Протимікробний та антигрибковий засіб

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а предлагаемое соединение принадлежит к группе веществ, проявляющих противомикробные и антигрибковые свойства. Известно, что особый интерес для медицины из серосодержащих органических соединений представляют две основные группы: 1) Сульфаниламидные препараты, являющиеся производными амида сульфаниловой кислоты общей формулы H2N-C6 H4-SO2NH-R; 2) сульфамидные препараты, относящиеся к производным амида бензолсульфокислоты C6H5-SO2NH-R. Если первые являются активными антибактериальными средствами, то последние противомикробным действием не обладают и относятся, в основном, к антидиабетическим и мочегонным препаратам, например, хлорпропамид, бутамид и цикламид, Для того, чтобы соединение обладало антибактериальной активностью, необходимо наличие сульфанильного радикала в молекуле что является основой для получения бактериостатического эффекта [Мелентьев Г.А. Фармацевтическая химия. 2-е изд. Т.1. М., Медицина, 1976, 826 с. и Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химикофармацевтические препараты. Справочник. Под. ред. А.Г. Натрадзе. М., Медицина, 1971, 328. с]. Предлагаемое авторами вещество относится к гидразидам арилсульфокислоты структуры ArSO2-NH-NR1R2, где R1,R2=Н, предельные и непредельные алкильные группы и т.д. Известно, что ряд производных бензол-сульфогидразида широко используется в промышленности, например, 4-СН3-С6Н4-SO2NH-NH2, 4-OH-C6H4-SO2NH-NH2 , C6H5-SO2-NH-NH2, n-CH3 -OOCHNC6H4-SO2NHNH2, 1,3-C6H4(SO2NHNH2)2, 4,4’-H2NNHSO2C6H4O-C6H4SO2NHNH2 применяются в качестве порообразователей в производстве губчатых резин, пенопластов на основе ПВХ, полиамида, стирола и др. [Химические добавки к полимерам. Справочник. Под ред. Масловой И.Р. 2-е изд. М., Химия, 1981, 264 с]. Что касается применения производных бензолсульфогидразида в медицине, они в основном являются промежуточными продуктами при синтезе лекарственных препаратов [Греков А.П. Органическая химия гидразида. Киев, Техника, 1966, 236 с]. Известен также факт, что первичные и вторичные сульфогидразиды NH2C6H4SO2NH-NH2 и H2NC6H4SO2NHNHSO2C6H4-NH2 обладают бактериостатическим действием, а некоторые их производные терапевтическим [Биркит Г.Д., Михалек Г.А. Гидразин в органической химии. Обзор. - Успехи химии, 1952, Т.21, вып. 12, с.1472-1501], что хорошо согласуется с данными по связи наличия аминогруппы в ароматическом ядре с антибактериальными свойствами. Известно, что производные гидразидов изоникотиновой кислоты обладают противотуберкулезной активностью, которую приписывают наличию водородного атома при амидном азоте [Кост А.Н., Сагитуллин Р.С. Моноалкилгидразины. - Успехи химии, 1964, Т.33, вып.4, с.361-395]. Однако из широкоприменяющихся в медицине и наиболее приближающихся по структуре к заявляемому соединению можно отнести сульфамид следующего строения N-(n-хлорбензолсульфонил)-N’-пропилмочевина, известная в медицине как хлорпропамид, которая представляет собой белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, но растворимый в некоторых органических растворителях, хорошо растворяется в щелочах с образованием солей. Хлорпропамид более активен по сравнению с бутамидом и цикламидом и оказывает антидиабетическое действие в меньших дозах, применяется взамен инсулина при диабете. Хлорпропамид не обладает характерной для сульфаниламидов антибактериальной активностью (отсутствие NH2-группы в ароматическом кольце), не оказывает влияния на деятельность микрофлоры кишечника. Однако эти соединения либо вовсе не используются в медицине, либо находят ограниченное применение в качестве противотуберкулезных, противодиабетических и мочегонных средств. Противомикробное действие для них не характерно за исключением производных, содержащих аминогруппу в бензольном кольце. В основе изобретения стоит задача расширения набора веществ, обладающих физиологически активными свойствами путем использования ранее неизвестных свойств известных соединений и создания новых лекарственных препаратов на их основе. Для решения поставленной задачи предложен 4-бромбензолсульфогидразид в качестве противомикробного и антигрибкового средства. Противомикробные и антигрибковые свойства обнаружены у 4-бромбензолсульфогидразида впервые и не описаны в литературе. Заявляемое вещество описано в книге: Иоффе Б.В., Кузнецова М.А., Потехина А.А. Химия органических производных гидразина. Л., 1979. Сведения о применении его в науке и технике в литературе не приводятся. Предлагаемое авторами вещество 4-бромбензолсульфогидразид представляет собой белый кристаллический порошок с tпл. = 11-112°С, малорастворимый в воде, ограниченно растворимый в спирте, хлороформе и бензоле, хорошо растворимый в ацетоне и водных растворах щелочей с образованием солей. Результаты элементного анализа: Найдено С 30,39, Н 2,86, Вr 32,22, N 10,25, O 12,36, S 11,92%. Вычислено C6H7BrN2O2S: С 28,71, Н 2,80, Вr 31,82, N 11,16, О 12,74, S 12,77%. Предлагаемое вещество обладает всеми химическими свойствами гидразидов арил-сульфокислот: гидролизуется при кипячении с водой, восстанавливается цинком в среде уксусной кислоты до пбромарилсуфониламида, разлагается при температуре ³150°С в присутствии окислителей с выделением свободного азота. Качественной реакцией на предлагаемое соединение является его способность восстанавливать спиртовый раствор AgNO3 и раствор Фелинга. Синтез данного вещества осуществляется известным методом путем взаимодействия пбромбензолсульфохлорида с гидразин -гидратом в спиртовобензольном растворе при температуре 20°С (Иоффе Б.В., Кузнецов М.А., Потехин А.А. Химия органических производных гидразина. Л., 1979). 4-Бромбензолсульфогидразид следует хранить в отсутствие влаги и окислителей при температуре не выше 40°С. 4-Бромбензолсульфогидразид предлагается как препарат, обладающий сравнительно широким спектром противомикробной активности в отношении культур, моделирующих возбудителей капельных и гнойновоспалительных заболеваний различной локализации, кишечных и грибковых инфекций (акт испытаний прилагается). Предлагаемое соединение не содержит аминогруппы в пара-положении ароматического ядра, но обладает антибактериальными свойствами сульфаниламидов в широком диапазоне. Значения минимальных ингибирующих рост культур Staph. aureus, E.coli, Ps.aeruginosa и дрожжеподобных грибов рода Candida концентраций 4-бромбензол-сульфогидразида составляет 32 мкг/мл. Это дает предлагаемому веществу значительные преимущества перед рядом применяемых в медицине сульфаниламидных препаратов (см. таблицу) Кроме того, в его структуре имеется амидный водород, которому также приписываются физиологически активные свойства. К достоинству этого соединения следует отнести простоту структуры, доступность синтеза и легкость идентификации. Кроме того, известно [Химические добавки к полимерам. Справочник. Под ред. Масловой И.Р. 2-е изд. М,, Химия, 1981. 264 с], что широко применяемые в промышленности гидразиды арил-сульфокислот безвредны для теплокровных. Последнее позволяет предложить низкую токсичность и для предлагаемого вещества. Все вышеизложенное позволяет сделать вывод, что предлагаемое соединение является перспективным лекарственным препаратом широкого применения.