різних поліморфних фоNH(C1-C6)-алкілом, N((С1-С6)-алкілом)2, SO2-CH3, рмах, наприклад, у вигляді аморфних або кристаCOOH, COO-(C 1-Сб )-алкілом, CONH2. лічних поліморфних форм. Всі поліморфні форми Алкенільний залишок означає нерозгалужений сполук даного винаходу включені в обсяг даного або розгалужений вуглеводневий ланцюг із двома винаходу і є наступним аспектом даного винаходу. або декількома атомами вуглецю, а також одним Надалі, всі посилання на «сполуку (сполуки) або декількома подвійними зв'язками, такий як, відповідно до формули І», стосуються сполуки наприклад, вініл, аліл, пентеніл. (сполук) формули І, описаної вище, а також їх соАлкенільні залишки можуть бути одно- або балей, сольватів і фізіологічно функціональних похігаторазово заміщені прийнятними групами, такими дних. як, наприклад: Алкільний залишок означає нерозгалужений F, Cl, Br, I, CF3, NO2 , N3, CN, COOH, COO(C 1або розгалужений вуглеводневий ланцюг з одним С6)-алкіл, CONH2, CONH(C1-С6)-алкіл, CON[(CrC6)або декількома атомами вуглецю, такий як, наприалкіл]2, циклоалкіл, (С1-С10)-алкіл, (С2-С6)-алкініл, клад, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, гексил. O-(C1-С6)-алкіл, O-CO-(С1-С6)-алкіл, O-CO-(С1-С6)Алкільний залишок може бути одно- або багаарил, О-СО-(С1-С6)-гетероцикл; торазово заміщений прийнятними групами, такими PO3H2, SO 3H, SO 2-NH2, SO2NH(C1-C6)-алкіл, як, наприклад: SO2N[(C1-C6)-алкіл]2, S-(C1-C6)-алкіл, S-(CH2)nF, Cl, Br, I, CF3, NO2 , N3, CN, COOH, COO(С1алкіл, S-(СН2)n-гетероцикл, SO-(С1-С6)-алкіл, SOС6)-алкіл, CONH2, CONH(C1-С6)-алкіл, CON[(C1(СН2)n-арил, SO-(СН2)n-гетероцикл, SO2-(С1-С6)C6)-aлкiл]2, циклоалкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С2-С6)алкіл, SO2-(СН2)n-арил, SO2-(СН2)n-гетероцикл, алкініл, O-(C1-С6)-алкіл, О-СО-(С1-С6)-алкіл, O-COSO2-NH(CH2)n-apил, SO2-NH(СН2)n-гетероцикл, (С1-С6)-арил, О-СО-(С1-С6)-гетероцикл; SO2-N(C1-С6)алкіл(СН 2)n-арил, SO2-N(С1PO3H2, SO 3H, SO 2-NH2, SO2NH(С1-С6)-алкіл, С6)алкіл(СН 2)n-гетероцикл, SO2-N((CH2)n-арил)2, SO2N[(C1-Cб )-aлкiл]2, S-(C1-C6)-алкіл, S-(СН2)nSO2-N(CH2)n-(гетероцикл)2, причому n може доріварил, S-(СН2)n-гетероцикл, SO-(С1-С6)-алкіл, SОнювати 0-6 і арильний залишок або гетероцикліч(СН2)nарил, SO-(СН2)n-гетероцикл, SO2-(С1-С6)ний залишок може бути заміщений до двох разів F, алкіл, SO2-(СН2)n-арил, SO2-(СН2)nгетероцикл, Cl, Br, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF3 , O-(C1-C6)-алкілом, SO2-NH(СН2)n-арил, SO2-NН(СН2)n-гетероцикл, (С1-С6)-алкілом, NH2; SO2-N(C1-С6)алкіл)(СН2)n-арил, SO2-N(С1C(NH)(NH 2), NH2, NH-(C1-С6)-алкіл, N((С1-С6)С6)алкіл)(СН2)n-гетероцикл, SO2-N((CH2)n-арил)2, алкіл)2, NН(С1-С7)-ацил, NH-CO-(С1-С6)-алкіл, NHSO2-N((CH2)n-(гетероцикл)2, причому n може доріСOO-(С1-С6)-алкіл, NH-CO-арил, NH-COвнювати 0-6 і арильний залишок або гетероциклічгетероцикл, NH-СОО-арил, NH-COO-гетероцикл, ний залишок може бути заміщений до двох разів F, NH-CO-NH-(C1-С6)-алкіл, NH-CO-NH-арил, NH-COCl, Br, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF3 , O-(C1-C6)-алкілом, NH-гетероцикл, N(C1-С6)-алкіл-СО-(С1-С6)-алкіл, (С1-С6)-алкілом, NH2; N(C1-С6)алкіл-СОО-(С1-C6)-алкіл, N(С1-С6)алкілC(NH)(NH 2), NH2, NH-(C1-С6)-алкіл, N((С1-С6)СО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СО-гетероцикл, N(С1-С6)алкіл)2, NH(С1-С7)-ацил, NH-CO-(C1-С6)-алкіл, NHалкіл-СОО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СОО-гетероцикл, COO-(С1-С6)-алкіл, NH-CO-арил, NH-CON(С1-С6)алкіл-CO-NH-(C1-С6)-алкіл), N(C1-С6)гетероцикл, NH-СОО-арил, NH-COO-гетероцикл, алкіл-СО-NН-арил, N(C1-C6)-aлкiл-CO-NHNH-CO-NH-(С1-С6)-алкіл, NH-CO-NH-арил, NH-COгeтepoцикл, N((C1-C6)-алкіл)-CO-N-(C1-Сб )-алкіл)2, NH-гетероцикл, N(C1-C6)-алкiл-CO-(C1-C6)алкiл, NN((C1-Сб )-алкіл-СО-N(С1-Сб )-алкіл)арил, N((C1-С6)(С1-С6)алкіл-СОО-(С1-С6)-алкіл, N(С1-С6)алкіл-СОалкіл-CO-N(C1-С6)-алкіл)-гетероцикл, N((С1-С6)арил, N(С1-С6)-алкіл-СО-гетероцикл, N(С1-С6)алкіл)-СО-N-(арил)2, N((C1-C6)-алкіл)-CO-Nалкіл-СОО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СОО-гетероцикл, (гетероцикл)2, N(арил)-СО-(С1-С6)-алкіл, N(С1-С6)алкіл-СО-NН-(С1-С6)алкіл, N(C1-Сб )-алкілN(гетероцикл)-СО-(С1-С6)-алкіл, N(арил)-COO-(C1СО-NН-арил, N(С1-С6)алкіл-СО-NН-гетероцикл, С6)-алкіл, N(гетероцикл)-COO-(C1-С6)-алкіл, N((С1-С6)-алкіл)-СО-N-((C1-С6)-алкіл)2, N((C1-С6)N(арил)-СО-арил, N(гетероцикл)-СО-арил, алкіл-СО-N((С1-С6)алкіл)арил, N((C1-С6)-алкіл-СОN(арил)-СОО-арил, N(гетероцикл)-СОО-арил, 11 83057 12 N(арил)-CO-NH-(С1-С6)-алкіл, N((гетероцикл)-СО(apил)2, арил, O-(CH2)n-арил, О-(СН2)n-гетероцикл, NН-(С1-С6)-алкіл), N(арил)-CO-NH-арил, причому n може дорівнювати 0-6, причому арильN(гетероцикл)-CO-NH-арил, N(apил)-CO-N-((C1ний залишок або гетероциклічний залишок може С6)-алкіл)2, N(гетероцикл)-CO-N-((C1-С6)-алкіл)2, бути заміщений 1-3 рази F, Cl, Br, І, OH, CF3, NO2, N(арил)-СО-N((С1-С6)-алкіл)-арил, N(гетероцикл)CN, OCF3, О-(С1-С6)-алкілом, (С1-С6)-алкілом, NH2, СО-N((С1-С6)-алкіл)-арил, N(apил)-CO-N-(apил)2, NH(C1-C6)-алкілом, N((С1-С6)-алкілом)2, SO2-CH3, N(гeтepoцикл)-CO-N-(apил)2, арил, O-(CH2)n-арил, COOH, COO-(С1-С6)-алкілом, CONH2. О-(СН2)n-гетероцикл, причому n може дорівнювати Арильний залишок означає фенільний, наф0-6, причому арильний залишок або гетероциклічтильний, біфенільний, тетрагідронафтильний, ний залишок може бути заміщений 1-3 рази F, Cl, альфа- або бета-тетралон-, інданіл- або індан-1Br, І, OH, CF3, NO2 , CN, OCF3, О-(С1-С6)-алкілом, онільний залишок. (С1-С6)-алкілом, NH2, NH(C1-C6)-алкілом, N((С1-С6)Арильні залишки можуть бути одно- або багаалкілом)2, SO2-CH3, COOH, COO-(С1-С6)-алкілом, торазово заміщені прийнятними групами, такими CONH2. як, наприклад: Алкінільний залишок означає нерозгалужений F, Cl, Br, I, CF 3, NO2, N3, CN, COOH, COO (С1або розгалужений вуглеводневий ланцюг із двома С6)-алкіл, CONH2, CONH (C1-С6)-алкіл, СОN[(С1або декількома атомами вуглецю, а також одним С6)-алкіл]2, циклоалкіл, (С1-С10)-алкіл, (С2-С6)або декількома потрійними зв'язками, такий як, алкеніл, (C2-C6-алкініл), О-(С1-С6)-алкіл, O-CO-(C1наприклад, етиніл, пропініл, гексиніл. С6)-алкіл, О-СО-(С1-С6)-арил, O-CO-(C1-C6)Алкінільні залишки можуть бути одно- або багетероцикл; гаторазово заміщені прийнятними групами, такими PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH((С1-С6)-алкіл, як, наприклад: SO2N[(С1-С6)-алкіл]2, S-(C1-C6)-алкіл, S-(СН2)nF, Cl, Br, I, CF3, NO2 , N3, CN, COOH, СОО(С 1арил, S(СН2)n-гетероцикл, SO-(С1-С6)-алкіл, SOС6)-алкіл, CONH2, CONH(C1-С6)-алкіл, СОN[(С1(CH2)n-арил, SO-(СН2)n-гетероцикл, SO2-(С1-С6)С6)-алкіл]2, циклоалкіл, (С2-С6)-алкеніл, (С1-С10)алкіл, SO2-(CH2)n-арил, SO2-(СН2)n-гетероцикл, алкіл, O-(C1-С6)-алкіл, O-CO-(С1-С6)-алкіл, O-COSO2-NH(CH2)n-apил, SO2-NН(СН2)n-гетероцикл, (С1-С6)-арил, О-СО-(С1-С6)-гетероцикл; SO2-N(C1-Сб )алкіл)(СН2)n-арил, SO2-N(C1PO3H2, SO 3H, SO 2-NH2, SO2NH(C1-С6)-алкіл, С6)алкіл((СН2)n-гетероцикл, SO2-N((CH2)n-арил)2, SO2N[(С1-С6)-алкіл]2, S-(C1-C6)-алкіл, S-(CH2)nSO2-N((CH2)n-(гетероцикл)2, причому n може доріарил, S-(СН2)n-гетероцикл, SO-(С1-С6)-алкіл, SOвнювати 0-6 і арильний залишок або гетероцикліч(CH2)n-арил, SO-(СН2)n-гетероцикл, SO2-(С1-С6)ний залишок може бути заміщений до двох разів F, алкіл, SO2-(CH2)n-арил, SO2-(СН2)n-гетероцикл, Cl, Br, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF3 , O-(C1-C6)-алкілом, SO2-NH(CH2)n-арил, SO2-NH(СН2)n-гетероцикл, (С1-С6)-алкілом, NH2; SO2-N(С1-С6)алкіл)(СН2)n-арил, SO2-N(C1C(NH)(NH 2), NH2, NH-(C1-С6)-алкіл, N((С1-С6)С6)алкіл((СН2)n-гетероцикл), SO2-N((CH2)n-арил)2, алкіл)2, NH(С1-С7)-ацил, NH-CO-(C1-С6)-алкіл, NHSO2-N((CH2)n-(гетероцикл)2, причому n може доріCOO-(C1-С6)-алкіл, NH-CO-арил, NH-COвнювати 0-6 і арильний залишок або гетероциклічгетероцикл, NH-СОО-арил, NH-COO-гетероцикл, ний залишок може бути заміщений до двох разів F, NH-CO-NH-(C1-С6)-алкіл, NH-CO-NH-арил, NH-COCl, Br, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF3 , О-(С1-С6)-алкілом, NH-гетероцикл, N(С1-С6)-aлкiл-CO-(C1-C6)-aлкiл, (С1-С6)-алкілом, NH2; N(С1-С6)алкіл-СОО-(С1-С6)-алкіл, N(С1-С6)алкілC(NH)(NH 2), NH2, NH-(С1-С6)-алкіл, N((С1-С6)СО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СО-гетероцикл, N(С1-С6)алкіл)2, NH(С1-С7)-ацил, NH-CO-(C1-С6)-алкіл, NHалкіл-СОО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СОО-гетероцикл, COO-(С1-С6)-алкіл, NH-CO-арил, NH-CON(С1-С6)алкіл-СО-NН-(С1-С6)-алкіл), N(C1-С6)гетероцикл, NH-СОО-арил, NH-COO-гетероцикл, алкіл-СО-NH-арил, N(С1-С6)-алкіл-СО-NHNH-CO-NH-(C1-C6)-aлкiл, NH-CO-NH-арил, NH-COгетероцикл, N((С1-С6)-алкіл)-СО-N-((C1-Сб )-алкіл)2, NH-гетероцикл, N(С1-С6)-алкіл-СО-(С1-С6)-алкіл, N((C1-С6)-алкіл-СО-N((С1-С6)-алкіл)арил, N((C1-С6)N(C1-С6)алкіл-СОО-(С1-C6)-алкіл, N(С1-С6)алкілалкіл)-СО-N((C1-С6)-алкіл)-гетероцикл, N((C1-Сб )СО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СО-гетероцикл, N(С1-С6)алкіл)-СО-N-(арил)2, N((C1-С6)-алкіл)-СО-Nалкіл-СОО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СОО-гетероцикл, (гетероцикл)2, N(арил)-CO-(C1-Сб )-алкіл, N(С1-С6)алкіл-СО-NН-(С1-С6)-алкіл, N(C1-С6)-алкілN(гетероцикл)-СО-(С1-С6)-алкіл, N(арил)-СОО-(С1СО-NН-арил, N(C1-С6)алкіл-СО-NН-гетероцикл, С6)-алкіл, N(гетероцикл)-СОО-(С1-С6)-алкіл, N((C1-С6)-алкіл)-СО-N-((C1-С6)-алкіл)2, N((C1-С6)N(арил)-СО-арил, N(гетероцикл)-СО-арил, алкіл-СО-N((С1-С6)-алкіл)арил, N((C1-С6)-алкіл-СОN(арил)-СОО-арил, N(гетероцикл)-СОО-арил, N((С1-С6)-алкіл)-гетероцикл, N((С1-С6)-алкіл)-СО-NN(арил)-CO-NH-(С1-С6)-алкіл), N((гегероцикл)-СО(арил)2, N((C1-С6)-алкіл)-СО-N-(гетероцикл)2, NН-(С1-Сб )-алкіл), N(арил)-СО-NН-арил, N(арил)-СО-(С1-С6)-алкіл, N(гетероцикл)-CO-(C1N(гетероцикл)-СО-NН-арил, N((арил)-СО-N-(С1С6)-алкіл, N(apил)-COO-(C1-C6)-aлкiл, С6)-алкіл)2, N(гетероцикл)-CO-N-(C1-Сб )-алкіл)2, N(гетероцикл)-СОО-(С1-С6)-алкіл, N(apил)-CON(арил)-CO-N((C1-С6)-алкіл)-арил, N(гетероцикл)apил, N(гетероцикл)-СО-арил, N(арил)-СОО-арил, СО-N((С1-C6)-алкіл)-арил, N(арил)-СO-N-(арил)2, N(гeтepoцикл)-COO-apил, N(арил)-CO-NH-(С1-С6)N(гетероцикл)-СО-N-(арил)2, арил, O-(СН2)n-арил, алкіл), N(гетероцикл)-СО-NН-(С1-С6)-алкіл, O-(СН2)n-гетероцикл, причому n може дорівнювати N(арил)-СО-NH-арил, N(гeтepoцикл)-CO-NH-apил, 0-6, причому арильний залишок або гетероциклічN(арил)-СО-N-((С1-Сб )-алкіл)2, N(гетероцикл)-COний залишок може бути заміщений 1-3 рази F, Cl, N-((C1-Сб )-алкіл)2, N(арил)-CO-N((C1-С6)-алкіл)Br, І, OH, CF3, NO2 , CN, OCF3, О-(С1-С6)-алкілом, арил, N(гетероцикл)-CO-N((C1-C6)-алкіл)-арил, (С1-С6)-алкілом, NH2, NH (C1-C6)-алкілом, N(С1-С6)N(apил)-CO-N-(apил)2, N(гeтepoцикл)-CO-N 13 83057 14 алкілом)2, SO2-CH3, COOH, СОО-(С1-С6)-алкілом, клад, азот, кисень або сірку. У це визначення вхоCONH2. дять також циклічні системи, у яких гетероцикл або Циклоалкільний залишок означає циклічну сигетероциклічний залишок є конденсованим з бенстему, що містить одне або декілька кілець, що є зольним ядром. насиченою або частково ненасиченою (з одним Прийнятними «гетероциклічними кільцями» або двома подвійними зв'язками), що складається або «гетероциклічними залишками» є акрідиніл, винятково з атомів вуглецю, така як, наприклад, азоциніл, бензімідазол, бензофурил, бензотієніл, циклопропіл, циклопентил, циклопентеніл, циклобензотіофеніл, бензоксазоліл, бензтіазоліл, бензтгексил або адамантил. риазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензіЦиклоалкільні залишки можуть бути одно- або зотіазоліл, бензімідазалініл, карбазоліл, 4аНбагаторазово заміщені прийнятними групами, такарбазоліл, карболініл, хіназолініл, хінолініл, 4Нкими як, наприклад: хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, хроманіл, F, Cl, Br, I, CF3, NO2 , N3, CN, COOH, COO(С1хроменіл, цинолініл, декагідрохінолініл, 2Н,6НС6)-алкіл, CONH2, CONH(C1-С6)-алкіл, СОN[(СгС6)1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро[2,3алкіл]2, циклоалкіл, (С1-С10)-алкіл, (С2-С6)-алкеніл, b]тетрагідрофуран, фурил, фуразаніл, імідазолі(C2-C6-алкініл), О-(С1-С6)-алкіл, O-CO-(С1-С6)-алкіл, диніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Н-індазоліл, індоO-CO-(C1-C6) -арил, O-CO-(C1-C6)-гетероцикл; лініл, індолізиніл, індоліл, 3Н-індоліл, ізобензофуPO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH((C1-С6)-алкіл, раніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, SO2N[(C1-С6)-алкіл]2, S-(C1-C6)-алкіл, S-(СН2)nізоіндолил, ізохінолініл (бензімідазоліл), ізотіазоарил, S-(СН2)n-гетероцикл, SO-(С1-С6)-алкіл, SOліл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагі(СН2)n-арил, SO-(СН2)n-гетероцикл, SO2-(С1-С6)дроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, алкіл, SO2-(СН2)nарил, SO2-(СН2)n-гетероцикл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4SO2-NH(CH2)n-арил, SO2-NH(CH2)n-гетероцикл, оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиSO2-N(С1-С6)алкіл(СН 2)n-арил, SO2-N(C1ніл, піримідиніл, фенантридиніл, фенантролініл, С6)алкіл(СН 2)n-гетероцикл, SO2-N((СН2)n-арил)2, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатиїніл, феноксаSO2-N((CH2)n-(гетероцикл)2, причому n може дорізиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, птевнювати 0-6 і арильний залишок або гетероциклічридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, ний залишок може бути заміщений до двох разів F, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазол, Cl, Br, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF3 , O-(C1-C6)-алкілом, піридоімідазол, піридотіазол, піридиніл, піридил, (С1-С6)-алкілом, NH2; піримідиніл, піролідиніл, піролініл, 2Н-піроліл, піC(NH)(NH 2), NH2, NH-(C1-С6)-алкіл, N((С1-С6)роліл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, алкіл)2, NH(С1-С7)-ацил, NH-CO-(C1-С6)-алкіл, NHтетрагідрохінолініл, 6Н-1,2,5-тіадазиніл, тіазоліл, COO-(С1-С6)-алкіл, NH-CO-арил, NH-CO1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5гетероцикл, NH-СOO-арил, NH-COO-гетероцикл, тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тієніл, триазоліл, тетNH-CO-NH-(C1-C6)-алкіл, NH-CO-NH-арил, NH-COразоліл і ксантеніл. NH-гетероцикл, N(C1-С6)-алкіл-СО-(С1-Сб )-алкіл, Піридил означає як 2-, 3-, так і 4-піридил. ТієN(C1-Сб )алкіл-СОО-(С1-C6)-алкіл, N(С1-С6)алкілніл означає як 2-, так і 3-тієніл. Фурил означає як 2СО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СО-гетероцикл, N(С1-С6), так і 3-фурил. алкіл-СОО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СОО-гетероцикл, Крім того, у даний винахід включені також відN(C1-C6)aлкiл-CO-NH-(C1-Cб )-aлкiл, N(С1-С6)-алкілповідні N-оксиди цих сполук, так, наприклад, 1СО-NH-арил, N(C1-С6)-алкіл-СО-NH-гетероцикл, окси-2-, 3- або 4-піридил. N((C1-С6)-алкіл)-CO-N-((C1-С6)-алкіл)2, N((C1-С6)Крім того, у даний винахід включені одно- або алкіл-СО-N((С1-С6)-алкіл)арил, N((C1-Сб )-алкіл-СОбагаторазово бензанельовані похідні цих гетероN((С1-С6)-алкіл)-гетероцикл, N((C1-C6)-aлкiл)-CO-Nциклів. (apил)2, N((С1-С6)-алкіл)-СО-N-(гетероцикл)2, Гетероциклічні кільця або гетероциклічні заN(арил)-CO-(C1-С6)-алкіл, N(гетероцикл)-СО-(С1лишки можуть бути одно- або багаторазово заміС6)-алкіл, N(арил)-COO-(C1-С6)-алкіл, щені прийнятними групами, такими як, наприклад: N(гетероцикл)-СОО-(С1-Сб )-алкіл, N(apил)-COF, Cl, Br, I, CF 3, NO2, N3, CN, COOH, COO (С1apил, N(гeтepoцикл)-CO-apил, N(apил)-COO-apил, С6)-алкіл, CONH2, CONH (C1-С6)-алкіл, СОN[(С1N(гетероцикл)-СОО-арил, N(арил)-CO-NH-(С1-С6)С6)-алкіл]2, циклоалкіл, (С1-С10)-алкіл, (С2-С6)алкіл, N(гетероцикл)-СО-NН-(С1-С6)-алкіл, N(арил)алкеніл, (C2-C6-алкініл), О-(С1-Сб )-алкіл, O-CO-(С1СО-NН-арил, N(гетероцикл)-СО-NH-арил, N(apил)С6)-алкіл, O-CO-(С1-С6)-арил, O-CO-(С1-С6)CO-N-(C1-C6)-aлкiл)2, N(гетероцикл)-CO-N-(С1-С6)гетероцикл; алкіл)2, N(арил)-СО-N((С1-С6)-алкіл)-арил, PO3H2, SO 3H, SO 2-NH2, SO2NH(С1-С6)-алкіл, N(гетероцикл)-CO-N((C1-C6)-алкіл)-арил, N(apил)SO2N[(C1-C6)-алкіл]2, S-(C1-C6)-алкіл, S-(CH2)nCO-N-(apил)2, N(гeтepoцикл)-CO-N-(apил)2, арил, арил, S-(СН2)n-гетероцикл, SO-(С1-С6)-алкіл, SOО-(СН2)n-арил, О-(СН2)nгетероцикл, причому n мо(CH2)n-арил, SO-(СН2)n-гетероцикл, SO2-(C1-С6)же дорівнювати 0-6, причому арильний залишок алкіл, SO2-(СН2)n-арил, SO2-(СН2)n-гетероцикл, або гетероциклічний залишок може бути заміщеSO2-NH(CH2)n-apил, SO2-NH(СН2)n-гетероцикл, ний 1-3 рази F, Cl, Br, І, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, SO2-N(C1-С6)алкіл(СН 2)n-арил, SO2-N(С1О-(С1-С6)-алкілом, (С1-С6)-алкілом, NH2, NH (C1С6)алкіл(СН 2)n-гетероцикл, SO2-N((CH2)n-арил)2, C6)-алкілом, N((С1-С6)-алкілом)2, SO2-CH3, COOH, SO2-N((CH2)n-(гетероцикл)2, причому n може доріCOO-(C1-С6)-алкілом, CONH2. внювати 0-6 і арильний залишок або гетероциклічПід гетероциклом або гетероциклічним залишний залишок може бути заміщений до двох разів F, ком розуміють кільця і циклічні системи, які, крім Cl, Br, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF3 , O-(C1-C6)-алкілом, вуглецю, містять ще гетероатоми, такі як, напри(С1-С6)-алкілом, NH2; 15 83057 16 C(NH)(NH 2), NH2, NH-(С1-С6)-алкіл, N((С1-С6)сполуки формули І. Фармацевтичні композиції даалкіл)2, NH(С1-С7)-ацил, NH-CO-(С1-С6)-алкіл, NHного винаходу можуть бути приготовані відповідно СOO-(С1-С6)-алкіл, NH-СО-арил, NH-COдо одного з відомих фармацевтичних способів, які гетероцикл, NH-COO-арил, NH-СОО-гетероцикл, по суті полягають у тому, що компоненти змішують NH-CO-NH-(C1-C6)-aлкiл, NH-CO-NH-арил, NH-COіз фармакологічно переносимими носіями і/або NH-гетероцикл, N(С1-С6)-алкіл-СO-(С1-С6)-алкіл, допоміжними речовинами. N(C1-C6)-алкіл-COO-(C1-C6)-алкіл, N(С1-С6)-алкілФармацевтичними композиціями даного винаСО-арил, N(С1-С6)-алкіл-СО-гетероцикл, N(С1-С6)ходу є такі композиції, які придатні для пероральалкіл-СОО-арил, N(C1-С6)-алкіл-СОО-гетероцикл, ного, ректального, локального, перорального (наN(C1-Сб )алкіл-СО-NH-(С1-С6)-алкіл, N(C1-С6)-алкілприклад, сублінгвального) і парентерального СО-NH-арил, N(C1-Сб )-алкіл-СО-NH-гетероцикл, (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, N((C1-С6)-алкіл)-СО-N-(С1-С6)-алкіл)2, N((С1-С6)інтрадермального або внутрішньовенного) ввеалкіл-СО-N((С1-С6)-алкіл)арил, N((С1-С6)-алкіл)дення, хоча спосіб введення в кожному окремому CO-N((C1-С6)-алкіл)-гетероцикл, N((C1-Сб )-алкіл)випадку залежить від виду і тяжкості підлягаючого CO-N-(арил)2, N((С1-С6)-алкіл)-СО-N-(гетероцикл)2, лікуванню стану і від виду застосовуваної сполуки N(арил)-CO-(C1-С6)-алкіл, N(гетероцикл)-СО-(С1відповідно до формули І. До об'єму даного винаС6)-алкіл, N(арил)-СОО-(С1-С6)-алкіл, ходу відносяться також дражовані форми і дражоN(гетероцикл)-СОО-(С1-С6)-алкіл, N(арил)-СОвані форми пролонгованого вивільнення. Переваарил, N(гeтepoцикл)-CO-apил, N(арил)-СОО-арил, жними є стійкі до кислоти і шлункового соку N(гетероцикл)-СОО-арил, N(apил)-СО-NН-(С1-С6)форми. Прийнятні стійкі до шлункового соку поалкіл, N(гетероцикл)-CO-NH-(C1-С6)-алкіл, N(арил)криття включають ацетат-фталат целюлози, поліCO-NH-арил, N(гетероцикл)-СО-NН-арил, N(арил)вінілацетат-фталат, фталат гідроксипропілметилСО-N-(С1-С6)-алкіл)2, N(гетероцикл)-CO-N-(С1-Сб )целюлози і аніонні полімери метакрилової кислоти алкіл)2, N(арил)-СО-N((С1-С6)-алкіл)-арил, і метилового ефіру метакрилової кислоти. N(гетероцикл)-CO-N((С1-С6)-алкіл)-арил, N(apил)Прийнятні фармацевтичні сполуки для оральCO-N-(apил)2, N(гeтepoцикл)-CO-N-(apил)2, арил, ного введення можуть знаходитися в окремих раО-(СН2)n-арил, O-(СН2)n-ге тероцикл, причому n зових дозах, таких як, наприклад, капсули, капсули може дорівнювати 0-6, причому арильний залишок з облатками, смоктальні таблетки або таблетки, або гетероциклічний залишок може бути заміщеякі в кожному окремому випадку містять певну ний 1-3 рази F, Cl, Br, І, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, кількість сполуки формули І; у вигляді порошку або О-(С1-С6)-алкілом, (С1-С6)-алкілом, NH2, NH(С1-С6)грануляту; у ви гляді розчину або суспензії у водній алкілом, N((С1-С6)-алкілом)2, SO2-CH3, COOH, або неводній рідині; або у вигляді емульсії типу СОО-(С1-С6)-алкілом, CONH2. масло-у-воді або вода-у-маслі. Ці композиції моКількість сполуки відповідно до формули І, яка жуть бути приготовлені, як уже згадувалося, відпопотрібна для досягнення бажаного біологічного відно до будь-якого прийнятного фармацевтичного ефекту, залежить від ряду факторів, наприклад, способу, що включає стадію, на якій активна речовибраної конкретної сполуки, передбачуваного вина й носій (який може складатися з одного або застосування, способу введення і клінічного стану декількох додаткових компонентів) приводять у пацієнта. Звичайно добова доза знаходиться в контакт. Звичайно ці композиції готовлять рівномідіапазоні 0,3мг-100мг (звичайно 3мг-50мг) на кілорним і гомогенним змішуванням активної речовини грам маси тіла на день, наприклад, 3-10мг/кг/день. з рідкими і/або тонкоподрібненими твердими носіВнутрішньовенна доза може, наприклад, знаходиями, після чого, якщо бажано, цей продукт фортися в діапазоні 0,3мг-1,0мг/кг, що може вводитися мують. Так, може бути, наприклад, приготовлена у вигляді інфузії 10нг-100нг на кілограм на хвилитаблетка, пресуванням або формуванням порошку ну. Прийнятні інфузійні розчини для цієї мети моабо грануляту сполуки, якщо буде потреба з оджуть містити, наприклад, 0,1нг-10мг, звичайно 1нгним або декількома додатковими компонентами. 10мг на мілілітр. Окремі дози можуть, наприклад, Пресовані таблетки можуть бути виготовлені за містити від 1мг до 10м активної речовини. Таким допомогою таблетування сполуки у вільно текучій чином, ампули для ін'єкцій містять, наприклад, формі, наприклад, у вигляді порошку або грануля1мг-100мг, а препарати окремих доз, що вводять ту, якщо буде потреба змішаного зі зв'язувальним перорально, такі як, наприклад, таблетки або капагентом, змащувальним агентом, інертним розрісули, можуть, наприклад, містити 1,0-1000мг, звиджувачем і/або одним (декількома) поверхневочайно 10-600мг. Для терапії вищевказаних станів активними/диспергуючими засобами, у прийнятній сполуки формули І можуть застосовуватися самі машині. Сформовані таблетки можуть бути пригояк сполуки, але переважно вони знаходяться зі товлені формуванням порошкоподібної, зволожепереносимим носієм у формі фармацевтичної ної інертним рідким розріджувачем сполуки в прикомпозиції. Цей носій повинен бути, зрозуміло, йнятній машині. переносимим, у тому розумінні, що він є сумісним Фармацевтичні композиції, які підходять для з іншими компонентами композиції і не є шкідлиперорального (сублінгвального) введення, вклювим для здоров'я пацієнта. Цим носієм може бути чають смоктальні таблетки, які містять сполуки тверда речовина або рідина або і те, і інше, і переформули І зі смаковою речовиною, звичайно сахаважно його формують зі сполукою у вигляді разорозою і аравійською камеддю або трагакантом, і вої дози, наприклад, у вигляді таблетки, що може пастилки, які включають цю сполуку в інертній осмістити 0,05мас.%-95мас.% активної речовини. нові, такій як желатин і гліцерин або сахароза і Можуть бути присутніми також додаткові фармааравійська камедь. цевтично активні речовини, у тому числі додаткові 17 83057 18 Прийнятні фармацевтичні композиції для па99/03861, WO 01/04156, WO 00/34331, WO рентерального введення включають переважно 00/34332, WO 91/11457 і US 6380357], а також пестерильні водні композиції сполуки формули І, які рорально ефективні гіпоглікемічні активні речовипереважно є ізотонічними із кров'ю передбачувани. ного реципієнта. Ці композиції вводять переважно Перорально ефективні гіпоглікемічні активні внутрішньовенно, хоча введення може також виречовини включають переважно сульфонілсечоконуватися підшкірно, внутрішньом'язово або інвини, бігуанідини, меглітиніди, оксадіазолідиндіотрадермально у вигляді ін'єкції. Ці композиції мони, тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, антажуть бути переважно приготовлені змішуванням гоністи глюкагону, GLP-1-агоністи, відкривачі сполуки з водою і стерилізацією отриманого розкалієвих каналів, такі як, наприклад, ті, які описані чину і доведенням його до ізотонічності із кров'ю. в [WO 97/26265 і WO 99/03861 Novo Nordisk A/S], Ін'єктовані композиції даного винаходу містять сенсибілізатор інсуліну, інгібітори ферментів печінзвичайно 0,1-5мас.% активної сполуки. ки, які беруть участь у стимуляції глюконеогенезу Прийнятні для ректального введення фармаі/або глікогенолізу, модулятори поглинання глюкоцевтичні композиції перебувають переважно у визи, що змінюють жировий обмін сполуки, такі як гляді супозиторіїв, які містять разову дозу. Вони антигіперліпідемічні активні речовини і антиліпідеможуть бути приготовлені змішуванням сполуки мічні активні речовини, сполуки, які зменшують формули І з одним або декількома звичайними споживання харчових продуктів, агоністи PPAR і твердими носіями, наприклад, маслом какао, і PXR і активні речовини, які діє на АТФ-залежний внесенням отриманої суміші у форму. калієвий канал бета-клітин. Прийнятні фармацевтичні композиції для місВ одному варіанті здійснення даного винаходу цевого (локального) застосування на шкірі знахосполуки формули І вводять у комбінації з інгібітодяться переважно у вигляді мазі, крему, лосьйону, ром HMGCoA-редуктази, таким як симвастатин, пасти, спрею, аерозолю або масла. Як носії мофлуваста тин, правастатин, ловастатин, аторвасжуть використатися вазелін, ланолін, поліетиленгтатин, церивастатин, розувастатин. ліколі, спирти і комбінації двох або декількох із цих В іншому варіанті здійснення даного винаходу речовин. Активна речовина звичайно присутня в сполуки формули І вводять у комбінації з інгібітоконцентрації 0,1-15мас.% композиції, наприклад, ром резорбції холестерину, таким як, наприклад, 0,5-2мас.%. езетиміб, тиквезид, памаквезид. Можливо також трансдермальне введення. В одному варіанті здійснення даного винаходу Прийнятні фармацевтичні композиції для трансдесполуки формули І вводять у комбінації з агонісрмальних застосувань можуть знаходитися у витом PPAR-g, таким як розиглітазон, піоглітазон, гляді окремих пластирів, які придатні для довгоJTT-501, G1 262570. строкового щільного контакту з епідермісом В одному варіанті здійснення даного винаходу пацієнта. Такі пластири містять активну речовину, сполуки формули І вводять у комбінації з агонісякщо буде потреба розчинену в забуференому том PPAR-a, таким як, наприклад, GW 9578, GW водному розчині і/або дисперговану в адгезійному 7647. засобі або дисперговану в полімері. Прийнятна В одному варіанті здійснення даного винаходу концентрація активної речовини становить присполуки формули І вводять у комбінації зі змішаблизно 1%-35%, переважно приблизно 3%-15%. ними агоністами PPAR-a/g, такими як, наприклад, Як особлива можливість активна речовина, як, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, або танаприклад, описана в [Pharmaceutical Research, кими, як описані в [PCT/US00/11833, PCT/US 2(6): 318 (1986)], може вивільнятися за допомогою 11490, DE10142734.4]. електротранспорту або іонофорезу. В одному варіанті здійснення даного винаходу Сполука (сполуки) формули (І) можуть також сполуки формули І вводять у комбінації з фібравводитися в комбінації з додатковими активними том, таким як, наприклад, фенофібрат, клофібрат, речовинами. безафібрат. Як додаткові активні речовини для цих комбіВ одному варіанті здійснення даного винаходу нованих препаратів придатні: сполуки формули І вводять у комбінації із МТРВсі антидіабетики, які згадані в [Roten Liste інгібітором, таким як, наприклад, імплітапід, BMS2003, Kapitel 12]. Вони можуть комбінуватися зі 201038, R-103757. сполуками формули І даного винаходу, зокрема, В одному варіанті здійснення даного винаходу для синергічного поліпшення дії. Введення цієї сполуки формули І вводять у комбінації з інгібітокомбінації активних речовин може виконуватися рами резорбції жовчних кислот [див., наприклад, або роздільним наданням активних речовин пацієUS 6245744 або US 6221897], такими як, напринтам, або у формі комбінованих препаратів, де клад, HMR 1741. декілька активних речовин присутні в одній фарВ одному варіанті здійснення даного винаходу мацевтичній композиції. Більшість із наведених сполуки формули І вводять у комбінації із СЕТРдалі активних речовин опубліковані в [USP інгібітором, таким як, наприклад, JTT-705. Dictionary of USAN and International Drug Names, В одному варіанті здійснення даного винаходу US Pharmacopeia, Rockville 2001]. сполуки формули І вводять у комбінації з полімерАнтидіабетики включають інсулін і похідні інним адсорбентом жовчних кислот, таким як, насуліну, такі як, наприклад, LantusÒ [див. приклад, холестирамін, колесевелам. www.lantus.com] або HMR 1964, швидкодіючі інсуВ одному варіанті здійснення даного винаходу ліни [див. US 6221633], похідні GLP-1, такі як, насполуки формули І вводять у комбінації з індуктоприклад, ті, які описані в [WO 97/26265, WO 19 83057 20 ром LDL-рецептора [див. US 6342512], таким як, В одному наступному варіанті здійснення данаприклад, HMR1171, HMR1586. ного винаходу сполуки формули І вводять у комбіВ одному варіанті здійснення даного винаходу нації з CART-модуляторами [див. "Cocaineсполуки формули І вводять у комбінації з АСАТamphetamine-regulated transcript influences energy інгібітором, таким як, наприклад, авасиміб. metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" В одному варіанті здійснення даного винаходу Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic сполуки формули І вводять у комбінації з антиокResearch (2001), 33(9), 554-558), NPYсидантами, такими як, наприклад, OPC-14117. антагоністами, такими як, наприклад, {4-[(4В одному варіанті здійснення даного винаходу амінохіназолін-2-іламіно)метил]циклогексилметил} сполуки формули І вводять у комбінації з інгібітоамід нафталін-1-сульфонової кислоти; гідрохлорид ром ліпопротеїнліпази, таким як, наприклад, NO(CGP 71683A)], агоністи МС4 (наприклад, [2-(3а1886. бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7В одному варіанті здійснення даного винаходу гексагідропіразоло[4,3-с]піридин-5-іл)-1-(4сполуки формули І вводять у комбінації з інгібітохлорфеніл)-2-оксоетил]амід 1-аміно-1,2,3,4ром АТФ-цитратліази, таким як, наприклад, SBтетрагідронафталін-2-карбонової кислоти; [WO 204990. 01/91752]), антагоністи орексину (наприклад, 1-(2В одному варіанті здійснення даного винаходу метилбензоксазол-6-іл)-3-[1,5]нафтиридин-4сполуки формули І вводять у комбінації з інгібітоілсечовина; гідрохлорид [SB-334867-A]), Н3ром скваленсинтетази, таким як, наприклад, BMSантагоністи (сіль щавлевої кислоти (3188494. циклогексил-1-(4,4-диметил-1,4,6,7В одному варіанті здійснення даного винаходу тетрагідроімідазо[4,5-с]піридин-5-іл)пропан-1-ону сполуки формули І вводять у комбінації з антагоні[WO 00/63208]); TNF-агоністи, CRF-антагоністи стом ліпопротеїну(ів), таким як, наприклад, CI-1027 (наприклад, [2-метил-9-(2,4,6-триметилфеніл)-9Набо нікотинова кислота. 1,3,9-триазафлуорен-4-іл]дипропіламін [WO В одному варіанті здійснення даного винаходу 00/66585]), CRF ВР-антагоністи (наприклад, урокосполуки формули І вводять у комбінації з інгібітортин), агоністи урокортину, b3-агоністи (наприклад, ром ліпази, таким як, наприклад, орлістат. 1-(4-хлор-3-метансульфонілметилфеніл)-2-[2-(2,3В одному варіанті здійснення даного винаходу диметил-1Н-індол-6-ілокси)етиламіно]етанол; гідсполуки формули І вводять у комбінації з інсулірохлорид [WO 01/83451]), MSH агоністи меланоном. цитстимулюючого гормону, агоністи CCК-A (наприВ одному варіанті здійснення даного винаходу клад, сіль трифтороцтової кислоти {2-[4-(4-хлорсполуки формули І вводять у комбінації із сульфо2,5-диметоксифеніл)-5-(2-циклогексилетил)тіазолнілсечовиною, такою як, наприклад, толбутамід, 2-ілкарбамоїл)-5,7-диметиліндол-1-іл} оцтової кисглібенкламід, гліпізид або глімепірид. лоти [WO 99/15525]); інгібітори поглинання сероВ одному варіанті здійснення даного винаходу тоніну (наприклад, дексфенфлурамін), змішані сполуки формули І вводять у комбінації з бігуанісеротонін- і норадренергічні сполуки [наприклад, дом, таким як, наприклад, метформін. WO 00/71549], 5HT-агоністи, наприклад, сіль щавЩе в одному варіанті здійснення даного виналевої кислоти 1-(3-етилбензофуран-7ходу сполуки формули І вводять у комбінації з меіл)піперазину [WO 01/09111], агоністи бомбезину, глітинідом, таким як, наприклад, репаглінід. антагоністи галаніну, гормон росту (наприклад, В одному варіанті здійснення даного винаходу гормон росту людини), сполуки, що вивільняють сполуки формули І вводять у комбінації з тіазолігормон росту (трет-бутиловий ефір (6-бензилоксидиндіоном, таким як, наприклад, троглітазон, циг1-(2-діізопропіламіноетилкарбамоїл)-3,4-дигідролітазон, піоглітазон, розиглітазон або описаними в 1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти [WO [WO 97/41097 Dr. Reddy's Research Foundation] 01/85695]), TRH-агоністи [див., наприклад, EP сполуками, зокрема, 5-[[4-[3,4-дигідро-3-метил-40462884], що розділяють білок 2 або білок 3 модуоксо-2-хіназолінілметокси]феніл]метил]-2,4лятори, агоністи лептину [див., наприклад, Lee, тіазолідиндіоном. Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, В одному варіанті здійснення даного винаходу Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a сполуки формули І вводять у комбінації з інгібітоpotential approach to the treatment of obesity. Drugs ром а-глюкозидази, таким як, наприклад, міглітол of the Future (2001), 26(9), 873-881], DA-агоністи або акарбоза. (бромокриптин, допрексин), інгібітори ліпаВ одному варіанті здійснення даного винаходу зи/амілази [наприклад, WO 00/40569], модулятори сполуки формули І вводять у комбінації з активною PPAR [наприклад, WO 00/78312], модулятори RXR речовиною, що діє на АТФ-залежний калієвий каабо TR-b-агоністи. нал бета-клітин, такою як, наприклад, толбутамід, В одному варіанті здійснення даного винаходу глібенкламід, гліпізид, глімепірид або репаглінід. сполуки формули І використовують додаткову акВ одному варіанті здійснення даного винаходу тивну речовину лептин; [див., наприклад, сполуки формули І вводять у комбінації з більш ніж "Perspectives in the therapeutic use of leptin", однією з вищезгаданих сполук, наприклад, у комSalvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, бінації із сульфонілсечовиною і метформіном, суGema, Expert Opinion on Pharmacology (2001), льфонілсечовиною і акарбозою, репаглінідом і 2(10), 1615-1622]. метформіном, інсуліном і сульфонілсечовиною, В одному варіанті здійснення даного винаходу інсуліном і метформіном, інсуліном і троглітазосполуки формули І використовують додаткову акном, інсуліном і ловастатином і т. д. тивну речовину дексамфетамін або амфетамін. 21 83057 22 В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули І використовують додаткову активну речовину, що знижує кров'яний тиск, таку як, наприклад, АСЕ-інгібітор. В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули І використовують додаткову активну речовину фен флурамін або дексфенфлурамін. Ще в одному варіанті здійснення використають додаткову активну речовину сибутрамін. В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули І використовують додаткову активну речовину орлістат. В одному варіанті здійснення даного винаходу сполуки формули І використовують додаткову акНаведені далі приклади служать для роз'ястивну речовину мазіндол або фентермін. нення даного винаходу, але його не обмежують. В одному варіанті здійснення сполуки формули І вводять у комбінації з баластовими речовинами, переважно нерозчинними баластовими речовинами [див., наприклад, Carob/CaromaxÒ (Zunft H. J.; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). CaromaxÒ є продуктом, що містить речовини ріжкового дерева, фірми Nutrinova, Nutrition Specialities & Food Ingredients Gmb, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main]. Комбінація з CaromaxÒ може знаходитися в композиції або вводитися шляхом роздільного введення сполук формули І і CaromaxÒ. CaromaxÒ може при цьому вводитися також у вигляді харчових продуктів, наприклад, у хлібобулочни х виробах або батончиках мюслі. Зрозуміло, що кожна прийнятна комбінація сполук даного винаходу з однією або декількома вищевказаними сполуками і вибраними однією або декількома додатковими фармакологічно ефективними речовинами розглядається як така, що підпадає під обсяг домагань даного винаходу. 23 83057 24 25 83057 26 27 83057 28 29 83057 30 31 83057 32 ферменту і проведення цього аналізу виконували в такий спосіб. Одержання препарату ферменту: A) Культура клітин: Клітини Sf9 (тип клітин Spodoptera frugiperda, отримані з Invitrogen) культивували в обертових склянках при 28°C у доповненому Grace середовищі (Gibco BRL) з 10% інактивованою нагріванням фетальною телячою сироваткою (Gibco BRL) відповідно до протоколу Summers and Smith (A Manual for Methods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures [Bulletin No. 15555]. Texas A & M University, Te xas Agricultural Experiment Station, College Station, TX, 1987). Конструювання рекомбінантних бакуловірусних векторів трансфекції: кДНК, що кодує регуляторні і каталітичні домени PTP1B людини, але без карбоксикінцевих гідрофобних доменів (відповідно 1-299 амінокислот) одержували полімеразною ланцюговою реакцією з використанням праймера з доданими сайтами клонування і прийнятними кДНК-матрицями (отриманими, наприклад, з Invitrogen) і потім клонували в бакуловірусних експресуючих векторах (Amersham Pharmacia Biotech). Ці рекомбінантні бакуловіруси одержували з використанням системи експресії бакуловірусу Bac-to-Bac (отриманої з Gibco BRL). Цей ген клонували в донорську плазміду pFASTBAC (отриману з Life Technologies). Отриману плазміду трансформували в компетентні клітини Escherichia coli DH10BAC (отримані з Life Technologies). Після транспозиції і відбору з використанням антибіотиків цю рекомбінантну плазмідну ДНК відібраних колоній Escherichia coli виділяли і потім використовували для трансфекції клітин Sf9 комах. Вірусну частинку в середовищі супернатанту розмножували три рази, поки не одержували вірусний вихідний об'єм 500мл. B) Одержання рекомбінантного білка: Інфікування бакуловірусом обертової культури 500мл клітин Sf9 проводили по суті, як описано Summers and Smith (див. вище). Клітини Sf9 при щільності 1-3x106клітин/мл осаджували центрифугуванням при 300g протягом 5 хвилин, супернатант видаляли і клітини ресуспендували при щільності 1x107клітин/мл у прийнятному вихідному розчині рекомбінантного вірусу (MOI (множинність зараження) 10). Після обережного струшування протягом 1,5 години при кімнатній температурі додавали свіже середовище, щоб одержати щільність клітин 1x106клітин/мл. Потім ці клітини культивували в суспензії при 28°C протягом прийнятних періодів після постінфекції. C) Клітинне фракціонування і загальні клітинні екстракти інфікованих клітин Sf9: Після постінфекції аліквоти одного аналізу експресії білків піддавали електрофорезу в ДСНПААГ і Вестерн-блот-аналізу. Фракціонування клітин проводили, як описано [Cromlish, W. and Kennedy, B. Biochem. Pharmacol. 52: 1777-1785, 1996]. Загальні екстракти клітин одержували з аліквоти 1мл інфікованих клітин SfP після певних пеЕфективність сполук випробовували в такий ріодів постінфекції. Осаджені клітини (300´g, 5 спосіб: хвилин) промивали один раз у забуференому фоФерментативні тест-системи для виявлення інсфатом сольовому розчині (4°С), ресуспендували гібування фосфатази в 50мкл води і руйнували повторюваним замороСполуки формули І випробовували в аналізі in жуванням/відтаванням. Концентрацію білка визнаvitro на їх інгібуючу фосфатазу дію. Одержання 33 83057 34 чали за допомогою методу Бредфорда і бичачого Реакцію закінчували додаванням 100мкл 0,2н сироваткового альбуміну як стандарту. NaOH. Активності ферменту визначали виміром Проведення аналізу: поглинання при 405нм із відповідними виправленА) Де фосфосфорилювання фосфопептиду: нями на поглинання тест-речовин і пЦей аналіз ґрунтується на вивільненні фосфанітрофенілфосфату. Результати виражали у виту з консенсусного субстратного пептиду, що вигляді відсотка від контролю, порівнюючи кількість являється в області наномолярних концентрацій, п-нітрофенолу, що утворився, в оброблених тестза допомогою методу з малахітовим зеленим барречовиною пробах (нмоль/хв/мг білка) з кількістю в вником-молібдатом амонію [Lanzetta, P.A., Al varez, неопрацьованих пробах. Розраховували середній LJ., Reinbach, P.S., Candia, O.A. Anal Biochem. 100: показник і стандартне відхилення, показники IC50 95-97, 1979], адаптованого для формату мікроплавизначали регресійним аналізом лінійної частини ншетів. Цей додекатрисфосфопептид кривих інгібування. TRDIYETD YYRK (Biotrend, KoIn) відповідає амінокислотам 1142-1153 каталітичних доменів рецептора інсуліну і (ауто)фосфорилюється при залишках тирозину 1146, 1150 і 1151. Цю рекомбінантну hPTP1B розбавляли буфером для аналізу (40мМ Тріс/НСІ, рН 7,4, 1мМ ЕДТА, 20мМ ДТТ) відповідно до активності 1000-1500нмоль/хв/мг білка і потім (одну порцію 20мкл) предінкубували (15 хвилин, 30°C) під час відсутності або в присутності тестречовини (5мкл) у бажаній концентрації (кінцева концентрація ДМСО 2% є максимальною) у загальному об'ємі 90мкл (буфер для аналізу). Для початку реакції дефосфорилювання пептидний субстрат (10мкл, підігрітий попередньо до 30°C) додавали до передінкубованому препарату ферменту з тест-речовиною або без тест-речовини (кінцева концентрація 0,2-200мкМ) і інкубування продовжували протягом 1 години. Реакцію закінчували додаванням 100мкл гідрохлориду малахітового зеленого (0,45%, 3 частини), тетрагідрату молібдату амонію (4,2% в 4н HCl, 1 частина) і 0,5% Твіну 20 як стоп-розчин. Після 30 хвилин інкубування при 22°C для розвитку фарбування визначали поглинання при 650нм за допомогою приладу для мікротитраційних планшетів (Molecular Devices). Проби й порожні контролі вимірювали в трьох повторностях. Активність PTP1B розраховували у вигляді наномолей вивільненого фосфату на хвилину і на мг білка з фосфатом калію як стандарту. Інгібування рекомбінантної PTP1B тестречовинами розраховували у ви гляді відсотка фоІз цієї таблиці можна бачити, що сполуки форсфатазного контролю. Показники IC50 показали мули І інгібують активність фосфотирозинфосфазначущу відповідність із нелінійними логістичними тази 1B (PTP1B) і внаслідок цього придатні для кривими регресії із чотирма параметрами. зниження рівня цукру в крові. Таким чином, вони В) Відщеплення п-нітрофенілфосфату: придатні, зокрема, для лікування діабету типу І і II, Цей аналіз оснований на зміні поглинання неінсулінорезистентності, дисліпідемій, метаболічнофізіологічного субстрату п-нітрофенілфосфату під го синдрому/синдрому X, хворобливої повноти і час розщеплення до нітрофенолу при стандартних зниження маси в ссавців. Крім того, сполуки форумовах [Tonks, N.K., Diltz, CD.; Fischer, E.H. J. Biol. мули І, внаслідок їх інгібування PTP1B, придатні Chem. 263: 6731-6737, 1988; Burke Т.К., Ye, В., для лікування гіпергліцеридемії, високого кров'яноYan, X.J., Wang, S.M., Jia, Z.C., Chen, L., Zhang, го тиску, атеросклерозу, порушення функції імунZ.Y, Barford, D. Biochemistry 35: 15989-15996, ної системи, аутоімунних захворювань, алергійних 1996]. Інгібітори піпетують у прийнятному розвехвороб, таких як, наприклад, астма, артрит, остеоденні в реакційні суміші, які містять 0,5-5мМ партрит, остеопороз, порушень проліферації, таких нітрофенілфосфат. Використовували наступні буяк рак і псоріаз, захворювань зі зменшеним або фери (загальний об'єм 100мкл): (а) 100мМ ацетат збільшеним продукуванням факторів росту, горнатрію (рН 5,5), 50мМ NaCl, 0,1% (маса/об'єм) бимонів або цитокінів, які запускають вивільнення чачий сироватковий альбумін, 5мМ глутатіон, 5мМ гормонів росту. ДТТ, 0,4мМ ЕГТА і 1мМ ЕДТА; (b) 50мм Ці сполуки придатні також для лікування заHEPES/KOH (рН 7,4), 100мм NaCl, 0,1% (махворювань нервової системи, таких як, наприклад, са/об'єм) бичачий сироватковий альбумін, 5мМ хвороба Альцгеймера або розсіяний склероз. глутатіон, 5мМ ДТТ і 1мМ ЕДТА. Реакцію починали Ці сполуки придатні також для лікування пододаванням ферменту і проводили в мікротитрарушень сприйняття і інших психіатричних покаційних планшетах при 25°С протягом 1 години. зань, таких як, наприклад, депресії, стану страху, 35 83057 36 неврози, пов'язані зі страхом, шизофренія, для Розчин хлорангідриду сульфонової кислоти 1 лікування порушень, асоційованих із циркадним (30,3г, 0,12моль) у СН 2СІ2 (125мл) додають по ритмом і для лікування зловживання лікарськими краплях до концентрованого аміаку (90мл, засобами. 1,2моль) при кімнатній температурі. Суміш переКрім того, ці сполуки придатні також для лікумішують 20 годин при кімнатній температурі і потім вання порушень сну, безсоння, жіночих і чоловічих підкисляють HCl (1н) до рН 1. Потім органічну фасексуальних порушень, запалень, вугрів, пігментузу відганяють при зниженому тиску, причому провання шкіри, порушень стероїдного обміну, нашкідукт реакції осаджується у вигляді світло-жовтої рних хвороб і мікозів. твердої речовини. Потім цей продукт реакції відДалі буде докладно описане одержання декіфільтровують. лькох прикладів, інші сполуки формули І одержуВихід: 25,01г (89,4%). вали аналогічним чином: Експериментальна частина: До розчину Na2SO3 (27,36г, 0,128моль) у H2O (375мл) додають розчин 2-фтор-5нітробензилброміду (30г, 0,128моль) в ацетонітрилі (250мл) і цю суміш перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляють у вакуумі, залишок перемішують із 100мл ізопропанолу, тверду речовину відфільтровують і промивають невеликою кількістю ізопропанолу або діетилового ефіру. Вихід: 28,15г Натрієву сіль сульфонової кислоти 1 (35,19г, 0,1368моль) поміщають у POCl3 (430мл) і потім додають PCl5 (28,78г, 0,137моль). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 5 годин при дефлегмації. Для обробки упарюють у вакуумі і залишок виливають на суміш води з льодом. Продукт реакції осаджується при цьому у вигляді світло-жовтої твердої речовини, яку відфільтровують. Вихід: 30,3г До розчину сполуки 1 (25г, 0,107моль) у ДМФ (1л) додають при кімнатній температурі діазабіциклоундецен (34,1г, 33,42мл, 0,22моль) і реакційну суміш перемішують 2 години при 130°C. Після цього розчинник відганяють у вакуумі, залишок змішують із водою (400мл), змішують із HCl (2н, 400мл) і продукт багаторазово екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушать (Na2SO4) і розчинник відганяють при зниженому тиску. Залишок, що залишився, перемішують із невеликою кількістю холодного ізопропанолу і потім продукт реакції відфільтровують. Вихід: 20,8г (91,3%). 535мг нітросполуки розчиняють в 100мл суміші метанол/ТГФ (1:1) і змішують із 5 молярними % Pd (10% на активованому вугіллі). Після цього гідрують воднем у приладі для гідрування при кімнатній температурі до закінчення поглинання водню (час реакції: 1 година). Для обробки каталізатор відфільтровують через фільтрувальну речовину целіт® і фільтрат упарюють при зниженому тиску. Маслянистий залишок змішують із невеликою кількістю діетилового ефіру, відфільтровують, промивають нпентаном і сушать у вакуумі. Вихід: 397мг (86% від теоретичного) 368мг (2ммоль) отриманого, як описано вище, аміну розчиняють в 30мл абсолютного ТГФ і змішують при перемішуванні при кімнатній температурі з 250мкл етоксикарбонілізотіоціанату. Після цього перемішують 4 години при кімнатній температурі. 37 83057 38 Для обробки розчинник видаляють при знижеВихід 613мг (97% від теоретичного), бежеві ному тиску, маслянистий залишок перемішують із кристали. діетиловим ефіром і продукт реакції відфільтровують. 504мг (1,6ммоль) карбамату суспендують в 10мл суміші ТГФ/Н2О (1:1) і при перемішуванні при кімнатній температурі змішують із 3,2мл (3,2ммоль) 1M водного NaOH. Реакційну суміш перемішують 5 годин при кімнатній температурі. Для обробки при зниженому тиску приблизно 1/3 вихідного об'єму упарюють і реакційну суміш доводять до рН 6 додаванням 2н розчину HCl, причому отримана тіосечовина повільно осаджується у формі світло-бежевих кристалів. Продукт реакції відфільтровують і промивають водою. Вихід 300мг (77% від теоретичного) Приклад 1: 73мг (0,3ммоль) тіосечовини розчиняють в 5мл абсолютного етанолу і змішують із 85мг (0,3ммоль) 4-(трифторметокси)фенацилброміду. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 5 годин при дефлегмації розчинника. Для обробки розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок очищають хроматографією на силікагелі (15-25 мікрон; фірма: Merck) із сумішшю етилацетат/н-гептан, відношення суміші 1:1, як рухома фаза. Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601