Сульфонамідні похідні

Реферат: Винахід стосується сполуки формули (І) і її фармацевтично прийнятних солей, сольватів або таутомерів, способів їх отримання, інтермедіатів, що застосовують при їх отриманні, і композицій, що містять такі сполуки, і застосування таких сполук, зокрема, у лікуванні болю. UA 105911 C2 (12) UA 105911 C2 O Y2 S Y1 C X Y3 (I) Z N H B O O Y4 UA 105911 C2 5 10 15 Винахід стосується похідних сульфонаміду, зокрема, похідних сульфонаміду, заміщених гетероарилом і способів приготування інтермедіатів, що використовуються у приготуванні таких похідних і їх застосування. Сульфонамідні похідні винаходу є модуляторами каналу натрію і мають ряд терапевтичних застосувань, зокрема, у лікуванні болю. Потенціалозалежні канали натрію є в усіх збудливих клітинах, включаючи міоцити м’язів і нейрони центральної і периферійної нервових систем (ЦНС/ПНС). У нейронних клітинах канали натрію є головними чинниками швидкого збільшення потенціалу дії. Тому канали натрію є важливими в ініціюванні і розповсюдженні електричних сигналів у нервовій системі. Отже, нормальне функціонування каналів натрію є необхідною умовою нормального функціонування нейрону. Аберантне функціонування каналу натрію вважають причиною багатьох медичних розладів (див. Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Моl. Genet., 2435-45 (2002) - загальний огляд успадкованих розладів іонних каналів), включаючи епілепсію (Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)), аритмію (Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)), міотонію (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)) і біль (Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)). Таблиця A Тип Символ гену Первина тканина Пов'язана хвороба TTX ІК-50 нМ Ознаки Nav1,1 SCN1A ЦНС 10 Епілепсія Епілепсія, нейродегенерація ЦНС 15 -- М'яз 25 Міотоніія Міотоніія Nav1,5 SCN5A Серце 2000 Аритмія Аритмія Nav1,6 SCN8A ЦНС/ПНС 6 Nav1,7 SCN9A ПНС 25 Nav1,8 SCN10A ПНС 50000 -- Біль Nav1,9 SCN11A 35 Біль, напад, нейродегенерація Nav1,4 SCN4A 30 Епілепсія Nav1,3 SCN3A 25 10 Nav1,2 SCN2A 20 ЦНС/ПНС ПНС 1000 -- Біль --Обмежений хворобливий набряк шкіри Біль Біль, розлади руху Біль Наразі відомими є щонайменше 9 членів родини альфа-субблоків потенціалозалежного каналу натрію (VGSC). Назви цих родин включають SCNx, SCNAx, і Na vx.x. Родина VGSC філогенетично розділяється на дві субродини Nav1.x (всі за винятком SCN6A) і Nav2.x (SCN6A). Субродина Nav1.x може бути функціонально розділена на дві групи: ті, що є чутливими до блокування тетродотоксинои (TTX-чутливими або TTX-s), і ті, що є резистентними до блокування тетродотоксином (TTX-резистентними або TTX-r). Існують три члени підгрупи TTX-резистентнх каналів натрію. Вважають, що продукт гену SCN5A (Nav1,5, H1), майже виключно ексресований у серцевій тканині, грає центральну роль у створенні серцевого потенціалу дії і передачі електричних імпульсів у серці і, як було показано, лежить в основі серцевих аритмій і розладів провідності (Liu H, et al., Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 173-9 (2003)). Було виявлено, що блокатори Nav1,5 можуть бути використані у лікуванні таких розладів (Srivatsa U, et al., Curr. Cardiol. Rep., 4(5): 401-10 (2002)), але зв'язування ліків з Nav1,5 можуть також викликати анормальні серцеві ритми. Решту TTX-резистентних каналів натрію, Nav1,8 (SCN10A, PN3, SNS) і Nav1,9 (SCN11A, NaN, SNS2), експресовано у периферійній нервовій системі, головним чином, у первинних ноцицептичних нейронах. Людські генетичні варіанти цих каналів не пов'язані з будь-якими успадкованими клінічними розладами. Однак, аберантна експресія Nav1,8 була виявлена у ЦНС пацієнтів при множинному склерозі людини (MS), а також моделі МС на гризунах (Black, JA, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(21): 11598602 (2000)). Участь у ноцицепції є як асоціативною (переважна експресія у ноцицептичних нейронах), так і прямою (генетичний нокаут). Миші Nav1,8-null показали типову ноцицептичну поведінку у відповідь на гостру токсичну стимуляцію, але без помітного дефіциту болю і 1 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гіпералгезії (Laird JM, et al., J. Neurosci., 22(19):8352-6 (2002)). TTX-чутлива підгрупа потенціалозалежних каналів натрію експресується у ширшому наборі тканин, ніж TTX-резистентні канали, і є пов'язаною з різними розладами людини. Канал Na v1,1 є гарним прикладом цієї загальної картини, оскільки він експресований як у центральній, так і периферійній нервових системах і пов'язаний з декількома епілептичними розладами, включаючи Узагальнену Епілепсію з Гарячковими Нападами Плюс типів 1 і 2 (GEFS+1, GEFS+2), Гостру Міоклонічну Епілепсію Раннього дитинства (SMEI) та ін. (Claes, L, et al., Am. J. Hum. Genet., 68: 1327-1332 (2001); Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873 (2001); Lossin, C, Neuron, 34: 877-884 (2002)). Канал Nav1,2 здебільшого, якщо не виключно, експресовано у ЦНС і кількісні аналізи показують його поширення у VGSC ЦНС. Мутації Na v1,2 також пов'язані з епілептичними розладами (Berkovic, S. F., et al., Ann. Neurol., 55: 550-557 (2004)), а миші з нульовим “нокаутним” Nav1,2 показують перинатальну летальність (Planells-Cases R et al., Biophys. J., 78(6):2878-91 (2000)). Експресія гену Nav1,4 здебільшого обмежується скелетними м'яз і, відповідно, мутації цього гену викликають різні розлади руху (Ptacek, L. J., Am. J. Hum. Genet., 49: 851-854 (1991); Hudson AJ, Brain, 118(2): 547-63 (1995)). Більшість цих розладів пов'язана з гіперактивністю або “підсиленням функції” і, як було виявлено, реагує на лікування блокаторами каналу натрію (Desaphy JF, et al., J. Physiol., 554(2): 321-34 (2004)). Ні гени SCN3A, ні гени SCN8A VGSC не були напевно пов'язані з успадкованими розладами людини. Мутації з втратою функції гену SCN8A були спостережені у мишей і утворили прогресивно послаблюючі фенотипи, що залежать від залишкової функціональності генних продуктів (Meisler MH, Genetica, 122(1): 37-45 (2004)). Гомозиготні нульові мутації викликають прогресивну дегенерацію моторних нейронів, яка веде до паралічу і смерті, а гетерозиготні нульові тварини є асимптоматичними. Гомозиготні миші мають майже на 90% знижений функціональний струм Nav1,6 і демонструють дистонію і слабкість м'язів, але залишаються життєздатними. Те, що Nav1,6 є важливим для ноцицепції підтверджується високим рівнем експресії Nav1,6 у дорсальних кореневих гангліях і можуть знаходитись у спинних сенсорних трактах (Tzoumaka E, J. Neurosci. Res., 60(1): 37-44 (2000)). Однак, слід зазначити, що експресія Nav1,6 не обмежується сенсорними нейронами периферії. Як і для каналу Na v1,6, експресія Nav1,3 VGSC може також бути виявлена у центральній і периферійній нервових системах, хоча рівні у дорослій ЦНС є звичайно значно вищими, ніж у ПНС. Під час розвитку і у ранньому постнатальному періоді Nav1,3 експресовано у периферійних нейронах, але ця експресія зникає у зрілому віці (Shah BS, J. Physiol., 534(3): 763-76 (2001); Schaller KL, Cerebellum, 2(1): 2-9 (2003)). Після невронального інсульту експресія Nav1,3 збільшується, нагадуючи картину експресії під час розвитку (Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)). Одночасно з експресією Nav1,3 з'являється швидко зростаючий струм натрію у пошкоджених аксонах з профілем, подібним до Nav1,3 (Leffler A, et al., J. Neurophysiol., 88(2): 650-8 (2002)). Було показано у щурячій моделі, що у лікуванні пошкоджених аксонів високими рівнями GDNF цей струм зменшується і спостерігаються зворотні реакції на пов'язаний з теплом і механічною дією біль, як вважають, зумовлений зниженням експресії Na v1,3 (Boucher TJ, Curr. Opin. Pharmacol., 1(1): 66-72 (2001)). Було також показано що специфічне знижуюче регулювання Na v1,3, викликане лікуванням десенсибілізуючими олігонуклеотидами обертає пов'язану з болем поведінку після пошкодження спинного мозку (Hains BC, J. Neurosci., 23(26): 8881-92 (2003)). Nav1,7 (PN1, SCN9A) VGSC є чутливим до блокування тетродотоксином і переважно експресований у периферійних симпатетичних і сенсорних нейронах. Ген SCN9A був клонований з декількох видів, включаючи людину, щура і кроля і має ~90%-ну ідентичність генів людини і щура (Toledo-Aral et al., Proc. atl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527–1532 (1997)). Існують багато свідчень того, що Nav1,7 може грати ключову роль у різних больових станах, включаючи гострий, запальний і/або нейропатичний біль. Стирання гену SCN9A у ноцицептичних нейронах миші викликало зниження порогу механічного і теплового болю і зниження або зникнення реакції на запальний біль (Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)). Було показано, що у людини протеїн Na v1,7 накопичується у нейронах, зокрема, болісних нейронах (Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)). Мутації підсилення функції Nav1,7 як родинні, так і спорадичні пов'язали з первинною обмеженим хворобливим набряком шкіри, хворобою, що характеризується пекучим болем і запаленням кінцівок (Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004) і гострим пароксизмальним больовим розладом (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)). З цим узгоджується повідомлення, що неселективні блокатори каналу натрію лідокаїн і мексилетин можуть надати симптоматичне полегшення у випадках родинного обмеженого хворобливого набряку шкіри (Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429–433), а карбамазепін ефективно знижує кількість і важкість нападів у PEPD (Fertleman et al, Нейрон.;52(5):767-74 (2006). Подальшим 2 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 свідченням ролі Nav1,7 у болю є фенотип втрати функції гену SCN9A через мутацію. Кокс (Cox) та ін. (Nature, 444(7121):894-8 (2006)) першими повідомили про зв'язок між мутаційною втратою функції SNC9A і природною індифірентністю до болю (CIP), рідким аутосомним рецесивним розладом, що характеризується повною нечутливістю до болісних стимулів. Подальші дослідження виявили декілька мутацій, які викликають втрату функції гену SCN9A і фенотип CIP (Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al, Hum Моль Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)). Було повідомлено, що агенти блокування каналу натрію є ефективними у лікуванні різних хворобливих станів, і, зокрема, можуть бути використані як локальні анестетики, а також у лікуванні серцевих аритмій. Було повідомлено також, що агенти блокування каналу натрію можуть бути використані у лікуванні болю, включаючи гострий, хронічний, запальний і/або нейропатичний біль (див., наприклад, Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)). Доклінічні дані показують, що агенти блокування каналу натрію можуть пригнічувати збудження у периферійних і центральних сенсорних нейронах і завдяки цьому можуть бути використані для полегшення болю. У деяких випадках анормальне або ектопічне збудження може походити від пошкоджених або іншим чином сенсибілізованих нейронів. Наприклад, було показано, що канали натрію можуть накопичуватись у периферійних нервах у місцях аксонної травми і можуть функціонувати як генератори ектопічного збудження (Devor et al. J. Neurosci., 132: 1976 (1993)). Зміни експресії каналу натрію і збуджуваності були показані на тваринних моделях запального болю при сприянні пов'язаної з болем поведінки лікуванням прозапальними матеріалами (CFA, Carrageenan) і корельовані з підвищенням експресії субблоків каналу натрію (Goмклd et al., Brain Res., 824(2): 296-9 (1999); Black et al., Pain, 108(3): 237-47 (2004)). Отже, зміни у рівні, експресії або розподіленні каналів натрію, можуть мати значний вплив на збуджуваність нейронів і пов'язану з болем поведінку. Отже, існує потребу у нових модуляторах каналів натрію. У WO-A-2005/054176 описано модулятори рецептора, активованого проліфератором пероксисоми. У EP-A-1088819 описано похідні 6-азаурацилу, які, як стверджується, є лігандами тироїдного рецептора. У заявці WO-A-2005/013914 (17/02/2005) описано сполуки, зокрема, похідні гетероариламіносульфонілфенілу як інгібітори потенціалозалежних каналів натрію, що використовуються у терапії, включаючи лікування болю. У заявці WO-A-2008/118758 (2/10/2008) описано сполуки, зокрема, арил сульфонаміди, які є модуляторами каналів натрію, що використовуються у терапії, включаючи лікування болю. У заявці WO-A-2009/012242 (22/01/2009) описано сполуки, зокрема, N-тіазоліл бензолсульфонаміди, які є модуляторами каналів натрію, що використовуються у терапії, включаючи лікування болю. Однак, залишається потреба у інших нових модуляторах каналів натрію, включаючи модулятори, потенційно здатні блокувати активність даного каналу натрію. Сполуки винаходу, описані тут, є селективними модуляторами каналу Na1,7. Зокрема, вони показують спорідненість до каналу Nav1,7, більшу за спорідненість до каналів Nav1,5. Бажані сполуки винаходу мають селективність до каналу Nav1,7 порівняно з Nav1,5. Сполуки винаходу мають малу або нульову спорідненість до каналу Nav1,5. Сполуки винаходу, будучи модуляторами Nav1,7, є потенційно корисними у лікуванні різноманітних розладів, зокрема, болю. Лікування болю є бажаним застосуванням. Сполуками винаходу потенційно можуть лікуватись усі форми болю, включаючи гострий біль; хронічний біль; невропатичний біль; запальний біль; вісцеральний біль; ноцицептичний біль, включаючи післяопераційний біль і біль змішаних типів, пов'язаний з внутрішніми органами, шлунковокишковим трактом, черепними структурами, м'язоскелетною системою, спиною, сечостатевою системою, серцево-судинною системою і ЦНС, включаючи раковий біль, спинний і лицевий біль. Інші стани, які можна лікувати сполуками винаходу, включають, анальні тріщини, нейронну травму, травму спини і епілепсію. Об'єктом винаходу є нові модулятори каналу Nav1,7, бажано, нові модулятори, які можуть бути після подальшої розробки бути потенційними медикаментами. Бажані сполуки мають добре зв'язуватись з каналом Nav1,7, бути активними модуляторами каналу Nav1,7, і, бажано, мати незначну спорідненість з іншими каналами натрію, зокрема, Na v1,5. Крім того, бажані сполуки повинні мати одну або більше таких поліпшених якостей: добре абсорбуватись з шлунково-кишкового тракту; бути метаболічно стабільними; мати поліпшений метаболічний профіль, зокрема, у токсичності або алергенності будь-яких метаболітів; або мати сприятливі фармакокінетичні властивості з одночасним зберіганням профілю активності як модуляторів 3 UA 105911 C2 5 10 каналу Nav1,7. Бажано також, щоб вони були нетоксичними і викликали мало побічних дій. Крім того, бажано, щоб ці потенційні ліки існували у стабільній негігроскопічній фізичній формі, і були зручними у приготуванні препаратів. Бажані сполуки винаходу є селективними до каналу Na v1,7, а не Nav1,5, оскільки це може потенційно поліпшити їх профіль щодо побічної дії. Не звертаючись до теорії, вважають, що така селективність знижує можливість будь-яких серцевосудинних побічних явищ, які можуть бути пов'язані з спорідненістюдо каналу Na v1,5. Бажано, щоб сполуки винаходу мали селективність до каналу Na v1,7, у 10 разів, бажано, 30 разів, найкраще, 100 разів вищу за селективність до каналу Nav1,5 з одночасною потужною дією на канал Nav1,7. Найбільш бажані сполуки винаходу, як варіант, можуть також мати вищу селективність до каналу Nav1,7 порівняно з Nav1,3 при потужній дії на канал Nav1,7. Винахід у його Втіленні 1 стосується сполуки формули (I): O O Y2 S Y1 C X Z N H Y3 B Y4 O (I) 15 20 25 30 35 40 45 50 де 2 Z - Het , як варіант, заміщена на кільцевому атомі карбону одним або більше замісниками, вибраними з групи, яку складають галоген, ціано, (C 1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, (C3-C8)циклоалкіл, (C3-C8)циклоалкіл(C1-C4)алкіл, (C1C4)алкіл-S-, аміно, (C1-C4)алкіламіно, ди(C1-C4)алкіламіно, аміно(C1-C4)алкіл, (C12 C4)алкіламіно(C1-C4)алкіл і ди[(C1-C4)алкіл]аміно(C1-C4)алкіл; і/або Het , як варіант, заміщено на кільцевому атомі нітрогену (C1-C4)алкілом, галоген(C1-C4)алкілом і (C3-C8)циклоалкілом; за умови, що Z не є тетразолілом; 1 2 3 4 1 1 2 3 кожна з Y , Y , Y і Y є незалежно CH, CR або N, за умови, що не більше двох з Y , Y , Y і 4 Y є N; 1 кожну R незалежно вибрано з групи, яку складають галоген, ціано, аміно, гідрокси, (C 1C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, (C12 C4)алкокси(C1-C4)алкіл, -C(O)H, -C(O)(C1-C4)алкіл і -C(O)N(R )2; 2 кожна R є незалежно гідроген, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, гідрокси(C1-C4)алкіл, або 2 (C3-C6)циклоалкіл; або, якщо нітроген заміщено двома групами R , кожна з них незалежно вибрана з (C1-C4)алкілу, галоген(C1-C4)алкілу або гідрокси(C1-C4)алкілу, і разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членного кільце, яке, як варіант, може бути заміщене гідрогеном, алкілом, галогеном, гідрокси, гідроксіалкілом або галогеналкілом; 2 2 B - феніл або Het , де, коли B - Het , то її приєднано до окси-зв'язку на кільцевому атомі карбону, і B, як варіант, додатково заміщено на кільцевому атомі карбону одним або більше замісниками, вибраними з групи, яку складають галоген, ціано, гідрокси, (C 1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, ціано(C1-C4)алкіл, аміно, (C1C4)алкіламіно, ди(C1-C4)алкіламіно, аміно(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкіламіно(C1-C4)алкіл, ди[(C1C4)алкіл]аміно(C1-C4)алкіл, трифлуорметилтіо, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, 2 2 2 2 2 2 2 -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -C(O)-N(R )2, -CH2-C(O)R , -CH2-C(O)OR , -CH2-OC(O)R , -CH22 2 2 C(O)-N(R )2, S(O)2R , S(O)2N(R )2, (C3-C8)циклоалкіл і (C3-C8)циклоалкіл(C1-C4)алкіл; і/або 2 Het , як варіант, заміщено на кільцевому атомі нітрогену замісником, вибраним з групи, яку складають (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, 2 аміно(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкіламіно(C1-C4)алкіл, ди[(C1-C4)-алкіл]аміно(C1-C4)алкіл, -CH2-C(O)R , 2 2 2 2 –CH2-C(O)OR , -CH2-C(O)-N(R )2, S(O)2R і S(O)2N(R )2; X відсутня, -O-, метилен, етилен, метилен-O- або -O-метилен; 1 2 C - (C3-C8)циклоалкіл, Het , феніл, або кожну Het , як варіант, заміщено на кільцевому атомі карбону одним або більше замісниками, вибраними з групи, яку складають галоген, ціано, 2 гідрокси, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, N(R )2, 2 2 (R )2N(C1-C4)алкіл, трифлуорметилтіо, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, -C(O)R , 2 2 2 2 2 2 2 -C(O)OR , -OC(O)R , -C(O)-N(R )2, -CH2-C(O)R , -CH2-C(O)OR , -CH2-OC(O)R , -CH2-C(O)-N(R )2, 2 2 S(O)2R , S(O)2N(R )2, (C3-C8)циклоалкіл(C1-C4)алкіл, (C3-C8)циклоалкокси, (C3C8)циклоалкіламіно, (C3-C8)циклоалкіламіно(C1-C4)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл(C1-C4)алкіламіно, (C3-C8)циклоалкіл-(C1-C4)алкіламіно(C1-C4)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл(C1-C4)алкокси і D; і/або 2 Het , як варіант, заміщено на кільцевому атомі нітрогену замісником, вибраним з групи, яку 4 UA 105911 C2 5 10 складають гідрокси, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, аміно(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкіламіно(C1C4)алкіл, ди[(C1-C4)алкіл]аміно(C1-C4)алкіл, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, 2 2 2 2 2 2 2 -C(O)R , -C(O)OR , -CH2-C(O)R , -CH2-C(O)OR ,–CH2-C(O)-N(R )2, S(O)2R , і S(O)2N(R )2 і D; за умови, що C не є 3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]тріазин-2-іл; 1 D - феніл, бензил, (C3-C8)циклоалкіл, або кожну Het , як варіант, заміщено на атомі карбону одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають галоген, ціано, гідрокси, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, аміно, (C1C4)алкіламіно, ди(C1-C4)алкіламіно, аміно(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкіламіно(C1-C4)алкіл, ди[(C1C4)алкіл]аміно(C1-C4)алкіл, трифлуорметилтіо, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, 2 2 2 2 2 2 2 C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -C(O)-N(R )2, -CH2-C(O)R , -CH2-C(O)OR , -CH2-OC(O)R , -CH22 2 2 C(O)-N(R )2, S(O)2R і S(O)2N(R )2; 1 Het - 3-8-членна, насичена або частково ненасичена моноциклічна гетероциклічна група, 3 яка включає один або два, або три кільцеві члени, вибрані з -NR -, -O-, -C(O)- і -S(O)p-; 3 R - точка приєднання до X або C з утворенням [Het1] N 15 3 20 25 або R вибрано з групи, яку складають гідроген, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, -C(O)(C1-C4)алкіл, -C(O)O(C1-C4)алкіл, -CH22 2 C(O)O(C1-C4)алкіл, –CH2-C(O)-N((C1-C4)алкіл)2, S(O)2R , S(O)2N(R )2 і (C3-C8)циклоалкіл; p дорівнює 0, 1 або 2; і 2 Het - 5-6-членна ароматична гетероциклічна група, яка має (a) 1 - 4 атоми нітрогену, або (b) один атом оксигену або один атом сульфуру, або (c) 1 атом оксигену, або 1 атом сульфуру і 1 або 2 атоми нітрогену; і стосується таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, або сольвату сполуки формули (I); за умови, що сполука формули (I) не є конкретною сполукою N O O NH S O O Me 30 35 40 45 Ph N . Тут термін алкіл означає аліциклічний, насичений гідрокарбоновий ланцюг формули C nH2n+1, що містить належну кількість атомів карбону і може бути лінійним або розгалуженим. Приклади таких груп включають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, втор-бутил, третбутил, пентил, ізоаміл і гексил. Якщо не зазначено інше, алкільна група містить 1 - 6 атомів карбону. Термін алкілен означає бівалентну aциклічну насичену гідрокарбонову групу формули C nH2n, що містить належну кількість атомів карбону і може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкілену включають метилен, 1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,1-пропілен, 1,2-пропілен, 1,3-пропілен і 2,2-пропілен. Якщо не зазначено інше, алкіленова група містить 1 - 6 атомів карбону. Термін арил означає фенільне кільце або 5-6-членнну ароматичну гетероциклічну групу, які можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, яку складають галоген, CN, галоген(C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкокси і NO2. Термін галоген означає флуор, хлор, бром або йод. Термін алкокси означає аліциклічний насичений гідрокарбоновий ланцюг формули OC nH2n+1, що містить належну кількість атомів карбону і може бути лінійним або розгалуженим. Приклади алкокси включають метокси, етокси, n-пропокси, i-пропокси, n-бутокси, i-бутокси, втор-бутокси і t-бутокси. Галогеналкіл і галогеналкокси означають алкільну або алкокси-групу, що містить належну кількість атомів карбону і заміщена одним або більше атомами галогену, визначеними вище. Термін “гідрокси” тут означає групу ОН. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил, бажано, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, кожний з яких може бути, як варіант, заміщений. 5 UA 105911 C2 1 5 10 Приклади Het включають оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, ацетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепініл, оксапініл, оксазепініл і діазeпініл (кожний, як варіант, заміщений, як описано вище). 2 Приклади Het включають піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, тріaзоліл оксадіaзоліл, тріадазоліл, тетразоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл і піразиніл (як варіант, заміщені, як описано вище). Структури цих груп описано нижче: У подальших втіленнях винаходу будь-яка група, не визначена конкретно, має значення, визначене для формули (I). У кожному випадку, де втілення включає сполуку, в якій: Z - тетразоліл; C - 3,5-діоксо-4,5-дигідро-3H-[1,2,4]тріазин-2-іл; або сполука формули N O O NH S Ph N O O Me 15 така сполука виключається. У Втіленні (2) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, 6 UA 105911 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - Het , як варіант, заміщена, як у Втіленні 1, за умови, що Z не є тетразолілом. У Втіленні (2a) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 2 солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - Het , як варіант, заміщена, як визначено у Втіленні 1, за умови, що Z не є тетразолілом або ізоксазоїл. У Втіленні (2,1) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - 5-членна ароматична гетероциклічна група, що містить тіофеніл або містить (a) 1 - 3 атомів нітрогену, або (c) 1 атом оксигену, або 1 атом сульфуру і 1 або 2 атомів нітрогену, і Z, як варіант, заміщено як описано у Втіленні 1. У Втіленні (2,2) винахід стосується сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - тіофеніл, імідазоліл, ізотіазоліл, 2тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 1-тіа-3,4-діазоліл, 1-тіа-2,5-діазоліл, 1-тіа-2,4-діазоліл, 1-тіа-2,3діазоліл, 1,3,4-тріазоліл, оксазоліл, піразоліл, 1-окса-2,5-діазоліл, або ізоксазоліл і Z, як варіант, заміщено, як описано у Втіленні 1. У Втіленні (2,2a) винахід стосується сполуки формули (I), або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - імідазоліл, ізотіазоліл, 2-тіазоліл, 4тіазоліл, 5-тіазоліл, 1-тіа-3,4-діазоліл, 1-тіа-2,5-діазоліл, 1-тіа-2,4-діазоліл, 1-тіа-2,3-діазоліл, 1, 3, 4-тріазоліл, оксазоліл і Z, як варіант, заміщено, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (2,2b) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 1-тіа-3,4-діазоліл або 1-тіа-2,4-діазоліл, і Z, як варіант, заміщено, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (2,2c) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - тіофеніл, імідазоліл, ізотіазоліл, 2тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 1-тіа-3,4-діазоліл, 1-тіа-2,5-діазоліл, 1-тіа-2,4-діазоліл, 1-тіа-2,3діазоліл, 1, 3, 4-тріазоліл, оксазоліл, піразоліл, 1-окса-2, 5-діазоліл або ізоксазоліл, і Z не заміщено або, як варіант, заміщено на кільцевому атомі карбону галогеном, наприклад, бромом, хлором, флуором або йодом; (C1-C4)алкілом, наприклад, метилом, етилом або ізопропілом; (C 1C4)алкокси, наприклад, метокси або етокси; (C1-C4)алкіл-S-, наприклад, CH3S-; або ціано; або, як варіант, заміщено на кільцевому атомі нітрогену (C 1-C4)алкілом, наприклад, метилом. У Втіленні (2,3) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - 2-тіазоліл або 4-тіазоліл, кожний з яких не заміщений або монозаміщений на кільцевому атомі карбону галогеном, наприклад, хлором; або Z - 1-тіа-3,4-діазоліл або Z - 1-тіа-2,4-діазоліл, не заміщений. В іншому Втіленні (2,4) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - 6-членна ароматична гетероциклічна група, яка має 1 - 4 атоми нітрогену, і Z, як варіант, заміщено, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (2,5) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - піридиніл, піразиніл, піридазиніл або піримідиніл, більш бажано, піридиніл, піридазиніл або піримідиніл і Z, як варіант, заміщено, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (2,5a) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - піридиніл, піразиніл, піридазиніл або піримідиніл і Z, як варіант, заміщено на кільцевому атомі карбону галогеном, наприклад, хлором або флуором; (C1-C4)алкілом, наприклад, метилом; галоген(C1-C4)алкілом, наприклад, трифлуорметилом; (C1-C4)алкокси, наприклад, метокси; або ціано. У Втіленні (2,6) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - незаміщений піримідиніл; або Z піридиніл, заміщений на кільцевому карбоні галогеном, наприклад, флуором; або Z незаміщений піридазиніл. В іншому Втіленні (2,7) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично 2 прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з Втіленням 1, де Z - Het , заміщена на кільцевому нітрогені, як визначено у Втіленні 1. Бажано, щоб Z була імідазолілом, заміщеним на кільцевому нітрогені, більш бажано, заміщеним на кільцевому нітрогені (C 1-C4)алкілом, наприклад, метилом. У Втіленні (3) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, 2 3 сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де Y і Y не можуть обидва 1 2 3 4 бути N; більш бажано, не більш, ніж один з Y , Y , Y і Y є N. У Втіленні (3,1) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким з попередніх Втілень, де 7 UA 105911 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 1 3 4 Y - N, Y - CR і кожна Y і Y є CH; або 1 4 1 2 3 Y - N, Y - CR і кожна Y і Y є CH; або 1 2 3 4 1 1 2 3 4 кожна Y , Y , Y і Y є незалежно CH або CR , і бажано, щоб не більш, ніж дві з Y , Y , Y і Y 1 були CR . У Втіленні (3,2) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де 1 2 3 4 кожна Y , Y , Y і Y є CH; або 1 1 2 3 4 Y - CR і кожна Y , Y і Y є CH; або 2 1 1 3 4 Y - CR і кожна Y , Y і Y є CH; або 1 4 1 2 3 Y і Y є CR і Y і Y є CH; або 1 3 1 2 4 Y і Y є CR і Y і Y є CH; або 1 2 1 3 4 Y і Y є CR і Y і Y є CH. У Втіленні (3,3) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де 1 1 2 3 4 Y - CR , і кожна Y , Y і Y є CH; або 1 3 1 2 4 Y і Y є CR і Y і Y є CH. У Втіленні (4) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, 1 сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де кожна R незалежно вибрана з групи, яку складають галоген, ціано, (C 1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, 1 -C(O)H, NH2 і -C(O)NH2; більш бажано, кожна R незалежно вибрана з групи, яку складають флуор, хлор, бром, йод, ціано, метил, етил, трифлуорметил, метокси, -C(O)H, NH2 і -C(O)NH2. У Втіленні (4,1) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 1 4 1 солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де Y - N, Y - CR і 2 3 1 кожна Y і Y є CH, і R незалежно вибрана з галогену, наприклад, хлору; або ціано. У Втіленні (4,2) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 1 2 3 солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де одна з Y , Y , Y або 4 1 1 Y є CR , а кожна з решти є CH, і R незалежно вибрана з галогену, наприклад, флуору, хлору або йоду; ціано; (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу або етилу; галоген(C1-C4)алкілу, наприклад, трифлуорметилу; (C1-C4)алкокси, наприклад, метокси; і -C(O)NH2. В іншому бажаному втіленні (4,3) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім 1 1 2 3 4 1 Втіленням, де Y - CR і кожна Y , Y і Y є CH, і R - ціано. У ще одному бажаному втіленні (4,4) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім 1 2 3 4 1 1 Втіленням, де дві з Y Y , Y і Y є CR , а інші дві є CH, і кожна R незалежно вибрана з галогену, наприклад, флуору, хлору або брому; ціано; і (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу. У Втіленні (4,5) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 1 3 1 2 4 солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де Y і Y є CR , Y і Y є 1 CH і кожна R незалежно вибрана з галогену, наприклад, флуору або хлору; або (C 1-C4)алкілу, 1 наприклад, метилу. Наприклад, обидві групи R є флуором, або одна є флуором, а інша хлором, 1 1 або одна група R є флуором, а інша група R є метилом. У Втіленні (5) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B вибрано з групи, яку складають: (i) феніл; (ii) 5-членна ароматична гетероциклічна група, що має (a) 1 - 3 атоми нітрогену або (c) 1 атом оксигену, або 1 атом сульфуру і 1 або 2 атоми нітрогену; (iii) 6-членна ароматична гетероциклічна група, яка має 1 або 2 атоми нітрогену; і B, як варіант, заміщено, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (5a) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B - феніл, як варіант, заміщений, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (5b) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B - 5-членна ароматична гетероциклічна група, яка має (a) 1 - 3 атоми нітрогену, або (c) 1 атом оксигену, або 1 атом сульфуру і 1 або 2 атоми нітрогену, більш бажано, B - 5-членна ароматична гетероциклічна група, яка має (a) 1 - 3 атоми нітрогену або (c) 1 атом оксигену, або 1 атом сульфуру і 1 або 2 атоми нітрогену, але не є піразолілом, як варіант, заміщеним, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (5c) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 8 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B - 6-членна ароматична гетероциклічна група, яка має 1 або 2 атоми нітрогену і, як варіант, заміщена, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (5,1) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B - феніл, тіазоліл, тіадіазоліл, піразоліл, тріазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл або піразиніл, і де B, як варіант, заміщено, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (5,1a) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B - феніл, тіазоліл, тіадіазоліл, тріазоліл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл або піразиніл, і де B, як варіант, заміщено, як визначено у Втіленні 1. У найбільш бажаному Втіленні (5,2) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B - феніл, як варіант, заміщений, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (5,3) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B не заміщено; або заміщено на кільцевому атомі карбону одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають галоген, ціано, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, ціано(C1-C4)алкіл, аміно, (C1-C4)алкіл-аміно, ди(C1-C4)алкіламіно, 2 2 2 гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, -C(O)OR , -C(O)-N(R )2, -CH2-C(O)-N(R )2 і (C3C8)циклоалкіл; і/або В заміщено на кільцевому атомі нітрогену одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, яку складають (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, гідрокси(C12 2 C4)алкіл, CH2-C(O)R , або -CH2C(O)OR . У Втіленні (5,4) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B не заміщено; або заміщено на кільцевому атомі карбону одним або двома замісниками, вибраними з ціано, метилу, етилу, i-пропілу, i-бутилу, t-бутилу, трифлуорметилу, 2,2,2-трифлуоретилу, C(CH3)2CN, метокси, дифлуорметокси, трифлуорметокси, гідроксиметилу, гідроксіетилу, гідроксипропілу, гідроксибутилу, метоксиметилу, брому, хлору, флуору, йоду, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, –CH2C(O)-NH2, -C(O)-N(CH3)2, -C(O)OCH3 і циклопропілу; і/або В заміщено на кільцевому атомі нітрогену одним або двома замісниками, вибраними з метилу, t-бутилу, гідроксіетилу, -CH2C(O)H, -CH2-C(O)O-CH2CH3 або 2,2,2-трифлуоретилу. У Втіленні (5,5) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B - феніл, незаміщений, або заміщений на кільцевому карбоні одним замісником, вибраним з галогену, наприклад, флуору, хлору, брому або йоду; ціано; (C 1-C4)алкілу, наприклад, метилу, етилу, iпропілу або i-бутилу; галоген(C1-C4)алкілу, наприклад, трифлуорметилу; (C1-C4)алкокси, наприклад, метокси; ціано(C1-C4)алкілу, наприклад, C(CH3)2CN; галоген(C1-C4)алкокси, наприклад, дифлуорметокси, або трифлуорметокси; гідрокси(C 1-C4)алкілу, наприклад, гідроксиметилу, гідроксіетилу, гідроксипропілу або гідроксибутилу; (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, 2 2 наприклад, метоксиметилу; -C(O)OR , наприклад, коли R - (C1-C4)алкіл, наприклад, метил, то 2 2 утворюються -C(O)OCH3; -C(O)-N(R )2, і, наприклад, коли R - (C1-C4)алкіл, наприклад, метил, то утворюються -C(O)-N(CH3)2 і (C3-C8)циклоалкіл, наприклад, циклопропіл; або заміщений на кільцевому карбоні двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, наприклад, флуору, хлору або брому; і (C1-C4)алкілом, наприклад, метилом, з утворенням, наприклад, дифлуор-; дихлор-; дибром-; флуор- або хлор-метилу. У Втіленні (5,6) винахід включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або таутомер згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де B - феніл, заміщений на кільцевому карбоні одним замісником, вибраним з галогену, наприклад, флуору або хлору; галоген(C1-C4)алкілу, наприклад, трифлуорметилу; або галоген(C 1-C4)алкокси, трифлуорметокси; або заміщений на кільцевому карбоні двома замісниками, вибраними з галогену, наприклад, флуору або хлору; галоген(C1-C4)алкілу, наприклад, трифлуорметилу; або галоген(C1-C4)алкокси, трифлуорметокси. Наприклад, одним замісником є флуор, а іншим хлор, або одним замісником є флуор, а іншим трифлуорметил. У бажаному Втіленні (6) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - (C3C8)циклоалкіл, наприклад, циклопропіл або циклогексил, як варіант, заміщений, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (6a) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - кільце, через 9 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атом приєднане до X, або безпосередньо до кільця B, якщо X відсутня, і не заміщене або додатково заміщене, за винятком випадку, коли цей атом може бути заміщений гідрогеном, якщо це хімічно можливо. У Втіленні (6b) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - феніл, як варіант, заміщений, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (6c) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 1 солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - Het , як варіант, заміщена, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (6d) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 2 солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - Het , як варіант, заміщена, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (6,1) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 2 солі, сольвату або таутомеру, згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - Het , приєднана до X або безпосередньо до кільця B, якщо X відсутня, через атом карбону і, як варіант, заміщена, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (6,1a) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної 1 солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - Het , приєднана X або безпосередньо до кільця B, якщо X відсутня, через атом карбону і, як варіант, заміщена, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (6,2) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - 5-членна ароматична гетероциклічна група, яка має (a) 1 - 4 атоми нітрогену, (b) один атом оксигену або один атом сульфуру, або (c) 1 атом оксигену, або 1 атом сульфуру і 1 або 2 атоми нітрогену, наприклад, фураніл, піразоліл; імідазоліл; 1,2,3-тріазоліл; 1,3,4-тріазоліл; тетразоліл; тіазоліл; ізотіазоліл; оксазоліл; ізоксазоліл або 1-окса-2,4-діазоліл, кожний з яких заміщений, як визначено у Втіленні 1. В іншому бажаному Втіленні(6,2a) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - 6-членна ароматична гетероциклічна група, яка має (a) 1 - 4 атоми нітрогену, (b) один атом оксигену або один атом сульфуру, або (c) 1 атом оксигену, або 1 атом сульфуру і 1 або 2 атоми нітрогену, наприклад, піридиніл, піразиніл, піридазиніл, або піримідиніл, кожний з яких, як варіант, заміщений, як визначено у Втіленні 1. У ще одному, більш бажаному Втіленні (6,2b) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - 3-8-членна, насичена або частково ненасичена моноциклічна гетероциклічна 3 група, яка має один або два кільцеві члени, вибрані з -NR -, -O-, -C(O)-, наприклад, ацетидиніл; піролідиніл; піперидиніл; оксетаніл, тетрагідропіраніл; піролідоніл; імідазолiдоніл або морфолініл, кожний з яких, як варіант, заміщений, як визначено у Втіленні 1. В іншому бажаному Втіленні (6,3) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - феніл; циклопропіл; циклогексил; піразоліл; фураніл, імідазоліл; 1,2,3тріазоліл; 1,2,4-тріазоліл; 1,3,4-тріазоліл; тетразоліл; тіазоліл; ізотіазоліл; оксазоліл; ізоксазоліл; 1-окса-2,4-діазоліл; піридиніл; піразиніл; піридазиніл; піримідиніл; ацетидиніл; піролідиніл; піперидиніл; оксетаніл; тетрагідропіраніл; піролідоніл; імідазолідоніл або морфолініл, кожний з яких, як варіант, заміщений, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (6,3a) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піразоліл; піридиніл; піридазиніл; піримідиніл; ацетидиніл; піперидиніл; або тетрагідропіраніл, кожний з яких, як варіант, заміщений, як визначено у Втіленні 1. У Втіленні (6,4) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C не заміщено; або C заміщено на кільцевому атомі карбону одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають галоген, ціано, гідрокси, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, 2 2 галоген(C1-C4)алкокси, (R )2аміно, (R )2аміно(C1-C4)алкіл, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C12 2 2 C4)алкокси(C1-C4)алкіл, -C(O)R , –CH2-O-C(O)R , -C(O)-NH2, - C(O)-N(R )2, (C3-C8)циклоалкокси і D; і/або 2 коли C - Het , вона заміщена на кільцевому атомі нітрогену одним замісником, вибраним з групи, яку складають (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, ди[(C1-C4)алкіл]-аміно(C1-C4)алкіл, 2 гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, -C(O)R . -CH2-C(O)O-R2, –CH2-C(O)-NR2; і D; 10 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і/або 1 3 коли C - Het , R , як варіант, вибрано з групи замісників, яку складають гідроген, (C 1-C4)алкіл або -C(O)(C1-C4)алкіл. У Втіленні (6,5) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C не заміщено; або C заміщено на кільцевому атомі карбону одним або двома замісниками, вибраними з групи, яку складають хлор, флуор, ціано, гідрокси, метил, етил, i-пропіл, t-бутил, дифлуорметил, трифлуорметил, метокси, етокси, i-пропокси, трифлуорметокси, NH2, -N(CH3)2, -CH2NH2, NH(циклобутил), -CH2N-ацетидиніл, -CH2N-3,3-дифлуор-ацетидиніл, -CH2N-3,3дигідроксиметилацетидиніл, -CH2N-3-гідроксипіролідиніл гідроксиметил, гідроксіетил, метоксиметил, метоксіетил, -C(O)CH3, -C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2OC(O)CF3, -C(O)-NH2, C(O)-N(CH3)2, -C(O)-NH(t-бутил), C(O)-NH(циклопропіл), -C(O)N-ацетидиніл, -C(O)N-3метилацетидиніл циклобутилокси і D, де D - циклопропіл, циклогексил, ацетидиніл, морфолініл і піперазиніл; і/або 2 коли C - Het , вона заміщена на кільцевому атомі нітрогену одним замісником, вибраним з групи, яку складають гідрокси, метил, етил, t-бутил, дифлуорметил, трифлуорметил, 2,2,2трифлуоретил, 3-флуорпропіл, (CH2)2N(CH3)2, гідроксіетил, метоксіетил, -C(O)CH3, -CH2-C(O)OCH2CH3, -CH2-C(O)OH, -CH2-C(O)-N(CH3)2 і D, де D - феніл, бензил, циклопропіл, циклобутил, діоксидотетрагідро-3-тієніл, ацетидиніл, N-метилацетидиніл, N-етилацетидиніл, Nізопропілацетидиніл, тетрагідрофураніл, піперидиніл, N-метилпіперидиніл; і/або 1 3 коли C - Het , то R - точка приєднання до X; гідроген, метил або C(O)CH 3, C(O)OCH3, C(O)OC(CH3)3. У більш бажаному Втіленні (6,6) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піразоліл, бажано, приєднаний до X або безпосередньо до кільця B, якщо X відсутня, через атом карбону, більш бажано, через карбон у 3 позиції або карбон у 4 позиції, найбільш бажано, через карбон у 3 позиції. У Втіленні (6,6a) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піразоліл, незаміщений або заміщений на кільцевому атомі карбону одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, наприклад, флуору, хлору; ціано; гідрокси; (C 1-C4)алкілу, наприклад, метилу; галоген(C1-C4)алкілу, наприклад, дифлуорметилу або трифлуорметилу; (C 1-C4)алкокси, наприклад, метокси, етокси, i-пропокси, метоксиметилу, або метоксіетилу; аміно; ди(C 12 C4)алкіламіно, наприклад, N(CH3)2; гідрокси(C1-C4)алкілу, наприклад, гідроксиметилу; -C(O)OR , 2 2 2 де R - (C1-C4)алкіл, наприклад, етил; -CH2-O-C(O)R , де R незалежно вибрано з галоген(C12 2 C4)алкілу, наприклад, трифлуорметилу; -C(O)-N(R )2, де R незалежно вибрано з гідрогену або (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу або t-бутилу; і D, де D - (C3-C8)циклоалкіл, наприклад, циклопропіл, який не заміщено; і/або заміщено на кільцевому атомі нітрогену одним замісником, вибраним з (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу, етилу або t-бутилу; галоген(C1-C4)алкілу, наприклад, дифлуорметилу, трифлуорметилу, 2,2,2-трифлуоретилу або 3,3,3-трифлуорпропілу; (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкілу, наприклад, метоксіетилу; ди[(C1-C4)алкіл]аміно(C1-C4)алкілу, 2 2 2 2 наприклад, (CH2)2N(CH3)2; -C(O)R , де R - (C1-C4)алкіл, наприклад, t-бутил; -CH2-C(O)OR , де R 2 незалежно вибрано з гідрогену або (C1-C4)алкілу, наприклад, етилу; -CH2-C(O)-N(R )2, де обидві 2 R вибрані з гідрогену або (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу; і D, наприклад, незаміщеного фенілу, незаміщеного бензилу; (C3-C8)циклоалкілу, наприклад, циклопропілу або циклобутилу; 1 Het , наприклад, ацетидинілу, приєднаного до кільця С через атом карбону, більш бажано, через атом карбону у 3 позиції, і незаміщеного ацетидинілу або заміщеного на атомі N (C 1C4)алкілом, наприклад, метилом, етилом або ізопропілом або C(O)(C 1-C4)алкілом, наприклад, C(O)CH3; або піперидинілом, незаміщеним або заміщеним на атомі N (C 1-C4)алкілом, наприклад, метилом; або незаміщеним діоксидотетрагідро-3-тієнілом; або незаміщеним тетрагідрофуранілом. У Втіленні (6,7) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піразоліл, незаміщений або заміщений на кільцевому атомі карбону одним замісником, вибраним з (C 1C4)алкілу, наприклад, метилу; або аміно; або заміщений на кільцевому атомі нітрогену одним 3 замісником, вибраним з (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу; або D, наприклад, ацетидинілу, де R - гідроген або (C1-C4)алкіл, наприклад, метил або етил. Бажано, щоб піразоліл був приєднаний до X або безпосередньо до кільця B якщо X відсутня, через атом карбону, більш бажано, через атом карбону у 3 позиції. 11 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У Втіленні (6,8) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піридиніл, незаміщений або заміщений на кільцевому атомі карбону одним замісником, вибраним з гідрокси; галогену, наприклад, флуору або хлору; ціано; (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу; 2 галоген(C1-C4)алкілу, наприклад, трифлуорметилу; (C1-C4)алкокси, наприклад, метокси; N(R )2, 2 де R вибрано з гідрогену або (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу або (C3-C6)циклоалкілу, 2 наприклад, циклобутилу, для отримання, наприклад, аміно, N(CH 3)2, NH(циклобутил); N(R )2(C1C4)алкілу, наприклад, N-ацетидинілметилу, 3,3-дифлуор-N-ацетидинілметилу; гідрокси(C12 C4)алкілу, наприклад, гідроксиметилу; C(O)N(R )2, наприклад, C(O)N-ацетидинілу; (C31 C8)циклоалкокси, наприклад, циклобутокси; і D, де D - Het , наприклад, незаміщений ацетидиніл, морфолініл або піперазиніл; або D - піридиніл, заміщений на кільцевому нітрогені гідрокси. У Втіленні (6,9) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піридиніл, 2 2 заміщений на кільцевому атомі карбону одним замісником, вибраним з N(R )2, де R вибрано з гідрогену або (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу, для отримання, наприклад, аміно або N(CH3)2; 2 2 N(R )2(C1-C4)алкілу, де R вибрано з гідрогену, для отримання, наприклад, амінометилу, або 2 обидві R вибрано з (C1-C4)алкілу, і разом з N, до якого вони приєднані, вони утворюють 4членне кільце для формування, наприклад, N-ацетидинілметилу; (C3-C8)циклоалкокси, 1 наприклад, циклобутокси; або D, де D - Het , наприклад, піперазиніл. У Втіленні (6,10) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піридазиніл, незаміщений або заміщений на кільцевому карбоні галогеном, наприклад, хлором. У Втіленні (6,11) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - ацетидиніл, 3 бажано, приєднаний до X через атом карбону, більш бажано, карбон у 3 позиції і R вибрано з H або C(O)(C1-C4)алкілу, наприклад, -C(O)-CH3, C(O)O(C1-C4)алкілу, наприклад, -C(O)O-CH3. У Втіленні (6,12) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - ацетидиніл, приєднаний до X або безпосередньо до кільця B, якщо X відсутня, через атом карбону, більш 3 бажано, карбону у 3 позиції, і R вибрано з H. У Втіленні (6,13) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піперидиніл, бажано, приєднаний до X або безпосередньо до кільця B, якщо X відсутня, через атом карбону, більш бажано, карбон у 4 позиції, і незаміщений або заміщений на кільцевому карбоні двома 3 замісниками, вибраними з галогену, наприклад, флуору; або R вибрано з H, (C1-C4)алкілу, наприклад, метилу або C(O)O(C1-C4)алкілу, наприклад, -C(O)O-C(CH3)2. У Втіленні (6,14) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піперидиніл, приєднаний до X або безпосередньо до кільця B, якщо X відсутня, через атом карбону у 4 позиції, причому піперидиніл є незаміщений. У Втіленні (6,15) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - тетрагідропіраніл, бажано, приєднаний до X або безпосередньо до кільця B, якщо X відсутня, через атом карбону, більш бажано, карбон у 4 позиції, причому тетрагідропіраніл є незаміщений. У Втіленні (6,16) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де C - піримідиніл, 2 заміщений на кільцевому атомі карбону одним замісником вибраним з N(R )2, наприклад, аміно; 1 або D, де D - Het , наприклад, N-ацетидиніл, N-морфолініл або N-піперазиніл, більш бажано, піперазиніл, де R3 - гідроген. У Втіленні (7) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де X відсутня або є -O-, метиленом або -O-метиленом. У Втіленні (7,1) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де X відсутня. У Втіленні (7,2) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - феніл, X 1 відсутня, і C - феніл; (C3-C8)циклоалкіл, наприклад, циклопропіл; Het , наприклад, ацетидиніл, 2 піперидиніл, оксетаніл, тетрагідропіраніл, піролідоніл, імідазолідоніл; феніл; або Het , наприклад, фураніл, піразоліл, імідазоліл, 1,2,3-тріазоліл, 1,2,4-тріазоліл, 1,3,4-тріазоліл, 12 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 тетразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1-окса-2, 4-діазоліл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл або піримідиніл. У Втіленні (7,3) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - феніл, X відсутня, і C - ацетидиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл піразоліл, піридиніл, піридазиніл або піримідиніл. У Втіленні (7,4) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - феніл, X 2 O, і C - феніл; або Het , наприклад, піридиніл. У Втіленні (7,5) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - феніл, X 1 CH2, і C - (C3-C8)циклоалкіл, наприклад, циклопропіл; Het , наприклад, ацетидиніл, морфолініл, 2 піролідоніл, піперидиніл; або Het , наприклад, піразоліл, 1,3,4-тріазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, або піридиніл. У Втіленні (7,6) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - феніл, X OCH2, і C - феніл. У Втіленні (7,7) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - піразоліл, X 2 відсутня, і C - феніл; (C3-C8)циклоалкіл, наприклад, циклогексил; або Het , наприклад, піридиніл. У Втіленні (7,8) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - піразоліл, X - CH2, і C - феніл. У Втіленні (7,9) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - тіазоліл, X CH2, і C - феніл. У Втіленні (7,10) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - піридиніл, X 2 відсутня, і C - феніл або Het , наприклад, піразоліл. У Втіленні (7,11) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - піридиніл, X - O, і C - феніл. У Втіленні (7,12) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - піримідиніл, X відсутня, і C - феніл. У Втіленні (7,13) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B піридазиніл, X відсутня, і C - феніл. У Втіленні (7,14) винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру згідно з будь-яким попереднім Втіленням, де, коли B - піразиніл, X відсутня, і C - феніл. У Втіленні (8) винахід стосується сполуки формули (Ia) O Y2 X S 1 C O Y Z N H Y3 a n(R ) O Y 4 (Ia) 45 50 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру, 1 2 3 4 де Z, Y , Y , Y , Y , X і C визначено у будь-якому з попередніх Втілень; a кожна R незалежно вибрана з групи, яку складають галоген, ціано, гідрокси, (C 1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, ціано(C1-C4)алкіл, аміно, (C1C4)алкіламіно, ди(C1-C4)алкіламіно, аміно(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкіламіно(C1-C4)алкіл, ди[(C1C4)алкіл]аміно(C1-C4)алкіл, трифлуорметилтіо, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, 2 2 2 2 2 2 2 -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -C(O)-N(R )2, -CH2-C(O)R , -CH2-C(O)OR , -CH2-OC(O)R , -CH22 2 2 C(O)-N(R )2, S(O)2R , S(O)2N(R )2, (C3-C8)циклоалкіл і (C3-C8)циклоалкіл(C1-C4)алкіл; і n дорівнює 0, 1 або 2. 13 UA 105911 C2 5 10 Сполуки формули (Ia) входять у формулу (I), тобто бажано, щоб формула (Ia) була підгрупою формули (I). У Втіленні (8,1) винахід стосується сполуки формули (Ia) згідно з Втіленням 8, і C - 5-членна ароматична гетероциклічна група, яка має (a) 1 - 4 атоми нітрогену, (b) один атом оксигену або один атом сульфуру, або (c) 1 атом оксигену, або 1 атом сульфуру і 1 або 2 атоми нітрогену; і, як варіант, заміщена, як визначено у Втіленні 1. a У Втіленні (8,2) винахід стосується сполуки формули (Ia) згідно з Втіленням 8, і кожна R незалежно вибрана з групи, яку складають галоген, ціано, (C 1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, аміно, (C1-C4)алкіламіно, ди(C1-C4)алкіламіно, гідрокси(C12 2 2 C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, -C(O)OR , -C(O)-N(R )2, -CH2-C(O)-N(R )2 і (C3C8)циклоалкіл. У Втіленні (9) винахід стосується сполуки формули (Ib) O O Y2 S 1 Y n(Ra) Z N H Y3 O Y X 15 20 25 30 35 40 45 50 4 (Ib) C або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру, 1 2 3 4 де Z, Y , Y , Y , Y , X і C визначено у будь-якому з попередніх Втілень; a кожна R незалежно вибрана з групи, яку складають галоген, ціано, гідрокси, (C 1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, ціано(C1-C4)алкіл, аміно, (C1C4)алкіламіно, ди(C1-C4)алкіламіно, аміно(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкіламіно(C1-C4)алкіл, ди[(C1C4)алкіл]аміно(C1-C4)алкіл, трифлуорметилтіо, гідрокси(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, 2 2 2 2 2 2 2 C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -C(O)-N(R )2, -CH2-C(O)R , -CH2-C(O)OR , -CH2-OC(O)R , -CH22 2 2 C(O)-N(R )2, S(O)2R , S(O)2N(R )2, (C3-C8)циклоалкіл і (C3-C8)циклоалкіл(C1-C4)алкіл; і n дорівнює 0, 1 або 2. Сполуки формули (Ib) входять у формулу (I), тобто бажано, щоб формула (Ib) була підгрупою формули (I). У Втіленні (9,1) винахід стосується сполуки формули (Ib) згідно з Втіленням 9, і C - 5-членна ароматична гетероциклічна група, яка має (a) 1 - 4 атом нітрогену, (b) один атоми оксигену або один атом сульфуру, або (c) 1 атом оксигену, або 1 атом сульфуру і 1 або 2 атоми нітрогену; і, як варіант, заміщена, як визначено у Втіленні 1. a У Втіленні (9,2) винахід стосується сполуки формули (Ib) згідно з Втіленням 9, і кожна R незалежно вибрана з групи, яку складають галоген, ціано, (C 1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, аміно, (C1-C4)алкіламіно, ди(C1-C4)алкіламіно, гідрокси(C12 2 2 C4)алкіл, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкіл, -C(O)OR , -C(O)-N(R )2, -CH2-C(O)-N(R )2 і (C3C8)циклоалкіл. Конкретними бажаними сполуками згідно з винаходом є наведені у Прикладах нижче і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. Тут термін сполуки винаходу означає, якщо не зазначено інше, сполуки формули (I), формули (Ia), формули (Ib) і сполуки Втілення 1, Втілення 2, Втілення 2a, Втілення 2,1, Втілення 2,2, Втілення 2,2a, Втілення 2,2b, Втілення 2,2c, Втілення 2,3, Втілення 2,4, Втілення 2,5, Втілення 2,5a, Втілення 2,6, Втілення 2,7, Втілення 3, Втілення 3,1, Втілення 3,2, Втілення 3,3, Втілення 4, Втілення 4,1, Втілення 4,2, Втілення 4,3, Втілення 4,4, Втілення 4,5, Втілення 5, Втілення 5a, Втілення 5b, Втілення 5c, Втілення 5,1, Втілення 5,1a, Втілення 5,2, Втілення 5,3, Втілення 5,4, Втілення 5,5, Втілення 5,6, Втілення 6, Втілення 6a, Втілення 6b, Втілення 6c, Втілення 6d, Втілення 6,1, Втілення 6,1a, Втілення 6,2, Втілення 6,2a, Втілення 6,2b, Втілення 6,3, Втілення 6,3a, Втілення 6,4, Втілення 6,5, Втілення 6,6, Втілення 6,6a, Втілення 6,7, Втілення 6,8, Втілення 6,9, Втілення 6,10, Втілення 6,11, Втілення 6,12, Втілення 6,13, Втілення 6,14, Втілення 6,15, Втілення 6,16, Втілення 7, Втілення 7,1, Втілення 7,2, Втілення 7,3, Втілення 7,4, Втілення 7,5, Втілення 7,6, Втілення 7,7, Втілення 7,8, Втілення 7,9, Втілення 7,10, Втілення 7,11, Втілення 7,12, Втілення 7,13, Втілення 7,14, Втілення 8, Втілення 8,1, Втілення 8,2, Втілення 9, Втілення 9,1 і Втілення 9,2. У кожному випадку, коли втілення включає сполуку формули: 14 UA 105911 C2 O N O NH S Ph N O O Me 5 10 15 вона виключається. Деякі сполуки формул (I), (Ia) або (Ib) згідно з будь-яким з попередніх Втілень можуть існувати у декількох різних таутомерних формах. Таутомерiя або таутомерна ізомерія виникає, коли структурні ізомери є взаємоперетворюваними завдяки низькому енергетичному бар'єру. Вона може приймати форму протонної таутомерiї, так званої валентної таутомерiї у сполуках з ароматичним компонентом. У деяких сполуках різні таутомерні ізомери можуть існувати залежно від позиції певних захисних груп або компонентів проліків. Приклади таких таутомерних форм наведено нижче, але зрозуміло, що можливими є багато різних таутомерних форм таких сполук і ці приклади не є вичерпними. Отже, усі посилання на сполуки формул (I), (Ia) або (Ib) згідно з будь-яким з попередніх Втілень, мають включати їх таутомери, ілюстровані або ні. Крім того, ці приклади відповідають ситуаціям, де певні атоми заміщено гідрогеном. Однак, зрозуміло, що такі таутомерні форми можуть також існувати, коли такі атоми заміщено певними захисними групами або замісниками проліків. Такі альтернативні таутомерні форми також входять в об'єм винаходу. Зрозуміло, що деякі інтермедіати, що використовуються у приготуванні сполук, здатних до таутомеризації, також можуть існувати у різних таутомерних формах. Одним з таких прикладів для сполук формул (I), (Ia) або (Ib) згідно з будь-яким з попередніх Втілень є сполука формули (Ic): Y6 Y5 O O Y7 Y2 S N Y1 N H C X Y3 B O Y 4 (Ic) O Y2 X Y3 O 20 25 30 Y7 N B Y Y6 S Y1 C Y5 O N H 4 (Id) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де: 1 2 3 4 Y , Y , Y , Y , B, X і C відповідають визначенням у будь-якому з попередніх Втілень; 5 4 Y - NR , атом оксигену або атом сульфуру; 6 7 4 кожна з Y і Y незалежно вибрана з CR або атомів нітрогену; 5 6 7 за умови, що Y , Y і Y не є усі нітрогеном; і 4 кожна R незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген, галоген, ціано, (C 1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, (C3-C8)циклоалкіл, аміно, (C1C4)алкіламіно і ди(C1-C4)алкіламіно; Таутомерiя може мати місце для утворення, наприклад, сполуки формули (Id). 6 Коли сполука формули (Ic) включає атом нітрогену, може також існувати третій таутомер Y формули (Ie): 15 UA 105911 C2 H O Y2 X N Y7 S Y1 C Y5 O N N Y3 B O 4 Y (Ie) 5 10 Крім того, коли сполука формули (I), (Ia) або (Ib) згідно з будь-яким з попередніх Втілень є сполукою формули (If), як показано нижче, або її фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом, де: 1 2 3 4 Y , Y , Y , Y , B, X і C відповідають визначеним in будь-якому з попередніх Втілень; 8 9 10 11 4 Y , Y , Y і Y вибрано з CR або атому нітрогену згідно з визначенням Z у Втіленні 1; і 4 кожна R незалежно вибрана з групи, яку складають гідроген, галоген, ціано, (C1-C4)алкіл, галоген(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, галоген(C1-C4)алкокси, (C3-C8)циклоалкіл, аміно, (C1C4)алкіламіно і ди(C1-C4)алкіламіно; таутомерiя може мати місце і створити, наприклад, сполуку 10 формули (Ig). Крім того, два інші таутомери репрезентуються формулами (Ih) і (Ii). Якщо Y 8 атом нітрогену, то можливою є сполука формули (Ih), а якщо Y = атом нітрогену, то можливою є сполука формули (Ii). 16 UA 105911 C2 Y9 O Y2 Y C X Y O 8 Y10 Y11 S 1 N H N Y3 B Y4 O (If) Y9 O Y2 Y C X Y O 8 Y11 S 1 N N Y3 B O Y Y10 R4a 4 (Ig) Y9 O Y2 Y Y O 8 Y11 S 1 X N Y 4 (Ih) O Y2 Y X 10 15 Y10 N O Y11 S 1 N N Y3 B O 5 Y9 Y3 B O C N H C H N 4 Y (Ii) Усі посилання на сполуки винаходу або сполуки формул (I), (Ia) і (Ib) мають включати, якщо можливо, таутомерні ізомери цих сполук, згідно з формулами (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) і (li). Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (I) включають кислотоадитивні і основоадитивні солі. Придатні кислотоадитивні солі отримують з кислот, які дають нетоксичні солі. Приклади включають ацетатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, гідрогенкарбонaтні/карбонaтні, гідрогенсульфатні/сульфатні, боратні, камзилатні, цитратні, едизилатні, езилатні, форміатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкоронатні, гексафлуорфосфатні, гібензатні, гідрохлоридні/хлоридні, гідробромідні/бромідні, гідройодидні/йодидні, ізотіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, пальмоатні, фосфат/гідрогенфосфатні/дигідрогенфосфатні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, тартратні, тозилатні і трифлуорацетатні солі. Придатні основні солі отримують з основ, які дають нетоксичні солі. Приклади включають солі алюмінію, аргінінові, бензатинові, кальцієві, холінові, діетиламінові, діоламінові, гліцинові, 17 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 лізинові, магнієві, меглумінові, оламінові, калієві, натрієві, трометамінові і цинкові солі. Огляд придатних солей можна знайти у “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (I) можна приготувати, змішуючи розчини сполуки формули (I) і бажаної кислоти або основи. Солі можуть осаджуватись з розчину і бути зібрані фільтрацією або отримані випарюванням розчинника. Рівень іонізації у солі може змінюватись від повної іонізації до майже відсутності іонізації. Сполуки винаходу можуть існувати у несольватованій або сольватованій формі. Термін ‘сольват’ описує молекулярний комплекс, який включає сполуку винаходу і одну або більше молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, етанол. Термін ‘гідрат’ використовують, коли зазначеним розчинником є вода. Винахід включає такі комплекси, як клартрати, тобто комплекси ліків з носієм, в яких на відміну від згаданих сольватів ліки і носій присутні у стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Включено також комплекси ліків, які містять два або більше органічних і/або неорганічних компонентів у стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Такі комплекси можуть бути іонізовані, частково іонізовані або неіонізовані (див. J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)). Далі усі посилання на сполуки формули (I) включають їх солі, сольвати і комплекси і сольвати і комплекси солей. Сполуки винаходу включають сполуки формули (I), визначені вище, їх поліморфи, проліки (включаючи таутомерні форми таких проліків) і ізомери, (включаючи оптичні, геометричні і таутомерні ізомери), описані нижче і мічені ізотопами сполуки формули (I). Винахід включає усі поліморфи сполук формули (I). В об'єм винаходу входять так звані ‘проліки’ сполук формули (I), тобто деякі похідні сполук формули (I), які самі можуть мати малу або відсутню фармакологічну активність після введення пацієнту але після введення пацієнту перетворюються у сполуки формули (I) з бажаною активністю, наприклад, гідролітичним розщепленням. Такі похідні називають ‘проліками’. Застосування проліків описано у ‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association). Проліки згідно з винаходом можуть, наприклад, бути отримані заміщенням відповідних функціональностей у сполуках формули (I) певними компонентами, відомими фахівцям як ‘прокомпоненти’ (див., наприклад, у "Design of Рrodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)). Слід відзначити, що з сполук винаходу можуть бути отримані багато різних проліків. Деякі приклади проліків згідно з винаходом включають такі: (i) де сполука формули (I) містить карбоново-кислотну функціональність (-COOH), її естер, наприклад, заміщення гідрогену (C1-C8)алкілом; (ii) де сполука формули (I) містить спиртову функціональність (-OH), її естер, наприклад, заміщення гідрогену (C1-C6)алканоїлоксиметилом; і (iii) де сполука формули (I) містить первинну або вторинну аміно функціональність (-NH2 або -NHR, де R не є H), її амід, наприклад, заміщення одного або обох гідрогенів (C1C10)алканоїлом. Корисні проліки сполукформули (I) загальної формули (Ic) отримують заміщенням гідрогену у групи -NH- сульфонамідного компоненту або гідрогену груп -NH- 1,3-тіазолільного кільця таких сполук компонентом проліків, тобто -CH2OP(=O)(OR’)2 або -CH2OC(=O)R’, де R’ вибрано з групи, яку складають гідроген або (C1-C6)алкіл, наприклад, -C(CH3)3. Такі сполуки отримують реакцією групи -NH- сульфонамідного компоненту або групи -NH- 1,3-тіазолільного кільця сполук формули (Ic) з приєднаним через алкіл фосфатом, наприклад, фосфорною кислотою або фосфатним естером, приєднаною через алкіл карбоксикислотною групою, наприклад, карбоновою кислотою або карбоновим естером. Такі проліки можуть бути схематично репрезентовані формулою (Ic’) або її таутомерною формою (Id’): 18 UA 105911 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 2 3 4 5 6 7 де C, X, B, Y , Y , Y , Y , Y , Y , Y відповідають визначеним вище для сполуки формули (Ic), а Проліки є компонент проліків, згаданий вище. Фосфатні проліки описано, наприклад, у Rautio, J.; Kumpulainen, H.; Heimbach, T.; Oliyai, R.; Oh, D.; Järvinen, T.; Savolainen, J. Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 7, 255. Карбонову кислоту і відповідні естерні проліки описано у Calheiros, T.; Iley, J.; Lopes, F.; Moreira, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 937 і у Lopes, F.; Moreira, R.; Iley, J. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 707. При приготуванні таких проліків бажано, щоб гідроген групи -NH- сульфонамідного компоненту або гідроген групи -NH- 1,3-тіазолільного кільця таких сполук був заміщений CH2OP(=O)(OR’)2, де R’ - гідроген, з отриманням -CH2OP(=O)(OH)2, або коли R’ -C(CH3)3, з отриманням -CH2OP(=O)(O C(CH3)3)2. В іншому Втіленні 10 винахід включає проліки сполуки формули (Ic’), де гідроген групи -NHсульфонамідного компоненту або гідроген групи -NH- 1,3-тіазолільного кільця таких сполук був заміщений -CH2OP(=O)(OR’)2 або -CH2OC(=O)R’, де R’ вибрано з групи, яку складають гідроген або (C1-C6)алкіл, наприклад, -C(CH3)3, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або таутомери. Інші приклади заміщення груп згідно з наведеними прикладами і прикладами проліків інших типів можна знайти наведених вище посиланнях. Якщо не зазначено інше, посилання на формулу (I) також включає її проліки, солі, сольвати або таутомери, наприклад, у Втіленні (10). Деякі сполуки формули (I) можуть самі діяти як проліки інших сполук формули (I). Сполуки формули (I), що містять один або більше асиметричних атомів карбону, можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Коли сполука формули (I) містить алкенільну або алкеніленову групу, можливими є геометричні цис/транс (або Z/E) ізомери. Коли сполука містить, наприклад, кето- або оксимну групу або ароматичний компонент, може існувати таутомерна ізомерiя (таутомерiя), тобто одна сполука може породжувати декілька типів ізомерiї. В об'єм винаходу входять усі стереоізомери, геометричні ізомери і таутомерні форми сполук формули (I), включаючи сполуки, що породжують декілька типів ізомерiї, і їх суміші. Включено також кислото-адитивні або основні солі з оптично активним контріоном, наприклад, D-лактат або L-лізин, або рацемічні, наприклад, DL-тартрат або DL-аргінін. Цис/транс ізомери можуть бути відділені звичайними способами, наприклад, хроматографією і фракційною кристалізацією. Відомі способи приготування/ізоляції індивідуальних енантіомерів включають хіральний синтез з оптично чистих попередників або розрізнення рацемату (або рацемат солі або похідної) з застосуванням, наприклад, хіральної рідинної хроматографії високого тиску (ВЕРХ). В іншому варіанті рацемат (або рацемічний попередник) може бути введений у реакцію з відповідною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, якщо сполука формули (I) містить кислотний або основний компонент, кислоту або основу, наприклад виннокам'яну кислоту або 1-фенілетиламін. Отримана діастереомерна суміш може бути розділена 19 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хроматографією і/або фракційною кристалізацією і один або обидва діастереоізомери можуть бути перетворені у відповідні чисті енантіомери відомими засобами. Хіральні сполуки винаходу (і їх хіральні попередники) можуть бути отримані в енантіомерно збагаченій формі хроматографією, звичайно ВЕРХ, на асиметричній смолі з гідрокарбоновою мобільною фазою, звичайно гептаном або гексаном, яка містить 0 - 50% ізопропaнолу, звичайно 2 - 20%, 0 - 5% алкіламіну і звичайно 0,1% діетиламіну. Концентрація елюенту дає збагачену суміш. Стереоізомерні конгломерати можуть бути розділені звичайними способами (див, наприклад, “Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994). Винахід включає усі фармацевтично прийнятні мічені ізотопами сполуки формули (I), де один або більше атомів заміщено атомами того ж атомного номеру, але з атомною масою, відмінною від природної атомної маси. Приклади ізотопів, придатних для застосування у сполуках винаходу, включають ізотопи 2 3 11 13 14 36 гідрогену, наприклад, H і H, карбону, наприклад, C, C і C, хлору, наприклад, Cl, флуору, 18 123 125 13 15 наприклад, F, йоду, наприклад, I і I, нітрогену, наприклад, N і N, оксигену, наприклад, 15 17 18 32 35 O, O і O, фосфору, наприклад, P, і сульфуру, наприклад, S. Деякі мічені ізотопами сполуки формули (I), наприклад, ті, що містять радіоактивний ізотоп, використовуються у дослідженнях розподілення ліків і/або тканинного субстрату. Для цього 3 14 125 придатними є радіоактивні ізотопи тритій, H, карбон-14, тобто C і I завдяки легкості їх введення і виявлення. 2 Заміщення важчими ізотопами, наприклад, дейтерієм ( H) може принести певні терапевтичні переваги завдяки підвищенню метаболічної стабільності, наприклад, збільшенню vivo півжиття або зниженню доз, і тому може бути бажаним за деяких обставин. 11 18 15 13 Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони, наприклад C, F, O і N, може бути використане у позитронній томографії (PET). Мічені ізотопами сполуки формули (I) можуть бути приготовлені відомими способами або способами, подібними ілюстрованим у Прикладах і Приготуваннях з застосуванням мічених ізотопами реагентів замість немічених. Фармацевтично прийнятні сольвати згідно з винаходом включають ті, в яких розчинник кристалізації може бути ізотопiчно заміщений, наприклад, D2O, d6-ацетоном, d6-ДМСО. Сполуки формули (I), які є модуляторами каналу Na v1,7, можуть бути потенційно корисними у лікуванні ряду розладів, бажано, у лікуванні болю, зокрема нейропатичного, ноцицептичного і запального болю. Фізіологічний біль є важливим захисним механізмом, призначеним попереджати про небезпеку від потенційно травматичних стимулів з довкілля. Ця система працює через спеціалізовану групу первинних сенсорних нейронів і активується шкідливими стимулами через периферійні перетворювальні механізми (див. Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 для огляду). Ці сенсорні волокна називають ноцицепторами і вони характеризуються малим діаметром аксоні і малими швидкостями передачі. Ноціцептори кодують інтенсивність, тривалість і тип шкідливого стимулу і за допомогою їх топографічно організованого відображення у спинний мозок місцезнаходження стимулу. Ноціцептори знаходяться на ноцицептичних нервових волокнах двох головних типів, A-дельта волокнах (мієлінованих і Cволокнах (немієлінованих). Активність на вході ноціцептора після комплексу обробок передається у спинний ріг, безпосередньо або через проміжні ядра стволу мозку, до вентробазального таламусу і потім у кору, де створюється відчуття болю. Біль можна взагалі класифікувати як гострий або хронічний. Гострий біль починається несподівано і триває недовго (звичайно 12 тижнів або менше). Він звичайно пов'язаний з конкретною причиною, наприклад, травмою і є часто гострим і сильним. Такий біль може виникнути після деяких травм, викликаних хірургічною операцією, лікуванням зубів, напруженням або розтягненням. Гострий біль не викликає будь-якої тривалої психологічної реакції. На відміну від цього хронічний біль є тривалим (звичайно більше 3 місяців) і веде до значних психологічних і емоціональних проблем. Звичайними прикладами хронічного болю є нейропатичний біль (наприклад, болісна діабетична нейропатія, постгерпетична невралгія), кистьовий тунельний синдром, біль у спині, головний біль, раковий біль, артритний біль і хронічний післяопераційний біль. Коли значне пошкодження з'являється у тканині тіла внаслідок хвороби або травми, характеристики активації ноціцептора змінюються і відбувається локальна сенсибілізація у периферії навколо пошкодження і центрально, де закінчуються ноціцептори. Ці явища підсилюють відчуття болю. При гострому болі ці механізми можуть бути корисними, оскільки сприяють захисній поведінці і процесам загоювання. Звичайно чутливість повертається до 20 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 норми після загоювання пошкодження. Однак, у багатьох хронічних больових станах тривалість надчутливості значно перевищує тривалість загоювання внаслідок травмування нервової системи. Це травмування часто викликає анормальності у сенсорних нервових волокнах, пов'язані з поганою адаптацією і аберантною активністю (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768). Клінічний біль з'являється коли серед симптомів пацієнта є дискомфорт і анормальна чутливість. Пацієнти можуть стати гетерогенними і можуть відчувати різні больові симптом. Такі симптоми включають: 1) спонтанний біль, який може бути тупим, пекучим або колючим; 2) надмірні больові реакції на шкідливі стимули (гіпералгезія); і 3) біль, викликаний звичайно нешкідливими стимулами (алодинія - Meyer et al., 1994, Textbook of pain, 13-44). Хоча пацієнти, що страждають від різних форм гострого і хронічного болю можуть мати подібні симптом, механізми їх виникнення можуть бути різними і, отже, вимагати різних стратегій лікування. Отже, біль може бути розділений на декілька різних субтипів згідно з патофізіологією, які включають ноцицептичний, запальний і нейропатичний біль. Ноцицептичний біль викликається пошкодженням тканини i або інтенсивними потенційно небезпечними стимулами. Доцентрові болі активуються перетворенням стимулів ноціцепторами у місці пошкодження і активують нейрони у спинному мозку на рівні їх закінчень, після чого пересилаються спинним трактом у мозок, де виникає відчуття болю (Meyer et al., 1994, Textbook of pain, 13-44). Активація ноціцепторів активує два типи доцентрових нервових волокон. Мієліновані A-дельта волокна передають швидко і відповідають за відчуття різкого і колючого болю, а немієліновані C-волокна передають повільніше і переносять тупий або ниючий біль. Гострий помірний до сильного ноцицептичний біль є головною ознакою болю від травм ЦНС, напружень/розтягувань, опіків, інфаркту міокарду і гострого панкреатиту, післяопераційного болю (після хірургії будь-якого типу), посттравматичного болю, ниркових колік, ракового болю і болю спини. Раковий біль може бути хронічним болем, наприклад, викликаним пухлиною (наприклад, кістковим болем, головним болем або внутрішнім болем) або болем, пов'язаним з раковою терапією (наприклад, постхемотерапічним синдромом, хронічним постхірургічним больовим синдромом або післярадіаційним синдромом). Раковий біль може також виникати як реакція на хемотерапію, імунотерапію, гормональну або рaдіотерапію. Біль у спині може бути викликана зсувом або прободінням міжхребцевих дисків або анормальністю поверхонь суглобів, хребцево-здухвинних суглобів, параспинальних м'язів або задніх поздовжніх зв'язок. Біль у спині може припинитись природним шляхом, але у деяких пацієнтів, коли він триває більше 12 тижнів, він стає хронічним станом, який може бути, зокрема, заслаблюючим. Нейропатичний біль визначають як біль, ініційований або спричинений первинним пошкодженням або дисфункцією у нервовій системі. Пошкодження нерву може бути спричинене травмою і хворобою, і тому термін ‘нейропатичний біль’ охоплює багато розладів різних етіологій. Вони включають (не лише) периферійну нейропатію, діабетичну нейропатію, постгерпетичну міалгію, тригемінальну невралгію, біль у спині, ракову нейропатію, нейропатію ВІЛ, фантомні болі кінцівок, кистьовий тунельний синдром, центральний післяінсультний біль і біль, пов'язаний з хронічним алкоголізмом, гіпотиреозом, уремією, множинним склерозом, пошкодженням спинного мозку, хворобою Паркінсона, епілепсією і вітамінною недостатністю. Нейропатичний біль є патологічним, оскільки не виконує захисної функції. Він часто надовго залишається після зникнення первісної причини і звичайно триває роками, суттєво знижуючи якість життя пацієнта (Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Симптоми нейропатичного болю важко лікувати, оскільки вони часто є гетерогенними навіть у пацієнтів з однаковою хворобою (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Вони включають спонтанний біль, який може бути безперервним і пароксизмальним або викликаним анормальністю болем, наприклад, гіпералгезією (підвищеною чутливістю до шкідливих стимулів) і алодінією (чутливістю до звичайно нешкідливих стимулів). Запальним процесом є комплекс послідовних біохімічних і клітинних явищ, що виникають у відповідь на пошкодження тканини або присутність сторонніх речовин і викликають опухлість і біль (Levine and Taiwo, 1994, Textbook of pain, 45-56). Артритний біль є найбільш поширеним запальним болем. Ревматоїдна хвороба є одною з найпоширеніших хронічних запальних станів у розвинених країнах, а ревматоїдний артрит є звичайною причиною інвалідності. Точна етіологія ревматоїдного артриту невідома, але сучасні гіпотези передбачають важливість генетичних і мікробіологічних факторів (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of pain, 397-407). За оцінками майже 16 мільйонів американців віком більше 60 років мають симптоматичний остеоартрит (OA) або дегенеративну хворобу суглобу, і очікують, що їх кількість зросте до 40 мільйонів, внаслідок старіння населення. Це створює проблему охорони здоров'я надзвичайного масштабу (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et 21 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 al., 1994, Textbook of Pain, 387-395). Більшість таких пацієнтів потребують медичної уваги внаслідок болю. Артрит суттєво впливає на психосоціальну і фізичну функцію і, як відомо, є головною причиною інвалідності у похилому віці. Анкілозний спондиліт є також ревматичною хворобою, яка спричиняє артрит спини і хребцево-здухвинних суглобів. Він змінюється від окремих епізодів болю у спині, що виникають протягом життя, до важкої хронічної хвороби, що вражає спину, периферійні суглоби і інші органи. Іншим типом запального болю є внутрішній біль, який включає біль, пов'язаний з запальною кишковою хворобою (IBD). Внутрішнім болем є біль, пов'язаний з нутрощами, включаючи органи черевної порожнини. Ці органи включають статеві органи, селезінку і частину системи травлення. Біль, пов'язаний з нутрощами може бути розділений на внутрішній біль системи травлення і внутрішній біль, не пов'язаний з цією системою. Найчастіші шлунково-кишкові (GI) розлади, що викликають біль, включають функціональний кишковий розлад (FBD) і запальну кишкову хворобу (IBD). Ці розлади включають широку групу хворобливих станів, які є лише частково контрольованими, і включають як FBD гастро-стравохідний рефлюкс, диспепсію, синдром подразнення кишечнику (IBS) і синдром функціонального абдомінального болю (FAPS) і як IBD хворобу Крона, ілеїт і виразковий коліт. Всі вони регулярно викликають внутрішній біль. Інші тип внутрішнього болю включають біль, пов'язаний з дисменореєю, цистітом і панкреатітом і тазовим болем. Слід зазначити, що деякі типи болю мають множинну етіологію і можуть бути класифіковані у більш ніж одній області, наприклад, біль у спині і раковий біль мають як ноцицептичні і нейропатичні компоненти. Інші типи болю включають: - біль, викликаний м'язоскелетними розладами, включаючи міалгію, фіброміалгію, спондиліт, серонегативні (неревматоїдні) артропатії, несуглобний ревматизм, дистрофінопатію, глікогеноліз, поліоміозит і піоміозит; - серцевий і судинний біль, включаючи біль при стенокардії, інфаркті міокарду, мітральному стенозі, перикардиту, феномені Рено, склеродомі і ішемії скелетних м’язів; - головний біль, наприклад, мігрень (включаючи мігрень з аурою і мігрень без аури), напади головного болю, головний біль напруженого типу, змішаний головний біль і головний біль, пов'язаний з васкулярними розладами; - обмежений хворобливий набряк шкіри; і - орально-лицевий біль, включаючи зубний біль, вушний біль, синдром пекучого роту і скронево-щелепний міофасціальний біль. Сполуки винаходу, призначені для фармацевтичного застосування, можна вводити як кристалічні або аморфні продукти. Вони можуть бути отримані, наприклад, як тверді пробки, порошки або плівки, наприклад, осадженням, кристалізацією, сушінням виморожуванням, сушінням розпилювання сушінням випарюванням. Для цього можуть бути використані мікрохвилі і радіочастоти. Вони можуть бути введені як такі або у комбінації з одною або більше іншими сполуками винаходу або у комбінації одним або більше іншими медикаментами (або з будь-якими їх комбінаціями). Взагалі їх вводять як рецептури разом з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнт. Термін “ексципієнт” означає будь-який інгредієнт, відмінний від сполук винаходу. Вибір ексципієнту у великій мірі залежить від таких факторів, як, наприклад, спосіб введення, важливість розчинності і стабільності ексципієнту і природи дозованої форми. Фармацевтичні композиції, придатні для введення сполук винаходу і способи їх приготування є зрозумілими для фахівця. Такі композиції і способи їх приготування можна знайти, наприклад, у ‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). ПЕРОРАЛЬНЕ ВВЕДЕННЯ Cполуки винаходу можна вводити перорально. Пероральне введення може включати ковтання, тобто сполука потрапляє у шлунково-кишковий тракт. Може бути використане букальне або під'язичне введення, яким сполука вводиться у кровообіг безпосередньо з рота. Рецептури, придатні для перорального введення, включають тверді рецептури, наприклад, таблетки, капсули, що містять частки, рідини або порошки, коржики (включаюяи заповнені рідиною), жувальні гумки, мульти- і наночастки, желе, тверді розчини, ліпосому, плівки (включаючи адгезивні до слизової), овули, спреї і рідкі рецептури. Рідкі рецептури включають суспензії, розчини, сиропи і еліксири. Такі рецептури можуть бути використані як заповнювачі у м'яких або твердих капсулах і звичайно включають носій, наприклад, воду, етанол, поліетилен гліколь, пропілен гліколь, метилцелюлозу або придатне масло, і один або більше емульгаторів і/або суспензійних агентів. Рідкі рецептури можна також 22 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приготувати з твердих рецептур, наприклад, саше. Сполуки винаходу можуть також бути використані у швидкорозчинних, швидкодезінтеграторних дозованих формах, наприклад, описаних у Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, Liang and Chen (2001). Для таблеткових дозованих форм залежно від дози медикамент може становити від 1% до 80% (за масою) дозованої форми, звичайно від 5% до 60% (за масою) дозованої форми. Окрім медикаменту таблетки звичайно містять дезінтегратор. Приклади дезінтеграторів включають крохмальний гліколат натрію, натрієву карбоксиметил целюлозу, кальцієву карбоксиметил целюлозу, кроскармелозний натрій, кросповідон, полівінілпіролідон, метил целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, заміщену нижчим алкілом гідроксипропіл целюлозу, крохмаль, желатинізований крохмаль і натрій алгінат. Взагалі дезінтегратор може становити від 1% до 25% (за масою), бажано, від 5% до 20% (за масою) дозованої форми. Зв'язувачі взагалі використовують для надання когезійності таблетковій рецептурі. Придатні зв'язувачі включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетилен гліколь, природні і синтетичні гуми, полівінілпіролідон, желатинізований крохмаль, гідроксипропіл целюлозу і гідроксипропіл метилцелюлозу. Таблетки можуть також містити розріджувачі, наприклад, лактозу (моногідрат, висушений розпилюванням моногідрат, безводний тощо), манітол, ксилітол, декстрозу, сахарозу, сорбітол, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і дигідрофосфат діосновного кальцію. Таблетки можут також, як варіант, включати ПАР, наприклад, лаурил натрію і полісорбат 80, і гліданти, наприклад діоксид кремнію і тальк. ПАР (якщо є) можуть становити від 0,2% до 5% (за масою) таблетка, і гліданти можуть становити від 0,2% до 1% (за масою) таблетки. Таблетки також звичайно містять змащувачі, наприклад, стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію. Змащувачі звичайно становлять від 0,25% до 10% (за масою), бажано, від 0,5% до 3% (за масою) таблетки. Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, смакові агенти, консерванти і агенти маскування смаку. Типові таблетки містять до приблизно 80% медикаменту, від приблизно 10% до приблизно 90% (за масою) зв'язувача, від приблизно 0% до приблизно 85% (за масою) розріджувача, від приблизно 2% до приблизно 10% (за масою) розпушувача і від приблизно 0,25% до приблизно 10% (за масою) змащувача. Таблеткові суміші можуть бути пресовані безпосередньо або роликом для формування таблеток. Таблеткові суміші або їх частини можуть бути піддані вологому, сухому або плавильному гранулюванню, сплавленню або екструзії перед формуванням таблетки. Кінцева рецептура може мати один або більше шарів і може мати (або не мати) покриття; вона може бути навіть інкапсульована. Рецептура таблетки розглядається у “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X). Тверді рецептури для перорального введення можуть бути призначені для негайного або модифікованого вивільнення. Рецептури з модифікованим вивільненням передбачають затримане, уповільнене, імпульсне, контрольоване, спрямоване і програмоване вивільнення. Придатні для застосування згідно з винаходом рецептури з модифікованим вивільненням описано у патенті США 6 106 864. Інші варіанти модифікованого вивільнення, наприклад, високоенергетичні дисперсії, осмотичні і покриті частки описано у Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Застосування жувальної гумки для контролю вивільнення описано у WO 00/35298. ПАРЕНТЕРАЛЬНЕ ВВЕДЕННЯ Сполуки винаходу можна також вводити безпосередньо у кров, у м'яз або у внутрішній орган. Парентеральне введення включає внутрішньовенне, інтраартеріальне, інтраперитонеальне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, надчеревне, інтрачерепне, внутрішньом'язове і підшкірне введення. Придатні пристрої для парентерального введення включає голку (включаючи мікроголку), ін'єктори, безголкові ін'єктори і інфузійні пристрої. Парентеральні рецептури є звичайно водними розчинами, які можуть містити ексципієнти, наприклад, солі, карбогідрати і буферні агенти (pH 3 - 9), але у деяких випадках вони можуть бути стерильними неводними розчин або висушеними формами, призначеними для застосування разом з належним носієм, наприклад, стерильною, апірогенною водою. Приготування парентеральних рецептур у стерильних умовах, наприклад, ліофілізацією, можна здійснити, використовуючи стандартні фармацевтичні способи. 23 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Розчинність сполук формули (I), що використовуються у приготуванні парентеральнтх розчинів, може бути збільшена застосуванням належних засобів, наприклад, доданням підвищуючих розчинність агентів. Рецептури для парентерального введення можуть бути призначені для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептури з модифікованим вивільненням передбачають затримане, уповільнене, імпульсне, контрольоване, спрямоване і програмоване вивільнення. Отже, сполуки винаходу можуть бути приготовлені як тверді, напівтверді або тиксотропні рідкі препарати для введення як імплантовані депо, що забезпечують модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких рецептур включають покриті медикаментом стенти і мікросфери PGLA. ТОПІЧНЕ ВВЕДЕННЯ Сполуки винаходу можна також вводити топічно у шкіру або мукозу, тобто шкірно або трансдермально. Типові рецептури для цього включають желе, гідрожеле, лосьйони, розчини, креми, мазі, порошки, пов'язки, піни, плівки, шкірні накладки, пластинки, імплантати, губки, волокна, бандажі і мікроемульсії, а також ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідкий вазелин, білий вазелин, гліцерин, поліетилен гліколь і пропілен гліколь. Можуть бути додані поліпшувачі проникнення (див., наприклад, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)). Інші засоби топічного введення включають введення електропорацією, іонтофорезом, фонофорезом, сонофорезом і ін'єкцію мікроголкою або безголковою (наприклад, Powderject™, Bioject™ тощо) ін'єкцією. Рецептури для топічного введення можуть бути призначені для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептури з модифікованим вивільненням передбачають затримане, уповільнене, імпульсне, контрольоване, спрямоване і програмоване вивільнення. ІНГАЛЯЦІЙНЕ/ІНТРАНАЗАЛЬНЕ ВВЕДЕННЯ Сполуки винаходу можна також водити інтраназально або інгаляцією, звичайно у формі сухого порошку (як такого або як суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, або як суміші складових часток, наприклад, суміші з фосфоліпідами, наприклад, фосфатидилхоліном), інгаляцією сухого порошку або аерозолю інгалятором з контейнером під тиском, насосом, спреєм, атомiзатором (бажано, атомiзатором з електрогідродинамічним створенням тонкого туману) або розпилювачем з застосуванням або без застосування відповідного пропеленту, наприклад 1,1,1,2-тетрафлуоретану або 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропану. Порошок для інтраназального застосування може містити біоадгезивний агент, наприклад, хітозан або циклодекстрин. Контейнер під тиском, насос, спрей, атомiзатор або розпилювач містять розчин або суспензію сполук винаходу з, наприклад, етанолом, водним етанолом або іншим придатним агентом для диспергування, солюбілізації або продовження вивільнення активного агенту, пропeленту як розчинника і, як варіант ПАР, наприклад сорбітан тріолеату, олеїнової кислоти або олігомолочної кислоти. Перед застосуванням у сухій порошковій або суспензійній рецептурі медикамент мікронізують до розміру, придатному для введення інгаляцією (звичайно менше 5 мкм). Цього досягають будь-яким придатним способом подрібнення, наприклад, меленням у спіральному вихровому млині, вихровому млині з псевдозрідженим шаром, надкритичною рідинною обробкою для отримання наночасток, гомогенізацією під виским тиском або сушінням розпилюванням. Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або HPMC), блістери і картриджі для інгалятора або інсуфлятора можуть бути пристосовані для порошкової суміші сполуки винаходу, придатної порошкової основи, наприклад, лактози або крохмалю і модифікатора дії, наприклад s-лейцину, манітолу або стеарату магнію. Лактоза може бути безводною або, бажано, у формі моногідрату. Інші придатні ексципієнти включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбітол, ксилітол, фруктозу, сазарозу і трегалозу. Розчинна рецептура, придатна для застосування в атомiзаторі з електрогідродинамічним приготуванням тонкого туману, може містити від1 мкг до 20 мг сполуки винаходу на одну інгаляцію і об'єм інгаляції може становити від 1 мкл до 100 мкл. Типова рецептура може містити сполуку формули (I), пропілен гліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Замість пропілен гліколю можуть бути використані інші розчинники. Включаючи гліцерол і поліетилен гліколь. Можуть бути додані смакові добавки, наприклад, ментол і левоментол, або підсолоджувачі, наприклад, сахарин або сахариновий натрій, до рецептур, призначених для інгаляційного/інтраназального введення. Рецептури для інгаляційного/інтраназального введення можуть бутиприготовлені для 24 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептури з модифікованим вивільненням передбачають затримане, уповільнене, імпульсне, контрольоване, спрямоване і програмоване вивільнення. У порошкових і аерозольних інгаляторах використовується дозувальний вузол з клапаном, який подає відмірену кількість. Такі вузли згідно з винаходом звичайно пристосовують вводити відмірену дозу або “струмок”, який містить сполуку формули (I). Денну дозу можна вводити одноразово або, частіше, декількома дозами протягом дня. РЕКТАЛЬНЕ/ІНТРАВАГІНАЛЬНЕ ВВЕДЕННЯ Сполуки винаходу можна вводити ректально або вагінально у формі супозиторію, песарію або клизми. Типовою основою супозиторію є масло какао, але припустимими є і інші речовини. Рецептури для ректального/вагінального введення можуть бути приготовлені для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептури з модифікованим вивільненням передбачають затримане, уповільнене, імпульсне, контрольоване, спрямоване і програмоване вивільнення. ОЧНЕ/ВУШНЕ ВВЕДЕННЯ Сполуки винаходу можна також вводити безпосередньо в око або вухо, звичайно у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному стерильному розсолі з коригованим рН. Інші рецептури, придатні для такого введення включають мазі, здатні (або не здатні) до біорозкладання (наприклад, абсобційні гелеві губки, колаген) (наприклад, силікатні) імплантати, пластинки, лінзи і пористі системи часток, наприклад, ніосоми або ліпосоми. Разом з консервантом (наприклад, хлоридом бензалконію) можна вводити, наприклад, поліакрилову кислоту з поперечними зв'язками, полівініловий спирт, гіалуронову кислоту, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу або метил целюлоз, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, геланову гуму. Такі рецептури можна також вводити іонтофорезом. Рецептури для очного/вушного введення можуть бути приготовлені для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептури з модифікованим вивільненням передбачають затримане, уповільнене, імпульсне, контрольоване, спрямоване і програмоване вивільнення. ІНШІ СПОСОБИ Сполуки винаходу можна комбінувати з розчинними макромолекулярними сполуками, наприклад, циклодекстрином і його похідними або поліетилен гліколем, які містять полімери, для поліпшення розчинності, прискорення розчинення, маскування смаку, біозасвоюваності і/або стабільності при будь-яких описаних вище способах введення. Було виявлено, що медикамент-циклодекстринові комплекси є зручними для застосування для більшості дозованих форм і способів введення. Можуть бути використані як інклюзійні, так і неінклюзійні комплекси. В іншому варіанті циклодекстрин може бути використаний як допоміжна добавка, тобто як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найчастіше для цього використовують альфа-, бета- і гамма-циклодекстрини, приклади яких можна знайти у заявках WO 91/11172, WO 94/02518 і WO 98/55148. КОМПЛЕКТИ КОМПОНЕНТІВ Оскільки може бути бажаним вводити комбінацію активних сполук, наприклад, для лікування певної хвороби або стану, у винаході передбачено, що два або більше фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку згідно з винаходом, можуть бути комбіновані у формі комплекту, придатного для сумісного введення композицій. Комплект згідно з винаходом включає дві або більше окремих фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку формули (I) згідно з винаходом, і засіб окремого утримання зазначених композицій, наприклад контейнер, розділену пляшку або двосекційний фольговий пакет. Прикладом такого комплекту є добре відома блістерна упаковка, що використовується для пакування таблеток, капсул тощо. Комплект згідно з винаходом, зокрема, зручно використовувати для введення різних дозованих форм, наприклад, пероральної і парентеральної, для введення окремих композицій з різними дозовими інтервалами або для взаємного титрування окремих композицій. Для зручності комплект звичайно включає інструкції з введення і може мати так звану пам'ятку. ДОЗУВАННЯ Повна денна доза для введення пацієнту сполук винаходу залежить від режиму введення. Наприклад, пероральне введення може потребувати більшої денної дози, ніж внутрішньовенне введення. Повна денна доза може бути введена одною або декількома частинами. Термін “у лікуванні” включає терапевтичне, паліативне і профілактичне лікування. КОМБІНАЦІЇ Модулятор каналу Nav1,7 можна комбінувати з іншою фармакологічно активною сполукою або з двома або більше таких сполук, зокрема для лікуванні болю. Наприклад, модулятор 25 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 каналу Nav1,7, зокрема, сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або таутомер, визначені вище, можна вводити одночасно, послідовно або індивідуально у комбінації з одним або більше агентами вибраними з групи, яку складають: - інший модулятор каналу Nav1,7, наприклад, одна або більше інших сполук винаходу, або сполук, описаних у WO 2009/012242; - інший модулятор каналу натрію, наприклад, модулятор Nav1,3, наприклад, описані у WO 2008/118758; або модулятор Nav1,8, наприклад, описані у WO 2008/135826, зокрема, N-[6-аміно5-(2-хлор-5-метоксифеніл)піридин-2-іл]-1-метил-1H-піразол-5-карбоксамід; - сполука, яка підвищує рівні ендоканабіноїду, наприклад, сполуки з інгібіторною активністю до гідролази аміду жирної кислоти (FAAH), зокрема, описані у WO 2008/047229, зокрема Nпіридазин-3-іл-4-(3-{[5-(трифлуорметил)піридин-2-іл]окси}бензиліден)піперидин-1-карбоксамід; - сполука - інгібітор mPGEs-1; - опіоїдний анальгетик, наприклад, морфін, героїн, гідроморфон, оксиморфон, леворфанол, левалорфан, метадон, меперідин, фентаніл, кокаїн, кодеїн, дигідрокодеїн, оксикодон, гідрокодон, пропоксифен, нальмефен, налорфін, налоксон, нальтрексон, бупренорфін, буторфанол, нальбуфінабо пентазоцин; - нестероїдний антизапальний медикамент (NSAID), наприклад, аспірин, диклофенак, дифлусинал, етодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенізал, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамінова кислота, мефенамінова кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, німесулід, нітрофлурбіпрофен, ользалацин, оксапрозин, фенілбутазон, піроксикам, сульфазалазин, суліндак, толметин або зомепірак; - барбітуратне седативне, наприклад, амобарбітал, апробарбітал, бутабарбітал, бутабітал, мефобарбітал, метарбітал, метогекситал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал, тальбутал, теаамілaл або тіопентал; - бензодіазепін седативної дії, наприклад, хлордіазепоксид, клоразепат, діазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам або тріазолам; - антагоніст H1 седативної дії, наприклад, дифенгідрrамін, піриламін, прометазон, хлорфенірамін або хлорциклін; - седативне, наприклад глутетимід, мепробамат, метакалон або дихлоралфеназон; - релаксант скелетних м’язів, наприклад, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, метокарбамол або орфренадин; - антагоніст рецептора NMDA, наприклад, декстрометорфан ((+)-3-гідрокси-Nметилморфінан) або його метаболіт декстрофан ((+)-3-гідрокси-N-метилморфінан), кетамін, мемантин, піролохінолін хінін, цис-4-(фосфонометил)-2-піперидин-карбонова кислота, будипін, ЕН-3231 (MorphiDex®, комбінаційна рецептура морфіну і декстрометорфану), топірамат, нерамексан або перзинфотель, включаючи антагоніст NR2B, наприклад, іфепродил, траксопродил або (–)-(R)-6-{2-[4-(3-флуорфеніл)-4-гідрокси-1-піперидиніл]-1-гідроксіетил-3,4дигідро-2(1H)-хінолінон; - альфа-адренергік, наприклад, доксазосин, тамсулозин, клонідин, гуанфацин, дексметатомідин, модафініл або 4-аміно-6,7-диметокси-2-(5-метан-сульфонамід-1,2,3,4тетрагідроізохінол-2-іл)-5-(2-піридил) хіназолін; - трициклічний антидепресант, наприклад, десипрамін, іміпрамін, амітриптилін або нортриптилін; - антиконвульсант, наприклад, карбамазепін, ламотригін, топіратмат або вальпроат; - антагоніст тахикініну (NK), зокрема, антагоніст NK-3, NK-2 або NK-1, наприклад, (R,9R)-7[3,5-біс(трифлуорметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагідро-9-метил-5-(4-метил-феніл)-7H[1,4]діазоцин[2,1-g][1,7]-нафтирідин-6-13-діон (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5біс(трифлуорметил)феніл]етокси-3-(4-флуорфеніл)-4-морфолініл]-метил]-1,2-дигідро-3H-1,2,4тріазол-3-он (MK-869), апрепітант, ланепітант, дипітант або 3-[[2-метокси-5(трифлуорметокси)феніл]-метиламіно]-2-фенілпіперидин (2S, 3S); - мускариновий антагоніст, наприклад, оксибутанін, тольтеродин, пропіверин, тропсію хлорид, дарифенацин, соліфенацин, теміверин і іпраторій; селективний інгібітор COX-2, наприклад, целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, вальдекоксиб, деракоксиб, еторикоксиб або лумарикоксиб; - кам'яновугільний анальгетик, зокрема, парацетамол; - нейролептик, наприклад, дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тіоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапін, оланзапін, рисперидон, зипразодон, кветіапін, сертиндол, арипразол, сонепіпразол, блонансерин, ілоперидон, пероспірон, раклоприд, зотепін, біфепрунокс, азенапін, лурасидон, амісульприд, балаперидон, паліндор, еплівансерин, осанетант, римонабант, меклінертант, Miraxion® або саризотан; 26 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - агоніст або антагоніст рецептора ванілоїду(наприклад, ресінфератоксин або капсазепін); - бета-адренергетик, наприклад, пропранолол; - локальний анестетик, наприклад, мексилетин; - кортикостероїд, наприклад, дексаметазон; - агоніст або антагоніст рецептора5-HT, зокрема, агоніст 5-HT1B/1D, наприклад, елетриптан, суматриптан, наратриптан, зольмитриптан або ризатриптан; - антагоніст рецептора 5-HT2A, наприклад R(+)-альфа-(2,3-диметокси-феніл)-1-[2-(4флуорфенілетил)]-4-піперидинметанол (MDL-100907); - холінергічний (нікотиновий) анальгетик, наприклад, іспроніклін (TC-1734), (E)-N-метил-4-(3піридиніл)-3-бутен-1-амін (RJR-2403), (R)-5-(2-ацетидинілметокси)-2-хлор-піридин (ABT-594) або нікотин; - Tramadol®; - інгібітор PDEV, наприклад 5-[2-етокси-5-(4-метил-1-піперазиніл-сульфоніл)феніл]-1-метил3-n-пропіл-1,6-дигідро-7H-піразолo[4,3-d]піримідин-7-он (сільденафіл), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12aгексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл)-піразин[2',1':6,1]-піридо[3,4-b]індол-1,4-діон (IC351 або тадалафіл), 2-[2-етокси-5-(4-етил-піперазин-1-іл-1-сульфоніл)-феніл]-5-метил-7-пропіл3H-імідазо[5,1-f][1,2,4]тріазин-4-он (варденафіл), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-піридиніл)-3-етил-2-(1етил-3-ацетидиніл)-2,6-дигідро-7H-піразолo[4,3-d]піримідин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3піридиніл)-3-етил-2-(1-ізопропіл-3-ацетидиніл)-2,6-дигідро-7H-піразолo[4,3-d]піримідин-7-он, 5[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1-ілсульфоніл)піридин-3-іл]-3-етил-2-[2-метоксіетил]-2,6-дигідро7H-піразолo[4,3-d]піримідин-7-он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)аміно]-2-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин-2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, 3-(1-метил-7оксо-3-пропіл-6,7-дигідро-1H-піразолo[4,3-d]піримідин-5-іл)-N-[2-(1-метил-піролідин-2-іл)етил]-4пропоксибензолсульфонамід; - альфа-2-d - дельта ліганд, наприклад, габапентин, прегабалін, 3-метил-габапентин, (1,3,5)(3-аміно-метил-біцикло[3,2,0]гепт-3-іл)-оцтова кислота, (3S,5R)-3-амінометил-5-метилгептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метил-гептанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метилоктанова кислота, (2S,4S)-4-(3-хлорфенокси)пролін, (2S,4S)-4-(3-флуорбензил)-пролін, [(1R,5R,6S)-6-(амінометил)біцикло[3,2,0]гепт-6-іл]оцтова кислота, 3-(1-амінометилциклогексилметил)-4H-[1,2,4]оксадіазол-5-он, C-[1-(1H-тетразол-5-ілметил)-циклогептил]метиламін, (3S,4S)-(1-амінометил-3,4-диметил-циклопентил)-оцтова кислота, (3S,5R)-3амінометил-5-метил-октанова кислота, (3S,5R)-3-аміно-5-метил-нонанова кислота, (3S,5R)-3аміно-5-метил-октанова кислота, (3R,4R,5R)-3-аміно-4,5-диметил-гептанова кислота і (3R,4R,5R)-3-аміно-4,5-диметил-октанова кислота; - канабіноїд; - антагоніст рецептора метаботропного глютамату субтипу 1 (mGluR1); - інгібітор повторної адсорбції серотоніну, наприклад, сертралін, сертраліновий метаболіт деметилсертраліну, флуоксетин, норфлуоксетин (десметиловий метаболіт флуоксетину), флувоксамін, пароксетин, циталопрам, циталопрамовий метаболіт десметилситалопраму, есциталопрам, d,l-фенфлюрамін, фемоксетин, іфоксетин, ціанодотієпін, літоксетин, дапоксетин, нефазодон церикламін і тразолон; - інгібітор повторної адсорбції норадреналіну (норепінефрину), наприклад, мапротилін, лофепрамін, міртaзепін, оксапротилін, фезоламін, томoксетин, міансерин, бупропріон, бупропріоновий метаболіт гідроксибупропріону, номіфензин і вілоксазин (Vivalan®), особливо селективний інгібітор повторної адсорбції норадреналіну, наприклад, ребoксетин, зокрема, (S,S)-ребoксетин; - дуальний інгібітор повторної адсорбції серотоніну-норадреналіну, наприклад, венлафаксин, венлафаксиновий метаболіт O-десметилвенлафаксину, кломіпрамін, кломіпраміновий метаболіт десметилкломіпраміну, дулoксетин, мінаципран і іміпрамін; - інгібітор нітрооксидної синтази (iNOS), наприклад, S-[2-[(1-іміноетил)аміно]етил]-Lгомоцистеїн, S-[2-[(1-іміноетил)-аміно]етил]-4,4-діоксо-L-цистеїн, S-[2-[(1-іміноетил)-аміно]-етил]2-метил-L-цистеїн, (2S,5Z)-2-аміно-2-метил-7-[(1-іміноетил)аміно]-5-гептeнова кислота, 2[[(1R,3S)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)-бутил]тіо]-5-хлор-3-піридинкарбонітрил; 2-[[(1R,3S)-3аміно-4-гідрокси-1-(5-тіазоліл)бутил]тіо]-4-хлорбензо-нітрил, (2S,4R)-2-аміно-4-[[2-хлор-5(трифлуорметил)феніл]тіо]-5-тіазол-бутанол, 2-[[(1R,3S)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5тіазоліл)бутил]тіо]-6-(трифлуорметил)-3 піридинкарбонітрил, 2-[[(1R,3S)-3-аміно-4-гідрокси-1-(5тіазоліл)бутил]тіо]-5-хлорбензонітрил, N-[4-[2-(3-хлорбензиламіно)етил]феніл]тіофен-2карбоксамідин або гуанідинетилдисульфід; - інгібітор ацетилхолінестерази, наприклад, донепезил; - антагоніст простагландину E2 субтипу 4 (EP4), наприклад, N-[({2-[4-(2-етил-4,6-диметил-1H 27 UA 105911 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 імідазо[4,5-c]піридин-1-іл)феніл]етил}аміно)-карбоніл]-4-метилбензол-сульфонамід або 4-[(1S)1-({[5-хлор-2-(3-флуорфенокси)піридин-3-іл]карбоніл}аміно)-етил]бензойна кислота; - антагоніст лейкотрієну B4; наприклад, 1-(3-біфеніл-4-ілметил-4-гідрокси-хроман-7-іл)циклопентан-карбонова кислота (CP-105696), 5-[2-(2-карбоксіетил)-3-[6-(4-метоксифеніл)-5Eгексеніл]оксифенокси]-валерова кислота (ONO-4057) або DPC-11870, - інгібітор 5-ліпоксигенази, наприклад, зілейтон, 6-[(3-флуор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагідро2H-піран-4-іл])фенокси-метил]-1-метил-2-хінолон (ZD-2138) або 2,3,5-триметил-6-(3піридилметил),1,4-бензохінон (CV-6504); - блокатор каналу натрію, наприклад, лідокаїн; - антагоніст 5-HT3, наприклад, ондансетрон; і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати. Такі комбінації надають значні переваги, включаючи синергічну активність, у терапії. Оскільки може бути бажаним вводити комбінацію активних сполук, наприклад, для лікування певної хвороби або стану, у винаході передбачено, що два або більше фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку згідно з винаходом, можуть бути комбіновані у формі комплекту, придатного для сумісного введення композицій. Комплект згідно з винаходом включає дві або більше окремих фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку формули (I) згідно з винаходом, і засіб окремого утримання зазначених композицій, наприклад контейнер, розділену пляшку або двосекційний фольговий пакет. Прикладом такого комплекту є добре відома блістерна упаковка, що використовується для пакування таблеток, капсул тощо. Комплект згідно з винаходом, зокрема, зручно використовувати для введення різних дозованих форм, наприклад, пероральної і парентеральної, для введення окремих композицій з різними дозовими інтервалами або для взаємного титрування окремих композицій. Для зручності комплект звичайно включає інструкції з введення і може мати так звану пам'ятку. Винахід у декількох різних втіленнях включає: (i) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або таутомер; (ii) спосіб приготування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або таутомеру; (ііі) фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або таутомер разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом; (iv) фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або таутомер разом з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, призначену для застосування у лікуванні хвороби або стану, для яких показано модуляцію каналу Nav1,7s, зокрема, для лікування болю; (v) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або їх композиції для застосування як медикаменту; (vі) застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або їх композиції у виготовленні медикаменту для лікування хвороби або стану, для яких показано модуляцію каналу Nav1,7, зокрема, для лікування болю; (vіі) сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або їх композицію для застосування у лікуванні хвороби або стану, для яких показано модуляцію каналу Na v1,7, зокрема, для лікування болю; (vііі) спосіб лікування хвороби або стану, у яких показано модуляцію каналу Na v1,7 у ссавця, включаючи людину, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або їх композиції. Усі сполуки формули (I) можуть бути приготовлені за процедурами, описаним нижче або способами описаними у Прикладах і Приготуваннях, або їх звичайними модифікаціями, які можуть бути виконані фахівцем (див., наприклад, Comprehensive Organic Chemistry, Ed Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformатions: A guide to Functional Group preparations, Larock, John Wiley & Sons). Винахід також включає будь-який один або більше з цих способів приготування сполук формули (I) на додаток до будь-яких нових інтермедіатів використаних у них. 1 2 3 4 У подальших загальних способах Z, Y , Y , Y , Y , B, X, C і D відповідають визначеним вище для сполуки формули (I), якщо не зазначено інше. Сполуки винаходу можуть бути приготовлені з доступних вихідних матеріалів або відомих інтермедіатів. Схеми синтезу, наведені нижче, визначають типові шляхи синтезу сполуки винаходу. При приготуванні похідних формули (I) згідно з винаходом фахівець може вибрати найкращий порядок операцій синтезу інтермедіатів і вибрати форму проміжних сполук, яка 28