Спосіб одердання похідних l-аланіл-l-пропіліна або їх фармацевтично прийнятних солей

Изобретение относится к способу получения производных L-аланил-L-пролина или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получения указанных производных L-аланил-L-пролина путем конденсации N-карбоксиангидрида N-[1(S)этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланина с солью пролина. Процесс идет в водноорганической среде при температуре (-20) - (20)°C [1]. Недостатком известного способа является проведение дополнительной стадии - получение N-карбоксиангидрида N-[1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропил]-L-аланина путем кипячения N-[1(S)этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланина в хлористом метилене, содержащем высокотоксичный фосген. Выделение указанного N-карбоксиангидрида из реакционной массы процесс трудоемкий и длительный (8ч). Цель изобретения - упрощение процесса. Поставленная цель достигается способом получения производных L-аланил-L-пролина формулы (I) где R - этил или водород или их фармацевтически приемлемых солей, заключающимся в конденсации N,O-бистриметилсилил-L-пролина формулы (II): І с N-[(S)-этилоксикарбонил-3-фенилпропил]-Lаланиновым производным общей формулы (III): где Het - имидазолил-1 илибензтиазолил-2-тио, в неполярном органическом растворителе, в частности диоксане, тетрагидрофуране, хлористом метилене, предпочтительнее в тетрагидрофуране, при температуре от -5 до 20°C, и в случае необходимости проводят гидролиз полученного соединения формулы (I), где R - этил, с получением соединения формулы (I), где R водородный атом, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей. Описываемый способ предполагает использовать другое активное производное N[1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-аланина в виде амида или тиоэфира, которое получают в реакционной массе непосредственно перед проведением процесса конденсации с производным пролина. Причем производное пролина - [N,O-бис-триметилсилил-L-пролина] добавляют к реакционной массе, содержащей активное производное N-[1(S)-этоксикарбонил-3фенил]-L-аланин (т.е. процесс ведут in situ). Таким образом, время процесса сокращается на 8ч и при этом описываемый способ за счет исключения высокотоксичного фосгена экологически более чист. Целевой продукт получен с высоким выходом (>80%). Пример 1. N-[1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропил]-L-аланил-пролинмалеиновая соль. В раствор 2,8г N-[1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропил]-L-аланина в 40мл хлористого метилена в условиях охлаждения до температуры -5°C добавляют 2,44г N,N1-карбонилдиимидазола и смесь перемешивают в течение 3ч при температуре от 0 до -5°C. Тем временем добавлением 4,2мл триэтиламина и 2,8мл триметилхлорсилана в суспензию 1,72г L-пролина в 40мл хлористого метилена и перемешиванием в течение получаса при температуре 40°C и в течение 2ч при комнатной температуре получают N,O-бис-триметилсилил-L-пролин. Из полученного таким образом N,O-бис-триметилсилил-L-пролина после охлаждения отфильтровывают образовавшийся триэтиламингидрохлорид и фильтрат выливают в N-[1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропил]-L-аланилимидазол. Перемешивание продолжают при температуре от 0 до -5°C. После установления жидкостным хроматографическим анализом с высокой разрешающей способностью отсутствия исходного соединения выпаривают хлористый метилен. К остатку добавляют 40мл воды и 15мл этилацетата и добавлением 2н. раствора гидрата окиси натрия величину pH доводят до 8,7. Водный слой еще раз промывают 10мл этилацетата, а затем до насыщения добавляют хлористый натрий и 15мл этилацетата. Добавлением, соляной кислоты (1 : 1) величину pH доводят до 4,2, слои разделяют и водный слой подвергают экстракционной обработке 7 порциями по 8мл этилацетата. Этилацетатные слои сушат над сульфатом натрия и N-[1(S)-этоксикарбонил-3фенилпропил]-L-аланил-L-пролин осаждают добавлением 1,2г малеиновой кислоты. Осадок отфильтровывают и суша т в вакуумной сушилке при температуре 40°C. В результате получают 4,1г (83% - ный выход) продукта, указанного в заголовке примера, с т.пл. 143 - 147°C (a)d25 42,4°. Пример 2. B раствор 1,4г N-[1(S)этоксикарбонил-3-фенилпролил-L-аланина в 40мл тетрагидрофурана добавляют 0,85г 2меркаптобензотиазола, образовавшуюся смесь охлаждают до температуры 0°C, затем добавляют 1,2г N,N1-дициклогексилкарбодиимида и конечную смесь перемешивают при температуре от -5 до 0°C в течение 3ч. Дициклогексилмочевину, которая отделяется, отфильтровывают и таким образом полученный сложный эфир 2-меркаптобензотиазола и N-[1(S)-этоксикарбанил-3фенилпропил]-1-аланина добавляют по каплям в охлажденный до температуры 0°C N,O-бистриметилсилил-L-пролин, который предварительно получили добавлением 2,8мл триэтиламина и 2,6мл триметилхлорсилана в суспензию 1,1г Lпролина в 40мл тетрагидрофурана, и перемешивают при комнатной температуре в течение 3ч. Затем перемешивание продолжают до тех пор, пока жидкостный хроматографический анализ с высокой разрешающей способностью не перестает показывать наличие исходного соединения. Тетрагидрофуран выпаривают, к остатку добавляют 20мл воды и 10мл хлористого метилена, добавлением 2н. гидрата окиси натрия величину pH доводят до 8,7 и слои разделяют. В водный слой до насыщения добавляют хлористый натрий, водный слой покрывают 15мл этилацетата и доводят величину pH до 4,2 добавлением соляной кислоты. Слои разделяют и водный слой подвергают экстракционной обработке 4 порциями по 8мл этилацетата. Объединенные этилацетатные слои сушат над сульфатом натрия и добавлением 0,6г малеиновой кислоты осаждают N-[1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил]L-аланил-L-пролин. Осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 40°C. Таким образом, получают 1,5г (61% - ный выход) указанного продукта. Пример 3. N-[1(S)-карбокси-3-фенилпропил]-Lаланил-L-пролин. 1г N-[1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-Lаланил-L-пролина, который был получен в соответствии с примером 1, растворяют в 5мл этанола и 5мл воды, содержащей 320мг гидрата окиси натрия, и перемешивают до завершения гидролиза. После завершения операции гидролиза растворитель выпаривают под пониженным давлением. Остаток растворяют в 10мл воды, которую насыщают хлористым натрием, образовавшийся раствор покрывают 10мл этилацетата и добавлением раствора соляной кислоты величину pH доводят до 4,2. Водный слой подвергают экстракционной обработке 2 порциями по 10мл этилацетата. Затем объединенные этилацетатные слои сушат и выпаривают. Таким образом получают 0,71г (76% - ный) выход продукта, указанного в заголовке примера, с т.пл. приблизительно 146 - 152°C.