Таблетка для жування, смоктання та ковтання, яка містить кальційвмісну сполуку як активну речовину і цукровий спирт

1. Кальційвмісна таблетка, що включає кальційвмісну сполуку з регулярною формою частинок як активну субстанцію, і фармацевтично прийнятний цукровий спирт, що має розмір частинок (D(v;0,5)) менше приблизно 150 мкм, причому таблетка має пористість менше 20 %. 2. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що одна або більше кальційвмісних сполук знаходиться у формі кристалів, що мають питому площу поверхні менше 1,5 м2/г, наприклад 1,3 м2/г або менше, 1,1 м2/г або менше, 0,9 м2/г або менше або 0,7 м2/г або менше. 3. Таблетка за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що концентрація фармацевтично прийнятного цукрового спирту становить принаймні 5 мас. %, наприклад, принаймні 10 мас. %, принаймні 15 мас. %, принаймні 20 мас. %, принаймні 25 мас. % або принаймні 30 мас. %. 4. Таблетка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що використовуваний фармацевтично прийнятний цукровий спирт має середній розмір частинок щонайбільше 150 мкм, наприклад, щонайбільше 110 мкм, щонайбільше 100 мкм, щонайбільше 90 мкм, щонайбільше 80 мкм, щонайбільше 70 мкм, щонайбільше 60 мкм, щонайбільше 50 мкм, такий як, щонайбільше 40 мкм, щонайбільше 20 мкм, наприклад 10 мкм. 5. Таблетка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що використовують фармаце 2 (19) 1 3 86816 4 вмісної сполуки, від 5 до 35 мас. %, наприклад від наприклад щонайбільше на 1,5 мас. %, щонайбі15 до 30 мас. % фармацевтично прийнятного цукльше на 1 мас. % або в інтервалі від 0,25 % до рового спирту і від 1 до 15 мас. % однієї або біль0,75 мас. %, виходячи з маси таблеток без покритше фармацевтично прийнятних допоміжних речотя. вин та/або активних речовин, за умови, що сума 18. Таблетка за будь-яким з попередніх пунктів, кількостей інгредієнтів не перевищує 100 мас. %. яка відрізняється тим, що має форму таблетки 14. Таблетка за будь-яким з попередніх пунктів, для жування, смоктання та ковтання. яка відрізняється тим, що додатково включає 19. Таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що одну або більше фармацевтично прийнятних дотаблетки мають висоту від 6 мм до 7,5 мм та масу поміжних речовин або добавок, або одну або біменше 1750 мг при вмісті елементарного кальцію льше терапевтично, профілактично та/або діагно500 мг. стично активних речовин. 20. Таблетка за будь-яким з попередніх пунктів, 15. Таблетка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково включає яка відрізняється тим, що додатково включає підсолоджувальний агент, вибраний з групи, що вітаміни або мінерали, наприклад вітамін D або складається з декстрози, фруктози, гліцерину, вітамін К, або магній. глюкози, ізомальту, лактиту, лактози, мальтиту, 16. Таблетка за будь-яким з попередніх пунктів, мальтози, маніту, сорбіту, сахарози, тагатози, треяка відрізняється тим, що таблетка вкрита плівгалози, ксиліту, алітаму, аспартаму, ацесульфаму ковим покриттям, наприклад гідрофобними або калію, цикламової кислоти, солі цикламату (напригідрофільними полімерами, такими як, наприклад клад цикламату кальцію, цикламату натрію), неогідроксипропілметилцелюлоза (НРМС) та гідрогеспередину дипдрохалкону, неогеспередину гідксипропілцелюлоза (НРС). рохлориду, сахарину, солі сахарину (наприклад 17. Таблетка за п. 16, яка відрізняється тим, що сахаринату амонію, сахаринату кальцію, сахарипокриття нанесене в кількості, яка відповідає збінату калію, сахаринату натрію), цукралози та сульшенню маси таблетки щонайбільше на 2 мас. %, мішей вказаних компонентів. Даний винахід стосується нутрицевтичної та/або фармацевтичної композиції для перорального застосування, що містить кальційвмісну сполуку. Композиція має форму таблетки, розробленої таким чином, що вона має прийнятний смак і відчуття в роті, тобто таблетки придатні для жування або смоктання, і в той же час таблетки відповідають вимогам щодо технічних властивостей для того, щоб забезпечити можливість розподілу таблеток за допомогою машини для розподілу доз. В сучасному світі основні головні області глобальної охорони здоров'я зазнають значних змін. Майбутнє передбачає подальший прогрес лікарського засобу із збільшенням населення похилого віку, яке потребує посиленого догляду. Для покращення комплайєнсу (дотримання приписів лікаря), наприклад, для людей похилого віку, упаковка лікарського засобу в упаковки для щоденного прийому/багатодозові ("розподіл дози") все частіше здійснюється, наприклад, в Європейських країнах. Звичайно лікарський засіб приймається протягом періоду двох тижнів і упаковка з дозами для щоденного прийому містить, наприклад, упаковки/пакети для прийому вранці, ополудні, ввечері і вночі. На кожній упаковці надрукована інформацію про особу та лікарський засіб. Розробка таблеток, які є достатньо міцними, щоб бути розподіленими через машину для розподілу доз, являє собою специфічне завдання при розробці таблеток у вигляді жувальних таблеток. Звичайно, жувальні таблетки не мають достатніх технічних властивостей, які потрібні для машини для розподілу доз (наприклад, таблетки дуже крихкі, при вміщенні їх до обладнання, що наповнює машину, вони створюють пил, який робить заповнення складним або неможливим). Сьогодні на ринку немає продуктів, що містили б кальційвмісну сполуку як терапевтично та/або профілактично активну субстанцію і були б жувальними, тобто, забезпечували прийнятний смак і відчуття в роті, і в той же час володіли достатніми технічними властивостями, що дозволяють розподіл за допомогою машини для розподілу доз. Відповідно, пацієнти не можуть вмістити упаковку з щоденними дозами в машину для розподілу доз, якщо упаковка включає одну або більше жувальних таблеток, що містять кальцій. Винахідники звертаються до цієї проблеми, забезпечуючи таблетку, достатньо міцну, щоб витримати упаковку в машину для розподілу доз, і в той же час таку, що надає пацієнту або споживачеві свободу вибору в тому, чи хоче він/вона жувати, смоктати та/або ковтати таблетку, тобто покращені технічні властивості не зменшують прийнятного смаку і відчуття в роті. Як згадувалося вище, існує потреба в розробці удосконаленої фармацевтичної композиції, що включає кальційвмісну сполуку, склад якої буде придатним для упаковки за допомогою машини для розподілу доз, і в той же час для жування. Наскільки відомо винахідникам з ретельного вивчення рівня техніки, такої композиції на сьогоднішній день не існує, вірогідніше всього, тому, що жувальні таблетки з вмістом кальційвмісної сполуки повинні відповідати дуже високим вимогам щодо органолептичних властивостей зокрема, смаку і відчуття в роті. Фактично, раніше було описано, що якість кальційвмісної сполуки, а також спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, яка містить кальційвмісну сполуку, є дуже важливими для отримання прийнятного смаку та відчуття в роті для жувальної таблетки (WO 00/28973). Спосіб, описаний в WO 00/28973, пов'язаний з процесом в псевдозрідженому шарі, за допомогою якого одержують гранулят для виробництва таблеток, які мають придатні органолептичні властивості. Проте, такі таблетки не володіють необхідною механі 5 86816 6 чною стійкістю, щоб витримати розподіл за доподень, що відповідає 750-1500мг кальцію карбонату могою машини для розподілу доз. До того ж, продвічі на день), іі) природні погані властивості кальцес у псевдозрідженому шарі часто призводить / цію карбонату з регулярною формою частинок з до утворення грануляту з дуже високою пористісточки зору таблетування, такі як здатність до претю, від 20% до 30%, що в свою чергу призводить сування, що відповідно створює потребу в додадо одержання пористих таблеток, тобто в даному ванні однієї або більше фармацевтично прийнятконтексті такі таблетки можуть бути занадто велиних допоміжних речовин з ціллю одержання кими для вміщення в касети машини для розподіпридатної здатності для пресування: та ііі) вкрай лу доз. Фармацевтично прийнятний цукровий поганий смак або відчуття в роті для власне солі спирт, якій використовують у придатності до винакальцію, особливо з урахування відчуття крейди ходу, має середній розмір частинок щонайбільше роблять її дуже складною з точки зору виготовприблизно 150мкм, такий як, наприклад, щонайбілення таблетки, яка має придатний невеликий льше приблизно 110мкм, щонайбільше приблизно розмір, що є традиційно малим для пацієнта. До100мкм, щонайбільше приблизно 90мкм, щонайбістатня міра маскування смаку являє собою інше льше приблизно 80мкм, щонайбільше приблизно складне завдання при створенні рецептури жува70мкм, щонайбільше приблизно 60мкм, щонайбільних таблеток. льше приблизно 50мкм, щонайбільше приблизно З ціллю виготовлення таблетки меншого роз40мкм, щонайбільше приблизно 20мкм або приміру, яка все ще має прийнятний смак і відчуття в близно 10мкм. В конкретному варіанті фармацевроті, винахідники виявили, що використання фартично прийнятний цукровий спирт, якій використомацевтично прийнятних цукрових спиртів, як зв'явують, має середній розмір частинок в інтервалі зувального матеріалу в процесі агломерації, є від приблизно 5 до приблизно 150мкм, такий як, особливо придатним. З цією метою винахідники наприклад, від приблизно 5 до приблизно 110мкм виявили, що при використанні кальційвмісної споабо від приблизно 5 до приблизно 80мкм. луки з регулярною формою частинок, яка сама по Також, для забезпечення високого рівня компсобі має дуже погані властивості пресування, для лайєнсу, навіть в тих ситуаціях, колу жувальну одержання прийнятного кінцевого результату, ватаблетку, наприклад, ковтають, винахідники мали жливо використовувати фармацевтично прийнятна меті розробку таблетки, яка відповідає всім ний цукровий спирт з розміром частинок (D(v;0.5) вимогам для жувальних таблеток, таблеток для менше 150мкм, що приводить до утворення табсмоктання і таблеток для ковтання. В даному конлетки з пористістю менше 20%. У варіанті, якому тексті жувальні таблетки включають таблетки, які надається перевага, використовують композицію, можуть бути розгризені. В нормі вимоги до жуваоброблену ролерним ущільненням, яка містить льних таблеток є прямо протилежними до вимог кальційвмісну сполуку, і дуже важливо, щоб цукродо таблеток для ковтання (наприклад, жувальні вий спирт, який використовують, також мав мікротаблетки не повинні розпадатися, але повинні "таструктуру, тобто структуру, яка дозволяє певну нути" на язиці, тоді як таблетки для ковтання є деформацію, наприклад, протягом процесу ущільнабагато більш міцнішими, але повинні відповіданення, для того, щоб створити достатній зв'язок ти вимогам щодо розпадання і розчинення активміж індивідуальними частинками кальцію (і цукроного інгредієнта). До того ж, жувальні таблетки в вого спирту). нормі не відповідають вимозі до стабільності, яка Відповідно, винахід стосується таблетки що застосовується до таблеток, призначених для розмістить кальційвмісну сполуку, придатної для розподілу за допомогою машини для розподілу доз, і поділу за допомогою машини для розподілу доз, встановлюється національними регулярними ортаблетки, що включає кальційвмісну сполуку з реганами. Вказана вимога полягає в тому, що таблегулярною формою частинок як активну субстанцію тки повинні бути стабільними при зберіганні поза і фармацевтично прийнятний цукровий спирт, що упаковкою, тобто у відкритих чашках Петрі при має мікроструктуру, причому таблетка є стабіль25°С і 60% відносної вологості (RH) протягом 1 ною при випробуванні у відкритих чашках Петрі місяця. Відомі жувальні таблетки, що містять при 25°С і 60% відносної вологості (RH) протягом 1 кальційвмісну сполуку, стають сірими або змінютижня або більше, протягом 2 тижнів або більше, ють колір в процесі зберігання і, загалом, не мопротягом 3 тижнів або більше, протягом 4 тижнів жуть відповідати вказаним вище вимогам. або більше, протягом 1 місяця або більше, протяВинахідники вирішили цю проблему, забезпегом 2 місяців або більше, або протягом 3 місяців чуючи таблетку, яка містить кальційвмісну сполуку або більше. як активну субстанцію, таблетку, що має властиВ даному контексті термін "з регулярною форвості, необхідні для розподілу за допомогою мамою частинок" в зв'язку з кальційвмісною сполушини для розподілу доз, і таблетка має прийняткою призначений для позначення того, що окремі ний смак і відчуття в роті при випробуваннях частинки мають округлу або рівну поверхню, подіорганолептичних властивостей групою професійбну, наприклад, до кристалів кубічної форми. Рених, досвідчених дослідників щонайменше з 6 осіб. гулярна форма приводить до відносно низької пиВ даному контексті група професійних, досвідчетомої площі поверхні, яка є меншою за 1,5м2/г. них дослідників означає осіб, що здійснюють виВ даному контексті термін "мікроструктура" пробування, які мають здатність або навчені, щоб який використовується в зв'язку з цукровими спирмати здатність оцінювати смак і відчуття в роті тами, призначений для позначення того, що одипризначеною для споживання продукції. ничний кристал цукрового спирту являє собою Крім того, і) висока доза кальцію карбонату (в полікристал, такий як множинні кристали або вонормі 300-600мг елементарного кальцію двічі на локнисті кристали, що може бути виявлено за да 7 86816 8 ними СЕМ. Мікроструктура дозволяє певну міру від приблизно 5 до приблизно 110мкм або від придеформації і достатній розподіл в таблетці в ході близно 5 до приблизно 80мкм. процесу ролерного ущільнення з ціллю досягнення Крім того, слід очікувати, що використання, достатнього зв'язування між окремими частинками наприклад, сорбіту з набагато меншим розміром кальцію (та цукрового спирту). частинок буде призводити до проблем із стабільДаний винахід базується на відкритті того, що ністю, оскільки відомо, що сорбіт є гігроскопічним і використання цукрових спиртів конкретних категоменший розмір частинок збільшує площу поверхні рій якості в таблетках приводить до одержання і, таким чином, підвищує ризик адсорбції вологи, таблеток, які є стабільними при зберіганні у віднаприклад, навколишнього середовища. Однак, як критих чашках Петрі, як описано вище. продемонстровано в даному описі, таблетки, вигоКрім того, при виготовлені жувальних таблеток товленні з використанням грануляту, одержаного вони не повинні бути настільки твердими, тобто шляхом ролерного ущільнення композиції, яка мати неприйнятно високу стійкість до роздавлюмістить кальційвмісну сполуку і, наприклад, сорбіт вання, таким чином, що пацієнту буде важко жуваіз середнім розміром частинок набагато менше за ти. Відповідно, важливим є баланс стійкості до 300мкм, є стабільними з точки зору стійкості до роздавлювання до прийнятного рівня. Винахідники роздавлювання, тобто стійкість таблеток до розвиявили, що можливо визначити, чи конкретний давлювання при зберіганні у відкритих чашках цукровий спирт є придатним для застосування в Петрі при 25°С та 60% відносної вологості змінюодержанні сипкого матеріалу у придатності до виється щонайбільше на 50%, таким чином, напринаходу, шляхом проведення двох випробувань клад, щонайбільше приблизно на 40%, щонайбіцукрового спирту, а саме і) фотознімок СЕМ, який льше приблизно на 30%, щонайбільше приблизно показано, що цукровий спирт має мікроструктуру, на 20%, щонайбільше приблизно на 15%, щонайабо іі) аналіз, який демонструє властивості пресубільше приблизно на 10% протягом періоду часу, вання власне цукрового спирту. З цією метою фаякий починається через 5 днів після зберігання у рмацевтично прийнятний цукровий спирт - при відкритих чашках Петрі і триває протягом решти пресуванні в таблетки, які містять 100% (мас/мас.) періоду зберігання, який становить 90 днів. цукрового спирту, з використанням плаский пуанТака покращена стабільність показує, що просонів 11,29мм та максимальної сили пресування дукт, одержаний, як описано в даному описі, є 25кН - має нахил кореляції між стійкістю до роздапридатним для так званих країн зони 3 або 4 (як влювання (виміряна в Н) і тиском пресування (вивизначено у ІСН Q1F), тобто країн з відносно висоміряний в Н) 7×10-3 або більше, при випробуванні з кою середньою температурою та відносною воловикористанням Schleuniger Hardness Autotester 4 гістю. або Schleuniger Tablet tester 6D і вміщенні таблетЗ метою забезпечення достатнього розподілу ки з найдовшим виміром, розташованим ортогонафармацевтичного прийнятного цукрового спирту льно по відношенню до затискачів апарату для між окремими частинками кальційвмісної сполуки, вимірювання стійкості до роздавлювання. наприклад, в процесі ролерного ущільнення, винаБільше того, на протилежність рівню техніки в хідниками було виявлено, що придатний зв'язувагалузі лікарських форм, винахідниками було виявльний агент має середній розмір частинок щонайлено, що цукровий спирт, такий як сорбіт, стандарбільше приблизно 150мкм, наприклад, тної категорії якості, яку звичайно рекомендують, є щонайбільше приблизно 110мкм, щонайбільше непридатним для використання. Вказана категорія приблизно 100мкм, щонайбільше приблизно має середній розмір частинок приблизно 300мкм, 90мкм, щонайбільше приблизно 80мкм, щонайбіале такий середній розмір частинок є занадто вельше приблизно 70мкм, щонайбільше приблизно ликим для того, щоб дозволити достатній розподіл 60мкм, щонайбільше приблизно 50мкм, щонайбічастинок сорбіту приблизно частинок кальційвмісльше приблизно 40мкм, щонайбільше приблизно ної сполуки, що призводить до одержання табле20мкм або, наприклад, приблизно 10мкм. ток з неприйнятними показниками з точки зору В літературі (див. Pharmaceutical Technology, стійкості до роздавлювання. Для отримання добvolume 1 (tabletting technology), Michael H. рих і прийнятних результатів з точки зору стійкості Rubinstein (ed), Ellis Horwood Ltd, 1987) заявляєтьдо роздавлювання, розмір частинок, наприклад, ся, що сорбіт має добрі таблетувальні властивості, сорбіту, повинен бути набагато менший. і що попереднє змішування з цією допоміжною Відповідно, фармацевтично прийнятний цукречовиною буде збільшувати міцність таблетки. ровий спирт, якій використовують у придатності до Однак, також заявляється, що з ціллю досягнення винаходу, має середній розмір частинок щонайбітакого ефекту сорбіт має бути "розчинної" категольше приблизно 150мкм, такий як, наприклад, щорії, яку виробляють шляхом розпилювального сунайбільше приблизно 110мкм, щонайбільше пришіння. Оптимальний розмір частинок "розчинного" близно 100мкм, щонайбільше приблизно 90мкм, сорбіту описаний як такий коли 60-90% знаходятьщонайбільше приблизно 80мкм, щонайбільше ся в інтервалі 212-500мкм при визначенні за допоприблизно 70мкм, щонайбільше приблизно 60мкм, могою ситового аналізу. Рекомендована концентщонайбільше приблизно 50мкм, щонайбільше рація в таблетці становить 30-80%. Однак, в приблизно 40мкм, щонайбільше приблизно 20мкм контексті даного винаходу сорбіт може бути викоабо приблизно 10мкм. ристаний як зв'язувальний агент (з підсолоджуваВ конкретному варіанті фармацевтично прильними властивостями) в таблетках: йнятний цукровий спирт, якій використовують, має Конкретно, доведено, що два цукрових спирти середній розмір частинок в інтервалі від приблизє придатними для застосування в процесі ролерно 5 до приблизно 150мкм, такий як, наприклад, ного ущільнення, а саме сорбіт та ізомальт. Однак, 9 86816 10 винахід охоплює також інші цукрові спирти, які 95% (мас), від приблизно 50% до приблизно 95% можуть бути придатними в категорії якості, яка (мас), від приблизно 55% до приблизно 90% (мас.) відповідає вказаним вище критеріям, і передбачаабо щонайменше приблизно 65% (мас), щонаймеється, що такі цукрові спирти будуть придатними нше приблизно 70% (мас.) або щонайменше придля використання у придатності до винаходу. Ниблизно 75% (мас). жче наведені інші цукрові спирти, які можуть задоЗа рахунок ретельного вибору кальційвмісної вольняти вищезгаданим критеріям. сполуки і цукрового спирту в поєднанні з одним В конкретному варіанті цукровий спирт являє або більше придатних фармацевтично прийнятних собою сорбіт, а саме сорбіт, який має середній допоміжних речовин можна одержати таблетку, розмір частинок в інтервалі від приблизно 25 до яка має придатний смак і відчуття в роті. 50мкм, наприклад, від приблизно 35 до 45мкм. Відповідно, можна одержати таблетку, стабіВ іншому варіанті цукровий спирт являє собою льну при зберіганні у відкритих чашках Петрі при ізомальт, а саме ізомальт, який має середній роз25°С і 60% відносної вологості (RH) протягом 1 мір частинок в інтервалі від приблизно 20 до тижня або більше, протягом 2 тижнів або більше, 50мкм, наприклад, від приблизно 25 до 35мкм. протягом 3 тижнів або більше, протягом 4 тижнів Цукрові спирти у придатності до винаходу тиабо більше, протягом 1 місяця або більше, протяпово вибирають з групи, яка складається з маніту, гом 2 місяців або більше, або протягом 3 місяців ксиліту, мальтитолу, інозитолу та лактитолу, а таабо більше, тобто можна задовольнити регуляторкож сумішей вказаних компонентів. Прикладами є ні вимоги з урахуванням стабільності з ціллю розсорбіти, Neosorb P100T, Sorbidex P1666B0 та поділу за допомогою машини для розподілу доз. Sorbogem F ines Crystalline Sorbitol, доступні від Таблетка за винаходом також є стабільною Roquette Freres, Cerestar та SPI Polyols Inc., відпопри зберіганні в закритому контейнері, наприклад, відно Maltisorb P90 (мальтитол) доступний від таблетка є стабільною при 25°С і 60% відносної Roquette Freres, Xylitol CM50, Fructofin CM (фруквологості протягом 6 місяців або більше, напритоза) та Lactitol CM50 доступні від Danisco клад, протягом 8 місяців або більше, протягом 10 Sweeteners, Isomalt, Isomalt ST-PF, Galo Tagatose місяців або більше, протягом 1 року або більше, та маніт доступні від Palatinit, Aria Foods та протягом 1,5 років або більше або протягом 2 років Roquette, Freres, відповідно. Додаткові приклади або більше або протягом 5 років або більше та/або придатних зв'язувальних/підсолоджувальних агентаблетка є стабільною при зберіганні в закритому тів на базі сахаридів включають сахарозу, декконтейнері при 30°С і 65% відносної вологості прострозу. тягом 2 місяців або більше, наприклад, протягом 4 В конкретному варіанті таблетка у придатності місяців або більше, протягом 6 місяців або більше, до винаходу може включати суміш сорбіту і ксиліпротягом 1 року або більше та/або таблетка є стату. В таких випадках вагове співвідношення сорбібільною при зберіганні в закритому контейнері при ту і ксиліту нормально знаходиться в інтервалі від 40°С і 75% відносної вологості протягом 1 місяця приблизно 1:0,1 до приблизно 1:1,5, наприклад, або більше, наприклад, протягом 2 місяців або приблизно 1:1. Суміш ізомальту та ксиліту також більше або протягом 3 місяців або більше, або доступна, і в таких випадках вагове співвідношенпротягом 6 місяців або більше, тобто можливо ня ізомальту і ксиліту нормально знаходиться в задовольнити стандартні регулярні вимоги щодо інтервалі від приблизно 1:0,1 до приблизно 1:1,5, стабільності. наприклад, приблизно 1:1. З урахуванням стабільності, важливими є наВ наведеному нижче абзаці наводиться опис ступні параметри: кальційвмісних сполук. Однак, як згадувалося виі) стійкість до роздавлювання, ще, кальційвмісна сполука для використання в іі) стираність, процесі ролерного ущільнення у придатності до ііі) зовнішній вигляд та/або винаходу має регулярну форму частинок, наприίν) сорбція води клад, конкретні категорії якості кальцієвої солі, Як згадувалося вище, в нормі жувальні таблетакої як кальції карбонат. В переважному аспекті тки не можуть відповідати наведеним вище вимосіль кальцію являє собою кальцію карбонат, а сагам. Крім того, таблетки у відповідності до винахоме з формою і середнім розміром частинок, які ду також розробляються таким чином, що вони є відповідають показникам Scoralite 1В або Merck придатними для ковтання. Це вимагає, щоб табле2064. В конкретному варіанті кальцію карбонат тки також відповідали певним вимогам щодо розявляє собою Scoralite 1В або Merck 2064 падання і розчинення, тобто вимогам до таблеток, Однак вищезгаданий кальцію карбонат може які надають хворому свободу вибору того, яким бути використаний у вигляді преміксу з іншими чином він/вона хоче вживати таблетку (тобто, жукальційвмісними сполуками, наприклад, такими як ючи, смокчучи або ковтаючи), що є набагато більш сполуки, наведені в наступному абзаці, конкретно, вкладним в порівнянні з таблетками, які призначакальцію цитратом, кальцію лактатом, кальцію фоються, наприклад, для ковтання. сфатом, включаючи трикальцію фосфат, кальцію Відповідно, таблетки повинні також бути стабіглюконатом, бісгліцинатом кальцію, кальцію цитльними з точки зору: ратом малеатом, гідроксиапатитом, включаючи ν) розпадання, та сольвати, а також сумішами вказаних компонентів. νі) розчинення. В нормі, вміст в таблетці кальційвмісної сполуПроте, найбільш складним завданням з цієї ки з регулярною формою частинок знаходиться в точки зору є розробка таблеток таким чином, щоб інтервалі від приблизно 40% до приблизно 95% надати особі, яка потребує цього, свободу вибору (мас), наприклад, від приблизно 45% до приблизно між жуванням, смоктанням або ковтанням, тому 11 86816 12 що майже неможливо розробити таблетки, які відся сіруватий колір, або протягом періоду повідають вимогам до розпадання і розчинення випробування (період зберігання) не спостерігабез використання дезінтегранту. Загалом, жувальється забарвлення. ні таблетки розробляються без будь-якої потреби Як згадувалося вище, таблетка за винаходом в дезінтегранті, що є перевагою, оскільки дезінтегне повинна великою мірою сорбувати воду. Таким ранти сприяють появі неприємного смаку або відчином, сорбція води таблеткою становить щонайчуття в роті. Таким чином, розробка таблеток, що більше приблизно 5% при 25°С і 60% відносної містять один або більше дезінтегрантів і мають вологості, наприклад, щонайбільше приблизно 4%, добрий смак і прийнятне відчуття в роті, є не просщонайбільше приблизно 3%, щонайбільше притим або легким завданням для досвідченого фахіблизно 2%, щонайбільше приблизно 1%, щонайбівця в даній галузі. льше приблизно 0,5% або щонайбільше приблизСтійкість до роздавлювання та стираність є но 0,1%. Крім того, сорбція води таблеткою при важливими для того, щоб забезпечити достатню 25°С і 60% відносної вологості змінюється щонайміцність таблеток, щоб витримати розподіл за добільше на 50%, наприклад, щонайбільше приблизпомогою машини для розподілу доз. До того ж, в но на 40%, щонайбільше приблизно на 30%, щоданому контексті, стійкість до роздавлювання та найбільше приблизно на 20%, щонайбільше стираність не повинні значно змінюватися протяприблизно на 15%, щонайбільше приблизно на гом періоду зберігання. Якщо стійкість до роздав10% або щонайбільше приблизно на 5% протягом лювання стає дуже високою, пацієнту важко жуваперіоду зберігання. Сорбцію води вимірюють за ти таблетки, якщо вона стає дуже низькою, допомогою методу динамічної сорбції води. таблетка ламається або розпадається, і якщо стиЯк згадувалося вище, існують певні вимоги, які раність є дуже високою, таблетки є крихкими і повинні виконуватися, якщо таблетки призначені надмірно кількість пилу утворюється протягом задля ковтання. Ці вимоги гарантують, що активна повнення машини для розподілу доз або протягом субстанція доступна для абсорбції після введення, звичайного обігу таблетки, наприклад у пацієнтів. і що в результаті змін таблеток в ході зберіганні не Відповідно, даний винахід забезпечує таблетвиникають зміни біодоступності. Вимога до часу ки, які мають стійкість до роздавлювання в інтеррозпадання гарантує, що таблетка розпадається валі від приблизно 40 приблизно 150Н, наприклад, на маленькі частинки і вимога до часу розчинення від приблизно 50 до приблизно 140Η, від приблизгарантує, що активна субстанція вивільняється з но 60 до приблизно 140Η або від приблизно 70 до таблетки і може бути розчинена в навколишній приблизно 140Н. Стійкість таблеток до роздавлюрідині. Відповідно, таблетка за винаходом має час вання змінюється щонайбільше на 50%, наприрозпадання, визначений у відповідності до вимог клад, щонайбільше приблизно на 40%, щонайбіЄвропейської Фармакопеї, щонайбільше приблизльше приблизно на 30%, щонайбільше приблизно но 30 хвилин, наприклад, щонайбільше приблизно на 20%, щонайбільше приблизно на 15%, щонай15 хвилин. На протилежність звичайним жувальбільше приблизно на 10% або щонайбільше приним таблеткам, таблетки у відповідності до винаблизно на 5% протягом періоду часу, який починаходу можуть бути вкриті дуже тонким гідрофільним ється після проходження 5 днів зберігання і триває покриттям. У тих випадках, коли таблетки мають протягом всього періоду зберігання, що залишивпокриття, час розпадання, може становити щонайся, тобто як мінімум 1 тижня. В даному контексті більше 30 хвилин, тоді як час розпадання для табтермін "після х днів зберігання" означає х днів післеток без покриття звичайно становить щонайбіля зберігання у вказаних умовах, а термін "період льше 15 хвилин. зберігання" означає зберігання у вказаних умовах Показник часу розпадання є стабільним при протягом вказаного періоду часу. зберіганні і, відповідно, час розпадання змінюється Крім того, стираність таблеток становить щощонайбільше на 50%, наприклад, щонайбільше найбільше приблизно 5%, наприклад, щонайбільприблизно на 40%, щонайбільше приблизно на ше приблизно 4%, щонайбільше приблизно 3%, 30%, щонайбільше приблизно на 20%, щонайбіщонайбільше приблизно 2%, щонайбільше прильше приблизно на 15%, щонайбільше приблизно близно 1%, щонайбільше приблизно 0,5% або щона 10% або щонайбільше приблизно на 5% протянайбільше приблизно 0,1% протягом періоду збегом періоду часу, який починається після прохорігання, та/або стираність таблеток змінюється дження 5 днів зберігання і триває протягом всього щонайбільше на 50%, наприклад, щонайбільше періоду зберігання, що залишився. приблизно на 40%, щонайбільше приблизно на Щодо часу розчинення, як мінімум 50% (мас), 30%, щонайбільше приблизно на 20%, щонайбінаприклад, як мінімум 60% (мас.) як мінімум прильше приблизно на 15%, щонайбільше приблизно близно 70% (мас), як мінімум приблизно 75% на 10% або щонайбільше приблизно на 5% протя(мас.) або як мінімум приблизно 80% (мас) кальгом періоду часу, який починається після прохоційвмісної сполуки вивільняється щонайбільше в дження 5 днів зберігання і триває протягом всього межах приблизно 2 годин, наприклад, щонайбільперіоду зберігання, що залишився. ше приблизно 1,5 годин, щонайбільше приблизно Іншою проблемою стабільності є сколювання, 1 години, щонайбільше приблизно 45 хвилин або якого також можна уникати або яке можна зменщонайбільше приблизно 30 хвилин. Крім того, час шити за допомогою даного винаходу розчинення, виміряний як час вивільнення 60% Щодо зовнішнього вигляду, його визначають (мас.) кальційвмісної сполуки у випробуванні у шляхом візуальної перевірки таблеток. Вважаєтьвідповідності до вимог Фармакопеї США, змінюся, що таблетки є стабільними, якщо вони не зміється щонайбільше на 50%, наприклад, щонайбінюють колір та на поверхні таблетки не з'являєтьльше приблизно на 40%, щонайбільше приблизно 13 86816 14 на 30%, щонайбільше приблизно на 20%, щонайсули не будуть зберігатися в касетах більш ніж більше приблизно на 15%, щонайбільше приблизпротягом певного періоду часу, щоб гарантувати но на 10% або щонайбільше приблизно на 5% якість композицій. Машини будуть сповіщати корипротягом періоду часу, який починається після стувачів, якщо композиція зберігається в касетах проходження 5 днів зберігання і триває протягом більш ніж протягом цього періоду часу. всього періоду зберігання, що залишився. З урахуванням розміру таблеток, необхідним є Як випливає із сказаного вище, даний винахід виконання наступних вимог, щоб гарантувати, що вирішує проблему забезпечення жувальних таблетаблетки можуть бути упаковані за допомогою ток з прийнятним смаком (причому таблетки також машини для розподілу доз: Вимоги є динамічними можна смоктати або ковтати), а також з механічі можуть змінитися через деякий час. ними властивостями і розміром, придатними для Кругла таблетка використання таблеток для розподілу за допомогою машини для розподілу доз. Загалом, покращені результати і зменшені витрати являють собою деякі з переваг застосування машини для розподілу доз, за допомогою якої, можна досягти, наприклад: і) зменшення часу розподілу, що збільшує Довжина/Діаметр ефективність персоналу і звільняє персонал для виконання інших функцій, іі) зменшення частоти помилок призначення, розподілу та/або введення, ііі) покращення догляду за пацієнтами за допомогою чітко підписаних одно/багатодозових упаковок, які допомагають пацієнтам одержувати праТовщина вильні ліки в потрібний час, та/або iv) зменшення відходів лікарських засобів. Довжина Товщина Дистриб'ютор Інтервал Як згадано вище, регуляторні вимоги для таб(мм) (мм) леток, які розподіляють машини для розподілу доз, Мінімальний Tosho є відносно високими, і вони можуть відрізнятися в Максимальний 14,0 9,4 різних країнах з точки зору застосування, виду Мінімальний 5,5 1,5 Hyupshin лікарського засобу, стабільності і т.п. Максимальний 3,2 6,7 На цей час на ринку існують три важливі види Мінімальний 4,6 2,2 Automed Tech. машин для розподілу доз, а саме Tosho тип машин Максимальний 14,0 7,0 Main-Торга 2441 СЕ. Ця машина відпускає дози в маленьких пластикових пакетиках і розподіляє до Овальна таблетка 244 різних композицій. Інший тип Main-Торга 4001 СЕ розподіляє дози до 400 різних композицій з такою ж швидкістю як Main-Торга 2441 СЕ (45 пакетиків/хвилину) Automed Technologies Inc, США, має, наприклад, тип АТС 212 на європейському ринку. Ця машина відпускає дози в маленьких пластикових пакетиках і дозах та відпускає до 212 різних композицій. Машина пакує 25 пакетиків/хвилину. Інші нещодавно випущені типи покращені з точки зору Довжина/Діаметр кількості різних композицій, що мають бути упаковані (330 або 520), і швидкість збільшена до 60 пакетиків/хвилину. Hyupshin Medical со. Ltd має машину для розподілу доз, ATDPS, яка відпускає дози в маленьких пластикових пакетиках та відпускає до 352 різних композицій. Швидкість становить 60 пакетиків/хвилину. До того ж, розроблені нові машини (ATDPS JV-500SL і ATDPS JV-352SL), які відпускають до 500 різних композицій з такою ж швидкістю (60 пакетиків/хвилину). Товщина Внаслідок різного розміру і форм таблеток і капсул, машини забезпечуються різними видами ДистриДовжина Товщина Ширина Інтервал касет і ротаційних частин, які гарантують, що тільб'ютор (мм) (мм) (мм) ки одна таблетка або капсула відпускається одноМінімальний Tosho часно. Основний корпус касет надійно захищаєтьМаксимальний 21,5 7,5 7,5 ся від світла, він є непроникним для пилу і вологи, Мінімальний 8,5 2,7 4,0 Hyupshin таким чином, касети добре пристосовані для збеМаксимальний 20,0 7,7 10,0 рігання лікарського засобу. Переплутування касет Automed Мінімальний 6,9 2,2 4,6 неможливо завдяки замку безпеки. Таблетки і капTech. Максимальний 21,0 7,5 11,7 15 86816 16 Вищенаведені виміри для круглої або овальної клад, щоб збільшити здатність до ковтання, або таблетки можуть бути змінені і все ще відповідати для того, щоб мінімізувати будь-які проблеми, повказаній машині для розподілу доз. Проведені вив'язані з пилом, або проблеми, пов'язані із стійкіснахідниками експерименти показали, що прийняттю до роздавлювання або стираністю. З цією меною є варіація в інтервалі ±20%, переважно ±10%. тою слід зазначити, що нанесення плівкової З точки зору розміру, одна з головних проблем, з оболонки не вирішує суттєвих проблем з точки якими стикнулися винахідники, полягала у змензору стійкості до роздавлювання або стираності, шенні товщини таблеток. Це було вирішено з виале це може надати завершальний поштовх в користанням придатної комбінації активного інгреправильному напрямі. Крім того, тільки тонка плівдієнта(ів) і фармацевтично прийнятних допоміжних кова оболонка повинна бути нанесена для збереречовин, а також шляхом ретельного вибору приження прийнятного відчуття в роті, тобто оболонка датного розміру частинок та/або форми кристалів може бути нанесена в кількості, яка відповідає кальційвмісної сполуки, властивостей допоміжних збільшенню маси таблетки щонайбільше приблизречовини і способу виготовлення. но на 2 % (мас), наприклад, щонайбільше приблиВажливо, щоб таблетки не створювали пил, і, зно на 1,5% (мас), щонайбільше приблизно на 1 % як згадано вище, таблетки повинні бути достатньо (мас.) або в інтервалі від приблизно 0,25 % до 0,75 міцними, щоб витримати механічний стрес, який % (мас.) на базі маси таблеток без оболонки. виникає при використанні машини для розподілу Далі наведені виміри присутніх на ринку табдоз. леток, що містять кальцію карбонат. Винахідниками було виявлено, що можна наВиміри таблеток, що містять кальцію карбонат нести тонку плівкову оболонку на таблетки, наприCalcipos-D для ковтання (овальна/у формі капсули) Calcipos-D жувальна таблетка (кругла) Calcichew жувальна таблетка (кругла) Ideos жувальна таблетка (квадратна) Кальційвмісна сполука Кальційвмісна сполука, яка міститься у сипкому матеріалі, виготовленому у придатності до винаходу, являє собою фізіологічно прийнятну кальційвмісну сполуку, яка володіє терапевтичною та/або профілактичною активністю. Кальцій є незамінним для численних ключових функцій організму, як у вигляді іонізованого кальцію, так і у вигляді комплексу кальцію (Campell AK.Clin Sci 1987; 72:1-10). Кальцій регулює поведінку та ріст клітин. В поєднанні з тропоніном кальцій контролює скорочення та розслаблення м'язів (Ebashi S. Ргос R Soc Lond 1980; 207:259-86). Селективні канали кальцію являють собою універсальну ознаку клітинної мембрани та електрична активність нервової тканини та викид нейросекреторних гранул є функцією рівноваги між внутрішньоклітинними та позаклітинними рівнями кальцію (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984; 779:201-16). Від кальцію залежить секреція гормонів, а також активність ключових ферментів та білків. Кінець кінцем, кальцій у вигляді кальцію фосфату забезпечує жорсткість та міцність скелету (Boskey AL. Springer, 1988:171-26). Оскільки понад 99% від загальної кількості кальцію в організмі містяться в кістках, кальцій скелету також виконує роль основного довгострокового резервуару кальцію. Солі кальцію (наприклад, такі як кальцію карбонат, використовуються як джерело кальцію, особливо для пацієнтів, що страждають на ризик остеопорозу. Більше того, кальцію карбонат використовують як агент для нейтралізації кислоти в антацидних таблетках. Як згадувалося вище, кальцій виконує численні важливі функції в організмі ссавців, конкретно людини. Крім того, на багатьох тваринних моделях хронічне низьке споживання кальцію призводить Довжина (мм) 19,3 17,2 16,1 19,6 Висота (мм) 5,6 7,0 7,0 4,8 Ширина (мм) 8,7 19,6 до остеопенії. Остеопенія вражає решітчасту (губчасту) кістку більшою мірою, ніж кіркову кістку і може не усуватися повністю добавками кальцію. Якщо тварина росте, знижене споживання кальцію призводить до зупинки росту. У недоношених новонароджених людини чим вище споживання кальцію, тим більш вираженим є збільшення приросту кальцію у скелеті, яке, якщо є достатньо високим, може бути еквівалентним гестаційній затримці кальцію. Під час росту хронічний дефіцит кальцію спричиняє рахіт. Добавки кальцію до раціону здорових дітей, як в препубертатному, так і в постпубертатному періоді ведуть до збільшення кісткової маси. Чим вище споживання кальцію у підлітків, тим більшою є затримка кальцію, причому найбільш висока затримка виникає безпосередньо після першої менструації. В цілому ці дані вказують на те, що у дітей та підлітків, які вважаються такими, що мають адекватне споживання кальцію, кісткова маса може бути оптимізована при додатковому збагаченні раціону кальцієм. Механізми, що залучені до оптимізації відкладання кальцію в кістках під час росту, невідомі. Вони, ймовірно, являють собою природні властивості процесу мінералізації, який забезпечує оптимальну кальцифікацію остеоїда, якщо надходження кальцію є високим. Фактори, відповідальні за зупинку росту при станах дефіциту кальцію, також невідомі, але очевидно, що вони діють за участю факторів росту, які регулюють розміри скелету. У дорослих додаткове вживання кальцію зменшує ступінь вікової втрати кісткової маси (Dawson-Hughes В. Am J Clin Nut 1991; 54: S27480). Добавки кальцію є важливими для осіб, які не можуть або не хочуть споживати оптимальні кількості кальцію з їжею. Крім того, добавки кальцію є важливими для профілактики та лікування остеопорозу, тощо. 17 86816 18 Додатково кальцій може здійснювати протираВ нормі таблетка, виготовлена у придатності кову дію в ободовій кишці. Декілька попередніх до винаходу, включає кількість кальційвмісної сподосліджень продемонстрували, що раціон з висолуки, яка відповідає від приблизно 100 до прибликим вмістом кальцію або споживання добавок зно 1000мг кальцію, наприклад, від приблизно 150 кальцію пов'язане із зниженою частотою раку кодо приблизно 800мг кальцію, від приблизно 200 до лоноректальної області. З'являється все більше приблизно 700мг кальцію, від приблизно 200 до доказів того, що кальцій в комбінації з ацетилсаліприблизно 600мг кальцію або від приблизно 200 циловою кислотою (АСК) та інші нестероїдні продо приблизно 500мг кальцію. тизапальні препарати (НПЗП) зменшують ризик Кальцію карбонат раку колоноректальної області. Кальцію карбонат може існувати у вигляді Нещодавні наукові дослідження вказують на трьох різних кристалічних структур кальцит, араготе, що кальцій може полегшувати передменструаніт та валеріт.З точки зору мінералогії, вона явльний синдром (ПМС). Деякі дослідники вважають, ляють собою специфічні мінеральні фази, пов'язащо порушення регуляції кальцію являють собою ні з різним розташування атомів кальцію, вуглецю базовий фактор у виникненні симптомів ПМС. В та кисню в кристалічній структурі. Вказані різні одному дослідженні половина жінок з групи 466 фази впливають на обриси та симетрії кристалічосіб у пременопаузальному віці із США, за якими них форм. Наприклад, кальцит доступний в чотиспостерігали_протягом трьох менструальних цикрьох різних формах - скаленоедричній, призматилів та одержували 1200мг добавок кальції щоденчній, сферичній та ромбоедричній, - та кристали но протягом циклу. Кінцеві результати продемонсарагоніту можуть бути одержані як, наприклад, трували, що синдроми ПМС були присутні у 48% окремі або згруповані кристали голчастої форми. жінок, які приймали плацебо, і тільки у 30% жінок, Інші форми також є доступними, наприклад, кубічні які одержували таблетки кальцію. форми (Scoralite 1A + В від Scora). Солі кальцію, наприклад, кальцію карбонат, Як показано в прикладах у даному описі, осовикористовуються в таблетках і внаслідок необбливо придатною категорією якості кальцію карбохідності у високий дозі кальцію такі таблетки часто нату є кальцію карбонат з середнім розміром часмають форму жувальних таблеток. Створення тинок 60мкм або менше, наприклад, 50мкм або рецептури жувальних таблеток, що містять сіль менше або 40мкм або менше. кальцію, які мали б приємний смак і прийнятне Крім того, представляє інтерес категорія якості відчуття в роті без характерного переважаючого кальцію карбонату, яка має насипну щільність месмаку або відчуття крейди, є складним завданням. нше 2г/мл. Кальційвмісні сполуки для використання у Кальцію карбонат 2064 Merck (доступний від придатності до винаходу, можуть являти собою, Merk, Darmstadt, Німеччина), який має середній наприклад, бісгліцинат кальцію, кальцію ацетат, розмір частинок 10-30мкм, уявну насипну щількальцію карбонат, кальцію хлорид, кальцію цитрат, ність 0,4-0,7r/мл та питому площу поверхні 0,3м2/г. кальцію цитрат малеат, кальцію корнат, кальцію Кальцію карбонат 2069 Merck (доступний від фторид, кальцію глюбюнат, кальцію глюконат, Merk, Darmstadt, Німеччина), який має середній кальцію гліцерофосфат, кальцію стеарат і трикарозмір частинок приблизно 3,9мкм та уявну насипльцію фосфат. Інші джерела кальцію можуть являну щільність 0,4-0,7г/мл. ти собою водорозчинні солі кальцію або комплекScoralite 1A (доступний від Scora Watrigant, SA, си, такі як кальцію альгінат, кальцій-ЕДТА і т.п., Франція) має середній розмір частинок 5-20мкм, або органічні сполуки, які містять кальцій, наприуявну насипну щільність 0,7-1,0г/мл та питому клад, кальцію органофосфати. Використання кістплощу поверхні 0,6м2/г. кової муки, доломіту або інших неочищених джеScoralite 1В (доступний від Scora Watrigant, SA, рел кальцію не рекомендується, оскільки такі Франція) має середній розмір частинок 10-25мкм, джерела можуть містити свинець та інші токсичні уявну насипну щільність 0,9-1,2г/мл та питому забруднювачі. Однак, такі джерела можуть бути площу поверхні 0,4-0,6м2/г. придатними, якщо вони очищені до бажаного стуScoralite 1A + В (доступний від Scora Watrigant, пеню. SA, Франція) має середній розмір частинок 7Кальційвмісні сполуки можуть використовува25мкм, уявну насипну щільність 0,7-1,2г/мл та питися окремо або в комбінації з іншими кальційвмітому площу поверхні 0,35-0,8 м2/г. сними сполуками. Pharmacarb LL (доступний від Chr. Hansen. Конкретний інтерес представляють бісгліцинат Manawah New Jersie L) має середній розмір частикальцію, кальцію ацетат, кальцію карбонат, кальнок 12-16мкм, уявну насипну щільність 1,0-1,5г/мл цію хлорид, кальцію цитрат, кальцію цитрат малета питому площу поверхні 0,7м2/г. ат, кальцію комат, кальцію фторид, кальцію глюбіSturcal Η, Sturcal F та Sturcal Μ (доступні від онат, кальцію глюконат, кальцію гліцерофосфат, Specialty Minerals, Bethlehem, Pensylvania); Sturcal кальцію стеарат та трикальцію фосфат. Також L має середній розмір частинок приблизно 4мкм, можуть бути використані суміші різних кальційвміуявну насипну щільність 0,78-0,96г/мл., Sturcal L сних сполук. Як зрозуміло з прикладів у даному складається із скаленоедричних кристалів; описі, кальцію карбонат є особливо придатним для Sturcal H має середній розмір частинок привикористання в ролі кальційвмісної сполуки, до близно 4мкм, уявну насипну щільність 0,48того ж кальцію карбонат має високий вміст каль0,61г/мл. цію. Sturcal F має середній розмір частинок приПредметом особливого інтересу є кальцію каблизно 2,5мкм, уявну насипну щільність 0,32рбонат. 0,43г/мл. 19 86816 20 Sturcal M має середній розмір частинок приодержаного грануляту з однією або більше фарблизно 7мкм, уявну насипну щільність 0,7-1,0г/мл мацевтично прийнятних допоміжних речовин. та питому площу поверхні 1,0м2/г. У випадку, якщо бажано включити інші активні Mikhart 10, SPL 15, 40 та 65 (доступний від субстанції, ніж кальційвмісна сполука, спосіб, може Provencale, Provencale, Франція): також включати стадію додавання однієї або більMikhart 10 має середній розмір частинок ше терапевтично, профілактично та/або діагности10мкм, чно активних речовин до одержаного грануляту. Mikhart SPL має середній розмір частинок Такі субстанції включають одну або більше 20мкм, поживних речовин, наприклад, один або більше Mikhart 15 має середній розмір частинок вітамінів або мінералів. В конкретному варіанті 17мкм, подальша активна субстанція являє собою вітамін Mikhart 40 має середній розмір частинок D, наприклад, вітамін D3, вітамін D2 або їх похідні. 30мкм, уявну насипну щільність 1,1-1,5г/мл, Вітамін D або інші активні субстанції Mikhart 65 має середній розмір частинок Гранулят або таблетка, виготовлені у придат60мкм, уявну насипну щільність 1,25-1,7г/мл. ності до винаходу, можуть включати додаткову Omyapure 35 (доступний від Omya S.A.S., терапевтично та/або профілактично активну субParis, Франція) має середній розмір частинок 5станцію, або можуть містити одну або більше по30мкм та питому площу поверхні 2,9м2/г. живних речовин, наприклад, один або більше віSocal P2PHV (доступний від Solvay, Brussels, тамінів або мінералів. Предметом особливого Бельгія) має середній розмір частинок 1,5мкм, інтересу є, наприклад, вітамін В, вітамін С, вітамін уявну насипну щільність 0,28 г/мл та питому площу D та/або вітамін К та мінерали, наприклад, цинк, поверхні 17,0м2/г. магній, селен і т.п. Calci Pure 250 Heavy, Calci Pure 250 Extra Предметом особливого інтересу є, наприклад, Heavy та Calci Pure GCC HD 212 із середнім розвітамін В, вітамін С, вітамін D та/або вітамін К та міром частинок 10-30мкм, уявною насипною щільмінерали, наприклад, цинк, магній, селен і т.п. ністю 0,9-1,2г/мл та питомою площею поверхні Предметом особливого інтересу є одна або біль0,7м2/г (доступні від Particle Dynamic Inc., St. Louis, ше сполук вітаміну D, наприклад, Вітамін D2 (ергоMontana). кальциферол) і Вітамін D3 (холекальциферол), Вміст кальційвмісної сполуки в таблетці, виговключаючи сухий вітамін D3, 100 CWS доступний товленій у придатності до даного винаходу, знаховід Roche, і сухий вітамін D3 100 GFP, доступний диться в інтервалі від приблизно 40% до приблизвід BASF. но 100% (мас), наприклад, від приблизно 45% до На додаток до впливу на обмін кальцію і скеприблизно 98% (мас), від приблизно 50% до прилетний гомеостаз, вітамін D бере участь в регулюблизно 95% (мас), від приблизно 55% до приблизванні декількох основних систем в організмі. Дія но 90% (мас.) або щонайменше приблизно 60% вітаміну D опосередковується в геномі комплек(мас), щонайменше приблизно 65% (мас), щонайсом, сформованим 1,25-(ОН)2вітамін D, який переменше приблизно 70% (мас) або щонайменше важно виробляється в нирках, з рецептором вітаприблизно 75% (мас). міну D (VDR). Останній є широко розповсюдженим В нормі доза кальцію для терапевтичних або в багатьох типах в клітин. 1,25-(ОН)2 вітамін профілактичних цілей становить від приблизно D/VDR комплекс відіграє важливу регулярну роль 350мг (наприклад, для новонародженого) до прив диференціюванні клітин та в імунній системі. близно 1200мг (жінка, що годує груддю) щоденно. Деякі з цих ефектів ймовірно залежать від певних Кількість кальційвмісною сполуки в таблетках мотканин, окрім нирок, виробляти 1,25-(ОН)2вітамін D же бути коригована таким чином, що таблетки булокально і діяти, як паракринні структури (Adams дуть придатними для введення 1-4 рази на день, JS et al. Endocrinology 1996; 137:4514-7). переважно один або два рази на день. У людей, дефіцит вітаміну D призводить до Як згадувалося вище, гранулят, одержаний за рахіту у дітей та остеомаляції у дорослих. Основна способом у відповідності до винаходу, може бути аномалія являє собою затримку швидкості мінеравикористаний в одержаному вигляді, але він також лізації остеоїда, оскільки це здійснює остеобласт є у високій мірі придатним для подальшої переро(Peacock Μ. London Livingstone, 1993:83-118). Поки бки з одержанням твердих дозованих лікарських не зрозуміло, чи ε вказана затримка наслідком форм, наприклад, таблеток, капсул або саше. відмови 1,25-(ОН)2вітамін D-залежного механізму В прикладах даного опису наведені вказівки в остеобласті або зменшених запасів кальцію і щодо того, які параметри важливо брати до уваги і фосфату вторинно до мальабсорбції або комбінаяким чином вибирати придатний набір для виготоції обох факторів. Затримка мінералізації супрововлення жувальних таблеток або таблеток для ковджується зменшенням надходження кальцію і фотання, відповідно. Фахівцю в даній галузі буде зросфату, вираженим вторинним гіперпаратиреозом з зуміло, яким чином пристосувати склад і різні гіпокальціємією та гіпофосфатемією та підвищепараметри процесу для того, щоб одержати бажаною оновлюваністю кістки. ний продукт з вмістом кальцію. Недостатність вітаміну D, як доклінічна фаза При виробництві таблеток часто необхідно додефіциту вітаміну D, також спричиняє зменшення давати одну або більше фармацевтично прийнятнадходження кальцію і вторинний гіперпаратиреоз, них допоміжних речовин (наприклад, змащувальні хоча легшого ступеня, ніж виявлений при дефіциті. речовини), щоб уникнути зчеплення та/або збільЯкщо стан залишається хронічним, виникає остеошити плинність одержаного грануляту. Відповідно, пенія. Біохімічний процес, що лежить в основі вкаспосіб може також включати стадію змішування заного стану нестачі кальцію, ймовірно являє со 21 86816 22 бою непридатний рівень 1,25-(ОН)2вітамін D за забезпечення додаткового вживання кальцію, рахунок зменшення його субстрату 25-OHD оскільки основний дефект скелету являє собою (Francis RM et ai. Eur J Clin Invest 1983; 13:391-6). дефіцит кальцію. У літературі, заснованій на клініСтан нестачі вітаміну D частіше за все виявляють чних випробуваннях, нещодавно одержані дані у людей похилого віку. З віком виникає зменшення вказують на тенденцію виникнення потреби у рівнів 25-ОΗ вітаміну D в сироватці за рахунок більш високих дозах вітаміну D для пацієнтів позменшення контакту із сонячним світлом і, можлихилого віку (Compston JE. BMJ 1998; 317:1466-67). во, внаслідок зменшення синтезу в шкірі. До того Відкрите квазі-рандомізоване дослідження щорічж, в похилому віці, стан загострюється зменшенних ін'єкцій 150000-300000 МО вітаміну D (відповіням споживання кальцію і парадоксальним змендає приблизно 400-800МО/день) показало істотне шенням абсорбції кальцію. Зменшення в функції зменшення загальної зустрічальності переломів, нирок з віком веде до зменшення вироблення нирале не зустрічальності переломів стегна у ліковаками 1,25-(ОН)2вітамін D, що може бути сприяюних пацієнтів (Heikinheimo RJ et al. Calcif Tissue Int чим фактором. Здійснено ряд досліджень з ви1992; 51:105-110). вчення впливу додаткового споживання вітаміну D Як слідує з викладеного вище, комбінація на зниження масу кісток у людей похилого віку. кальцію і вітаміну D представляє собою інтерес. Деякі з них проводили без додаткового вживання Рекомендовані Добові Норми (RDA) споживання кальцію, а деякі з додатковим вживанням кальцію. кальцію і вітаміну D3 є такими, як вказано менше Результати досліджень вказують на те, що хоча (Європейська Комісія. Звіт щодо остеопорозу в додаткове споживання вітаміну D необхідне для Європейському Співтоваристві. Дії для запобіганусунення дефіциту і недостатності, це є навіть ня. Офіс офіційних Публікацій Європейського більше важливим, оскільки скелет вимагає для Співтовариства, Люксембург, 1998): Групи Новонароджені Діти Чоловіки Жінки Вік (роки) 0-0,5 0,5-1,0 1,0-3,0 4,0-7,0 8,0-10 11-17 18-24 25-65 65+ 11-17 18-24 25-50 51-65 65+ Вагітні Жінки, що годують груддю Кальцій (мг)* 400 360-400 400-600 450-600 550-700 900-1000 900-1000 700-800 700-800 900-1000 900-1000 700-800 800 700-800 700-900 1200 Вітамін D3 10-25 10-25 10 0-10 0-10 0-10 0-15 0-10 10 0-15 0-10 0-10 0-10 10 10 10 * Рекомендована добова норма споживання кальцію змінюється від країни до країни і повторно оцінена в багатьох країнах. Вітамін D дуже чутливий до вогкості і піддається розкладу. Тому вітамін D часто вводять в захисній матриці. Відповідно, при виготовленні таблеток, що містять вітамін D, важливішим за все є те, щоб сила пресування, застосована на стадії таблетування, не зменшувала захисний ефект матриці і, таким чином, не знижувала стабільність вітаміну D. З цією метою доведено, що комбінація різних інгредієнтів в грануляті або таблетці, виготовлених у придатності до винаходу, є у великій мірі придатною в тих випадках, де вітамін D також введений в композицію, оскільки можна використовувати відносно низьку силу пресування в процесі таблетування, і все ж одержувати таблетки з придатною механічною стійкістю (стійкість до роздавлювання, стираність і т.п.). Відповідно, стадія пресування здійснюється із силою пресування, що становить щонайбільше приблизно 50кН, щонайбільше приблизно 40кН, щонайбільше приблизно 30кН, щонайбільше при близно 25кН або щонайбільше приблизно 20кН, коли одержують таблетки, що мають овальну форму з довжиною приблизно 19мм, шириною приблизно 9,4мм та кінцевою висотою приблизно 5,58мм. Фахівець в даній галузі знатиме, яким чином визначити відповідну силу пресування, якщо одержані таблетки з вимірами, які відхиляються від наведених вище. Як вказано вище, включена таблетка, що містить вітамін D, яка задовольняє наступним вимогам щодо стабільності: Після зберігання у відкритих чашках Петрі при 25°С та 60% відносної вологості протягом 1 тижня або більше, наприклад, протягом 2 тижнів або більше, протягом 3 тижнів або більше, протягом 4 тижнів або більше, протягом 1 місяця або більше, протягом 2 місяців або більше або протягом 3 місяців або більше, вміст вітаміну D повинен змінюватися щонайбільше на 20% (мас), наприклад, щонайбільше приблизно на 15% (мас), щонайбі 23 86816 24 льше приблизно на 10% (мас.) або щонайбільше ііі) необов'язково одну або більше фармацевприблизно на 10 5% (мас.) протягом періоду зберітично прийнятних допоміжних речовин або активгання. них речовин за умови, що загальна кількість інгреПісля зберігання в закритому контейнері при дієнтів відповідає приблизно 100% (мас). 25°С та 60% відносної вологості таблетка є стабіЗокрема, таблетка може включати льною з точки зору вмісту вітаміну D протягом 6 і) від приблизно 50% до приблизно 90% (мас.) місяців або більше, наприклад, протягом 8 місяців кальційвмісної сполуки, або більше, протягом 10 місяців або більше, проіі) від приблизно 5 до приблизно 40% (мас.) тягом 1 року або більше, протягом 1,5 років або підсолоджувального агента, більше або протягом 2 років або більше та/або ііі) від приблизно 0,12% до приблизно 4,9% таблетка є стабільною при зберіганні в закритому (мас.) вітаміну D, включаючи захисну матрицю, контейнері при 30°С та 65% відносної вологості iv) необов'язково одну або більше фармацевпротягом 2 місяців або більше, протягом 4 місяців тично прийнятних допоміжних речовин або активабо більше, протягом 6 місяців або більше, протяних речовин гом 1 року або більше та/або таблетка є стабільза умови, що загальна кількість інгредієнтів ною при зберіганні в закритому контейнері при відповідає приблизно 100% (мас). В конкретному 40°С та 75% відносної вологості протягом 1 місяця варіанті таблетки мають форму і розміри, суттєабо більше, наприклад, протягом 2 місяців або вою мірою такі, як показано на Фігурі 3 в даному більше, протягом 3 місяців або більше, тобто вміст описі. Дана форма спеціально розроблена для вітаміну D в таблетці повинен змінюватися щонайлегкого розламування таблетки на дві половинки більше на 20% (мас), наприклад, щонайбільше приблизно однакового розміру, тобто такі, які місприблизно на 15% (мас), щонайбільше приблизно тять суттєвою мірою однакову кількість кальцію. на 10% (мас.) або щонайбільше приблизно на 5% Розламування можна забезпечити шляхом вмі(мас.) протягом періоду зберігання. щення таблетки на пласку поверхню, наприклад, В конкретному варіанті як мінімум 50% (мас), на стіл, з подальшим натисканням, наприклад, наприклад, як мінімум 60% (мас), як мінімум придвома пальцями одночасно на кожний з кінців близно 70% (мас), як мінімум приблизно 75% (мас) таблетки. Це є можливим внаслідок того факту, що або як мінімум приблизно 80% (мас.) вітаміну D таблетка контактує із столом тільки в одній точці. вивільняється щонайбільше в межах приблизно 2 Виготовлення таблетки за винаходом годин, наприклад, щонайбільше приблизно 1,5 Загалом, таблетки за винаходом може бути годин, щонайбільше приблизно 1 години, щонайвиготовлена за будь-яким придатним способом, більше приблизно 45 хвилин або щонайбільше відомим фахівцю в даній галузі. Процес може приблизно 30 хвилин. До того ж, час розчинення, включати вологу грануляцію, наприклад, у міксері виміряний як час вивільнення 60% (мас.) вітаміну з високим зсувом або в апараті з псевдозрідженим D з таблетки у випробуванні на розчинення у відшаром, наприклад, ролерне ущільнення з наступповідності до вимог Фармакопеї США, змінюється ним пресуванням одержаного порошку в таблетки щонайбільше на 50%, наприклад, щонайбільше або може бути процесом прямого пресування без приблизно на 40%, щонайбільше приблизно на грануляції. Фахівець в даній галузі знатиме, як 30%, щонайбільше приблизно на 20%, щонайбівикористовувати різні способи, необов'язково з льше приблизно на 15%, щонайбільше приблизно вказівками Remington's Pharmaceutical Sciences, на 10% або щонайбільше приблизно на 5% протя28 Ed. гом періоду часу, який починається після прохоФармацевтично прийнятні допоміжні речовини дження 5 днів зберігання і триває протягом всього В даному контексті, термін "фармацевтично періоду зберігання, що залишився. прийнятна допоміжна речовина" означає будьВ конкретному варіанті винахід забезпечує який матеріал, інертний в тому значенні, що сам таблетку, що включає по собі він суттєвою мірою не здійснює ніякого і) кальційвмісну сполуку як активну речовину, терапевтичного та/або профілактичного ефекту. іі) вітамін D та Фармацевтично прийнятна допоміжна речовина, ііі) необов'язково одну або більше фармацевможе бути додана до активної речовини лікарськотично прийнятних допоміжних речовин або активго засобу з ціллю створення можливості отриманних речовин. ня фармацевтичної композиції, яка має прийнятні Більш конкретно, таблетка може включати технічні властивості. і) як мінімум 200мг кальційвмісної сполуки (ноКальційвмісну сполуку в нормі змішують з одрмальний інтервал 200-1500мг), нією або більше фармацевтично прийнятних доіі) щонайменше 5мкг вітаміну D (нормальний поміжних речовин перед пресуванням в таблетки. інтервал 5-100мкг, 1мкг = 40МО), Такі допоміжні речовини включають ті, які звичайііі) необов'язково одну або більше фармацевно використовуються в рецептурі твердих дозоватично прийнятних допоміжних речовин або активних лікарських форм, наприклад, наповнювачі, них речовин. зв'язувальні агенти, дезінтегранти, змащувальні В конкретному варіанті винахід забезпечує агенти, смакові добавки, барвники, зокрема підсотаблетки, що включає лоджувальні агенти, агенти для корекції рН, буфеі) від приблизно 50% до приблизно 90% (мас) ризувальні агенти, стабілізувальні агенти і т.п. Никальційвмісної сполуки, жче наведені приклади допоміжних речовин, іі) від приблизно 0,00029% до приблизно придатних для використання в таблетці у придат0,0122% (мас.) вітаміну D та ності до даного винаходу. 25 86816 Допоміжна речовина Підсолоджувальні агенти Штучні підсолоджувальні агенти Ароматизатори Дезінтегранти Речовини, що сприяють ковзанню та змащувальні агенти Наповнювачі/розбавлювачі/зв'язувальні агенти Плівкоутворюючі агенти Плівкові добавки Підсолоджувальні агенти Приклади придатних підсолоджувальних агентів включають декстрозу, еритритол, фруктозу, гліцерин, глюкозу, інозитол, ізомальт, лактитол, лактозу, мальтитол, мальтозу, маніт, сорбіт, сахарозу, тагатозу, трегалозу, інулін, тощо. Сорбіти, наприклад, Neosorb Р100Т, Sorbidex P1666B0 та Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol, доступні від Roquette Freres, Cerestar та SPI Polyols Inc., відповідно. Maltisorb P90 (мальтитол) доступний від Roquette Freres, Xylitol CM50, Fructofin CM (фруктоза) та Lactitol CM50 доступні від Danisco Sweeteners, Isomalt ST-PF, Galo Tagatose та маніт доступні від Palatinit, Aria Foods та Roquette, Freres, відповідно. Сорбіт здійснює підсолоджувальну дію (в порівнянні з сахарозою) на рівні 0,55; мальтитол здійснює підсолоджувальну дію