Фармацевтично активні сульфонамідні похідні

1. Сульфонамідні похідні формули І Ar1 (CH2)n N Ar2 SO2 Y 2 (19) 1 3 74796 4 за додаткової умови, що у разі, коли Х - кисень, R1 іл]сульфоніл]-2-тієніл]метил]бензамід та їхні гідро- водень та n - 1, у той час як Y - піперазин, згадахлориди виключені; ний піперазин при атомі азоту у пара-положенні не і за умови, що у разі, коли Х - кисень, а Y - 4-8повинен бути заміщеним групою, до якої входить членний насичений циклічний алкіл, що містить бензамідин або його захищена форма; один або два атоми азоту, Y не повинен бути заза додаткової умови, що сполуки 2-{[2міщеним групою (C=О)N(R,R') при атомі азоту у (бензоїламінометил)тіофен]-5-сульфоніл}-положенні сульфонаміду, де R та R' можуть мати 1,2,3,5,6,7-гексагідро-N,Nбудь-які значення; дипропілциклопент[f]ізоіндол-6-амін та N-[[5-[[7для застосування як медичного засобу. ціано-1,2,3,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-іл3. Сульфонамідне похідне за п. 1 або п. 2, де n метил)-3-(фенілметил)-4Н-1,4-бензодіазепін-4ціле число від 1 до 3. іл]сульфоніл]-2-тієніл]метил]бензамід та їхні гідро4. Сульфонамідне похідне за п. 3, де n - 1. хлориди виключені; 5. Сульфонамідне похідне за будь-яким з пп. 1-4, і за умови, що у разі, коли Х - кисень, а Y - 4-8де Х - О. членний насичений циклічний алкіл, що містить 6. Сульфонамідне похідне за будь-яким із попереодин або два атоми азоту, Y не повинен бути задніх пунктів, де Y - піперазинова або піперидинова міщеним групою (C=O)N(R,R') при атомі азоту у група загальної формули -положенні сульфонаміду, де R та R' можуть мати будь-які значення. (R6)n' (R6)n' 2. Сульфонамідні похідні формули І Ar1 (CH2)n L1 N Ar2 SO2 Y N N L1 N L2 X R1 або , I, їх геометричні ізомери, в оптично активній формі, де L1 та L2 незалежно один від одного вибрані з такій як енантіомери, діастереоізомери, а також у групи, яку складають Н, С1-С6-аліфатичний алкіл, формі рацематів, а також їхні фармацевтичнo С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, циклічний С4-С8-алкіл, прийнятні солі, де який факультативно містить 1-3 гетероатоми та 1 Аr - феніл, піридил, піразол, тієніл, фурил, факуфакультативно конденсований з арилом або гетельтативно заміщені С1-С6-алкілом, С1-С6роарилом; або L1 та L2 незалежно один від одного алкоксигрупою, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, вибрані з групи, яку складають арил, гетероарил, аміно-, ациламіногрупою, амінокарбонілом, С1-С6арил-С1-С6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл, -C(О)алкоксикарбонілом, арилом, карбоксилом, ціаногOR3, -C(О)-R3, -C(О)-NR3'R3, -NR3'R3, -NR3'C(О)R3, рупою, галогеном, гідроксилом, нітрогрупою, суNR3'C(О)NR3'R3, -(SO)R3, -(SО2)R3, -NSO2R3, льфонілом, сульфокси-, ацилокси-, С1-С6SO2NR3'R3, тіоалкоксигрупою, з R3 та R3', які є замісниками, незалежно один від Аr2 - тієніл або фурил, одного вибраними з групи, яку складають Н, С1-С6Х - О або S; алкіл, С2-С6-алкеніл, арил, гетероарил, арил-С11 1 R - водень або С1-С6-алкільна група, або R утвоС6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл; рює 5-6-членне насичене або ненасичене кільце з згадані арильні або гетероарильні групи факульта1 Аr ; тивно заміщено С1-С6-алкілом, С1-С6n - ціле число від 0 до 5; алкоксигрупою, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, Y у межах формули І є незаміщеним або заміщеаміно-, ациламіногрупою, амінокарбонілом, С1-С6ним 4-12-членним насиченим циклічним або біцикалкоксикарбонілом, арилом, карбоксилом, ціаноглічним алкілом, що містить як мінімум один атом рупою, галогеном, гідроксилом, нітрогрупою, суазоту, де один атом азоту у межах згаданого кільльфонілом, сульфокси-, С1-С6-тіоалкоксигрупою, ця утворює зв'язок із сульфонільною групою форабо L1 та L2 спільно утворюють 4-8-членну замімули І, завдяки чому утворюється сульфонамід, щену або незаміщену насичену циклічну алкільну за умови, що у разі, коли Y - піперидинова або або гетероалкільну групу; піролідинова група, заміщена при атомі азоту у R6 вибраний із групи, яку складають водень, С1-С6положенні піперидину або піролідину беналкіл, С1-С6-алкоксигрупу, ОН, галоген, нітро-, ціазо[5,6]циклогепта[1,2b]піридином або бенногрупа, сульфоніл, оксогрупа (=O), та зо[5,6]циклогепт(3,4)ен[1,2b]піридином, у той час n' - ціле число від 0 до 4. 2 1 1 коли Аr - тієніл, X - кисень, R - водень та n - 1, Аr 7. Сульфонамідне похідне за п. 6, де n' - 1 або 2. не повинен бути фенільною групою; 8. Сульфонамідне похідне за п. 1 або п. 2, де Y 1 за додаткової умови, що у разі, коли Х - кисень, R піролідиновий, азепановий або 1,4-діазепановий - водень та n - 1, у той час як Y - піперазин, згадафрагмент наведених далі формул ний піперазин при атомі азоту у пара-положенні не повинен бути заміщеним групою, до якої входить бензамідин або його захищена форма; за додаткової умови, що сполуки 2-{[2(бензоїламінометил)тіофен]-5-сульфоніл}1,2,3,5,6,7-гексагідро-N,Nдипропілциклопент[f]ізоіндол-6-амін та N-[[5-[[7ціано-1,2,3,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)3-(фенілметил)-4Н-1,4-бензодіазепін-4 5 74796 6 14. Сульфонамідне похідне за п. 13, де L1 - 5n' L1 членна циклічна група, яка містить 3 гетероатоми. 15. Сульфонамідне похідне за п. 14, де згадана 5N членна циклічна група, яка містить 3 гетероатоми, є триазольним кільцем, яке може бути конденсоN L1 ваним з арилом або гетероарилом. , або 16. Сульфонамідне похідне за будь-яким із попе(R6)n' редніх пунктів, вибране з нижченаведеної групи: 1) 4-хлор-N-[5-(піперазин-1-сульфоніл)тіофен-2-ілN N L1 метил]бензамід, 2) 4-хлор-N-{5-[4-(3трифторметансульфонілфеніламіно)піперидин-1, сульфоніл]тіофен-2-ілметил}бензамід, де L1 вибраний із групи, яку складають Н, С1-С63) 4-хлор-N-({5-[(4-піридин-2алкіл, С2-С6-алкеніл, С2-С6-алкініл, циклічний С4ілпіперазин-1-іл)сульфоніл]тієн-2С8-алкіл, який факультативно містить 1-3 гетероаіл}метил)бензамід, томи та факультативно конденсований з арилом 4) 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-фторбензоїл)піперидин-11 або гетероарилом; або L незалежно вибраний з іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, групи, яку складають арил, гетероарил, арил- С15) 4-хлор-NС6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл, -C(О)-OR3, -C(О){[5-({4-[4-(трифторметил)феніл]піперазин-13 3' 3 3' 3 3' 3 R, -C(О)-NR R , -NR R , -NR С(О)R , іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 3' 3' 3 3 3 3 NR C(О)NR R , -(SO)R , -(SО2)R , -NSO2R , 6) 4-хлор-N-({5-[(4-{23' 3 SО2NR R ; нітрофеніл}піперазин-1-іл)сульфоніл]тієн-23 3' R та R - замісники, незалежно один від одного іл}метил)бензамід, вибрані з групи, яку складають Н, С1-С6-алкіл, С27) 4-хлор-N-({5-[(4-{4-нітрофеніл}піперазинС6-алкеніл, арил, гетероарил, арил- С1-С6-алкіл, 1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, гетероарил- С1-С6-алкіл; 8) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-фуроїл)піперазин6 R вибраний з групи, яку складають водень, С1-С61-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, алкіл, С1-С6-алкоксигрупа, ОН, галоген, нітро-, ціа9) 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-гідроксифеніл)піперазин-1ногрупа, сульфоніл, оксогрупа (=О), сульфокси-, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, ацилокси-, тіоалкоксигрупа, та 10) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-оксо-2-піролідинn' - ціле число від 0 до 4. 1-ілетил)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-29. Сульфонамідне похідне за п. 8, де n' - 0. іл)метил]бензамід, 10. Сульфонамідне похідне за будь-яким із попе11) 4-xлop-N-[(5-{[4-(2-мopфoлiн-4-iл-21 редніх пунктів, де Аr - феніл, факультативно заoкcoeтил)піпepaзин-1-іл]сульфоніл}тієн-2міщений С1-С6-алкілом, С1-С6-алкоксигрупою, С2іл)метил]бензамід, С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, аміно-, ациламіног12) 4-хлор-N-[(5-{[4-(піридин-4-ілметил)піперазинрупою, амінокарбонілом, С1-С6-алкоксикарбонілом, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, арилом, карбоксилом, ціаногрупою, галогеном, 13) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-тієн-2-ілетил)піперазин-1гідроксилом, нітрогрупою, сульфонілом, С1-С6іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, тіоалкоксигрупою. 14) 4-xлop-N11. Сульфонамідна похідна за будь-яким із попе[(5-{[4-(3,5-димeтoкcифeнiл)піпepaзин-11 редніх пунктів, де Аr вибраний з групи, до складу iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, якої входять 4-хлорфеніл, нітрофеніл, гідроксифе15) 4-xлop-N-[(5-{[4-(циклогексилметил)піпepaзинніл, алкоксифеніл, піридил, 3,4-дигідроксифеніл, 1-іл]сульфоніл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, тіоксо-дигідропіридин або їхні таутомери, піразол, 16) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-метоксифеніл)піперазин-11 та Х - О, R - водень, n - 1. іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 12. Сульфонамідне похідне за п. 11, де Y є 17) N-({5-[(4-бензилпіперазин-1-іл)сульфоніл]тієн(R6)n' 2-іл}метил)-4-хлорбензамід, 18) 4-xлop-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, L1 N 19) 4-xлop-N-[(5-{[4-(4-фторбензил)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, L2 20) 4-xлop-N-[(5-{[4-(2-ціанофеніл)піперазин-1з (R6)n, L1 та L2, які відповідають вищенаведеному іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, визначенню. 21) 4-xлop-N13. Сульфонамідне похідне за п. 12, де R6 - Н, L2 {[5-({4-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]піперазин-11 Н, L - 5-членна циклічна група, яка містить 3 гетеіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 1 3 3 роатоми, або L - -C(О)-R або -NHR ; 22) 4-xлop-N3 де R - замісник, вибраний з групи, яку складають [(5-{[4-(3-піпepидин-1-iлпpoпiл)пiпepaзин-1С1-С12-алкіл, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкіл, iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, гетероарил-С1-С6-алкіл; причому згадані арильні 23) 4-xлop-N-({5-[(4-{4або гетероарильні групи факультативно заміщено xлop-2-нiтpoфeнiл}піпepaзин-1-iл)cyльфoнiл]тiєн-2галогеном, гідроксилом, нітрогрупою, сульфонііл}метил)бензамід, лом. 24) 4-xлop-N (R6) (R6)n' 7 74796 8 [(5-{[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-146) 4-xлop-N-[(5-{[4-(2,3-дигiдpo-1,4-бeнзoдioкcиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 2-iлкapбoнiл)пiпepaзин-1-іл]сульфоніл}тієн-225) 4-xлop-N-({5-[(4-гідрокси-4-фенілпіперидин-1іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 47) 4-хлор-N26) N-({5-[(4-бeнзoїлпіпepидин-1-iл)cyльфoнiл]тiєн{[5-({4-[(2Е)-3-фенілпроп-2-еніл]піперазин-12-iл}мeтил)-4-xлopбeнзaмiд, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 27) 4-xлop-N-[(5-{[4-(2-окco-2,3-дигідро48) 4-xлop-N-[(5-{[4-(3-фенілпропіл)піперазин-11H-бензимідазол-1-іл)піперидин-1іл]сульфоніл)}тієн-2-іл]метил]бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 49) 4-хлор-N28) N-({5-[(4-бeнзилпіпepидин-1-iл)cyльфoнiл]тiєн[(5-{[4-(3,4,5-триметоксифеніл)піперазин-12-iл}мeтил)-4-xлopбeнзaмiд, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 29) 4-xлop-N-({5-[(4-оксо50) N-[(5-{[4-(4-трет-бyтилбeнзил)піпepaзин-11-феніл-1,3,8-триазаспіро[4.5]дец-8iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-4-хлорбензамід, ил)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 51) 4-xлop-N-[(5-{[4-(4-фтopфeнiл)пiпepaзин-130) 4-xлop-N-{[5-({4-[2-(метиланіліно)iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]бензамід, 2-оксоетил]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-252) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-гідроксифеніл)піперазин-1іл]метил}бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 31) 4-xлop-N53) 4-хлор-N-{[5-({4-[4-(трифторметил)піридин-2{[5-({4-[гідрокси(дифеніл)метил]піперидин-1іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, іл]метил}бензамід, 32) 4-xлop-N-[(5-{[4-(3-ціанопіразин-2-іл)піперазин54) 4-хлор-N-[(5-{[4-(5-ціанопіридин-2-іл)піперазин1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 33) 4-xлop-N-({5-[(4-{5-нiтpoпipидин-2-iл}піпepaзин55) трет-бутил1-iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід, 1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-234) 4-хлор-Nіл)сульфоніл]піперидин-4-ілкарбамат, {[5-({4-[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-256) 4-хлор-Nіл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2({5-[(4-фенілпіперазин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл]метил}бензамід, іл}метил)бензамід, 35) 4-хлор-N-{[5-({4-[5-(трифторметил)піридин-257) 4-хлор-N-{[5-(піперидин-1-ілсульфоніл)тієн-2іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]метил}бензамід, іл]метил}бензамід, 58) 4-хлор-N36) 4-хлор-N-{[5-({4-[3-(трифторметил)піридин-2[(5-{[4-(1-нафтил)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл)метил]бензамід, іл]метил}бензамід, 59) 4-xлop-N-[(5-{[4-(3,4-диxлopфeнiл)пiпepaзин-137) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидинiл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 60) 4-хлор-N38) метил{[5-({4-[3-(трифторметил)феніл]піперазин-15-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-761) 4-xлop-N-{[5-({3-гiдpoкcи-4-[3(трифторметил)тієно[3,2-b]піридин-3-карбоксилат, (тpифтopмeтил)фeнiл]піпepидин-139) етил-2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 2-іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-5-ціано-662) 4-xлop-N-[(5-{[4-(2-мeтилфeнiл)піпepaзин-1метилнікотинат, iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]бензамід, 40) 4-хлор-N63) N-[(5-{[(1R,4R)-5-бензил{[5-({4-[5-ціано-4,6-біс(диметиламіно)піридин-22,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил]сульфоніл}тієн-2іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл)метил]-4-хлорбензамід, іл]метил}бензамід, 64) N-[(5-{[4-(бeнзилoкcи)піпepидин41) 4-хлор-N1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-4-хлорбензамід, {[5-({4-[6-метил-2-(трифторметил)хінолін-465) 4-хлор-Nіл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2[(5-{[4-(2-хлордибензо[b,f][1,4]оксазепін-11іл]метил}бензамід, іл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-242) трет-бутиліл)метил]бензамід, 4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-266) N-(4-хлорфеніл)-2-(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигідро-1Hіл)сульфоніл]піперазин-1-карбоксилат, бензимідазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-243) 2-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл)ацетамід, іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-8-eтил-5-оксо-5,867) 4-xлop-Nдигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-карбонова кисло({5-[(4-гiдpoкcипіпepидин-1-iл)cyльфoнiл]тiєн-2та, іл}метил)бензамід, 44) 7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн68) N-[(5-{[4-(4-ацетилфеніл)піперазин2-іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-1-етил-6-фтор-41-іл]сульфоніл}тієн-2-iл)метил]-4-хлорбензамід, оксо-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-3-карбонова кис69) 4-хлор-Nлота, [(5-{[4-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)піперазин-145) 7-{4-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-1-етил-6-фтор-4-оксо70) 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-метоксифеніл)піперазин-11,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 71) N-({5-[(4-бeнзил-4-гiдpoкcипiпepидин 9 74796 10 1-iл)cyльфoнiл]тiєн-2-iл}мeтил)-4-хлорбензамід, {1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-272) N-{[5-({4-[(2-трет-бутил-1Н-індоліл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,35-іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2бензотриазол-6-карбоксилат, іл]метил}-4-хлорбензамід, 97) метил-273) 4-xлop-N-{[5{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2({4-[(фeнiлaцeтил)aмiнo]піперидин-1іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-2Н-1,2,3iл}cyльфoнiл)тiєн-2-iл]метил}бензамід, бензотриазол-5-карбоксилат, 74) 4-хлор-N-[(5-{[4-(тетрагідрофуран98) 4-хлор-N-[(5-{[4-(6-хлор-1Н-1,2,3-бензотриазол2-ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-21-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)метил]бензамід, іл)метил]бензамід, 75) 4-xлop-N-[(5-{[4-(6-xлopпipидин-2-iл)пiпepaзин99) 4-xлop-N-{[5-({4-[5-(тpифтopмeтил)-1H-1,2,31-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, бeнзoтpиазoл-1-iл]пiпepидин-1-іл}сульфоніл)тієн-276) 4-xлop-N-[(5-{[4-(4-xлopфeнiл)пiпepaзиніл]метил}бензамід, 1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]бензамід, 100) N-[(5-{[4-(7-аза77) N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-бeнзoтpиaзoл1Н-бензимідазол-1-іл)піперидин-12-iл)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, хлорбензамід, 101) 1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-278) 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-хлорбензоїл)пiпepидиніл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,31-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, бензотриазол-5-карбонова кислота, 79) 4-хлор-N-({5-[(4-феноксипіперидин102) 1-{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-21-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,380) N-{[5-({4-[бeнзил(мeтил)aмiнo]піпepидинбензотриазол-6-карбонова кислота, 1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-iл]мeтил}-4-хлорбензамід, 103) N-[(5-{[4-(2-аміно-9Н-пурин-9-іл)піперидин-181) 4-хлор-N-{[5-({4-[3-(2,4-дихлорфеніл)іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, 1Н-пipaзoл-5-іл]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2104) 4-хлор-N-[(5-{[4-(9Н-пурин-9-іл)піперидин-1іл]метил}бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 82) 4-xлop-N-[(5-{[4-(5-тiєн-2-iл105) N-[(5-{[4-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)піперидин-11H-пipaзoл-3-iл)пiпepидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, іл)метил]бензамід, 106) 4-хлор-N-({5-[(4-{6-нітро-1Н-бензимідазол-183) 4-хлор-N-[(5іл}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2{[4-(2,3,4,5,6-пентаметилбензоїл)піперидин-1іл}метил)бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 107) 4-хлор-N-({5-[(4-{5-нітро-1Н-бензимідазол-184) 4-хлор-N-[(5-{[4-(фенілацетил)-1,4-діазепан-1іл}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}метил)бензамід, 85) 4-xлop-N-{[5-({4-[5-(4-мeтoкcифeнiл)-1H108) 4-xлop-N-[(5-{[4-(2H-1,2,3-тpиaзoлпipaзoл-3-iл]пiпepидин-1-іл}сульфоніл)-тієн-22-iл)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2іл]метил}бензамід, іл)метил]бензамід, 86) N-({5-[(4-aнiлiнoпiпepидин-1-iл)cyльфoнiл]тiєн109) N-[(5-{[4-(1Н-бензимідазол-1-іл)піперидин-12-iл}мeтил)-4-xлopбeнзaмiд, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, 87) 4-xлop-N-[(5-{[4-(3-фeнiл-1,2,4-тiaдiзoл110) 4-xлop-N-{[5-({4-[3-пpoпiлaнiлiнo]пiпepидин-15-iл)пiпepaзин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}бензамід іл)метил]бензамід, 111) 4-хлор-N88) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин{[5-({4-[3-(трифторметил)аніліно]піперидин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 89) 4-хлор-N-({5-[(4-гептилпіперазин112) 4-хлор-N1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, {[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-190) 4-хлор-N-({5-[(4-октилпіперазиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 113) метил-391) N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-21-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензоат, хлорбензамід, 114) 4-хлор-N92) 2-(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)піперидин{[5-({4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)-N-(4-хлорфеніл)ацетамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 93) 2-{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2115) 4-хлор-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-1іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-2Н-1,2,3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, бензотриазол-5-карбонова кислота, 116) 4-xлop-N-[(5-{[4-(2-мeтoкciaнiлiнo)пiпepидин-194) 4-хлор-N-[(5-{[4-(5-хлор-1Н-1,2,3-бензотриазолiл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, 1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2117) 3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензамід, 95) метил-1118) 4-хлор-N{1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}тієн-2{[5-({4-[2-(тpифтopмeтил)aнiлiнo}піпepидин-1іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, бензотриазол-5-карбоксилат, 119) 4-xлop-N96) метил-1({5-[(4-{2-нiтpo-4[(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}піпepидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 11 74796 12 120) 4-xлop-N-[(5-{[4-(4-xлopaнiлiнo)піпepидин-1146) N-[(5-{[4-([1,1'-бiфeнiл]-3-iлaмiнo)пiпepидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, 121) 4-xлop-N147) N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1{[5-({4-[4-(тpифтopмeтил)aнiлiнo]піпepидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}бензамід 148) 4-xлop-N122) 4-хлор-N-({5-[(4-{4-[(трифто[(5-{[4-(піpимiдин-2-iлaмiнo)піпepидин-1рметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 149) 4-хлор-N123) 4-хлор-N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1{[5-({4-[4-(морфолін-4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн124) N-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин2-іл]метил}бензамід, 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід, 150) 4-хлор-N-({5-[(4-{[4-(трифторметил)піримідин125) 4-хлор-N2-іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]-тієн-2{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2-іл)аніліно]піперидин-1іл}метил)бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 151) 4-хлор-N126) N-[(5-{[4-(3-хлорaніліно)піперидин[(5-{[4-(3-циклогексил-4-гідроксіаніліно)піперидин1-iл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 127) 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1152) N-({5-[(4-{3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, [(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1128) 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлорбензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 153) 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-етиланіліно)піперидин-1129) 4-хлор-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, {[5-({4-[3-(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1154) 4-хлор-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталеніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 1-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2130) N-({5-[(4-{3іл)метил]бензамід, [аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-1155) N-{[5-({4-[3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлорбензамід, (aмiнocyльфoнiл)aнiлiнo]пiпepидин-1131) 4-xлop-N-({5-[(4-{3-[(2iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід, гiдpoкcieтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}пiпepидин-1156) 4-хлор-N-[(5-{[4-(хілолін-5-іламіно)піперидиніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 132) N-[(5-{[4-(2-аміноаніліно)піперидин-1157) 4-хлор-N-[(5-{[4-(хінолін-8-іламіно)піперидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 133) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-гідроксіаніліно)піперидин-1158) 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-пропілфенокси)піперидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 134) 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-гідроксіаніліно)піперидин-1159) 4-хлор-N-{[5-({4-[(2E)-3-фенілпроп-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, еноїл]піперазин-1-iл}сульфоніл)тієн-2135) 4-xлop-N-({5-[(4-{3іл]метил}бензамід, [(тpифтopмeтил)cyльфaнiл]aнiлінo}піпepидин-1160) 4-хлор-N-({5-[(4-{4-нітробензоїл}піперазин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 136) 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-толуїдино)піперидин-1161) N-({5-[(4-бензоїлпіперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлорбензамід, 137) 4-xлop-N162) 4-хлор-N({5-[(4-{[3-xлop-5-(тpифтopмeтил)пipидин-2{[5-({4-[4-(трифторметил)бензоїл]піперазин-1iл]aмiнo}пiпepидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, іл}метил)бензамід, 163) 4-хлор-N138) 4-xлop-N{[5-({4-[4-(диметиламіно)бензоїл]піперазин-1{[5-({4-[3-(1,3-oкcaзoл-5-iл)aнiлiнo]піпepидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 164) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-фторбензоїл)піперазин-1139) N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, 165) 4-xлop-N140) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин-1[(5-{[4-(2,6-дифтopбeнзoїл)пiпepaзин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, 141) 4-хлор-N-{[5-({4-[(2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2166) 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-фторбензоїл)піперазин-1бензотієн-5-іл)аміно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 167) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-нафтоїл)піперазин-1142) 4-хлор-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, [(5-{[4-(2,3-дигідро-1H-інден-5-іламіно)піперидин-1168) 4-хлор-N-[(5-{[4-(1-нафтоїл)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 143) 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-1169) 4-хлор-N-({5-[(4-{2-нітробензоїл}піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 144) 4-хлор-N170) 4-хлор-N[(5-{[4-({3-нітропіридин-2-іл}аміно)піперидин-1[(5-{[4-(піридин-3-ілкарбоніл)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 145) N-{[5-({4-[(3-амінопіридин-2171) N-[(5-{[4-(2,1,3-бензоксадіазол-5іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-24-хлорбензамід, іл)метил]-4-хлорбензамід, 13 74796 14 172) 4-хлор-N196) 3-нітро-N[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперазин-1{[5-({4-[2-(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 173) 4-хлор-N197) 3-нiтpo-N-({5-[(4-{2-нiтpoaнiлiнo}пiпepидин-1[(5-{[4-(2,4,6-трифторбензоїл)піперазин-1iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 198) N-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-1174) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2,6-дихлорбензоїл)піперазиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 199) 3-нiтpo-N175) 4-хлор-N{[5-({4-[4-(тpифтopмeтил)aнiлiнo]пiпepидин-1({5-[(4-гептаноїлпіперазин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, іл}метил)бензамід, 200) 3-нітро-N176) 4-хлор-N({5-[(4-{4[(5-{[4-(хінолін-8-ілсульфоніл)піперазин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 177) 4-нітро-N201) N-{[5-({4-[4-(aмiнoкapбoнiл)aнiлiнo]піпepидин({5-[(4-{31-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-нітробензамід, [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1202) N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід, 178) N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1203) N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід, нітробензамід, 204) 4-нітро-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин179) 4-нітро-N1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, ({5-[(4-{3205) 4-нітро-N[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1{[5-({4-[3-(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 180) N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1206) N-{[5-({4-[3-(димeтилaмiнo)aнiлiнo]піпepидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід, 1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-нітробензамід, 181) N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1207) 4-нiтpo-N-[(5-{[4-(3-пpoпiлaнiлiнo)піпepидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, нітробензамід, 208) 4-нiтpo-N182) N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-бeнзoтpиaзoл-1{[5-({4-[3-(метилсульфоніл)aнiлiнo]пiпepидин-1iл)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, нітробензамід, 209) 4-нiтpo-N183) 4-нітро-N{[5-({4-[3-(мeтилcyльфaнiл)aнiлiнo]пiпepидин-1({5-[(4-{3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1210) N-{[5-({4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, [3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидин-1184) N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-нітробензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід, 211) метил-3-{[1-({5-[({4-нітробензоїл}аміно)метил]185) N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-бeнзoтpиaзoл-1тієн-2-іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензоат, iл)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-4212) 3-{[1-({5-[({4-нітробензоїл}аміно)метил]тієн-2нітробензамід, іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензамід, 186) 3-нітро-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин213) 4-нiтpo-N-({5-[(4-{3-нiтpoaнiлiнo}пiпepидин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід, 187) 3-нітро-N214) 4-нiтpo-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)пiпepидин{[5-({4-[3-(трифторметил)аніліно]піперидин-11-iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 215) 4-нiтpo-N188) N-{[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин{[5-({4-[2-(трифторметил)аніліно]піперидин-11-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 189) 3-нітро-N216) 4-нiтpo-N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1{[5-({4-[3-(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 217) N-[(5-{[4-(4-xлopaнiлiнo)піпepидин-1190) 3-нітро-Niл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-4-нітробензамід, {[5-({4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1218) 4-нiтpo-Nіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, {[5-({4-[4-(трифторметил)аніліно]піперидин-1191) N-{[5-({4-[3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, (aмiнocyльфoнiл)aнiлiнo]піпepидин-1219) 4-нiтpo-Niл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-нітробензамід, ({5-[(4-{4192) метил-3-{[1-({5-[({3-нітробензоїл}аміно)метил][(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}піпepидин-1тієн-2-іл}сульфоніл)-піперидин-4-іл]аміно}бензоат іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 193) N-{[5-({4-[3-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин220) N-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-нітробензамід, 194) 3-нітро-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-1221) N-{[5-({4-[4-(1,3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, дитioлaн-2-iл)aнiлiнo]піпepидин-1195) 3-нітро-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидинiл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-нітробензамід, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 15 74796 16 222) N-({5-[(4-{3246) N-[(5-{[4-(2,3-дигідро[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-11Н-інден-5-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід, 2-іл)-метил]-4-нітробензамід, 223) N-({5-[(4247) 4-нiтpo-N-[(5-{[4-(2-пpoпiлaнiлiнo)пiпepидин-1{3-[(2-гідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}-метил)-3-нітробензамід, 248) 4-нiтpo-N-[(5-{[4-(4-пpoпiлaнiлiнo)піпepидин-1224) N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієнiл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, 2-іл}метил)-3-нітробензамід, 249) N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1225) N-({5-[(4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід, {3-[(2-гідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1250) 4-нітро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-нітробензамід, {[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-іл)аніліно]піперидин-1226) N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 2-іл}метил)-4-нітробензамід, 251) 4-нітро-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин-1227) N-({5-[(4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, {3-[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-1252) N-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-нітробензамід, іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)228) 3-нітро-N4-нітробензамід, ({5-[(4-{3253) N-[(5-{[4-([1,1'-бiфeнiл]-3-iлaмiнo)пiпepидин-1[(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-4-нітробензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 254) N-[(5-{[4-(3229) 4-нітро-Nбензиланіліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2({5-[(4-{3іл)метил]-4-нітробензамід, [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1255) 4-нітро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, {[5-({4-[3-(морфолін-4230) 3-нітро-Nілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн[(5-{[4-({3-нітропіридин-2-іл}аміно)піперидин-12-іл]метил}бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)-метил]бензамід, 256) N-[(5-{[4231) N-{[5-({4-[(2,2-діоксидо-1,3(2-аміноаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2дигідро-2-бензотієн-5-iл)аміно]піперидин-1-іл}іл)метил]-3-нітробензамід, сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід, 257) 3-нiтpo-N232) N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н[(5-{[4-(пipимiдин-2-iлaмінo)піпepидин-1інден-5-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, іл)-метил]-3-нітробензамід, 258) N-{[5-({4233) 3-нітро-N-[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин-1[(3-aмiнoпipидин-2-iл)aмiнo]піпepидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-нітробензамід, 234) 3-нітро-N-[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-1259) Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, ({5-[(4-{2-нiтpo-4235) N-[(5-{[4-(3-трет-бyтилaнiлiнo)піпepидин-1[(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}пiпepидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-3-нітробензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, 236) 3-нітро-N260) 3-нiтpo-N-[(5-{[4-(3-фeнiлпpoпiл)піпepaзин-1{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-іл)аніліно]піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 261) 3-нітро-N-({5-[(4-{[4-(трифторметил)піримідин237) 3-нітро-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин-12-іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}метил)бензамід, 238) N-({5-[(4-{[3-xлop-5-(тpифтopмeтил)пipидин-2262) N-[(5-{[4iл]aмiнo}піпepидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)(3-циклогексил-4-гідроксіаніліно)піперидин-13-нітробензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід, 239) N-[(5-{[4-([1,1'-бiфeнiл]-3-iлaмiнo)піпepидин-1263) N-({5-[(4iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-3-нітробензамід, {3-[(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1240) N-[(5-{[4-(3-бeнзилaнiлiнo)пiпepидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід, iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-нітробензамід, 264) N-[(5-{[4241) 3-нітро-N(3-етиланіліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2{[5-({4-[3-(морфолін-4іл)метил]-3-нітробензамід, ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн265) 3-нітро-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталін2-іл]метил}бензамід, 1-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2242) 3-нітро-N-[(5-{[4-(3-пропілфенокси)піперидиніл)метил]бензамід, 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 266) 4-нітро-N-[(5-{[4-(3-пропілфенокси)піперидин243) 4-нітро-N1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, [(5-{[4-(піримідин-2-іламіно)піперидин-1267) N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід, 244) N-{[5-({4268) N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1[(3-амінопіридин-2-іл)аміно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-нітробензамід, 269) 2-гідрокси-N245) 4-нітро-N({5-[(4-{3[(5-{[4-({3-нітропіридин-2-iл}aміно)піперидин-1[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл)сульфоніл]-тієн-2-іл}метил)бензамід, 17 74796 18 270) N-[(5-{[4-(1H-1,2,3293) 3-метокси-Nбeнзoтpиaзoл-1-iл)піпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2({5-[(4-{3іл)метил]-3-метоксибензамід, [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1271) N-[(5-{[4-(1H-1,2,3іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, бeнзoтpиaзoл-1-iл)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2294) N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієніл)метил]-2-гідроксибензамід, 2-іл}метил)-3-метоксибензамід, 272) N-{[5-({4-[4-(1,3295) 3-метокси-Nдитіолан-2-іл)аніліно]піперидин-1({5-[(4-{3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід, [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1273) 3-мeтoкcи-N-[(5-{[4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, (3-мeтoкciaнiлiнo)піпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2296) N-[(5-{[4іл)метил]бензамід, (4-гідроксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2274) 3-метокси-Nіл)метил]-3-метоксибензамід, {[5-({4-[3-(трифторметил)аніліно]піперидин-1297) 3-нітро-Nіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, ({5-[(4-{3275) N-{[5-({4-[3-(димeтилaмiнo)aнiлінo]пiпepидин[(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-11-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 276) 3-метокси-N298) 4-нітро-N[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1({5-[(4-{3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, [(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1277) 3-метокси-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, {[5-({4-[3-(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1299) N-[(5іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, {[4-(2-riдpoкciaнiлiнo)піпepидин-1278) 3-метокси-Niл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід, {[5-({4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1300) 3-метокси-Nіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, [(5-{[4-(піримідин-2-іламіно)піперидин-1279) N-{[5-({4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, [3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидин-1301) N-[5-({4-[(3-aмiнoпipидин-2-iл)aмiнo]піпepидиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 280) метил-3302) N-[(5-{[4({1-[(5-{[(3-метоксибензоїл)аміно]метил}тієн-2({3-нітропіридин-2-іл}аміно)піперидин-1іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензоат, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, 281) N-{[5-({4-[3-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин303) N-{[5-({4-[(2,2-діоксидо1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 1,3-дигідро-2-бензотієн-5-іл)аміно]піперидин-1282) 3-метокси-Nіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, [(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-1304) N-[(5-{[4-(2,3-дигідроіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 1Н-інден-5-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн283) N-({5-[(4-{3-нiтpoaнiлiнo}пiпepидин-12-іл)-метил]-3-метоксибензамід, iл)cyльфoнiл]тiєн-2-iл}мeтил)-3-метоксибензамід 305) 3-метокси-N284) 3-метокси-N[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин-1{[5-({4-[2-(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 306) 3-метокси-N285) N-({5-[(4-{2[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-1нітроаніліно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}метил)-3-метоксибензамід, 307. N-[(5-{[4-(3-трет-бyтилaнiлiнo)піпepидин-1286) N-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидинiл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 308) N-({5-[(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2287) N-{[5-({4-[4-(1,3іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)дитioлaн-2-iл)aнiлiнo]пiпepидин-13-метоксибензамід, iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід, 309) 3-метокси-N288) N-[(5-{[4{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-іл)аніліно]піперидин-1(3-xлopaнiлінo)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, iл)мeтил]-3-метоксибензамід, 310) N-[(5-{[4-([1,1'-біфеніл]-3-іламіно)піперидин-1289) N-[(5-{[4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, (4-xлopaнiлiнo)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2311) 3-мeтoкcи-Niл)мeтил]-3-метоксибензамід, [(5-{[4-(3-пpoпiлфeнoкcи)пiпepидин-1290) 3-мeтoкcи-Niл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, ({5-[(4-{4312) 3-метокси-N[(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]aнiлінo}пiпepидин-1{[5-({4-[3-(морфолін-4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн291) N-({5-[(42-іл]метил}бензамід, {3-[aмiнo(iмінo)мeтил]aнiлiнo}піпepидин-1313) 3-метокси-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин-1iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 292) N-({5-[(4314) N-[(5-{[4{3-[(2-гiдpoкcieтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}пiпepидин-1(3-бензиланіліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, іл)метил]-3-метоксибензамід, 19 74796 20 315) 3-мeтoкcи-N-[(5-{[4-(3-фeнiлпpoпiл)піпepaзин339) 4-хлор-N-[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-11-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід, іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід 316) 3-мeтoкcи-N340) 4-хлор-N({5-[(4-{[4-(тpифтopмeтил)пipимiдин-2{[5-({4-[2-(трифторметил)аніліно]піперидин-1iл]aмiнo}пiпepидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід іл}метил)бензамід, 341) 4-xлop-N-({5-[(4-{2-нiтpoaнiлiнo}пiпepидин-1317) N-[(5-{[4iл)cyльфoнiл]-2-фурил}метил)бензамід, (3-циклoгeкcил-4-гiдpoкciaнiлiнo)піпepидин-1342) 4-хлор-N-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід, 318) N-({5-[(4343) 4-хлор-N{3-[(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1{[5-({4-[4-(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід, 319) N-[(5-{[4344) 4-хлор-N(3-етиланіліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2({5-[(4-{4іл)метил]-3-метоксибензамід, [(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1320) 3-метокси-Nіл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід, [(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафталін-1345) N-{[5-({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидиніламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-21-іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамід, іл)метил]бензамід, 346) 4-хлор-N321) N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2-іл)аніліно]піперидин-1бензотриазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід, іл)метил]-5-нітро-1Н-піразол-3-карбоксамід, 347) N-({5-[(4322) N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол{3-[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-11-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-2іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)-4-хлорбензамід, оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід, 348) 4-хлор-N323) N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-бeнзoтpиaзoл({5-[(4-{31-iл)піпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-2[(трифторметил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1тіоксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід, іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід, 324) N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол349) N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]-21-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3,4фурил}метил)-4-хлорбензамід, дигідроксибензамід, 350) 4-нітро-N325) N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол({5-[(4-{31-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2[(трифторметил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1іл)метил]піридин-2-карбоксамід, іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід, 326) N-[(5-{[4-(гексилокси)піперидин351) 4-xлop-N1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід, ({5-[(3-{3327) N-({5-[(4-гептаноїлпіперидин[(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}пipoлiдин-11-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 328) 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1352) 4-xлop-Nіл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід, ({5-[(4-{3329) 4-хлор-N-[(5-{[4-(3-хлораніліно)піперидин-1[(тpифтopмeтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}aзeпaн-1іл]сульфоніл}-2-фурил)метил]бензамід, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід. 330) 4-xлop-N-[(5-{[4-(3-мeтoкciaнiлiнo)пiпepидин-117. Сульфонамідне похідне за п. 16, вибране з iл]cyльфoнiл}-2-фурил)метил]бензамід, групи, до складу якої входять: 331) 4-хлор-N-{[5-({44-хлор-N-[(5-{[4-(2,4-дифторбензоїл)піперидин-1[3-(трифторметил)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід, 4-хлор-N-[(5-{[4-(фенілацетил)-1,4-діазепан-1332) 4-хлор-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, {[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1N-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід, іл}метил)-4-хлорбензамід, 333) 4-хлор-NN-[(5-{[4-(1H-1,2,3-бeнзoтpиaзoл-1-iл)пiпepидин-1{[5-({4-[3-(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід, N-[(5-{[4-(1Н-бензимідазол-1-іл)піперидин-1334) 4-хлор-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлорбензамід, {[5-({4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-14-хлор-N-{[5-({4-[3-пропіланіліно]піперидин-1іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід, 335) N4-хлор-N-[(5-{[4-(4-хлораніліно)піперидин-1{[5-({4-[3-(aмінocyльфoнiл)aнiлiнo]піпepидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, iл}cyльфoнiл)-2-фурил]метил}-4-хлорбензамід, 4-хлор-N-({5-[(4-{3-[(2336) метил-3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}гідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-12-фурил)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензоат, іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід, 337) 3-({1-[(5-{[(4-хлорбензоїл)аміно]метил}-2N-{[5-({4-[3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидин-1фурил)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензамід, іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлорбензамід, 338) 4-хлор-N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-14-хлор-N-[(5-{[4-(1-нафтоїл)піперазин-1іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, 21 74796 22 4-нітро-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1R1 - водень або С1-С6-алкільна група, або R1 утвоіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід, рює 5-6-членне насичене або ненасичене кільце з метил-3-{[1-({5-[({4-нітробензоїл}аміно)метил]-тієнАr1; 2-іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензоат, n - ціле число від 0 до 5; N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-іл)піперидин-1Y у межах формули І є незаміщеним або заміщеіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-2-гідроксибензамід, ним 4-12-членним насиченим циклічним або біцикN-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1лічним алкілом, що містить як мінімум один атом іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід. азоту, де один атом азоту у межах згаданого кіль18. Застосування сульфонамідного похідного фоця утворює зв'язок із сульфонільною групою форрмули І мули І, завдяки чому утворюється сульфонамід, за умови, що у разі, коли Х - кисень, а Y - 4-8Ar1 (CH2)n N Ar2 SO2 Y членний насичений циклічний алкіл, що містить один або два атоми азоту, Y не повинен бути заX R1 І, міщеним групою (C=О)N(R,R') при атомі азоту у його геометричних ізомерів, в оптично активній -положенні сульфонаміду, де R та R' можуть мати формі, такій як енантіомери, діастереоізомери, а будь-які значення; також у формі рацематів, а також його фармацевдля виготовлення фармацевтичної композиції для тичнo прийнятних солей, де лікування автоімунних хвороб, у тому числі розсія1 Аr - феніл, піридил, піразол, тієніл, фурил, факуного склерозу, запальної хвороби кишечнику (IBD), льтативно заміщені С1-С6-алкілом, С1-С6ревматоїдного артриту, астми, септичного шоку, алкоксигрупою, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, відторгнення трансплантата. аміно-, ациламіногрупою, амінокарбонілом, С1-С620. Застосування сульфонамідного похідного фоалкоксикарбонілом, арилом, карбоксилом, ціаногрмули І рупою, галогеном, гідроксилом, нітрогрупою, суAr1 (CH2)n N Ar2 SO2 Y льфонілом, сульфокси-, ацилокси-, С1-С6тіоалкоксигрупою, X R1 Аr2 - тієніл або фурил; І, Х - О або S; його геометричних ізомерів, в оптично активній R1 - водень або С1-С6-алкільна група, або R1 утвоформі, такій як енантіомери, діастереоізомери, а рює 5-6-членне насичене або ненасичене кільце з також у формі рацематів, а також його фармацевАr1; тичнo прийнятних солей, де n - ціле число від 0 до 5; Аr1 - феніл, піридил, піразол, тієніл, фурил, факуY у межах формули І є незаміщеним або заміщельтативно заміщені С1-С6-алкілом, С1-С6ним 4-12-членним насиченим циклічним або біцикалкоксигрупою, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, лічним алкілом, що містить як мінімум один атом аміно-, ациламіногрупою, амінокарбонілом, С1-С6азоту, де один атом азоту у межах згаданого кільалкоксикарбонілом, арилом, карбоксилом, ціаногця утворює зв'язок із сульфонільною групою форрупою, галогеном, гідроксилом, нітрогрупою, сумули І, завдяки чому утворюється сульфонамід, льфонілом, сульфокси-, ацилокси-, С1-С6за винятком 2-{[2-(бензоїламінометил)тіофен]-5тіоалкоксигрупою, сульфоніл}-1,2,3,5,6,7-гексагідро-N,NАr2 - тієніл або фурил; дипропілциклопент[f]iзоіндол-6-аміну, Х - О або S; для виготовлення фармацевтичної композиції для R1 - водень або С1-С6-алкільна група, або R1 утволікування розладів нервової системи, у тому числі рює 5-6-членне насичене або ненасичене кільце з епілепсії; хвороби Альцгеймера, хореї ГантингтоАr1; на, хвороби Паркінсона, ретинопатій, пошкодженn - ціле число від 0 до 5; ня спинного мозку, травми голови. Y у межах формули І є незаміщеним або заміще19. Застосування сульфонамідного похідного фоним 4-12-членним насиченим циклічним або біцикрмули І лічним алкілом, що містить як мінімум один атом Ar1 (CH2)n азоту, де один атом азоту у межах згаданого кільN Ar2 SO2 Y ця утворює зв'язок із сульфонільною групою форX R1 мули І, завдяки чому утворюється сульфонамід, І, за умови, що у разі, коли Y - піперидинова або його геометричних ізомерів, в оптично активній піролідинова група, заміщена при атомі азоту у формі, такій як енантіомери, діастереоізомери, а положенні піперидину або піролідину бентакож у формі рацематів, а також його фармацевзо[5,6]циклогепта[1,2b]піридином або бентичнo прийнятних солей, де зо[5,6]циклогепт(3,4)ен[1,2b]піридином, у той час Аr1 - феніл, піридил, піразол, тієніл, фурил, факуколи Аr2 - тієніл, Х - кисень, R1 - водень та n - 1, Аr1 льтативно заміщені С1-С6-алкілом, С1-С6не повинен бути фенільною групою, алкоксигрупою, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, за додаткової умови, що N-[[5-[[7-ціано-1,2,3,5аміно-, ациламіногрупою, амінокарбонілом, С1-С6тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3алкоксикарбонілом, арилом, карбоксилом, ціаног(фенілметил)-4Н-1,4-бензодіазепін-4рупою, галогеном, гідроксилом, нітрогрупою, суіл]сульфоніл]-2-тієніл]метил]бензамід та його гідльфонілом, сульфокси-, ацилокси-, С1-С6рохлориди виключені; тіоалкоксигрупою, для виготовлення фармацевтичної композиції для Аr2 - тієніл або фурил; лікування ракових захворювань, у тому числі раку Х - О або S; 23 74796 24 грудної залози, раку ободової та прямої кишок, 23. Спосіб одержання сульфонамідного похідного, раку підшлункової залози. вказаного в будь-якому з пп. 1-17, де сульфонілх21. Застосування сульфонамідного похідного фолорид V рмули І Ar1 (CH2)n N Ar2 SO2Cl H Ar1 (CH2)n N Ar2 SO2 Y X V X R1 І, вводять в реакцію з аміном VII або VIII його геометричних ізомерів, в оптично активній формі, такій як енантіомери, діастереоізомери, а також у формі рацематів, а також його фармацевтичнo прийнятних солей, де Аr1 - феніл, піридил, піразол, тієніл, фурил, факультативно заміщені С1-С6-алкілом, С1-С6алкоксигрупою, С2-С6-алкенілом, С2-С6-алкінілом, аміно-, ациламіногрупою, амінокарбонілом, С1-С6алкоксикарбонілом, арилом, карбоксилом, ціаногрупою, галогеном, гідроксилом, нітрогрупою, сульфонілом, сульфокси-, ацилокси-, С1-С6тіоалкоксигрупою, Аr2 - тієніл або фурил; Х - О або S; R1 - водень або С1-С6-алкільна група, або R1 утворює 5-6-членне насичене або ненасичене кільце з Аr1; n - ціле число від 0 до 5; Y у межах формули І є незаміщеним або заміщеним 4-12-членним насиченим циклічним або біциклічним алкілом, що містить як мінімум один атом азоту, де один атом азоту у межах згаданого кільця утворює зв'язок із сульфонільною групою формули І, завдяки чому утворюється сульфонамід, для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування серцево-судинних захворювань, у тому числі апоплексії, артеріосклерозу, інфаркту міокарда, пошкодження серцевого м'яза унаслідок реперфузії. 22. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одне сульфонамідне похідне, вказане в будь-якому з пп. 2-17 та фармацевтичнo прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Цей винахід належить до сульфонамідних похідних, призначених для використання як фармацевтично активних сполук, а також до фармацевтичних лікарських форм, до складу яких входять такі сульфонамідні похідні. Зокрема, цей винахід належить до сульфонамідних похідних, які демонструють значну модуляторну, особливо пригнічувальну, активність функції або метаболічних шляхів JNK (Jun-кінази) відповідно, і які, завдяки цьому, є особливо придатними для лікування та/або запобігання розладів автоімунної та нервової системи. Цей винахід додатково належить до нових сульфонамідних похідних, а також до способів їх одержання. Термін "апоптоз" означає складне викривлення та зморщування мембрани та органел клітини впродовж процесу її запрограмованої смерті. Під час проходження згаданого процесу клітина активує внутрішню програму "самогубства" і система (R6)n' (R6)n' L1 HN N L1 HN L2 VII або VIII, де (R6)n, L1 та L2 відповідають вищенаведеному визначенню. 24. Спосіб за п. 23, де сульфонілхлорид V одержують a) сполученням аміну формули II: (CH2)n Ar2 R1HN II, де Аr2 та R1 відповідають вищенаведеному визначенню, з ацилхлоридом формули III: Ar1 Cl O III, де Аr відповідає вищенаведеному визначенню, з одержанням аміду формули IV: R1 1 Ar1 N (CH2)n Ar2 O IV, b) сульфонуванням аміду формули IV з одержанням сульфонілхлориду V: Ar1 (CH2)n N Ar2 SO2Cl H O V. тично руйнує себе. Можна спостерігати наведену далі послідовність явищ: - Поверхня клітини починає вкриватись пухирцями та експресувати профагоцитарні сигнали. Потім уся апоптозна клітина розпадається на пухирці, що купно утримуються мембраною, які швидко та акуратно зникають завдяки фагоцитозу, унаслідок чого довколишній тканині заподіюється мінімальна шкода. - Після цього клітина відокремлюється від своїх сусідів. Ядро, яке здійснює генетичне "самовбивство", також проходить через характерну модель морфологічних змін; хроматин конденсується і специфічним шляхом розщеплюється на фрагменти ДНК. Смерть нервових клітин відіграє важливу роль у забезпеченні того, що нервова система розвивається нормально. Видається, що смерть нервових клітин, які розвиваються, залежить від розміру 25 74796 26 мішені, яку вони інервують: клітини з меншою кільстимулювали фосфорилювання c-Jun на специфікістю синаптичних партнерів гинуть із більшою чних залишках серину на N-кінцях білка. ймовірністю, аніж ті, що утворили численні синапУ недавній публікації Ксі К. (Хіе X.) та інших си. Це може відбивати процес, який урівноважує (Structure, 1998, 6 (8); 983-991) було висунуто привідносну кількість перед - та постсинаптичних нейпущення про те, що активація стрес-активованих ронів у нервовій системі, яка розвивається. Нешляхів трансдукції сигналів є необхідною для апозважаючи на те, що смерть нервових клітин вваптозу нервових клітин, індукованого вилученням жалась апоптозною, лише нещодавно було NGF (фактор росту нервової тканини) із клітин переконливо показано, що нейрони головного мозтипу PC-12 пацюків та нервових клітин симпатичку гризуна, який розвивався, піддавались апоптозу ної нервової системи верхніх цервікальних гангліїв відповідно до класифікації за морфологічними (SCG). Пригнічення специфічних кіназ, а саме ознаками та фрагменацією ДНК. Оскількисмерть МКК3 (кінази 3 мітоген-активованих протеїнкіназ) клітин у процесі розвитку, цілком очевидно, не є та МКК4 (кінази 4 мітоген-активованих протеїнкіпатологічним процесом, значення набуває те, що наз) або c-Jun (частини каскаду МКN-4), може бути клітини фактично припиняють існування смерть достатнім для блокування апоптозу [дивись також нервових клітин відбувається через процеси апопКумаге Й. (Kumagae Y.) та інші, Brain Res. Mol. тозу або некротизації після травматичного пошкоBrain Res., 1999, 67 (1), 10-17 та Янг Д.Д. (Yang дження нервів або під час нейродегенеративних D.D.) та інші, Nature, 1997, 389 (6653); 865-870]. У захворювань. Численні компоненти виникають як межах декількохгодин після того як нейрони SCG ключові фактори, які відіграють роль у спонуканні починають відчувати дефіцит NGF, значно підвизапрограмованої смерті нервових клітин. До числа щується рівень фосфорилювання c-Jun і зростакомпонентів, які ведуть до апоптозу нервових кліють рівні білка. Подібним же чином у клітинах типа тин, належать члени SAPK (серин-активовані проPC-12 пацюків, позбавлених NGF, JNK та р38 підтеїнкінази)/JNК (c-Jun N-кінцеві кінази), які преддаються тривалій активації з одночасним пригніставляють собою підсімейство мітогенченням позаклітинно регульованих кіназ. Відповідактивованих протеїнкіназ. но до цього клітини типу КО мишей із тривало Мітоген-активовані протеїнкінази (МАРК) активованими JNK3 є стійкими до апоптозу, індупредставляють собою серин/треонінкінази, які аккованого у гіпокампі збуджувальною токсичністю і, тивуються подвійним фосфорилюванням на залищо є важливішим, у цих мишей спостерігаються шках треоніну та тирозину. У клітинах ссавців ісзначно слабкіші епілептоподібні припадки як реакнують як мінімум три окремі, але паралельні, ція на збуджувальну токсичність, порівняно з норметаболічні шляхи, які передають інформацію, яка мальними тваринами [Nature, 1997, 389, 865-870]. утворюється позаклітинними факторами, на мітоНещодавно було повідомлено про те, що сигнальген-активовані протеїнкінази. Зазначені метаболіний шлях JNK, як припускають, залучено до прочні шляхи складаються з реакцій перетворення ліферації клітин, і він може відігравати важливу кіназ, наслідком яких є активація позаклітинно рероль у автоімунних захворюваннях [Immunity, гульованих кіназ (ERK), c-Jun N-кінцевих кіназ 1998, 9, 575-585; Current Biology, 1999, 3, 116-125], (JNK) та p38/CSB протеїнкіназ. У той час як метаякі опосередковуються активацією та проліфераболічні шляхи JNK та р38 залучено до передачі цією Т-клітин. зовнішньомолекулярних сигналів типа стресу, меПеред-СБ4+ Т-клітини-хелпери (Τn) розпізнатаболічний шлях ERK несе відповідальність, голоють специфічні МНС (головний комплекс гістосумівним чином, за передавання мітогенсності)-білкові комплекси на антигенпрезентуючих них/диференціаційних сигналів на ядра клітин. клітинах (АРС) за допомогою Т-клітинного рецепКаскади SAPK представляють підсімейство сімейторного комплексу (TCR). На додаток до ТСRства мітоген-активованих протеїнкіназ, які активуопосередкованого сигналу костимуляторний сигються різними зовнішніми стимулами, у тому числі нал як мінімум частково забезпечується завдяки пошкодженням ДНК після УФ-опромінювання, лігуванню CD28, експресованого на Т-клітинах білками В7, на АРС. Комбінація цих двох сигналів TNF- (фактор некротизації пухлинних клітин), ILіндукує експресію Т-клітинних клонів. 1 (інтерлейкін), церамідом, клітинним стресом та Через 4-5 днів проліферації відбувається диреакційноактивними різновидами кисню, і мають ференціація перед-СО4+ Т-клітин на ефекторні Thрізну субстратну специфічність. Наслідком трансклітини з "ніжками", які опосередковують функції дукції сигналів через МКК4 (кіназа мітогенімунної системи. Під час процесу диференціації активованої протеїнкінази)/JNК або МКК3/р38 є відбувається суттєве перепрограмування експресії фосфорилювання індуцибельних транскрипційних генів. факторів, c-Jun та ATF2 (фактор транскрипції адеДві субпопуляції ефекторних Th-клітин були нозину), які надалі діють як гомодимери або гетевизначені на основі їхньої чітко визначеної схеми родимери з ініціюванням транскрипції низхідних секретування цитокінів та їхніх імуноефекторів. модуляторних ефектів: клітини Th1 продукують c-Jun представляє собою білок, який утворює IFN ( -інтерферон) та LT (TNF- (фактор некротигомодимери та гетеродимери (наприклад, з c-Fos) з одержанням трансактиваційного комплексу АР, зації пухлинних клітин )), які є необхідними для який є необхідним для активації багатьох генів клітинно-опосередкованих запальних реакцій; клі(наприклад, матричних металопротеїназ), які затини Th2 секретують IL (інтерлейкін)-4, IL-5, IL-6, лучено до запальної реакції. Jim-кінази були відкIL-10 та IL-13, які опосередковують активацію та риті, коли встановили, що декілька різних фактодиференціацію B-клітин. Ці клітини відіграють центральну роль у імунній реакції. JNK МАРрів, таких як ультрафіолетове світло та TNF- , 27 74796 28 кіназний шлях, у разі антигенної стимуляції, індуу додаткових пунктах формули винаходу, яка докується у Th1, але не у Th2 ефекторних клітин. На дається. додаток до цього, у JNK1 та JNК2-дефіцитних миУ наведених далі абзацах представлено вишей порушується диференціація перед-СБ4+ Тзначення різних хімічних складових та термінів, які клітин на ефекторні Th1, але не на Th2 клітини. означають сполуки за цим винаходом і призначені Таким чином, впродовж останніх років було встадля однакового застосування на протязі усього новлено, що метаболічний шлях JNK відіграє важопису та пунктів формули винаходу у разі відсутливу роль у балансі Тh1 та Th2 імунної реакції ченості іншого чітко наведеного визначення, яке нарез JNK1 та JNK2. дає більший обсяг визначенню. Із метою пригнічення метаболічного шляху Термін "С1-С6-алкіл" означає моновалентні алJNK, у WO98/49188 розкривається застосування кільні групи, до складу яких входять 1-6 атомів людського поліпептиду, наприклад, білку 1, що вуглецю. Прикладом цього терміну є такі групи, як взаємодіє з JNK (JIP-1), який є біологічним продукметил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, том і який також досліджували з метою використрет-бутил, n-гексил тощо. тання для подолання розладів, пов'язаних з апопТермін "арил" означає ненасичену ароматичну тозом. Незважаючи на те, що у таких людських карбоциклічну групу, яка складається з 6-14 атомів поліпептидів було підтверджено присутність пригвуглецю та має просте кільце (наприклад, феніл) нічувального ефекту на метаболічний шлях JNK, з або складні сконденсовані кільця (наприклад, наїх застосуванням пов'язується ціла низка недоліфтил). До переважних арилів належить феніл, ків: нафтил, фенантреніл тощо. - Активні біологічні пептиди або біологічні білки Термін "С1-С6-алкіларил" означає С1-С6одержують лише шляхом доволі складного та доалкільні групи, які мають арильний замісник, у торогого біосинтезу, унаслідок чого одержані продукму числі бензил, фенетил тощо. ти часто стають надто дорогими. Термін "гетероарил" означає моноциклічну ге- Пептиди, як відомо, мають слабку мембранотероароматичну, або біциклічну чи трициклічну проникну здатність і можуть не подолати гематоегетероароматичну групу зі злитим кільцем. Конкнцефалічний бар'єр. ретними прикладами гетероароматичних груп є - Принциповим недоліком застосування пепфакультативно заміщений піридил, піроліл, фурил, тидних інгібіторів або антагоністів є проблема нитієніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, зької пероральної біодоступності, яка є наслідком ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4розпаду у шлунково-кишковому тракті. Таким читриазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, ном, вони повинні вводитись парентеральним 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4шляхом; і, нарешті, триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, [2,3- пептидні інгібітори або антагоністи часто дигідро]бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, сприймаються організмом хазяїна як сторонній бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіндоліл, матеріал, який підлягає ліквідації, наслідком чого є 3Н-індоліл, бензімідазоліл, імідазо[1,2-а]піридил, виникнення автоімунної реакції. бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназоліТаким чином, ціль цього винаходу полягає у ніл, фталазиніл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиринаданні відносно невеликих молекул, позбавлених диніл, піридо[3,4-b]піридил, піридо[3,2-b]піридил, по суті усіх вищезазначених недоліків, які є наслідпіридо[4,3-b]піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоком застосування пептидів або білків, які, однак, є ліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8придатними для лікування різноманітних захворютетрагідроізохіноліл, піриніл, птеридиніл, карбазовань, зокрема, розладів, пов'язаних із нервовою ліл, ксантеніл або бензохіноліл. або автоімунною системою. Ціль цього винаходу Термін С1-С6-алкілгетероарил" означає С1-С6полягає також у наданні хімічних сполук із молекуалкільні групи, які мають гетероарильний замісник, лами відносно невеликого розміру, які є здатними у тому числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2-(1Ндо модулювання, за переважним варіантом за індол-3-іл)етил тощо. принципом зворотного зв'язку або шляхом пригніТермін "алкеніл" означає алкенільні групи, які чення, метаболічного шляху JNK (Jun-кінази), з за переважним варіантом мають від 2 атомів до 6 забезпеченням їх доступності як традиційного споатомів вуглецю та як мінімум 1 ділянку або 2 ділясобу лікування захворювань, які за переважним нки алкенільного ненасичення. До переважних варіантом опосередковуються функціонуванням алкенільних груп належать етеніл(-СН=СН2), n-2JNK. Крім того, ціль цього винаходу полягає у напропеніл(аліл, -СН2СН=СН2) тощо. данні способів одержання зазначених хімічних Термін "алкініл" означає алкінільні групи, які за сполук із молекулами невеликого розміру. Додатпереважним варіантом мають від 2 атомів до 6 кова ціль цього винаходу полягає у наданні нової атомів вуглецю та як мінімум 1-2 ділянки алкінількатегорії фармацевтичних лікарських форм для ного ненасичення. До алкенільних груп, яким налікування захворювань, які за переважним варіандається перевага, належать етиніл(-С=СН), протом опосередковуються функціонуванням JNK. І, паргіл(-СН2С=СН) тощо. нарешті, ціль цього винаходу полягає у наданні Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R способу лікування та/або запобігання захворювключає в себе "С1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", вань, які викликаються розладами автоімунної "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил". та/або нервової системи. Термін "ацилокси" означає групу -OC(O)R, де Вищезазначені цілі було досягнуто відповідно R включає в себе "С1-С6-алкіл", "арил", "гетероадо незалежних пунктів формули винаходу. Перерил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6важні варіанти втілення цього винаходу наведено алкілгетероарил". 29 74796 30 Термін "алкокси" означає групу -O-R, де R хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кисвключає в себе "С1-С6-алкіл", або "арил", або "гелоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, азоттероарил", або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6ної кислоті тощо), та солі, одержані за допомогою алкілгетероарил". До переважних алкоксильних органічних кислот, таких як оцтова кислота, щавгруп належить, наприклад, метокси-, етокси-, фелева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, ноксигрупа тощо. яблучна кислота, фумарова кислота, малеїнова Термін "алкоксикарбоніл" означає групу кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, C(O)OR, де R включає в себе "С1-С6-алкіл", або дубильна кислота, памова кислота, альгінова кис"арил", або "гетероарил", або "С1-С6-алкіларил", лота, поліглутамінова кислота, нафталінсульфоабо "С1-С6-алкілгетероарил". нова кислота, нафталіндисульфонова кислота та Термін "амінокарбоніл" означає групу полігалактуронова кислота. Такі сполуки можуть C(O)NRR', де кожен R, R' включає в себе незалетакож вводитись як фармацевтично прийнятні чежно водень або С1-С6-алкіл, або арил, або гетеротвертинні солі, відомі фахівцю у цій галузі, які, зокарил, або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6рема, включають в себе сіль четвертинного амоалкілгетероарил". нію формули -NR,R',R"+Z-, де R, R', R" незалежно Термін "ациламіно" означає групу -NR(CO)R, водень, алкіл або бензил, та Ζ - протиіон, у тому де кожен R, R' незалежно водень або "С1-С6числі хлорид, бромід, йодид, -О-алкіл, толуолсуалкіл", або "арил", або "гетероарил", або "С1-С6льфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат алкіларил", або "С1-С6-алкілгетероарил". або карбоксилат (наприклад, бензоат, сукцинат, Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, ацетат, гліколят, малеат, малат, фумарат, цитрат, брому та йоду. тартрат, аскорбат, цинамоат, манделоат та дифеТермін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де ніл ацетат). R обирають з-посеред Н, "арилу", "гетероарилу", Термін "фармацевтично активна похідна" "С1-С6-алкілу", "С1-С6-алкілу", заміщеного галогеозначає будь-яку сполуку, яка, після введення ренами, наприклад, -SO2-CF3 групу, "С1-С6ципієнту, є здатною до забезпечення, безпосередалкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил ". ньо або опосередковано, активності, яка розкриТермін "сульфокси" означає групу "-S(O)-R", вається у цьому описі. де R обирають з-посеред Н, "С1-С6-алкілу", "С1-С6Термін "енантіомерний надлишок" (ее) має віалкілу", заміщеного галогенами, наприклад, -SOдношення до продуктів, які одержують по суті енаCF3 групу, "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" нтіомерним синтезом або синтезом, який включає або "С1-С6-алкілгетероарил". в себе енантіоселективний етап, завдяки чому Термін "тіоалкокси" означає групи -S-R-, де R одержують надлишок одного з енантіомерів у мевключає в себе "С1-С6-алкіл" або "арил", або "гежах як мінімум приблизно 52% ее. За відсутності тероарил", або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6енантіомерного синтезу одержують, як правило, алкілгетероарил". До переважних тіоалкоксильних рацемічні продукти, які, однак, також мають зазнагруп належать тіометокси-, тіоетоксигрупа тощо. чену встановлену винаходом активність як інгібіТермін "заміщений або незаміщений": У разі тори JunK2 та/або JunK3. відсутності обмеження, яке накладається визнаБуло встановлено, на повний подив, що сульченням окремого замісника, вищезазначені групи, фонамідні похідні за формулою І є придатними наприклад, "алкільна", "алкенільна", "алкінільна", фармацевтично активними Arентами, оскільки "арильна" та "гетероарильна" тощо групи, можуть вони ефективно модулюють, зокрема, шляхом факультативно заміщуватись 1-5 замісниками, які пригнічення за типом зворотного зв'язку, дію Junобирають із групи, до складу якої входять "С1-С6кіназ, зокрема, JNK2 та/або JNK3. алкіл", "С1-С6-алкіларил", "С1-С6-алгалгетероарил", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", первинні, вторинні або третинні аміногрупи або складові четвертинного амонію, "ацил", "ацилоксигрупа", "ациламіногрупа", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "арил", "гетероарил", карбоксил, ціаногрупа, галоген, гідПридатними фармацевтичними Arентами є ті рокси-, меркапто-, нітро-, сульфоксигрупа, сульсполуки формули І за цим винаходом, де: фоніл, алкокси-, тіоалкоксигрупа, тригалогенметил Аr1 та Аr2 взаємонезалежно заміщені або нетощо. За альтернативним варіантом зазначене заміщені арильні або гетероарильні групи, заміщення може також включати ситуації, коли X - О або S, за переважним варіантом О; прилеглі замісники було піддано замиканню кільR1 — водень або С1-С6-алюльна група, за пеця, особливо коли залучено прилеглі функціонареважним варіантом Н, або R1 утворює заміщене льні замісники, з одержанням, таким чином, наабо незаміщене 5-6-членне насичене або ненасиприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, чене кільце з Аr1; а також ацеталів, тіоацеталів, аміналів, які одерn — ціле число від 0 до 5, за переважним важують шляхом замикання кільця, наприклад, із ріантом у межах 1-3, та за найпереважнішим варіметою одержання захисної групи. антом 1. Термін "фармацевтично прийнятні солі" або Υ у межах формули І є незаміщеним або за"комплекси" означає солі або комплекси наведеміщеним 4-12-членним насиченим циклічним або них далі сполук формули І, які зберігають необхідбіциклічним алкілом, до складу якого входить як ну біологічну активність. Прикладами таких солей мінімум один атом азоту, де один атом азоту у є (але ними не обмежуються) солі, які одержують межах зазначеного кільця утворює зв'язок із сульшляхом додання неорганічних кислот (наприклад, 31 74796 32 фонільною групою формули І, завдяки чому утвоNR3'C(O)R3, -NR3C(O)NR3'R3, -(SO)R3, -(SO2)R3, рюється сульфонамід. NSO2R3, -SO2NR3'R3. За переважним варіантом втілення цього виТаким чином, R3 та R3' є замісниками, які ненаходу Υ — піперидинова або піперазинова склазалежно обирають із групи, яка складається з або дова за наведеною далі формулою: яка включає в себе Н, заміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С6алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений арші-С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений гетероарил-С1-С6-алкіл. R6 обирають із групи, яка складається з або яка включає в себе водень, заміщений або незаУ зазначених піперединових або піперазиноміщений С1-С6-алкіл, заміщену або незаміщену С11 2 вих групах L та L взаємонезалежно обирають із С6-алкоксигрупу, ОН, галоген, нітро-, ціаногрупу, групи, яка складається з або яка включає в себе Н, сульфоніл, оксо(=О), сульфокси-, ацилокси-, тіоалзаміщений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщекоксигрупу та n — ціле число від 0 до 4, за перений або незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений важним варіантом 0. або незаміщений С2-С6-алкініл, заміщений або Найпереважнішими азепановими або 1,4незаміщений циклічний С4-С8-алкіл, який факульдіазепановими складовими є ті, де L1 — -NR3'R3, тативно включає в себе 1-3 гетероатоми та є фаR3 — водень та R3' — С1-С12, за переважним варікультативно злитим з арилом або гетероарилом; антом С4-С6-алкіл, факультативно заміщений цикабо L1 та L2 незалежно обирають із групи, яка лоалкільною, арильною або гетероарильною грускладається з або яка включає в себе заміщений пою. або незаміщений арил, заміщений або незаміщеУсі вищезазначені арильні або гетероарильні ний гетероарил, арил-С1-С6-алкіл, гетероарил-С1групи можуть факультативно бути заміщені як мі3 3 3 3 С6-алкіл, -C(O)-OR , -C(O)-R , -C(O)-NR 'R , німум однією із груп, яку обирають із групи, до NR3'R3, -NR3'C(O)R3, -NR3'C(O)NR3'R3, -(SO)R3, складу якої входять заміщений або незаміщений (SO2)R3, -NSO2R3, -SO2NR3'R3. С1-С6-алкіл, наприклад, тригалогенметил, заміще3 3 Таким чином, R та R ' є замісниками, які нена або незаміщена С1-С6-алкоксигрупа, ацилоксизалежно обирають із групи, яка складається з або група, заміщений або незаміщений С2-С6-алкеніл, яка включає в себе Н, заміщений або незаміщений заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, аміно-, С1-С6-алкіл, заміщений або незаміщений С2-С6ациламіногрупа, амінокарбоніл, С1-С6алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміалкоксикарбоніл, арил, карбоксил, ціаногрупа, гащений або незаміщений гетероарил, заміщений логен, гідрокси-, нітрогрупа, сульфоніл, сульфокабо незаміщений арил-С1-С6-алкіл, заміщений або си-, С1-С6-тіоалкоксигрупа. незаміщений гетероарил-С1-С6-алкіл. L1 та L2 разом можуть також утворювати 4-8R6 обирають із групи, яка складається з або членну насичену циклічну алкільну або гетероаляка включає в себе водень, заміщений або незакільну групу, наприклад, триазоліни, тетразоліни, міщений С1-С6-алкіл, заміщену або незаміщену С1оксазоліни, ізоксазоліни, оксазоли або ізоксазоли. С6-алкоксигрупу, ОН, галоген, нітро-, ціаногрупу, За переважним варіантом втілення L1 та L2 разом сульфоніл, оксо(=О), сульфокси-, ацилокси-, тіоалутворюють 5-6-членне насичене циклічне алкільне коксигрупу та n — ціле число від 0 до 4, за перекільце, до складу якого входять 2-3 атоми азоту. важним варіантом 1 або 2. Цей винахід включає в себе також геометричні За додатковим переважним варіантом втіленізомери, оптичні активні форми, енантіомери, діасня цього винаходу Υ — піролідин, азепан або 1,4тереоізомери сполук за формулою І, а також їхні діазепанова складова наведених далі формул: рацемати, крім того, фармацевтично прийнятні солі, а також фармацевтично активні похідні сульфонамідних похідних формули І. До переважних Ar1 та Ar2 у формулі І належать ті, які незалежно обирають із групи, яка складається з або яка включає в себе феніл, тієніл, фураніл, піридил, факультативно заміщений заміщеним або 1 незаміщеним С1-С6-алкілом, наприклад, тригалоУ зазначених складових L обирають із групи, генметилом, заміщену або незаміщену С1-С6яка складається з або яка включає в себе Н, заміалкоксигрупу, заміщений або незаміщений С2-С6щений або незаміщений С1-С6-алкіл, заміщений алкеніл, заміщений або незаміщений С2-С6-алкініл, або незаміщений С2-С6-алкеніл, заміщений або аміно-, ациламіногрупу, амінокарбоніл, С1-С6незаміщений С2-С6-алкініл, заміщений або незаалкоксикарбоніл, арил, карбоксил, ціаногрупу, гаміщений циклічний С4-С8-алкіл, який факультативлоген, гідрокси-, нітрогрупу, сульфоніл, сульфоксино включає в себе 1-3 гетероатоми та є факульта1 , ацилокси-, С1-С6-тіоалкоксигрупу. Найпереважнітивно злитим з арилом або гетероарилом; або L 2 шим Ar1 є заміщений феніл, наприклад, 4та L незалежно обирають із групи, яка складаєтьхлорфеніл, нітрофеніл, гідроксифеніл, алкоксифеся з або яка включає в себе заміщений або незаніл, піридил, 3,4-дигідроксифеніл, тіоксоміщений арил, заміщений або незаміщений гетедигідропіридин або його таутомер, піразол, у той роарил, арил-С1-С6-алкіл, гетероарил-С1-С6-алкіл, час як найпереважнішим Ar2 є незаміщена або -C(O)-OR3, -C(O)-R3, -C(O)-NR3'R3, -NR3'R3, заміщена тієнільна або фуранільна група. 33 74796 34 У разі, коли Ar1 — 4-хлорфеніл, нітрофеніл, гі1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід дроксифеніл, алкоксифеніл, піридил, 3,49. 4-xлopo-Nдигідроксифеніл, тіоксо-дигідропіридин або його [(5-{[4-(4-гiдρoкcифeнiл)піпepaзин-1таутомер, піразольна група, X за переважним ваiл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід ріантом — О, R1 — водень, n — 1 та Ar2 — тієніл 10. 4-хлоро-Nабо фураніл. [(5-{[4-(2-оксо-2-піролідин-1-ілетил)піперазин-1Особливо переважний варіант втілення цього іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід винаходу пов'язаний з сульфонамідними похідни11. 4-хлоро-Nми, де Υ — заміщений або незаміщений піпериди[(5-{[4-(2-морфолін-4-іл-2-оксоетил)піперазин-1новий залишок, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 12. 4-хлоро-N[(5-{[4-(піридин-4-ілметил)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 13. 4-хлоро-N[(5-{[4-(2-тієн-2-ілетил)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 14. 4-хлоро-Nде R6, n', L1 та L2 відповідають визначенню, [(5-{[4-(3,5-диметоксифеніл)піперазин-1яке було наведено перед тим. За більш переважіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід ним варіантом втілення сульфонамідних похідних 15. 4-хлоро-N1 1 за формулою І Ar — 4-хлорфеніл, X — О, R — [(5-{[4-(циклогексилметил)піперазин-12 водень, n — 1, Ar — тієніл, Υ є іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 16. 4-хлоро-N[(5-{[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 17. N-({5-[(4-бензилпіперазин1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлоробензамід 18. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперазин-1де L2 — N та L1 — 5-членна циклічна група, до іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід складу якої входять 3 гетероатоми, за переважним 19. 4-хлоро-Nваріантом триазольне кільце, яке за переважним [(5-{[4-(4-фторобензил)піперазин-1варіантом є злитим із заміщеною або незаміщеіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід ною арильною групою, наприклад, бензотриазо20. 4-xлopo-N-[(5-{[4-(2-цiaнoфeнiл)пiпepaзин2 3 3 лом; або L — -C(O)-R або -NHR . 1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-бензамід 3 Таким чином, R — замісник, який обирають із 21. 4-хлоро-Nгрупи, яка складається з або яка включає в себе {[5-({4-[4-хлоро-3заміщений або незаміщений арил, заміщений або (трифторометил)феніл]піперазин-1незаміщений гетероарил, заміщений або незамііл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід щений арил-С1-С6-алкіл, заміщений або незаміще22. 4-хлоро-Nний гетероарил-С1-С6-алкіл. [(5-{[4-(3-піперидин-1-ілпропіл)піперазин-1Зазначені арильні або гетероарильні групи іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід можуть бути факультативно заміщені галогеном, 23. 4-хлоро-Nгідроксильною, нітро-, сульфонільною, наприклад, ({5-[(4-{4-хлоро-2-нітрофеніл}піперазин-1трифторметилсульфонільною, групою. іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід Конкретними прикладами сполук формули І є 24. 4-хлоро-Nнаведені далі: [(5-{[4-(6-метилпіридин-2-іл)піперазин-11. 4-хлоро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід [5-(піперазин-1-сульфоніл)-тіофен-2-іл-метил]25. 4-xлopo-Nбензамід ({5-[(4-гiдpoкcи-4-фeнiлпiпepидин-12. 4-хлоро-Niл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)-бензамід {5-[4-(3-трифторометансульфоніл-феніламіно)26. N-({5-[(4-бензоїлпіперидинпіперидин-1-сульфоніл]-тіофен-2-ілметил}1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлоробензамід бензамід 27. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н3. 4-хлоро-N-({5-[(4-піридин-2-ілпіперазин-1бензимідазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}-тієніл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід 2-іл)метил]бензамід 4. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(428. N-({5-[(4-бензилпіперидинфторобензоїл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-21-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлоробензамід іл)метил]-бензамід 29. 4-хлоро-N5. 4-xлopo-N({5-[(4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро[4.5]дек-8{[5-({4-[4-(тpифтopoмeтил)фeнiл]пiпepaзин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}бензамід 30. 4-хлоро-N6. 4-хлоро-N-({5-[(4-{2-нітрофеніл}піперазин-1{[5-({4-[2-(метиланіліно)-2-оксоетил]піперазин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 7. 4-хлоро-N-({5-[(4-{4-нітрофеніл}піперазин-131. 4-хлоро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-бензамід {[5-({4-[гідрокси(дифеніл)метил]піперидин-18. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(2-фуроїл)піперазиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 35 74796 36 32. 4-xлopo-N53. 4-хлоро-N[(5-{[4-(3-цiaнoпipaзин-2-iл)пiпepaзин-1{[5-({4-[4-(трифторометил)піридин-2-іл]піперазин-1iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 33. 4-хлоро-N54. 4-хлоро-N({5-[(4-{5-нітропіридин-2-іл}піперазин-1[(5-{[4-(5-ціанотридин-2-іл)піперазин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 34. 4-хлоро-N55. трет-бутил {[5-({4-[3-хлоро-5-(трифторометил)піридин-21-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-2іл]піперазин-1-іл}сульфоніл)-тієн-2іл)сульфоніл]піперидин-4-ілкарбамат іл]метил}бензамід 56. 4-хлоро-N-({5-[(4-фенілпіперазин-135. 4-хлоро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід {[5-({4-[5-(трифторометил)пірвдин-2-іл]піперазин-157. 4-хлоро-Nіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід {[5-(піперидин-1-ілсульфоніл)тієн-236. 4-xлopo-Nіл]метил}бензамід {[5-({4-[3-(тpифтopoмeтил)пipидин-2-iл]пiпepaзин-158. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(1-нафтил)піперазин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 37. 4-хлоро-N59. 4-хлоро-N[(5-{[4-(2,4-дифторобензоїл)піперидин-1[(5-{[4-(3,4-дихлорофеніл)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 38. метил 5-{4-[(560. 4-хлоро-N{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-2{[5-({4-[3-(трифторометил)феніл]піперазин-1іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-7іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід (трифторометил)тієно[3,2-b]піридин-3-карбоксилат 61. 4-хлоро-N-{[5-({3-гідрокси-4-[339. етил 2-{4-[(5(трифторометил)феніл]піперидин-1-іл}сульфоніл){[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-2тієн-2-іл]метил}бензамід іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-5-ціано-662. 4-xлopo-N-[(5-{[4-(2-мeтилфeнiл)пiпepaзинметилнікотинат 1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-бензамід 40. 4-хлоро-N63. N-[(5-{[(1R,4R)-5-бензил{[5-({4-[5-ціано-4,6-біс(диметиламіно)піридин-22,5-діазабіцикло[2.2.1]гепт-2-іл]сульфоніл}тієн-2іл]піперазин-1-іл}-сульфоніл)тієн-2іл)метил]-4-хлоробензамід іл]метил}бензамід 64. N-[(5-{[4-(бензилокси)піперидин-141. 4-хлоро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлоробензамід {[5-({4-[6-метил-2-(трифторометил)хінолін-465. 4-хлоро-Nіл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2[(5-{[4-(2-хлородібензо[b,f][1,4]оксазетн-11іл]метил}бензамід іл)піперазин-1-іл]сульфоніл}-тієн-242. трет-бутил іл)метил]бензамід 4-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-266. N-(4-хлорофеніл)-2-(5-{[4-(2-оксо-2,3іл)сульфоніл]піперазин-1-карбоксилат дигідро-1Н-бензимідазол-1-іл)піперидин-143. 2-{4-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієніл]сульфоніл}тієн-2-іл)ацетамід 2-іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-8-етил-5-оксо-5,867. 4-xлopo-N-({5-[(4-гiдpoкcипiпepидин-1дигідропіридо[2,3-d]піримідин-6-карбонова кислота iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)бензамід 44. 7-{4-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн68. N-[(5-{[4-(4-ацетилфеніл)піперазин-12-іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-1-етил-6-фторо-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлоробензамід оксо-1,4-дигідро[1,8]нафтиридин-3-карбонова кис69. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(3,5-дихлоропіридин-4лота іл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-245. 7-{4-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієніл)метил]бензамід 2-іл)сульфоніл]піперазин-1-іл}-1-етил-6-фторо-470. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(3оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонова кислота метоксифеніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-246. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1,4іл)метил]-бензамід бензодіоксин-2-ілкарбоніл)піперазин-171. N-({5-[(4-бeнзил-4-гiдpoкcипiпepидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід iл)cyльфoнiл]тiєн-2-iл}мeтил)-4-хлоробензамід 47. 4-хлоро-N-{[5-({4-[(2Е)-3-фенілпроп-272. N-{[5-({4-[(2-трет-бутил-1Н-індол-5єніл]піперазин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}метил}бензамід 4-хлоробензамід 48. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(3-фенілпропіл)піперазин73. 4-xлopo-N1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід {[5-({4-[(фeнiлaцeтил)aмiнo]піпepидин-149. 4-хлоро-Niл}cyльфoнiл)тiєн-2-iл]-метил}бензамід [(5-{[4-(3,4,5-триметоксифеніл)піперазин-174. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(тетрагідрофуран-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)-метил]бензамід ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-250. N-[(5-{[4-(4-трет-бутилбензил)піперазин-1іл)метил]бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлоро-бензамід 75. 4-хлоро-N51. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(4-фторофеніл)піперазин[(5-{[4-(6-хлоропіридин-2-іл)піперазин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 52. 4-хлоро-N76. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(4-хлорофеніл)піперазин[(5-{[4-(2-гідроксифеніл)піперазин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 37 74796 38 77. N-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-бензотриазол-2100. N-[(5-{[4-(7-аза-1Н-бензимідазол-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4хлоробензамід хлоробензамід 78. 4-хлоро-N101. 1-{1-[(5[(5-{[4-(4-хлоробензоїл)піперидин-1{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,379. 4-хлоро-N-({5-[(4-феноксипіперидин-1бензотриазол-5-карбонова кислота іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід 102. 1-{1-[(580. N-{[5-({4-[бензил(метил)аміно]піперидин-1{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлоробензамід іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,381. 4-хлоро-N-{[5-({4-[3-(2,4-дихлорофеніл)-1Нбензотриазол-6-карбонова кислота піразол-5-іл]піперидин-1-іл}сульфоніл)-тієн-2103. N-[(5-{[4-(2-аміно-9Н-пуриніл]метил}бензамід 9-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-482. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(5-тієн-2-іл-1Н-піразол-3хлоробензамід іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2104. 4-хлоро-Nіл)метил]бензамід [(5-{[4-(9Н-пурин-9-іл)піперидин-183. 4-xлopo-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід [(5-{[4-(2,3,4,5,6-пентаметилбензоїл)піперидин-1105. N-[(5-{[4-(6-аміно-9Н-пуриніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід 9-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-484. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(фенілацетил)-1,4хлоробензамід діазепан-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 106. 4-хлоро-N85. 4-хлоро-N-{[5-({4-[5-(4-метоксифеніл)-1Н({5-[(4-{6-нітро-1Н-бензимідазол-1-іл}піперидин-1піразол-3-іл]піперидин-1-іл}сульфоніл)-тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід іл]метил}бензамід 107. 4-хлоро-N86. N-({5-[(4-анілінопіперидин({5-[(4-{5-нітро-1Н-бензимідазол-1-іл}піперидин-11-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлоробензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід 87. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(3-феніл-1,2,4-тіадізол-5108. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(2Н-1,2,3-триазол-2іл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]іл)метил]бензамід бензамід 88. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піпервдин-1109. N-[(5-{[4-(1H-бeнзимiдaзoл-1-iл)пiпepидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-4-хлоробензамід 89. 4-хлоро-N-({5-[(4-гептилпіперазин-1110. 4-хлоро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід {[5-({4-[3-пропіланіліно]піперидин-190. 4-xлopo-N-({5-[(4-oктилпiпepaзин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-бензамід iл)cyльфoнiл]тiєн-2-iл}мeтил)бeнзaмiд 111. 4-хлоро-N-{[5-({4-[391. N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-бeнзoтpиaзoл-1(трифторометил)аніліно]піперидин-1iл)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід хлоробензамід 112. 4-хлоро-N92. 2-(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1{[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)-N-(4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід хлорофеніл) ацетамід 113. метил 3-({1-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]93. 2-{1-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієнметил}тієн-2-іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)2-іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-2Н-1,2,3бензоат бензотриазол-5-карбонова кислота 114. 4-хлоро-N94. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(5-хлоро-1Н-1,2,3{[5-({4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1бензотриазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід іл)метил]бензамід 115. 4-хлоро-N95. метил ({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-11-{1-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-бензамід іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,3116. 4-хлоро-Nбензотриазол-5-карбоксилат [(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-196. метил іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 1-{1-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-2117. 3-({1-[(5іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-1Н-1,2,3{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-2бензотриазол-6-карбоксилат іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензамід 97. метил 118. 4-хлоро-N2-{1-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}тієн-2{[5-({4-[2-(трифторометил)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}-2Н-1,2,3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід бензотриазол-5-карбоксилат 119. 4-хлοрο-Ν98. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(6-хлоро-1Н-1,2,3({5-[(4-{2-нітро-4бензотриазол-1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2[(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл)метил]бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід 99. 4-хлоро-N-{[5-({4-[5-(трифторометил)-1Н120. 4-хлоро-N1,2,3-бензотриазол-1-іл]піперидин-1-іл}[(5-{[4-(4-хлороаніліно)піперидин-1сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 121. 4-xлopo-N 39 74796 40 {[5-({4-[4-(тpифтopoмeтил)aнiлiнo]пiпepидин-1[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 122. 4-хлоро-N144. 4-хлоро-N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-2({5-[(4-{4іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2[(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидиніл)метил]бензамід 1-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід 145. N-{[5-({4-[(3-амінопіридин123. 4-хлоро2-іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1іл]метил}-4-хлоробензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-бензамід 146. N-[(5-{[4-([1,1'-дифeнiл]124. N-{[53-iлaмiнo)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2({4-[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1іл)метил]-4-хлоробензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлоробензамід 147. N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1125. 4-хлоро-N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлоробензамід іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2148. 4-хлоро-Nіл]метил}бензамід [(5-{[4-(піримідин-2-іламіно)піперидин-1126. N-[(5-{[4-(3-хлороаніліно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід 149. 4-хлоро-N127. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(3{[5-({4-[4-(морфолін-4хлороаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл)метил]-бензамід 2-іл]метил}бензамід 128. 4-xлopo-N150. 4-хлоро-N[(5-{[4-(3-мeтoкciaнiлiнo)пiпepидин-1({5-[(4-{[4-(трифторометил)піримідин-2iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]-тієн-2129. 4-хлоро-Nіл}метил)бензамід {[5-({4-[3-(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1151. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(3-циклогексил-4іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід гідроксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2130. N-({5-[(4-{3іл)метил]бензамід [aмiнo(iмiнo)мeтил]aнiлiнo}пiпepидин-1152. N-({5-[(4iл)cyльфoнiл]тiєн-2-іл}метил)-4-хлоробензамід {3-[(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1131. 4-хлоро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлоробензамід ({5-[(4-{3-[(2153. 4-xлopo-Nгідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1[(5-{[4-(3-eтилaнiлiнo)пiпepидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід 132. N-[(5-{[4-(2-аміноаніліно)піперидин-1154. 4-хлоро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлоробензамід [(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафтален-1133. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(2іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-тієн-2гідроксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)метил]бензамід іл)метил]-бензамід 155. N-{[5-({4134. 4-хлоро-N[3-(aмiнocyльфoнiл)aнiлiнo]пiпepидин-1[(5-{[4-(4-гідроксіаніліно)піперидин-1iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-хлоробензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 156. 4-xлopo-N135. 4-хлоро-N[(5-{[4-(xiнoлін-5-iлaмінo)пiпepидин-1({5-[(4-{3iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід [(трифторометил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1157. 4-хлоро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід [(5-{[4-(хінолін-8-іламіно)тперидин-1136. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(3-толуїдино)піперидиніл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил] бензамід 158. 4-хлоро-N137. 4-хлоро-N-({5-[(4-{[3-хлоро-5[(5-{[4-(3-пропілфенокси)піперидин-1(трифторометил)піридин-2-іл]аміно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід 159. 4-хлоро-N138. 4-хлоро-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5{[5-({4-[(2Е)-3-фенілпроп-2-еноїл]піперазин-1іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід іл]метил}бензамід 160. 4-хлоро-N139. N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1({5-[(4-{4-нітробензоїл}піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлоробензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-бензамід 140. 4-хлоро-N161. N-({5-[(4-бензоїлпіперазин[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин-11-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-хлоробензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 162. 4-хлоро-N141. 4-xлopo-N-{[5-({4-[(2,2-дioкcидo-1,3{[5-({4-[4-(трифторометил)бензоїл]піперазин-1дигiдpo-2-бeнзoтiєн-5-іл)аміно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 163. 4-хлоро-N142. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден-5{[5-({4-[4-(диметиламіно)бензоіл]піперазин-1іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід іл)метил]бензамід 164. 4-хлоро-N143. 4-хлоро-N[(5-{[4-(2-фторобензоїл)піперазин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 41 74796 42 165. 4-хлоро-N{[5-({4-[3-(трифторометил)аніліно]піперидин-1[(5-{[4-(2,6-дифторобензоїл)піперазин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 188. N-{[5-({4166. 4-хлоро-N[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1[(5-{[4-(3-фторобензоїл)піперазин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 189. 3-нiтpo-N167. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(2-нафтоїл)піперазин-1{[5-({4-[3-(мeтилcyльфoнiл)aнiлінo]пiпepидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід 168. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(1-нафтоїл)піперазин-1190. 3-нітро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід {[5-({4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1169. 4-хлоро-Nіл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід ({5-[(4-{2-нітробензоїл}піперазин-1191. N-{[5-({4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-бензамід [3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидин-1170. 4-хлоро-N-[(5-{[4-(піридиніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід 3-ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2192. метил 3іл)метил]-бензамід {[1-({5-[({3-нітробензоїл}аміно)метил]-тієн-2171. N-[(5-{[4-(2,1,3-бензоксадіазоліл}сульфоніл)-піперидин-4-іл]аміно}бензоат 5-ілкарбоніл)піперазин-1-іл]сульфоніл}тієн-2193. N-{[5-({4іл)метил]-4-хлоробензамід [3-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1172. 4-хлоро-Nіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід [(5-{[4-(2,4-дифторобензоїл)піперазин-1194. 3-нітро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід ({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-1173. 4-хлоро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід [(5-{[4-(2,4,6-трифторобензоїл)піперазин-1195. 3-нітро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід [(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-1174. 4-хлоро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід [(5-{[4-(2,6-дихлоробензоїл)піперазин-1196. 3-нітро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід {[5-({4-[2-(трифторометил)аніліно]піперидин-1175. 4-хлоро-N-({5-[(4-гептаноїлпіперазин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід 197. 3-нітро-N176. 4-хлоро-N({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1[(5-{[4-(хінолін-8-ілсульфоніл)піперазин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 198. N-[(5-{[4-(4-хлороаніліно)піперидин-1177. 4-нітро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід ({5-[(4-{3199. 3-нітро-N[(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин{[5-({4-[4-(трифторометил)аніліно]піперидин-11-іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід 178. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1200. 3-нітро-Nіл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3({5-[(4-{4нітробензамід [(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1179. 4-нітро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід ({5-[(4-{3201. N-{[5-({4[(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1[4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід 180. N-[(5-{[4-(2,4-дифторобензоїл)піперидин202. N-[(5-{[4-(3-пpoпiлaнiлiнo)пшepидин-11-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-нітробензамід 181. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1203. N-[(5-{[4-(3-хлороаніліно)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід нітробензамід 204. 4-нітро-N182. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід нітробензамід 205. 4-нiтpo-N183. 4-нітро-N{[5-({4-[3-(тpифтopoмeтил)aнiлiнo]пiпepидин-1({5-[(4-{3іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід [(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1206. N-{[5-({4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід [3-(димeтилaмiнo)aнiлiнo]піпepидин-1184. N-[(5-{[4-(2,4-дифторобензоїл)піперидинiл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-нітробензамід 1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід 207. 4-нітро-N185. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід нітробензамід 208. 4-нітро-N186. 3-нітро-N{[5-({4-[3-(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 209. 4-нітро-N187. 3-нітро-N{[5-({4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 43 74796 44 210. N-{[5-({4231. N-{[5-({4-[(2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2[3-(aмінocyльфoнiл)aнiлiнo]пiпepидин-1бензотієн-5-іл)aмінo]піперидин-1-іл}iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-4-нітробензамід сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-нітробензамід 211. метил 3-{[1-({5232. N-[(5-{[4-(2,3-дигідро[({4-нітробензоїл}аміно)метил]-тієн-21Н-інден-5-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієніл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензоат 2-іл)-метил]-3-нітробензамід 212. 3-{[1-({5233. 3-нiтpo-N[({4-нітробензоїл}аміно)метил]тієн-2[(5-{[4-(2-пpoпiлaнiлiнo)піпepидин-1іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}-бензамід iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід 213. 4-нітро-N234. 3-нiтpo-N({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-1[(5-{[4-(4-пpoпiлaнiлiнo)піпepидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід 214. 4-нітро-N235. N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 236. 3-нітро-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5215. 4-нітро-Nіл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2{[5-({4-[2-(трифторометил)аніліно]піперидин-1іл]метил}бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід 237. 3-нітро-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин216. 4-нітро-N1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил] бензамід ({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1238. N-({5-[(4іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід {[3-хлоро-5-(трифторометил)піридин-2217. N-[(5-{[4-(4-хлороаніліно)піперидин-1іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]-тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід іл}метил)-3-нітробензамід 218. 4-нітро-N239. N-[(5-{[4{[5-({4-[4-(трифторометил)аніліно]піперидин-1([1,1'-дифеніл]-3-іламіно)піперидин-1іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід 219. 4-нітро-N240. N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1({5-[(4-{4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід [(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1241. 3-нітро-Nіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід {[5-({4-[3-(морфолін-4220. N-{[5-({4-[4ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-12-іл]метил}бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-нітробензамід 242. 3-нiтpo-N221. N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан[(5-{[4-(3-пpoпiлфeнoкcи)піпepидин-12-іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]бензамід іл]метил}-4-нітробензамід 243. 4-нітро-N222. N-({5-[(4[(5-{[4-(піримідин-2-іламіно)піперидин-1{3-[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід 244. N-{[5-({4-[(3-амінопіридин223. N-({5-[(4-{32-іл)аміно]піпервдин-1-іл}сульфоніл)тієн-2[(2-гiдpoкcieтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}пiпepидин-1іл]метил}-4-нітробензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}-метил)-3-нітробензамід 245. 4-нітро-N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-2224. N-({5іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2метил]бензамід іл}метил)-3-нітробензамід 246. N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден225. N-({5-[(4-{3-[(25-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)гiдpoкcieтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}пiпepидин-lметил]-4-нітробензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-нітробензамід 247. 4-нітро-N226. N-({5[(5-{[4-(2-пропіланіліно)піперидин-1[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл}метил)-4-нітробензамід 248. 4-нітро-N227. N-({5-[(4[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піпервдин-1{3-[аміно(іміно)метил]аніліно}піпервдин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-4-нітробензамід 249. N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1228. 3-нітро-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід ({5-[(4-{3250. 4-нітро-N[(трифторометил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5-іл)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]-метил}бензамід 229. 4-нітро-N251. 4-нітро-N-[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин({5-[(4-{31-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил] бензамід [(трифторометил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1252. N-({5-[(4-{[3-хлороіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід 5-(трифторометил)піридин-2-іл]аміно}піперидин-1230. 3-нітро-N-[(5-{[4-({3-нітропіридин-2іл)сульфоніл]-тієн-2-іл}метил)-4-нітробензамід іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)253. N-[(5-{[4-([1,1'-дифеніл]метил]бензамід 3-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)метил]-4-нітробензамід 45 74796 46 254. N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1{[5-({4-[3-(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-нітробензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 255. 4-нітро-N278. 3-метокси-N{[5-({4-[3-(морфолін-4{[5-({4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-1ілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієніл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 2-іл]метил}бензамід 279. N-{[5-({4256. N-[(5-{[4-(2-аміноаніліно)піперидин-1[3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід 257. 3-нітро-N280. метил 3-({1-[(5-{[(3-метоксибензоїл)аміно][(5-{[4-(піримідин-2-іламіно)піперидин-1метил}тієн-2-іл)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід бензоат 258. N-{[5-({4-[(3-амінопіридин281. N-{[5-({42-іл)аміно]піпервдин-1-іл}сульфоніл)тієн-2[3-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1іл]метил}-3-нітробензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід 259. N-({5-[(4-{2-нітро-4282. 3-метокси-N[(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 260. 3-нiтpo-N-[(5-{[4-(3-фeнiлпpoпiл)пiпepaзин283. N-({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-11-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід 261. 3-нiтpo-N-({5-[(4-{[4284. 3-метокси-N(тpифтopoмeтил)пipимiдин-2-iл]aмiнo}піпepидин-1{[5-({4-[2-(трифторометил)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]-тієн-2-іл}метил)бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід 262. N-[(5-{[4-(3-циклогексил-4285. N-({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1гідроксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід іл)метил]-3-нітробензамід 286. N-{[5-({4263. N-({5-[(4[4-(aмiнoкapбoнiл)aнiлiнo]пiпepидин-1{3-[(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-нітробензамід 287. N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан264. N-[(5-{[4-(3-етиланіліно)піперидин-12-іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-нітробензамід іл]метил}-3-метоксибензамід 265. 3-нітро-N288. N-[(5-{[4-(3-хлороаніліно)піперидин-1[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафтален-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-тієн-2289. N-[(5-{[4-(4-xлopoaнiлiнo)піпepидин-1іл)метил]бензамід iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід 266. 4-нітро-N290. 3-метокси-N[(5-{[4-(3-пропілфенокси)піперидин-1({5-[(4-{4іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід [(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1267. N-[(5-{[4-(2,4-дифтopoбeнзoїл)пiпepидиніл)сульфоніл]-тієн-2-іл}метил)бензамід 1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-нітробензамід 291. N-({5-[(4268. N-[(5-{[4-(2,4-дифтopoбeнзoїл)пiпepидин{3-[аміно(іміно)метил]аніліно}піперидин-11-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-iл)мeтил]-3-метоксибензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід 269. 2-гідрокси-N-({5-[(4-{3292. N-({5-[(4-{3[(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1[(2-гідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1іл)сульфоніл]-тієн-2-іл}метил)бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}-метил)-3-метоксибензамід 270. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1293. 3-мeтoкcи-Nіл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3({5-[(4-{3метоксибензамід [(тpифтopoмeтил)cyльфoнiл]aнiлiнo}пiпepидин-1271. N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-бeнзoтpиaзoл-1іл)сульфоніл]-тієн-2-іл}метил)бензамід iл)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-2294. N-({5-[(4гідроксибензамід aнiлiнoпiпepидин-1-iл)cyльфoнiл]тiєн-2-iл}мeтил)-3272. N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолaнметоксибензамід 2-iл)aнiлiнo]пiпepидин-1-iл}cyльфoнiл)тiєн-2295. 3-метокси-Νіл]метил}-3-нітробензамід ({5-[(4-{3273. 3-метокси-N[(трифторометил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1іл)сульфоніл]-тієн-2-іл}метил)бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 296. N-[(5-{[4-(4-гідроксіаніліно)піперидин-1274. 3-метокси-Nіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід {[5-({4-[3-(трифторометил)аніліно]піперидин-1297. 3-нітро-Nіл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}бензамід ({5-[(4-{3275. N-{[5-({4[(трифторометил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід 298. 4-нітро-N276. 3-метокси-N({5-[(4-{3[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1[(трифторометил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід 277. 3-метокси-N 47 74796 48 299. N-[(5-{[4-(2-гідроксіаніліно)піперидин-11-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-5іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід нітро-1Н-піразол-3-карбоксамід 300. 3-мeтoкcи-N322. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол[(5-{[4-(пipимiдин-2-iлaмiнo)піпepидин-11-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-2iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід 301. N-{[5-({4-[(3323. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазолaмiнoпipидин-2-iл)aмiнo]пiпepидин-11-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-2iл}cyльфoнiл)тiєн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід тіоксо-1,2-дигідропіридин-3-карбоксамід 302. N-[(5-{[4-({3-нітропіридин324. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-12-іл}аміно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3,4іл)метил]-3-метоксибензамід аигідроксибензамід 303. Ν-{[5-({4-[(2,2-діоксидо-1,3-дигідро-2325. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазолбензотієн-5-іл)аміно]піперидин-1-іл}сульфоніл)1-іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]тієн-2-іл]метил}-3-метоксибензамід піридин-2-карбоксамід 304. N-[(5-{[4-(2,3-дигідро-1Н-інден326. N-[(5-{[4-(гексилокси)піперидин5-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід метил]-3-метоксибензамід 327. N-({5-[(4305. 3-мeтoкcи-Nгептаноїлпіперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2[(5-{[4-(2-пpoпiлaнiлiнo)пiпepидин-1іл}метил)-3-метоксибензамід iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-бензамід 328. 4-хлоро-N306. 3-метокси-N[(5-{[4-(3-пропіланіліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}[(5-{[4-(4-пропіланіліно)піперидин-12-фурил)метил]бензамід іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід 329. 4-хлоро-N307. N-[(5-{[4-(3-трет-бутиланіліно)піперидин-1[(5-{[4-(3-хлороаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід фурил)метил]бензамід 308. N-({5-[(4-{[3-хлоро330. 4-хлоро-N5-(трифторометил)піридин-2-іл]аміно}піперидин-1[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}іл)сульфоніл]-тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід 2-фурил)метил]бензамід 309. 3-метокси-N-{[5-({4-[3-(1,3-оксазол-5331. 4-xлopo-Nіл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн-2{[5-({4-[3-(тpифтopoмeтил)aнiлiнo]пiпepидин-1іл]метил}бензамід iл}cyльфoнiл)-2-фурил]-метил}бензамід 310. N-[(5-{[4-([1,1'-дифеніл]332. 4-хлоро-N3-іламіно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2{[5-({4-[3-(диметиламіно)аніліно]піперидин-1іл)метил]-3-метоксибензамід іл}сульфоніл)-2-фурил]-метил}бензамід 311. 3-мeтoкcи-N-[(5-{[4-(3333. 4-хлоро-Nпpoпiлфeнoкcи)пiпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2{[5-({4-[3-(метилсульфоніл)аніліно]піперидин-1іл)метил]-бензамід іл}сульфоніл)-2-фурил]-метил}бензамід 312. 3-метокси-N-{[5-({4-[3-(морфолін-4334. 4-хлоро-Nілсульфоніл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)тієн{[5-({4-[3-(метилсульфаніл)аніліно]піперидин-12-іл]метил}бензамід іл}сульфоніл)-2-фурил]-метил}бензамід 313. 3-метокси-N335. N-{[5-({4[(5-{[4-(2-фенілетил)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн[3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидин-12-іл)метил]-бензамід іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}-4-хлоробензамід 314. N-[(5-{[4-(3-бензиланіліно)піперидин-1336. метил іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід 3-({1-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}-2315. 3-метокси-Nфурил)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)бензоат [(5-{[4-(3-фенілпропіл)піперазин-1337. 3-({1-[(5-{[(4-хлоробензоїл)аміно]метил}-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід фурил)сульфоніл]піперидин-4-іл}аміно)-бензамід 316. 3-метокси-N338. 4-хлоро-N({5-[(4-{[4-(трифторометил)піримідин-2({5-[(4-{3-нітроаніліно}піперидин-1-іл)сульфоніл]-2іл]аміно}піперидин-1-іл)сульфоніл]тієн-2фурил}метил)бензамід іл}метил)бензамід 339. 4-хлоро-N317. N-[(5-{[4-(3-циклогексил[(5-{[4-(2-метоксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}4-гідроксіаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-22-фурил)метил]-бензамід іл)метил]-3-метоксибензамід 340. 4-xлopo-N318. N-({5-[(4{[5-({4-[2-(тpифтopoмeтил)aнiлiнo]пiпepидин-1{3-[(бутиламіно)сульфоніл]аніліно}піперидин-1iл}cyльфoнiл)-2-фурил]-метил}бензамід іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)-3-метоксибензамід 341. 4-хлоро-N319. N-[(5-{[4-(3-етиланіліно)піперидин-1({5-[(4-{2-нітроаніліно}піперидин-1-іл)сульфоніл]-2іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-3-метоксибензамід фурил}метил)бензамід 320. 3-метокси-N342. 4-хлоро-N[(5-{[4-(5,6,7,8-тетрагідронафтален-1[(5-{[4-(4-хлороаніліно)піперидин-1-іл]сульфоніл}-2іламіно)піперидин-1-іл]-сульфоніл}тієн-2фурил)метил]бензамід іл)метил]бензамід 343. 4-xлopo-N321. N-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол{[5-({4-[4-(тpифтopoмeтил)aнiлiнo]пiпepидин-1iл}cyльфoнiл)-2-фурил]-метил}бензамід 49 74796 50 344. 4-хлоро-NДодатковий аспект цього винаходу полягає у ({5-[(4-{4використанні сульфонамідних похідних за форму[(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1лою І для одержання фармацевтичних композицій іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід для модулювання, особливо для регуляції за ти345. N-{[5-({4пом зворотного зв'язку, наприклад, до пригнічення, [4-(амінокарбоніл)аніліно]піперидин-1розладів, пов'язаних із функціонуванням JNK або іл}сульфоніл)-2-фурил]метил}-4-хлоробензамід їх сигнальними шляхами, зокрема, проти нервових 346. 4-хлоро-N-{[5-({4-[4-(1,3-дитіолан-2розладів та/або проти розладів імунної системи, а іл)аніліно]піперидин-1-іл}сульфоніл)-2-фурил]також самих зазначених фармацевтичних компометил}бензамід зицій. Переважними шляхами метаболізму JNK є 347. N-({5-[(4шляхи метаболізму JNK1 та/або JNK2 та/або {3-[aмiнo(iмiнo)мeтил]aнiлiнo}пiпepидин-1JNK3. iл)cyльфoнiл]-2-фурил}метил)-4-хлоробензамід Як згадувалось перед тим, сполуки за форму348. 4-xлopo-Nлою І є придатними для використання як лікарсь({5-[(4-{3кий засіб. Деякі зі сполук, які входять до вищена[(тpифтopoмeтил)cyльфoнiл]aнілінo}пiпepидин-1веденої родової формули І, були розкриті до іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)бензамід подання цієї заявки, причому для 9 з них поки що 349. N-({5-[(4-анілінопіперидинзовсім не було наведено опису медичної або біо1-іл)сульфоніл]-2-фурил}метил)-4-хлоробензамід логічної активності. Таким чином, у цьому описі 350. 4-нітро-Nповідомляється, що як нові, так і кілька відомих ({5-[(4-{3сполук, які підпадають від вищенаведену родову [(трифторометил)сульфаніл]аніліно}піперидин-1формулу І, дійсно є придатними для використання іл)сульфоніл]2-фурил}метил)бензамід для лікування розладів автоімунної системи та 351. 4-хлоро-Nнервової системи ссавців, особливо людей. Зок({5-[(3-{3рема, сполуки за формулою І, самостійно або у [(трифторометил)сульфоніл]аніліно}піролідин-1вигляді фармацевтичної композиції, є придатними іл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід для модулювання шляхів метаболізму JNK, зокре352. 4-хлоро-Nма, для лікування або запобігання розладів, пов'я({5-[(4-{3заних із патологічною експресією або активністю [(трифторометил)сульфоніл]аніліно}азепан-1JNK, особливо JNK2 та JNK3. Зазначена модуляіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід ція за переважним варіантом залучає, як правило, Таким чином, до найпереважніших сполук напригнічення шляхів метаболізму JNK, особливо лежать сполуки, які обирають із групи, до складу JNK2 та/або JNK3. Така патологічна експресія або якої входять: активація JNK може ініціюватись численними фак4-хлоро-N-[(5-{[4-(2,4торами (наприклад, стрес, септичний шок, оксидадифторобензоїл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2ційний стрес, цитокіни) і може призвести до безкоіл)метил]-бензамід нтрольного апоптозу або виникнення автоімунних 4-хлоро-N-[(5-{[4-(фенілацетил)-1,4-діазепан-1захворювань, що часто спостерігається у разі наіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід ведених далі розладів та хворобливих станів. ТаN-({5-[(4-анілінопіперидин-1-іл)сульфоніл]тієнким чином, сполуки за формулою І можуть викори2-іл}метил)-4-хлоробензамід стовуватись для лікування розладів шляхом N-[(5-{[4-(1H-1,2,3-бeнзoтpиaзoл-1модулювання функції або сигнальних шляхів JNK. iл)піпepидин-1-iл]cyльфoнiл}тiєн-2-іл)метил]-4Зазначене модулювання функції або шляхів JNK хлоробензамід може включати в себе їх активацію, але за переN-[(5-{[4-(1Н-бензимідазол-1-іл)піперидин-1важним варіантом воно залучає регуляцію за тиіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-4-хлоробензамід пом зворотного зв'язку до пригнічення шляхів JNK, 4-хлоро-N-{[5-({4-[3-пропіланіліно]піперидин-1особливо JNK1 та/або JNK2 та/або JNK3. Сполуки іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-бензамід за формулою І можуть використовуватись самос4-хлоро-N-[(5-{[4-(4-хлороаніліно)піперидин-1тійно або у комбінації з додатковими фармацевтиіл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід чними Arентами, наприклад, із додатковим моду4-хлоро-N-({5-[(4-{3-[(2лятором JNK. гідроксіетил)сульфоніл]аніліно}піперидин-1Таким чином, сполуки за формулою І є придаіл)сульфоніл]тієн-2-іл}метил)бензамід тними для лікування або запобігання захворювань, N-{[5-({4-[3-(аміносульфоніл)аніліно]піперидинпов'язаних з імунною та/або нервовою системою, 1-іл}сульфоніл)тієн-2-іл]метил}-4-хлоробензамід або патологічних станів, у яких пригнічення JNK2 4-хлоро-N-[(5-{[4-(1-нафтоїл)піперазин-1або JNK3 відіграє критичну роль, наприклад, епііл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]бензамід лепсії; нейродегенеративних захворювань, у тому 4-нітро-N-[(5-{[4-(3-метоксіаніліно)піперидин-1числі хвороби Альцгеймера, хореї Гентингтона, іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-бензамід хвороби Паркінсона; ретинопатій; пошкодження метил 3-{[1-({5-[({4-нітробензоїл}аміно)метил]спинного мозку; травми голови, автоімунних затієн-2-іл}сульфоніл)піперидин-4-іл]аміно}бензоат хворювань, у тому числі розсіяного склерозу, заN-[(5-{[4-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1пальної хвороби кишечнику (IBD), ревматоїдного іл)піперидин-1-іл]сульфоніл}тієн-2-іл)метил]-2артриту; астми; септичного шоку; відторгнення гідроксибензамід трансплантату; ракових захворювань, у тому числі N-({5-[(4-{2-нiтpoaнiлiнo}пiпepидин-1раку грудної залози, ободової та прямої кишок, iл)cyльфoнiл]тiєн-2-iл}мeтил)-3-метоксибензамід. підшлункової залози та серцево-судинних захво 51 74796 52 рювань, у тому числі апоплексії, ішемії головного - X — кисень, R1 — водень та n — 1, у той час мозку, атеросклерозу, інфаркту міокарда, пошкояк Υ — піперазинова група, де L1 — замісник, до дження серцевого м'яза унаслідок реперфузії. складу якого входить фенільна група, яка обов'язВиявилось, на подив, що сполуки цього винаково заміщується групою -C(=NH)-NH2 (бензаміходу за формулою І демонструють значну активдин) або її захищеною формою для використання ність як інгібітори JNK2 та JNK3. За переважним як інгібіторів фактору ХА (WO99/16751). варіантом втілення сполуки за цим винаходом є по - Дві додаткові сполуки доволі випадково розксуті позбавлені активності відносно 2 додаткових риваються у WO 97/45403 (тобто 2-{[2ферментів-модуляторів апоптозу, тобто р38 та/або (бензоїламінометил)-тіофен]-5-сульфоніл}ERK2, які випадково належать до того ж самого 1,2,3,5,6,7-гексагідро-N,Nсімейства, що й JNK2 та JNK3. Таким чином, сподипропілциклопент[f]ізоіндол-6-амін як селективлуки за цим винаходом надають можливість селений ліганд допаміну D3) та у WO 97/30992 (тобто ктивного модулювання метаболічного шляху JNK і, N-[[5-[[7-ціано-1,2,3,5-тетрагідро-1-(1Н-імідазол-4зокрема, лікування розладів, пов'язаних із метабоіл-метил)-3-(фенілметил)-4Н-1,4-бензодіазепін-4лічними шляхами JNK, одночасно з цим залишаюіл]сульфоніл]-2-тієніл]метил]бензамід та його гідчись по суті неефективними відносно інших мішерохлорид для використання з метою пригнічення ней, подібних зазначеним р38 та ERK2, завдяки фарнезил-протеїн-трансферази). чому вони дійсно можуть розглядатись як селекти- І, нарешті, сполуки формули І, де X — кисень вні інгібітори. Це має велике значення, оскільки ці та Υ — 4-8-членний насичений циклічний алкіл, до споріднені ферменти, як правило, залучаються до складу якого входять один або два атоми азоту, різних розладів, завдяки чому для лікування певпричому зазначений Υ обов'язково заміщується ного розладу бажано застосовувати відповідний амідною групою (C=O)N(R,R') у альфа-положенні селективний лікарський засіб. сульфонамідного азоту, розкриваються у WO Фактично, до повідомлення про знайдені фар98/53814. Зазначені сполуки згадуються як придамацевтично активні сульфонамідні похідні за фортні для пригнічення клітинної адгезії. мулою І, яке наведено у цьому описі, не було віТаким чином, до цілком нових сульфонамідних домо нNого відносно використання хімічних сполук похідних належать похідні, які мають наведену із невеликими молекулами як інгібіторів шляхів далі загальну формулу І, причому визначені вище метаболізму JNK. відомі сполуки виключаються. Ще одним додатковим аспектом цього винаходу є фактично нові сульфонамідні похідні формули І, тобто ті сульфонамідні похідні за формулою І, які не були розкриті раніше. Таким чином, компанія CEREP (www.cerep.fr) розкрила у загальній кількості 9 сполук у тому порядку, у якому вони згадуЩе однією додатковою ціллю цього винаходу є ються у каталозі компанії, хоча і без жодних медиспосіб одержання нових сульфонамідних похідних чних показань. за формулою І, яку було наведено перед тим. Взагалі, до сполук компанії CEREP, які відпоСульфонамідні похідні за цим винаходом можвідають формулі І, належать лише ті сполуки, де на одержати з легко доступних вихідних матеріалів 1 1 2 Ar — 4-хлорфеніл, X — О, R — Н, Ar — тієнільна за допомогою наведених далі загальних способів група, у той час як Υ — піперазинова, 3та процедур. метилпіперазинова, піперазино-3,5-діонова або Слід розуміти, що у разі, коли наведено типові піперидинова група, яка заміщується наведеним або переважні експериментальні умови (тобто далі чином: реакційні температури, час, молі реактивів, роз- у разі, коли Υ — піперазинова група, L1 — чинники тощо), можна вдаватись також до інших дифенілметил, бензо[1,3]діоксол-5-іл-метил, 4експериментальних умов, якщо не вказано інше. метоксифеніл, 2-гідроксіетил, метильна група, 4Оптимальні реакційні умови можуть змінюватись у хлорфенілметил, залежності від конкретних вжитих реактивів або 1 - у разі, коли Υ — 3-метилпіперазино, L — 4розчинників, однак такі умови можуть визначатись хлорфенілметил, фахівцем у цій галузі за звичайними процедурами - у разі, коли Υ — піперазино-3,5-діонова груоптимізації. 1 па, L — 2-фенілетил, та За переважним способом синтезу сульфона- у разі, коли Υ — піперидинова група, L1 — N мідні похідні за цим винаходом спочатку одержу2 та L — 2-гідроксіетил. ють шляхом сполучення аміну формули II: До сполук за формулою І, які були розкриті раніше разом із медичними показаннями, належать ті сполуки, де: - Υ — піперидинова або піролідинова група, яка заміщується у β-положенні зазначеного сульде Ar2 та R1 відповідають визначенню, яке буфонамідного азоту одним ло наведено перед тим, з ацилхлоридом формули К6=бензо[5,6]циклогепта[1,2Ь]піридином або бенIII: зо[5,6]циклогепт(3,4)ен[1,2b]піридином, де Ar1 — феніл, Ar2 — тієніл, X — кисень, R1 — водень; L1 та L2 — N та n — 1, для лікування проліферативних захворювань (WO 96/30017). 53 74796 54 де Ar1 відповідає визначенню, яке було навеЗазначену реакцію, як правило, здійснюють у інердено перед тим, з одержанням аміду формули IV: тному апротонному полярному розчиннику, наприклад, Ν,Ν-диметилформаміді, дихлорометані, хлороформі, ацетонітрилі, тетрагідрофурані тощо, з використанням від приблизно 1 мольного еквіваленту до приблизно 5 мольних еквівалентів аміну, виходячи з карбонової кислоти або її галогенангідриду. Після завершення реакції карбоксамід IV Аміни формули II є або відомими сполуками, виділяють за допомогою традиційних способів, у або їх можна одержати з відомих сполук за допотому числі осадженням, хроматографуванням, могою традиційних процедур. До переважних аміфільтруванням, перегонкою тощо. нів як вихідного матеріалу належить тієн-2-ілСульфонілхлориди формули V, необхідні для метиламін, фуран-2-іл-метиламін, піридил-2одержання сульфонілпіперидинів або піперазинів ілметиламін тощо. Ацилхлориди формули III також формули І, одержують за допомогою традиційних є комерційно доступними сполуками або такими способів сульфонування: сполуками, опис яких було наведено раніше. До переважних ацилхлоридів належить 4хлорбензоїлхлорид, 4-фторбензоїлхлорид, 4трифторметилбензоїлхлорид тощо. Галогенангідрид, якщо він є невідомим, можна одержати шляхом реагування відповідної карбонової кислоти з Переважним реактивом сульфонування для неорганічним галогенангідридом, наприклад, тіонівикористання у цій реакції є хлоросульфонова лхлоридом, трихлоридом фосфору або оксалілхкислота. Реакцію сульфонування, як правило, лоридом за традиційних умов. здійснюють шляхом оброблення карбоксаміду фоВзагалі, цю реакцію здійснюють із використанрмули (IV) за допомогою реактиву сульфонування ням приблизно 1-5 мольних еквівалентів неоргані(у межах від приблизно 5 мольних еквівалентів до чного галогенангідриду або оксалілхлориду у чисприблизно 10 мольних еквівалентів) у інертному тому вигляді або у інертному розчиннику, такому розчиннику, такому як дихлорометан, при темпеяк тетрахлорометан, при температурі у межах від ратурі у межах від приблизно -70°С до приблизно приблизно 0°С до приблизно 80°С впродовж від 50°С. За переважним варіантом додання хлоросуприблизно 1год до приблизно 48год. У цій реакції льфонової кислоти відбувається при температурі може також використовуватись каталізатор, на70°С з утворенням проміжного продукту, сульфоприклад, Ν,Ν-диметилформамід. нової кислоти. Підвищення температури до 20°С У разі використання у реакції сполучення ацил забезпечує одержання сульфонілхлориду формугалогенід а, він, як правило, реагує з аміном II у ли V. присутності придатної основи для видалення кисЗа додатковим переважним способом одерлоти, яка утворюється під час цієї реакції. До прижання, а саме у разі, коли вищезазначений спосіб, датних основ належить, наприклад, триетиламін, який забезпечує попередній синтез сульфонілхлодіізопропіл етил амін, N-метилморфолін тощо. За риду формули V, є непридатним, сульфонілпіпеальтернативним варіантом надлишок аміну II може ридини та піперазини за цим винаходом одержувикористовуватись для видалення кислоти, яка ють за наведеними далі етапами: утворюється під час цієї реакції. - Захист функціональної аміногрупи сполук За альтернативним варіантом у реакції сполуформули II; чення може використовуватись карбонова кислота - Хлоросульфонілування ароматичної групи; сполуки III. Карбонова кислота сполуки III є, як - Одержання сульфонамідної функціональної правило, комерційно доступним реактивом або її групи; можна одержати за допомогою традиційних про- Деблокування захисної групи; цедур. - Ацилювання вільного аміну, який було одерРеакцію сполучення карбонової кислоти спожано перед тим. луки III (наприклад, ацилхлориду) здійснюють із Аміни формули II захищають за допомогою вівикористанням будь-якого традиційного сполучнодповідної захисної групи амінової складової з одего реактиву, у тому числі, наприклад, карбодиіміржанням проміжного продукту формули VI, де Ρ дів, наприклад, дициклогексилкарбодиіміду, N-(3означає захисну групу. диметиламінопропіл)-N'-етилкарбодиіміду та інших промоторів, наприклад, Ν,Ν-карбоніл-диімідазолу або РуВОР (піридинбензилоксилфталату). Ця реакція може здійснюватись з/без використання добре відомих домішок, наприклад, Nгідроксисукциніміду, 1-гідроксибензотриазолу тоЧисленні захисні групи Ρ функціональної аміщо, які, як відомо, полегшують сполучення карбоногрупи, а також їх введення та видалення, добре нових кислот та амінів. описано у роботі [Т.В. Гріна (T.W. Greene) та Г.М. Реакцію сполучення з використанням галогеВутса (G.M. Wuts), Protecting groups in Organic нангідриду III або його карбонової кислоти здійсSynthesis, третє видання, Wiley, Нью-Йорк, 1998, нюють за переважним варіантом при температурі та у посиланнях, які наведено у зазначеній роботі]. у межах від приблизно 0°С до приблизно 6°С Перевага надається захисним групам, якими є впродовж від приблизно 1год до приблизно 24год. кислоти та стійкі основи, які можуть у подальшому 55 74796 56 видалятись за допомогою комплексів перехідних сполуками, або сполуками, які можна одержати за металів, наприклад, комплексів паладію, напридопомогою відомих процедур. клад, алілкарбаматній групі (Alloc) або Ν,Ν'За типовим варіантом піперазини типу VIII мобісалільній групі. Іншою переважною захисною жна одержати за допомогою традиційних способів, групою є малеімідна група, яка є стійкою в усьому відомих фахівцю у цій галузі. 1 2 діапазоні експериментальних умов. Для L та/або b =арил опис відповідних спосоВведення зазначених груп може здійснювабів одержання наведено у Tetrahedron Lett., 1996, тись шляхом реагування відповідного бісалілкар37, 8487-8488, та посиланнях, які включено до бонатного ангідриду або алілброміду або малеїнозазначеної роботи. вого ангідриду у присутності основи, наприклад, Для L1 та/або b2=арил С1-С6-алкіл додатковим триетиламіну, діізопропілетиламіну, Nпереважним способом є реакція відповідного піпеметилморфоліну тощо, у апротонному розчиннику, разину або моно-N-захищеного піперазину зі спонаприклад, Ν,Ν-диметилформаміді, дихлорометалуками формули X ні, хлороформі, ацетонітрилі, тетрагідрофурані АrуІ-----(СН2)n-----x X тощо, при температурі у межах від приблизно 0°С де X - СІ, Br, I, OTs, OMs. до приблизно 80°С. Зазначену реакцію здійснюють, як правило, у Після цього сполуки формули VI сульфонують присутності основи, такої як триетиламін, діізопроза допомогою традиційної дуже м'якої процедури піл етил амін, карбонат калію тощо, у розчиннику, сульфонування, яка забезпечує одержання сультакому як Ν,Ν-диметилформамід, диметилсульфофонілхлориду формули VII. ксид, N-метилпіролідон, етанол, ацетонітрил, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 100°С. Для L1 та/або L2=-C(S)- додатковим переважним способом є перетворення сполук типу XI за допомогою реактиву Лоуссона, який забезпечує перетворення аміду на тіоамідну групу за описом, За типовим варіантом захищений амін VI обякий наведено у Bull. Soc. Chim. Belgium, 1978, 87, робляють основою, наприклад, я-бутиллітієм або 229. mpew-бутиллітієм у інертній атмосфері, у полярному апротонному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, ефірі або діоксані при температурі у межах від -70°С до 0°С впродовж часового періоду у межах від 15хв до 4год. Після цього одержаний таким чином аніон обробляють SO2Cl2 або, за найпереважнішим варіантом SO2, шляхом барбоСульфонаміди формули І легко одержують тування реакційної суміші зазначеним газом при шляхом контактування сульфонілхлоридів V із температурі у межах від -70°С до 20°С впродовж аміном формули VIII у присутності придатної осночасового періоду у межах від 5хв до 1год. Після ви для видалення кислоти, яка утворюється під цього одержаний сульфонат перетворюють in situ час зазначеної реакції. До придатних основ налена сульфонілхлорид формули VII шляхом контакжать, наприклад, триетиламін, діізопропілетилатування з N-хлорсукцинімідом при температурі у мін, N-метилморфолін тощо. За переважним варімежах від 0°С до 70°С. антом зазначену реакцію здійснюють у Після цього з відповідного вищезазначеного розчиннику, наприклад, Ν,Ν-диметилформаміді, сульфонілхлориду V або VII одержують сульфодиметилсульфоксиді, N-метилпіролідоні, етанолі, намідні похідні формули І шляхом контактування з ацетонітрилі при температурі від приблизно 0°С до відповідним циклічним аміном, наприклад, із піпеприблизно 100°С. разиновою або піперидиновою похідною загальної За альтернативним варіантом сульфоніламідні формули VIII або IX похідні формули І легко одержують із відповідного або піролідином, азепаном або 1,4-діазепаном наведених далі формул де R6, n, L1 та L2 відповідають визначенню, яке було наведено перед тим. Вищенаведені циклічні аміни, особливо аміни формул VIII або IX, є або комерційно доступними сульфонілхлориду V або VII шляхом реагування з піперидином загальної формули IX. Піперидини формули IX є або комерційно доступними сполуками або сполуками, які можна одержати за допомогою відомих процедур. За типовим варіантом піперидини типу IX можна одержати за допомогою традиційних методів, відомих фахівцю у цій галузі, опис яких наведено, наприклад, у [J. Pharm. Sci., 1972, 61, 1316; J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1297, патенті США №5,106,983, заявках WO91/13872 та WO96/06609]. Переважними способами одержання піперидинів формули IX є такі: Для L1=H та b2=(СН2)n-арил, де n=0, 1, 2; додання металоорганічних груп, наприклад, Ar3(CH2)nLi або Ar3(CH2)nMgBr на монозахищеному 4-піперидоні з подальшим відновленням утворено 57 74796 58 го таким чином подвійного зв'язку, яке забезпечує приблизно 100°С. Наслідком використання сульодержання сполук типу IX. фонілхлориду типу VII є одержання амінів, які поДля L2=-NR-(CH2)n-apил, де n=0, 1, 2, перевавинні деблокуватись за допомогою способів, добжним способом є гідроамінування 4-піперидону ре відомих фахівцю у цій галузі, з одержанням амінами типу aprni-(CH2)n-NR-H. аміну загальної формули XIV Додатковим переважним способом у разі, коли n=0, є сполучення за типом реакції Міцунобу між активованим аніліном типу XII та моно-Nзахищеним 4-піперидолом за описом, який наведе R1, Ar2, Υ та n відповідають визначенню, дено у Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6373-6374. яке було наведено перед тим. Після цього похідні типу XIV ацилують за способами, опис яких було наведено, для одержання амідів шляхом конденсування амінів із галогенангідридами або карбоновими кислотами за переважних умов, опис яких було наведено перед тим, наслідком чого є одержання сполук загальної фоПісля цього сульфаміногрупу деблокують за рмули І. У конкретному випадку сполук загальної допомогою тіофенолу у присутності карбонату формули І, де Υ — похідна піперазину, вдаються калію. до альтернативного способу одержання, який та2 3 3 3 3 3 Для L =-NR 'C(O)R , -NR 'C(O)NR 'R , кож повинен розглядатись як частина цього вина3 3 NR 'SO2-R переважним способом синтезу сполук ходу. Зазначений спосіб одержання полягає у конформули IX є реакція комерційно доступного Nденсуванні похідної піперазину формули XV BOC-4-амінопіперидину з відповідними ацилхлоридами, ізоціанатами та сульфонілхлоридом за класичних умов, дуже добре відомих фахівцю у цій галузі. У разі, коли L2=-CO-apил, сполуки формули IX легко одержують шляхом контактування добре підібраних ароматичних або гетероароматичних з електрофілами L1, які будуть обиратись у закілець із проміжним продуктом типу XIII лежності від природи L1 (дивись визначення L1, L2, яке було наведено перед тим). Процедури та способи здійснення конденсації таких типів є добре відомими і були описані для різних видів синтезу N-заміщених похідних піперазину. У разі, якщо вищенаведені загальні способи синтезу є непридатними для одержання сполук у присутності л'юїсової кислоти, наприклад, формули І, слід вдаватись до придатних способів трихлориду алюмінію або тетрахлориду титану, у одержання, відомих фахівцю у цій галузі. Наприполярному апротонному розчиннику, наприклад, клад, у разі, коли Ar2 — феніл, для одержання судихлорометані. Проміжний продукт XIII можна легльфонамідних похідних формули І слід розпочинако одержати шляхом ацетилування піперид-4ти з комерційно доступного 4ілкарбонової кислоти з подальшим одержанням ціанофенілсульфонілхлориду та застосувати траацилхлориду шляхом оброблення тіонілхлоридом. диційні способи, відомі фахівцю у цій галузі. ЗавеСульфонаміди формули І легко одержати ршувальний аспект цього винаходу має відношеншляхом контактування сульфонілхлориду V з аміня до застосування сполук за формулою І для ном формули IX у присутності придатної основи модулювання функції JNK або сигнальних шляхів, для видалення кислоти, яка утворюється під час використання зазначених сполук для одержання зазначеної реакції. До придатних основ належать, фармацевтичних композицій для модулювання наприклад, триетиламін, діізопропіл етил амін, Nшляхів метаболізму JNK, а також лікарських форм, метилморфолін тощо. За переважним варіантом до складу яких входять активні сполуки за формузазначену реакцію здійснюють у розчиннику, налою І. Зазначене модулювання шляхів метаболізприклад, Ν,Ν-диметилформаміді, диметилсульфому JNK розглядається як відповідний варіант підксиді, N-метилпіролідоні, етанолі, ацетонітрилі при ходу до лікування різноманітних розладів. У разі температурі від приблизно 0°С до приблизно застосування як лікарських фармацевтичних засо100°С. бів сульфонамідні похідні за цим винаходом ввоСульфонаміди формули XIV легко одержати дять, як правило, у форму фармацевтичної компошляхом контактування сульфонілхлориду VII з зиції. Таким чином, фармацевтичні композиції, до аміном формули VIII або IX у присутності придатскладу яких входять сполука формули І та фарманої основи для видалення кислоти, яка утворюєтьцевтично прийнятний носій, розріджувач або напося під час зазначеної реакції. До придатних основ внювач, також входять до обсягу цього винаходу. належать, наприклад, триетиламін, діізопропілеФахівець у цій галузі знає цілий ряд таких носіїв, тиламін, N-метилморфолін тощо. За переважним розріджувачів або наповнювачів, придатних для варіантом зазначену реакцію здійснюють у розвведення до складу фармацевтичної композиції. чиннику, наприклад, Ν,Ν-диметилформаміді, диКрім того, цей винахід надає сполуки для викорисметилсульфоксиді, N-метилпіролідоні, етанолі, тання як лікарських засобів. Зокрема, цей винахід ацетонітрилі при температурі від приблизно 0°С до 59 74796 60 надає сполуки формули І для застосування як інгілизно 50% (мас.) або за переважним варіантом від бітора JNK, особливо JNK2 та JNK3, для лікування приблизно 1% (мас.) до приблизно 40% (мас.)), у розладів імунної, а також нервової системи ссавтой час як залишок складають різні носії або розців, особливо людей, самостійно або у комбінації з ріджувачі та допоміжні технологічні засоби, які іншими лікарськими засобами. полегшують одержання необхідної дозованої ліСполукам за цим винаходом, разом із традикарської форми. ційними ад'ювантами, носіями, розріджувачами До рідких форм, придатних для перорального або наповнювачами, може надаватись форма фавведення, може належати відповідний водний або рмацевтичних композицій та стандартних дозованеводний носій з буферними розчинами, суспенних форм, і у такому вигляді вони можуть викорисдувальними Arентами та диспергувальними речотовуватись як тверді речовини, такі як таблетки винами, барвниками, коригентами тощо. Тверді або наповнені капсули, або рідини, такі як розчини, лікарські форми можуть включати в себе, наприсуспензії, емульсії, еліксири або капсули, наповнеклад, будь-який з наведених далі інгредієнтів або ні зазначеними рідинами, усі для перорального сполук подібної природи: в'яжучу речовину, таку як застосування, або у формі стерильних ін'єкційних мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь розчинів для парентерального (у тому числі підшабо желатина; наповнювач, такий як крохмаль або кірного) застосування. До складу таких фармацевлактоза, дезінтегратор, такий як альгінова кислота, тичних композицій та стандартних дозованих прімогель або кукурудзяний крохмаль; змащуваформ можуть входити інгредієнти у традиційних льну речовину, таку як стеарат магнія; речовину співвідношеннях, з або без додаткових активних для полегшення ковзання, таку як колоїдний діоксполук або активних речовин, і до складу таких сид кремнію; підсолоджуючу речовину, таку як стандартних дозованих форм може входити будьцукроза або сахарин; або коригент, такий як м'ята, яка відповідна ефективна кількість активного інгметилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор. редієнта, яка відповідає діапазону денних доз для Основу ін'єкційних композицій, як правило, застосування. складають ін'єкційний стерильний фізіологічний У разі застосування у вигляді фармацевтичних розчин або забуферений фосфатом фізіологічний лікарських засобів сульфонамідні похідні за цим розчин, або інші ін'єкційні носії, відомі у цій галузі. винаходом за типовим варіантом вводять у формі Як згадувалось перед тим, сульфонамідна сполука фармацевтичної композиції. Такі композиції моформули І у таких композиціях становить, як пражуть одержуватись способом, добре відомим у вило, менший компонент, часто у межах від 0,05% галузі фармації і до їх складу може входити як мі(мас.) до 10% (мас.) відносно залишку, який преднімум одна активна сполука. Взагалі, сполуки за ставляє собою ін'єкційний носій тощо. цим винаходом вводять у фармацевтично ефектиКомпоненти для перорального введення або вній кількості. Кількість фактично введеної сполуки ін'єкційні композиції, опис яких було наведено, є буде, як правило, визначатись лікарем з урахуванлише репрезентативними. Додаткові матеріали, а ням відповідних обставин, у тому числі стану до також технологічні способи тощо наведені у [Розлікування, обраного шляху введення, фактичної ділі 8 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 висполуки до введення, віку, маси та реакції конкредання, 1985, Marck Publishing Company, Easton, тного пацієнта, тяжкості симптомів пацієнта тощо. Pennsylvania, яке включено до цього опису як поФармацевтичні композиції за цим винаходом силання]. Сполуки за цим винаходом можуть таможуть вводитись різними шляхами, у тому числі кож вводитись у вигляді лікарської форми для трипероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірвалого виділення або за допомогою систем ним, інтравенозним, внутрішньом'язовим та інтрадоставки для тривалого виділення лікарського назальним. У залежності від передбачуваного засобу. Опис репрезентативних матеріалів для шляху доставки сполукам за переважним варіантривалого виділення можна також знайти у вклютом надається форма ін'єкційних або пероральних чених матеріалах у Remington's Pharmaceutical композицій. Композиції для перорального введенSciences. ня можуть бути у формі нерозфасованих розчинів У подальшому цей винахід буде ілюстровано або суспензій, або нерозфасованих порошків ("анза допомогою декількох прикладів, які не повинні гро"). Однак за більш поширеним способом компорозглядатись як такі, що обмежують обсяг цього зиціям надається стандартна дозована форма для винаходу. полегшення точного дозування. Термін "стандартні Приклади дозовані форми" означає фізично дискретні одиПротокол № 1 ниці, придатні для використання як стандартні доПриклад 1: Одержання 4-хлоро-N-[5зи для людей та інших ссавців, причому кожна (піперазин-1-сульфоніл)-тіофен-2-іл-метил]одиниця включає в себе попередньо визначену бензаміду 1 кількість активного матеріалу, розраховану на те, 4-хлоро-N-тіофен-2-ілметил-бензамід 1а що вона викличе необхідний терапевтичний Розчин 4-хлорбензоїлхлориду (0,114 моль) у ефект, у поєднанні з відповідним фармацевтичним 50мл безводного СН2СІ2 впродовж 30хв додавали наповнювачем. До типових стандартних дозованих до перемішуваного розчину 2-амінометил-тіофену форм належать ампули або шприци, попередньо (0,137 моль) та іΡr2ΝΕt (0,25 моль) у СН2Сl2 заповнені попередньо визначеною кількістю рідкої (200мл) при температурі 0°С. Одержали тверду композиції або, у разі твердих композицій, пілюлі, речовину білого кольору; реакційну суміш витритаблетки, капсули тощо. У таких композиціях сумували до нагрівання до кімнатної температури льфонамідна сполука становить, як правило, мевпродовж 1год. Суміш розбавляли 200мл СН2Сl2, ншу складову (від приблизно 0,1% (мас.) до прибдвічі промивали водним розчином НСl (0,1Ν) та