Суспензія, що містить бензімідазолкарбамат та поверхнево-активну речовину типу tween

1. Фармацевтична композиція для перорального введення бензімідазолкарбамату, що включає водну суспензію, яка містить частинки бензімідазолкарбамату та поверхнево-активну речовину типу Tween, яка відрізняється тим, що принаймні 90% частинок бензімідазолкарбамату за масою мають середній розмір частинок (D (0,90)), який становить менш ніж приблизно 450 нм. 2. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що принаймні 90% частинок бензімідазолкарбамату за масою мають середній розмір частинок (D (0,90)), який становить менш ніж приблизно 300нм. 3. Композиція за п.1 або 2, яка відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина типу Tween є полісорбатом 80. 4. Композиція за будь-яким з пп.1-3, яка відрізняється тим, що поверхнево-активна речовина типу Tween є присутньою у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 50% за масою. 5. Композиція за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що бензімідазолкарбамат є фенбендазолом. 2 (19) 1 3 Цей винахід взагалі стосується фармацевтичної композиції для введення через питну воду, яка містить бензімідазолкарбамат, способу приготування цієї композиції, застосування цієї композиції для виготовлення лікарського засобу для контролю паразитів у тварин та способу застосування цієї композиції для захисту тварин від паразитарної інфекції. Бензамідазоли первісно розробили як рослинні фунгіциди та пізніше використовували як ветеринарні протигельмінтні засоби та протигельмінтні засоби для людини (наприклад, дегельмінтні засоби). Родина бензімідазолів з протигельмінтною активністю включає тіазолілбензімідазоли та бензімідазолкарбамати. Бензімідазоли демонструють широкий спектр активності особливо проти гельмінтних паразитів (наприклад, круглих черв'яків або стрічкових черв'яків). Добре відомі бензімідазоли з активністю проти гельмінтнів - це, наприклад, тіабендазоли; камбендазоли та бензімідазолкарбамати, такі як парбендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, оксибендазол, албендазол, рикобендазол та люксабендазол, усі з яких відрізняються замісниками на батьківському ядрі бензімідазолу. Проліки фенілгуанідин, що метаболічно трансформується у протигельмінтні бензімідазоли, були також розроблені. Фебантел, наприклад, - це проліки, які перетворюються на фенбендазол, а нетобімін утворює албендазол. Бензімідазолкарбамати взагалі погано розчинюються у воді. Для деяких корисних способів застосування цих сполук погана розчинність у воді бензімідазолів є головною перешкодою. Фенбендазол (FBZ) - це бензімідазолкарбамат, що застосовується як ветеринарний протигельмінтний засіб у багатьох видах тварин, включаючи свійську птицю, свиней та велику рогату худобу. Фенбендазол застосовується для контролю нематод, таких як Ascaridia sp., Heterakis sp. та Capillaria sp. у домашніх птахів та свиней. Масове введення поганорозчинних у воді медикаментів, таких як бензімідазолкарбаматів, свиням та свійській птиці, яких інтенсивно вирощують, до цього часу обмежувалося пероральним введенням, яке здійснювалося шляхом посипання кормів або змішування з кормами. Такі корми з медикаментами потребують, однак, окремого приготування на фермі або на комбікормовому заводі, та при цьому завжди існує ризик перехресного зараження кормів без медикаментів. Посипання, з іншого боку, потребує додаткової праці. Ось чому застосування медикаментів за допомогою систем питної води є переважним для повсякденного застосування для здійснення дегельмінтації тварин, яких інтенсивно вирощують, завдяки легкості введення багатьом тваринам одночасно. Багато птахоферм та свиноферм вже обладнані необхідними пристроями для введення медикаментів через системи питної води. Такі системи питної води на фермах - це складні системи резервуарів, труб, змійовиків, напувалок у загонах та сосок. Звичайний хлів може містити сотні метрів 93403 4 труб з багатьма змійовиками та сотні індивідуальних чашок та/або сосок. Вода у системі питної води на птахофермах та свинофермах тече за принципами ламінарного потоку крізь трубки та змійовики, та на неї впливають так звані зусилля зсуву, які впливають на швидкість потоку. У такій складній системі трубопроводів існує значний ризик відокремлення або осадження медикаментів звичайно, коли йдеться про нерозчинні у воді сполуки. Ефективність медикаменту, що подається через систему питної води, взагалі у великій мірі залежить від якості композиції та смаку медикаменту. Така композиція повинна мати максимальну доступність активного інгредієнту, мінімальне відокремлення та осадження активної сполуки у системі питної води, у помпах, чашках, сосках тощо з медикаментом, дуже точне дозування та гомогенне розподілення активної сполуки у - питній воді та гарантовану стабільність активної сполуки. До цього часу не існувало зручного розчину для цього способу доставки медикаменту фермерським тваринам для ветеринарних ліків з поганою розчинністю у воді, таких як бензамідазолкарбамати, такого розчину, щоб відповідав цим вимогам. У міжнародній патентній заявці WO 95/13065 обговорюється композиція водної суспензії фенбендазолу з поверхнево-активною речовиною типу Tween та консервантом. У цій водній суспензії фенбендазол залишається у суспензії, та в ній не виникає агломерації або зміни розміру частинок, коли вона зберігалася протягом певного періоду часу. Розмір частинок становить приблизно 1 мікрон. Ця водна суспензія фенбендазолу є, однак, непридатною для введення через систему водопостачання, яка застосовується на великих свинофермах та птахофермах, яку описано вище. Вона демонструє осадження після певного періоду часу, якщо її розводять до концентрації питної води, яка становить 60млн.-1 (ppm) фенбендазолу. Це осадження заважає гомогенному розподіленню фенбендазолу у системі водопостачання та спричиняє ризик блокування обладнання системи водопостачання, наприклад, ніпелів для пиття. У міжнародній патентній заявці WO 01/17504 обговорюється композиція суспензії-емульсії для введення за допомогою питної води. Що стосується гомогенного розподілення, ці композиції, однак, не відповідають вимогам для введення у системах питної води. У міжнародній патентній заявці WO 00/50009 обговорюються нестійкі у воді або нерозчинні сполуки у ліпосомних капсулах для введення через питну воду. У міжнародній патентній заявці WO 95/16447 обговорюються протигельмінтні композиції, що включають мікронізовані частинки рафоксаніду та фенбендазолу з більш ніж 98% частинок, середній розмір яких становить менше ніж 20 мікронів, для перорального введення, але не для застосування у системах питної води. У патентній заявці Сполученого Королівства GB 2307871 обговорюється спосіб створення ком 5 позицій водних суспензій оксфендазолу без застосування будь-яких способів зменшення розміру частинок для застосування у промислових масштабах. Цей винахід взагалі стосується стабільних ефективних водних композицій бензімідазолкарбаматів, які можна зручно вводити через системи питної води. Отже, цим винаходом пропонується, зокрема, фармацевтична композиція для введення через питну воду бензімідазолкарбаматів. Ця композиція характеризується тим, що вона включає водну суспензію, яка містить частинки бензімідазолкарбамату, що мають ефективний середній розмір частинок, який становить менш ніж приблизно 450 нм, та - поверхнево-активну речовину типу Tween. Цим винаходом також пропонується, зокрема, застосування вищезгаданої композиції для виготовлення медикаменту для контролю паразитів у тварини шляхом введення медикаменту через питну воду Для тварин. Цим винаходом також пропонується, зокрема, спосіб приготування фармацевтичної композиції для введення через питну воду. Цей спосіб включає: і) диспергування частинок бензімідазолкарбамату у фармацевтично прийнятному носії, який включає поверхнево-активну речовину типу Tween; та іі) механічне зменшення розміру частинок бензімідазолкарбамату до ефективного середнього розміру частинок, який становить менш ніж приблизно 450нм. Цим винаходом також пропонується, зокрема, спосіб захисту тварини від паразитарної інфекції. Цей спосіб включає введення вищезгаданої композиції тварині через питну воду для тварин. Цей захист включає профілактику, зменшення ризику, уповільнення початку, зменшення розповсюдження, покращення, пригнічення та/або викорінення паразитарної інфекції та/або одного або більше симптомів інфекції. Подальші переваги винаходу заявників будуть зрозумілими для фахівців у галузі завдяки подальшій інформації, наведеної у цьому опису винаходу. Фігура 1 демонструє гранулометричний склад суспензії фенбендазолу (FBZ) без вологого помолу (необроблена) та після вологого помолу. Фігура 2 демонструє кінетику просвітлення питної води з 60млн.-1 (ppm) медикаменту FBZ, приготовленої із застосуванням суспензії FBZ після вологого помолу, яку визначали за допомогою TURBISCAN® посередині комірки для вимірювання протягом 24 годин. Фігура 3 демонструє гранулометричний склад необробленої суспензії FBZ (не зазнала вологого помолу) та суспензій FBZ (які зазнали незначного та більш суттєвого вологого помолу). Фігура 4 демонструє кінетику просвітлення питної води з 60млн.-1 (ppm) медикаменту FBZ, приготовленої із застосуванням необробленої суспензії FBZ (не зазнала вологого помолу) та суспензій FBZ (що зазнали незначного та більш суттєвого вологого помолу), яку визначали за допомогою 93403 6 TURBISCAN® посередині комірки для вимірювання протягом 24 годин. Фігура 5 демонструє гранулометричний склад SOLUBENOL® та суспензії FBZ. Фігура 6 демонструє кінетику просвітлення питної води з 85,6млн.-1 (ppm) медикаменту флубендазолу, приготовленої із застосуванням SOLUBENOL® , та питної води з 60млн.-1 (ppm) FBZ, яку приготували із застосуванням суспензії FBZ, яку визначали за допомогою TURBISCAN® посередині комірки для вимірювання протягом 24 годин. Фігура 7 демонструє фізичну стабільність води з 60млн.-1 (ppm) медикаменту FBZ, яку отримали внаслідок розведення суспензій FBZ, що містять різні поверхнево-активні речовини, яку визначали за допомогою TURBISCAN® посередині комірки для вимірювання протягом 24 годин. Фігура 8 демонструє фізичну стабільність води з 60млн.-1 (ppm) медикаменту FBZ, яку отримали внаслідок розведення суспензій FBZ, що містять різні концентрації полісорбату 80, яку визначали за допомогою TURBISCAN® посередині комірки для вимірювання протягом 24 годин. Фігура 9 демонструє концентрацію FBZ у зразках води з медикаментами, приготовлених із необробленої суспензії FBZ та суспензії з 0,2г/мл FBZ, протягом тригодинного розподілення; зразки взяли з резервуара з медикаментом та на кінці труби довжиною 25 метрів. Фігура 10 демонструє гранулометричний склад суспензії флубендазолу, приготовленої згідно з Прикладом 2. Фігура 11 демонструє кінетику просвітлення води з 60млн.-1 (ppm) медикаменту FluBZ (флубендазолу), яку приготували із застосуванням суспензії з 0,2г/мл FluBZ, яку визначали за допомогою TURBISCAN® посередині комірки для вимірювання протягом 24 годин. Цей докладний опис переважних варіантів здійснення винаходу призначений тільки для ознайомлення інших фахівців у галузі з винаходом, його принципами та його практичним застосуванням, так щоб інші фахівці у галузі змогли б адаптувати та застосувати цей винахід у його численних формах, оскільки вони можуть бути найкращим чином пристосованими до вимог практичного застосування. Цей докладний опис та його специфічні приклади, незважаючи на вказівку на переважні варіанти здійснення цього винаходу, призначені тільки для ілюстрації. Цей винахід, отже, не обмежується переважними варіантами здійснення, описаними у цьому описі винаходу, та його можна модифікувати за різними способами. Автори цього винаходу продемонстрували, що композиція згідно з винаходом, яка включає водну суспензію, що містить частинки бензімідазолкарбамату, що мають ефективний середній розмір частинок, який становить менш ніж приблизно 450нм, та поверхнево-активну речовину типу Tween, є достатньо стабільною, та її можна гомогенно розподілити у системі, щоб сприяти ефективному введенню сполук бензімідазолкарбамату тваринам за допомогою систем питної води. 7 За допомогою цієї нової композиції, бензімідазолкарбамат можна доставляти тварині-мішені через систему питної води шляхом, на вибір, змішування та розведення композиції з водою у центральному резервуарі з водою або в окремому резервуарі зберігання. Альтернативно, композиція безперервно впорскується у кільцеву систему низького або високого тиску для розподілення питної води за допомогою диспенсера-дозатора, або дозуючої помпової системи, або системи з пропорційним розподіленням медикаменту. Основою дозуючих помпових систем є помпа, що доставляє виміряну кількість концентрату до водопостачальних труб при звичайному розведенні 1-5%. У дозуючих помпових системах можна застосовувати електронні дозуючі помпові системи, такі як KONTI-DOS від Buerkert, або механічні дозуючі помпи, такі як DOSATRON®, що працює на основі енергії води, система пропорційного розподілення медикаменту DOSMATIC®, що дії від водяного приводу. Різноманітні польові установки також стосуються самих систем постачання води: тупикові або замкнуті системи з різною довжиною та різними матеріалами труб (наприклад, ПВХ, оцинковане залізо) та напувалки, пристосовані до тварин-мішеней, такі як конусоподібні напувалки, соски. В одному варіанті здійснення ефективний середній розмір частинок бензімідазолкарбамату становить менш ніж приблизно 450нм або менш ніж 400нм, в іншому варіанті здійснення - менш ніж приблизно 350нм або менш ніж приблизно 30нм. В іншому варіанті здійснення ефективний середній розмір частинок бензімідазолкарбамату становить менш ніж приблизно 250нм, в іншому варіанті здійснення - менш ніж приблизно 200нм. В одному варіанті здійснення ефективний середній розмір частинок бензімідазолкарбамату знаходиться між приблизно 50нм та 450нм, в іншому варіанті здійснення між приблизно 100нм та 400нм, в іншому варіанті здійснення - між приблизно 150нм та 350нм або між приблизно 180нм та 300нм. В іншому варіанті здійснення ефективний середній розмір частинок бензімідазолкарбамату знаходиться між приблизно 190нм та 220нм, в іншому варіанті здійснення - приблизно 200нм. Альтернативно бензімідазолкарбамат можна приготувати як продукт для ін'єкцій для парентерального введення тваринам. Як застосовується у цьому описі, розмір частинок позначає числове значення середнього розміру частинок, який вимірюється шляхом традиційних способів вимірювання розміру частинок, що є відомими фахівцям у галузі, таких як лазерне розсіювання, фракціонування потоку поля осадження, фотон-кореляційна спектроскопія - або дискове центрифугування. Вимірювання розміру частинок можна виконувати за допомогою Malvern Mastersizer 2000 з вимірювальною коміркою Hydro 2000G або за допомогою аналізатора гранулометричного складу за допомогою лазерного розсіювання Horiba LA-910. Вираз "ефективний середній розмір частинок, який становить менш ніж приблизно 45 нм" озна 93403 8 чає, що принаймні 90% частинок мають масовий середній розмір частинок (D (0,90)), який становить менш ніж 450нм, коли вимірювання виконують за допомогою вищевказаних способів. Поверхнево-активні речовини типу Tween (полісорбати, сорбітанові естери, похідні полі(оксі-1,2етанедіїлу), Твіни) - це водорозчинні неіонні поверхнево-активні агенти, які включають складні естери та естер-етери, які отримують з гексагідрових спиртів, алкіленоксидів та жирних кислот шляхом додавання ланцюгів поліоксіетилену до гідроксилу сорбіту та гекситролангідридів (гекситамів та гексидів), що походять з сорбіту, а потім часткової естерифікації звичайними жирними кислотами, такими як лауринова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота та олеїнова кислота. В одному варіанті здійснення поверхневоактивну речовину типу Tween вибирають з одного або декількох Tween 20, Tween 40, Tween 60 або Tween 80, які також відомі у фармацевтичній промисловості як полісорбат 20, полісорбат 40, полісорбат 60 та полісорбат 80. Полісорбат 20 (поліоксіетилований сорбітанмонолаурат) це лауратовий естер, полісорбат 60 (поліоксіетилований сорбітанмоностеарат) - це суміш естерів стеаратового та палмітатового; полісорбат 80 (поліоксіетилований сорбітанмоноолеат) - це олеатовий естер. Такі поверхнево-активні речовини типу Tween є комерційно доступними та/або їх можна приготувати за способами, відомими у галузі. В одному варіанті здійснення поверхневоактивна речовина типу Tween - це поліоксіетилен сорбітанмоноолеат (полісорбат 80, Tween 80), що має хімічну назву поліоксіетилен (20) сорбітанмоноолеат, який, наприклад, можна отримати від ICI Specialty Chemicals. Поверхнево-активна речовина типу Tween є присутньою у композиції у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 50% за масою. У деяких варіантах здійснення концентрація поверхнево-активної речовини типу Tween становить від приблизно 5% до приблизно 20% за масою, від приблизно 7,5% до приблизно 15% за масою, або приблизно 10%. Композиція згідно з винаходом включає один або декілька бензімідазолкарбаматів. Добре відомі бензімідазолкарбамати - це, наприклад, парбендазол (дивись, наприклад, патент США №3480642), мебендазол (дивись, наприклад, патент США №3657267), флубендазол (дивись, наприклад, патент США №3657267), фенбендазол (дивись, наприклад, патент США №3954791), оксфендазол (дивись, наприклад, патент США №3929821), оксибендазол (дивись, наприклад, патент США №3574845), албендазол (дивись, наприклад, патент США №3915986), рикобендазоп (аттбендачолу сульфоксид) (дивись, наприклад, патент США №3915986) та луксабендазол (дивись, наприклад, патент США №4639463), усі з яких різняться замісниками на батьківському ядрі бензімідазолу, або проліки, такі як фебантел та нетобімін. В одному варіанті здійснення бензімідазолкарбамат - це фенбендазол (дивись, наприклад, патент США №3954791). В іншому варіанті здійснен 9 ня бензімідазолкарбамат - це флубендазол (дивись, наприклад, патент США №3657267). Бензімідазолкарбамат є взагалі присутнім у композиції у кількості від приблизно 5 до приблизно 50% за масою. У деяких варіантах здійснення бензімідазолкарбамат є присутнім у концентрації від приблизно 10% до приблизно 40% за масою, від приблизно 15% до приблизно 30%, або від приблизно 17,5% до приблизно 25% за масою, або 20%. У деяких варіантах здійснення композиція включає фармацевтично прийнятний носій. Носій може бути, наприклад, водним носієм, переважно (очищеною) водою. Проте, винахід можна здійснювати на практиці і з іншими рідкими середовищами, у яких бензімідазолкарбамат погано розчинюється та розсіюється, наприклад, водними сольовими розчинами. Необов'язково ця композиція може також містити антипінний агент, такий як, наприклад, симетиконова емульсія 30% USP, натрію олеат, натрію каприлат або їх суміші. Антипінний агент є присутнім у концентрації, достатній для того, щоб запобігти утворенню піни, коли композицію цього винаходу розводять водою. У цьому винаході симетиконова емульсія може бути присутньою у концентрації від приблизно 0,2% за масою до приблизно 1% за масою. У деяких варіантах здійснення симетиконова емульсія є присутньою у концентрації приблизно 0,5% за масою. Необов'язково, ця композиція може також містити консервант. Консервантом є будь-який консервант, відомий фахівцям у галузі, та він може бути, наприклад, бензиловим спиртом, натрієвою сіллю бутилпарабену, натрієвою сіллю метилпарабену, натрієвою сіллю пропілпарабену та їх сумішами. Він взагалі є присутнім у кількості від приблизно 0,01% до приблизно 3% за масою. У деяких варіантах здійснення бензиловий спирт є присутнім у концентрації від приблизно 1,5% до приблизно 2,5% за масою або приблизно 2% за масою. Одним з аспектів цього винаходу є застосування композиції згідно з винаходом для виготовлення медикаменту для контролю паразитів у тварин шляхом введення медикаменту тварині через питну воду для тварин. Цим винаходом пропонується спосіб захисту тварини від паразитарної інфекції, де спосіб включає введення композиції згідно з винаходом тварині через питну воду для тварин. В одному варіанті здійснення цю композицію можна застосовувати для лікування тварин, особливо домашніх тварин (наприклад, великої рогатої худоби, свійської птиці та свиней), сполуками бензімідазолкарбамату, наприклад, фенбендазолом, через системи питної води. Композицію (готовий продукт) можна застосовувати у пропорційному розподільнику або засобі для доставки медикаменту для приготування питної води з медикаментом, що є відомим у галузі. Засіб для доставки медикаменту застосовує, наприклад, 1 унцію готового продукту, а потім розводить його водою звичайно у відношенні приблизно 1:128, внаслідок чого отримуємо питну воду з медикаментом, яка має концентрацію бензімідазо 93403 10 лкарбамату, наприклад, фенбендазолу, від приблизно 10 до приблизно 150млн.-1 (ppm). У деяких варіантах здійснення концентрація бензімідазолкарбамату, наприклад, фенбендазолу, становить у питній воді з медикаментом від приблизно 40 до приблизно 120млн.-1 (ppm), що зумовлюється ефективною дозою, масою тіла тварини, споживанням води твариною та періодом лікування. В одному варіанті здійснення концентровану композицію попередньо приготованої суміші розводять до концентрації від приблизно 10млн.-1 (ppm) до приблизно 150млн.-1 (ppm). У деяких варіантах здійснення концентровану композицію попередньо приготованої суміші розводять безпосередньо до концентрації від приблизно 40млн.-1 (ppm) до приблизно 120млн.-1 (ppm) бензімідазолкарбамату, наприклад, фенбендазолу, та застосовують для введення через питну воду (наприклад, для свійської птиці) безпосередньо. В одному специфічному варіанті здійснення для специфічного бензімідазолкарбамату, фенбендазолу, концентрацію розраховують так, щоб необхідна кількість фенбендазолу для маси тіла (BW) свійської птиці, яку лікують, знаходилася в діапазоні від приблизно 1мг до приблизно 5мг фенбендазолу на кілограм маси тіла на добу в об'ємі питної води, який звичайно споживає свійська птиця, яку лікують, протягом періоду лікування від 2 до 24 годин. Доза, яку слід вводити, зумовлюється видом паразитарної інфекції, яку лікують, та вона є відомою у галузі. Для введення іншим видам концентрацію розраховують відповідно. Питну воду з медикаментом застосовують для лікування свійської птиці протягом періоду лікування від приблизно 2 годин до приблизно 24 годин, часто переважно протягом 8 годин, з частотою від приблизно 1 до 6 днів безперервно. Для введення іншим видам період лікування розраховують відповідно. Для лікування свиней готовий продукт розводять так, щоб досягти бажаної концентрації, так щоб отримати питну воду, що містить ефективну кількість бензімідазолкарбаматів, таких як, наприклад, фенбендазол, щоб контролювати гельмінтів у свиней. Ефективна кількість залежить від виду паразитів, зараження якими лікують, та вона є відомою у галузі. Альтернативно, композицію згідно з цим винаходом можна вводити тваринам парентерально, наприклад, шляхом внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції. В іншому аспекті цим винаходом пропонується спосіб захисту тварин від паразитарної інфекції, при цьому спосіб включає введення композиції згідно з цим винаходом тварині парентеральним шляхом. Парентеральне лікування за допомогою альтернативних способів є також можливим. Парентеральний спосіб введення є особливо корисним у випадку, коли рівні бензімідазолкарбамату у плазмі та тканині є особливо важливими, оскільки, з метою системної дії, бензімідазоли мусять потрапити у кровотік. Один такий приклад - це застосування бензімідазолів для боротьби з системними 11 паразитарними інфекціями, наприклад, з личинковою стадією звичайних стрічкових черв'яків, наприклад, Echinococcus multicularis та Ε. granulosis. Взагалі, композицію згідно з цим винаходом можна вводити усім видам тварин, які потребують лікування або профілактики проти паразитарних інфекцій, таким як свині, велика рогата худоба, коні, кози, вівці, коти, собаки, свійська птиця та риба. В іншому аспекті винаходу пропонується спосіб приготування композиції згідно з винаходом. Спосіб включає диспергування частинок бензімідазолкарбамату у суміші, яка містить фармацевтично прийнятний носій та поверхнево-активну речовину типу Tween, та механічне зменшення розміру частинок бензімідазолкарбамату до ефективного середнього розміру частинок, який становить менш ніж 450нм. В одному варіанті здійснення ефективний середній розмір частинок бензімідазолкарбамату зменшують до менш ніж приблизно 400нм, або приблизно 350нм, або приблизно 300нм, в іншому варіанті здійснення - до менш ніж приблизно 250нм, в іншому варіанті здійснення - до менш ніж приблизно 200нм. В одному варіанті здійснення ефективний середній розмір частинок бензімідазолкарбамату зменшують до розміру частинок від приблизно 50нм до приблизно 450нм, в іншому варіанті здійснення - від приблизно 100нм до 400нм, в іншому варіанті здійснення - від приблизно 150нм до 350нм або від приблизно 180нм до приблизно 330нм. В іншому варіанті здійснення ефективний середній розмір частинок бензімідазолкарбамату становить приблизно від 190нм до 220нм, в іншому варіанті здійснення приблизно 200нм. Ефективні способи утворення механічної сили для зменшення розміру частинок бензімідазолкарбамату до ефективного середнього розміру частинок, який становить менш ніж 450нм, включають помол за допомогою кульового млина, помол у середовищі та гомогенізацію, наприклад, за допомогою MICROFLUIDIZER® (Microfluidics Corp.). В одному варіанті здійснення механічне зменшення розміру частинок виконують шляхом помолу у середовищі. Помол у кульовому млині - це спосіб помолу з низьким енергоспоживанням, під час якого застосовуються середовище для помолу, ліки, стабілізатор та рідина. Матеріали розташовують у судині для помолу, яка обертається з оптимальною швидкістю, так що середовище рухається каскадом та зменшує розмір частинок ліків шляхом динамічної дії. Середовище, що застосовується, повинно мати високу щільність, оскільки енергія для зменшення розміру частинок є наслідком сили тяжіння та маси середовища тертя. Помолі у середовищі - це спосіб помолу з високим енергоспоживанням. Ліки, стабілізатор та рідину розташовують у резервуарі та піддають рециркуляції у камері, що містить середовище та стрижень/робоче колесо, що обертається. Стрижень, що обертається, перемішує середовище, у якому ліки зазнають впливу динамічної сили та сили зсуву, внаслідок чого зменшується розмір 93403 12 частинок ліків. Млин з середовищем є переважним, оскільки потребується відносно менший час помолу для отримання необхідного результату, тобто бажаного зменшення розміру частинок. У специфічному варіанті здійснення застосовуються Dyno Mill Type KDL А або Dyno Mill Multi Lab, які можна отримати від WAB, Basel. Альтернативні млини - це Agitated Lab Ball Mill 90 AHM, що можна одержати від Hosokawa Alpine, млини Augsburg або DCP High Performance Media Mill Megavantis ACS, які можна одержати від Draiswerke Inc., або млини DCP Superflow або Advantis perl від Biihler. Для помолу вибирається очевидна в'язкість з метою забезпечення оптимального балансу між ефективною фрагментацією частинок та середовищною ерозією. Роздрібнювальні середовища (кульки) для етапу зменшення розміру частинок (вологий помол) можна обрати з жорстких середовищ, що мають переважно сферичну форму або форму частинок. В одному варіанті здійснення роздрібнювальні середовища мають середній розмір менш ніж 1мм. В іншому варіанті здійснення роздрібнювальні середовища мають середнійрозмір від 0,5 до 0,7мм. В іншому варіанті здійснення роздрібнювальні середовища мають середній розмір менш ніж 0,5мм. В іншому варіанті здійснення роздрібнювальні середовища мають середній розмір від 0,25 до 0,3мм. Вважають, що вибір матеріалу для роздрібнювальних середовищ не є важливим. Відомо, що оксид цирконію, такий як 95% або 93% ZrO, стабілізований ітрієм, магнієм, силікатом цирконію, та роздрібнювальні середовища зі скла утворюють частинки, що мають рівні забруднення, які, як вважають, є прийнятними для приготування фармацевтичних композицій. Проте, очікують, що інші середовища, такі як середовища з нержавіючої сталі, титану та оксиду алюмінію, є також корисними. Переважні середовища мають щільність, більшу ніж приблизно 3г/см3. Тривалість тертя може сильно різнитися та вона залежить здебільшого від певних механічних засобів та умов обробки, що вибираються. Для кульових млинів необхідною може бути тривалість обробки до 5 днів або довше. З іншого боку, тривалість обробки, яка становить менш ніж 1 день (тривалість від 1 хвилини до декількох годин), забезпечує бажані результати, коли застосовується млин з середовищем з високим ступенем зсуву, такий як, наприклад, DYNO® MILL KDL А, або DYNO® MILL Multi Lab, або Agitated Lab Ball Mill 90 AHM, або DCP High Performance Media Mill Megavantis ACS. Тривалість тертя визначається згідно з гранулометричним складом; вона залежить від багатьох параметрів, таких як технологія помолу, що застосовується, тип способу (порціонний спосіб або безперервний спосіб шляхом рециркуляції продукту), розміру порції, розміру кульок, кількості кульок, швидкості обертання ротора та швидкості потоку продукту. 13 Розмір частинок слід зменшувати при температурі, яка суттєво не розщеплює речовину ліків. Якщо бажано, обладнання обробки можна охолодити за допомогою традиційного охолоджувального обладнання. Спосіб традиційно здійснюють в умовах температури та тиску оточуючого середовища під час обробки, які є безпечними та ефективними для способу помолу. Наприклад, тиск оточуючого середовища під час обробки є звичайним для кульових млинів, млинів з тертям та вібраційних млинів. Тиск під час обробки, який становить до приблизно 20 фунтів на квадратний дюйм (1,4кг/см2), є звичайним для помолу у середовищах. Зменшення розміру частинок шляхом гомогенізації, яке описано у патенті США №5510118, можна альтернативно застосовувати як спосіб із застосуванням MICROFLUIDIZER®, внаслідок якого розмір частинок становить менш ніж 450нм. Для зменшення розміру частинок бензімідазолкарбамат можна додавати до рідкого диспергувального середовища, у якому він є суттєво нерозчинним, щоб утворити концентровану попередньо приготовлену суміш. Переважно, диспергувальне середовище, що застосовується для зменшення розміру частинок, є водним середовищем. Концентрація бензімідазолкарбамату у попередньо приготовленій суміші може варіюватися від приблизно 0,05 до приблизно 0,6г/мл (тобто від приблизно 5 до приблизно 60% (у співвідношенні маси до об'єму)). У деяких варіантах здійснення винаходу концентрація бензімідазолкарбамату у попередньо приготовленій суміші становить від приблизно 0,15 до приблизно 0,50г/мл або від приблизно 0,2 до приблизно 0,4г/мл. Попередньо приготовлену суміш можна застосовувати безпосередньо, обробляючи її механічним засобом для зменшення середнього розміру частинок бензімідазолкарбамату в дисперсії до менш ніж 450нм. Переважно, щоб попередньо приготовлену суміш застосовували безпосередньо, коли кульовий млин застосовують для розтирання. Альтернативно, бензімідазолкарбамат та поверхнево-актину речовину можна диспергувати у рідкому середовищі, застосовуючи придатний змішувач, наприклад, міксер типу Cowles, доки не утвориться гомогенна дисперсія, у якій не буде жодних великих агломератів, видимих неозброєним оком, а потім розвести. Переважно, щоб попередньо приготовлена суміш зазнавала такого етапу диспергування до помолу, коли для розтирання застосовується млин з рециркулюючим середовищем. В одному варіанті здійснення композицію бензімідазолкарбамату згідно з цим винаходом готують, застосовуючи наступні три етапи виготовлення: приготування суспензії попередньо приготовленої суміші (наприклад, з 0,4г/мл FBZ), зменшення розміру частинок шляхом вологого помолу цієї суспензії попередньо приготовленої суміші до розміру частинок, який становить менш ніж 450нм, та розведення цієї суспензії попередньо приготовленої суміші водним фармацевтично прийнятним носієм для отримання готового проду 93403 14 кту (0,2г/мл FBZ), який є фармацевтичною композицією, яка безпосередньо додається до питної води. Щоб приготувати готовий продукт, до попередньо приготовленої суміші або, альтернативно, до водного носія можна додати антипінний агент. Сполуку попередньо приготовленої суміші розводять фармацевтично прийнятним носієм до концентрації бензімідазолкарбамату у готовому продукті від приблизно 5 до приблизно 50% за масою. У деяких варіантах здійснення концентрація становить від приблизно 10% до приблизно 30% за масою, від приблизно 15% до приблизно 25%, або приблизно 20% за масою. Цим винаходом пропонується спосіб приготування фармацевтичної композиції для введення через питну воду, де композиція містить частинки бензімідазолкарбамату, які мають ефективний середній розмір, який становить менш ніж приблизно 450нм, поверхнево-активну речовину типу Tween та фармацевтично прийнятний носій, та вона виробляється шляхом: а) диспергування частинок бензімідазолкарбамату у рідкому диспергувальному середовищі, яке містить поверхнево-актину речовину типу Tween, та b) механічного зменшення розміру частинок бензімідазолкарбамату до ефективного середнього розміру частинок, який становить менш ніж приблизно 450нм. В одному варіанті здійснення механічне зменшення розміру частинок здійснюють шляхом помолу у середовищі. В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція, яку отримують шляхом виконання етапів а) та b), далі розводять фармацевтично прийнятним носієм, внаслідок чого отримують готовий продукт, який безпосередньо додають до питної води. Цей спосіб включає наступні етапи: a) диспергування частинок бензімідазолкарбамату у суміші, яка включає фармацевтично прийнятний носій та поверхнево-активну речовину типу Tween; b) механічне зменшення розміру частинок бензімідазолкарбамату до ефективного середнього розміру частинок, який становить менш ніж приблизно 450нм, щоб утворити концентровану сумішпродукт; c) додавання фармацевтично прийнятного носія до продукту у концентрованій формі для утворення розведеного продукту та d) додавання готового продукту до питної води. Наступні приклади є тільки ілюстративними, та вони в жодному разі не є обмежувальними щодо розкриття винаходу. Приклад 1 Виробництво композиції фенбендазолу згідно з винаходом. Суспензію для питної води з 0,2г/мл фенбендазолу (FBZ) приготували, застосовуючи наступні три етапи виробництва: а) приготування суспензії попередньо приготовленої суміші (0,4г/мл FBZ), b) вологий помол цієї суспензії попередньо приготовленої суміші та с) розведення цієї суспензії попе 15 93403 редньо приготовленої суміші для отримання готового продукту (0,2г/мл FBZ). Формула готового продукту (суспензія з 0,2г/мл FBZ) Речовина Фенбендазол Полісорбат 80 Бензиловий спирт Симетиконова емульсія Вода Кількість 20,0г 10,0г 2,0г 0,5г до 100мл А. Виробництво суспензії попередньо приготовленої суміші. Необхідну кількість симетиконової емульсії та полісорбату 80 змішали, застосовуючи магнітний змішувач, у частині води. Для того, щоб отримати гомогенну суміш, її трохи нагріли (нижче 60°С). Потім додали необхідну кількість фенбендазолу та решту об'єму води в умовах сильного перемішування (Ultra-Turrax), внаслідок чого отримали білу та гомогенну суспензію попередньо приготовленої суміші. Для того, щоб підтримувати температуру продукту нижче 60°С під час додавання фенбендазолу, стакан, що містив продукт, тримали в охолоджувальній ванні. Формула суспензії попередньо приготовленої суміші Речовина Фенбендазол Полісорбат 80 Симетиконова емульсія 30% USP Очищена вода Кількість 40г 20г 1г до 100мл B. Вологий помол Спочатку контейнер об'ємом 0,6л DYNO® MILL KDL А наповнили 450мл скляних кульок розміром у 0,25-0,3мм (постачальник VWR), а потім додали 270мл суспензії попередньо приготовленої суміші, отриманої на етапі А. Суспензію попередньо приготовленої суміші піддали вологому помолу протягом 45 хвилин за допомогою дисків з поліуретану при швидкості ротора 4200 обертів за хвилину. Протягом процесу вологого помолу температура продукту підтримувалася нижче 50°С завдяки теплопередачі із застосуванням подвійної охолоджувальної сорочки. Розмір частинок суспензії фенбендазолу визначили до початку та після помолу за допомогою Malvern Mastersizer 2000, застосовуючи вимірювальну комірку Hydro 2000G, згідно з наступним способом: під час перемішування (швидкість перемішування 500 обертів за хвилину, швидкість помпи 1000 обертів за хвилину) виміряли попередній рівень диспергувального агента (води), що містився у диспергувальному пристрої. Потім зразок суспензії FBZ додавали до потьмарення, що становило від 10 до 16%. Дисперсію перемішували протягом 2 хвилин за допомогою 100% ультразвуку перед вимірюванням гранулометричного складу. C. Розведення для отримання суспензії з 0,2г/мл FBZ 16 Вимірили об'єм суспензії попередньо приготовленої суміші, яка зазнала вологого помолу, та додали необхідну кількість води, що містила 4% бензилового спирту, з метою розведення суспензії попередньо приготовленої суміші, внаслідок чого отримали суспензію для питної води з 0,2г/мл фенбендазолу (FBZ). Отриману суспензію для питної води з 0,2г/мл фенбендазолу (FBZ) застосовували для приготування води з медикаментом у системі питної води. Приклад 2 Виробництво композиції флубендазолу згідно з винаходом. Суспензію для питної води з 0,2г/мл флубендазолу (FluBZ) приготували, застосовуючи наступні три етапи виробництва: а) приготування суспензії попередньо приготовленої суміші (0,4г/мл FluBZ), b) вологий помол цієї суспензії попередньо приготовленої суміші та с) розведення суспензії попередньо приготовленої суміші для отримання готового продукту (0,2г/мл FluBZ). Формула готового продукту (суспензії з 0,2г/мл FluBZ) Речовина Флубендазол Полісорбат 80 Бензиловий спирт Симетиконова емульсія Очищена вода Кількість 20,0г 10,0г 2,0г 0,5г до 100мл Постачальник Transchem Merck Fluka Dow Corning А. Виробництво суспензії попередньо приготовленої суміші Необхідну кількість симетиконової емульсії та полісорбату 80 змішали, застосовуючи магнітний перемішував, у частині води. Для того, щоб отримати гомогенну суміш її трохи нагріли (нижче 60°С). Потім додали необхідну кількість флубендазолу та решту об'єму води в умовах сильного перемішування (Ultra-Turrax), внаслідок чого отримали білу та гомогенну суспензію попередньо приготовленої суміші. Для того щоб зберігати температуру продукту нижче 60°С під час додавання флубендазолу, стакан, що містив продукт, тримали в охолоджувальній ванні. Формула суспензії попередньо приготовленої суміші Речовина Флубендазол Полісорбат 80 Симетиконова емульсія 30% USP Очищена вода Кількість 40г 20г 1г до 100мл В. Вологий помол Спочатку контейнер об'ємом 0,6л DYNO® MILL KDL А наповнили 450мл скляних кульок розміром у 0,25-0,3мм (постачальник VWR), а потім додали 270мл суспензії попередньо приготовленої суміші, отриманої на етапі А. Суспензію попередньо приготовленої суміші піддали вологому помолу протягом 45 хвилин за допомогою дисків з поліуретану при швидкості ротора 4200 обертів за хвилину. Протягом процесу вологого помолу температура продукту підтримувалася нижче 50°С завдяки 17 93403 теплопередачі із застосуванням подвійної охолоджувальної сорочки. Розмір частинок суспензії флубендазолу визначили до початку та після помолу за допомогою Malvern Mastersizer 2000, застосовуючи вимірювальну комірку Hydro 2000G, згідно з наступним способом: під час перемішування (швидкість перемішувального пристрою 500 обертів за хвилину, швидкість помпи 1000 обертів за хвилину) виміряли попередній рівень диспергувального агента (води), що містився у диспергувальному пристрої. Потім зразок суспензії FBZ додавали до потьмарення, яке становило від 10 до 16%. Дисперсію перемішували протягом 2 хвилин за допомогою 100% ультразвуку перед вимірюванням гранулометричного складу. С. Розведення для отримання суспензії з 0,2г/мл FluBZ Вимірили об'єм суспензії попередньо приготовленої суміші, яка зазнала вологого помолу, та додали необхідну кількість води, що містила 4% бензилового спирту, з метою розведення суспензії попередньо приготовленої суміші, внаслідок чого отримали суспензію для питної води з 0,2г/мл флубендазолу (FluBZ). Отриману суспензію для питної води з 0,2г/мл флубендазолу (FluBZ) застосовували для приготування води з медикаментом у системі питної води. Розмір частинок композиції згідно з винаходом, що містить FluBZ Гранулометричний склад Суспензія з 0,2г/мл FluBZ Розмір 50% частинок