Спосіб одержання етаперазину

Винахід відноситься до медицини, а саме до способу одержання ліків, і може бути використаний при виготовленні ін'єкційної форми етаперазину. Одним з широко відомих препаратів групи нейролептиків є етаперазин, який випускається вітчизняною медичною промисловістю (Машковський М.Д., 1997). Етаперазин (синонім перфеназин) відноситься до нейролептиків фенотіазинового ряду, в якому ядро піперазину міститься у боковому ланцюзі. Етаперазин синтезований у 1958 році С.В. Журавльовим та А.М. Гриценко у інституті фармакології та хіміотерапії АМН СРСР (Журавльов С.В. із співавт., 1961; Журавльов С.В., Єрмакова З.І., 1964). Етаперазин - один з найбільш активних і найменш токсичних нейролептиків фенотіазинового ряду (Любимов Б.І. 1961; Че-Сі-Пін, 1961). Спектр фармакологічної дії етаперазину такий же, як у багатьох нейролептиків, але має свої особливості (Б.І. Любимов, 1961; Че-Сі-Пін, 1961, Любимов Б.І., Раєвський К.С. 1962; Варламов Ю.Л., Мотовилова Т.П., 1965; Кузнецов О.М. 1967). Етаперазин має сильну антипсихотичну активність (Лаврецька Е.Ф., 1985) і може бути ефективним у хворих, резистентних до інших нейролептиків (Кузнецов О.М., 1964). Разом з тим він виявляє центральний активізуючий вплив, що сприяє виборчій дії на синдроми, які протікають із загальномовністю, в'ялістю, апатією, в першу чергу, із ступорозними проявами, а також на апато-абулічний стан. Етаперазин, як і інші нейролептики, в тій або іншій мірі, знижує ефективну напругу психічних переживань і виявляє позитивний вплив на різноманітні психопатологічні явища. В силу цього він ефективний при найрізноманітних і навіть протилежних етапах: при маніакальному збудженні, з одного боку, і різних депресивних станах, з другого (Авруцький Г.Я. із співавт., 1974; Авруцький Г.Я., Недува А.А., 1981). Етаперазин має певний вплив на симптоми так званого шизофренічного дефекту. Застосовування його у хворих приводить до виразного зменшення таких явищ, як аутизм, емоційна бідність та монотонність, негативізм, манерність. Етаперазин показаний при лікуванні різних психічних захворювань, у клінічній картині яких значне місце посідає продуктивна симптоматика у вигляді марення, галюцинацій та інших психопатологічних порушень. (Кузнецов О.М., 1980). Частіше етаперазин застосовується при шизофренії (Курапова Г.М., 1962; Кузнецов О.М., 1962; Галенко В.Е., Кузнецов О.М., 1963; Кузнецов О.М., 1967; Режанець Р.В., 1968; Клюєв М.А., Бабаян З.А., 1979). Ефективність лікування залежить перш за все від форми, перебігу та ступеню злоякісті шизофреничного процесу. Препарат дає добрий ефект при купіюванні метушні, неспокою, "зверхактивності", при різних психічних захворюваннях похилого віку. Тому він з успіхом використовується у похилому віці (Авруцький Г.Я., Недува А.А., 1981). Як і більшість нейролептиків, етаперазин підсилює дію снодійних, наркотичних та інших засобів, які пригнічують центральну нервову систему, володіє власною, м'якою снодійною і помірною гіпотермічною дією. Етаперазин - активний нейролептичний засіб з сильною протиблювотною дією (Че-Сі-Пін, 1961; Кузнецов О.М., 1967), яка пов'язана з виробничим погнічуванням хеморецепторних пускових "тригерних" зон продовгуватого мозку (Машковський М.Д., 1997), та здатністю усувати ікоту. Як протиблювотне його застосовують в акушерській практиці (при блювоті вагітних), після хірургічного втручання на органах очеревинної порожнини при променевій хворобі і хіміотерапії злоякісних утворень (Че-Сі-Пін, 1961; Машковський М.Д., 1997). Препарат інгибує реакцію окислення етанолу, що каталізується алкогольдегідрогеназом (АДГ) (Щорс Е.І., 1979). Це дозволяє застосовувати етаперазин при алкогольних психозах і для купірування психомоторного збудження алкогольного генезу. Вітчизняною медичною промисловістю етаперазин випускається у вигляді таблеток, що у ряді випадків могло створювати несприятливу ситуацію. Навіть в умовах стаціонару при самому пильному нагляді з боку медичного персоналу тільки 80% хворих регулярно приймають призначені їм ліки (Вовін Р.Н., Вовіна Е.А., 1972). Крім того, необхідність багаторазового на протязі доби прийому таблеток створює відчуття прив'язаності до них. Небайдужа також можливість досягнення більш стійкої концентрації діючої речовини в крові, що краще досягається парентеральним введенням. У зв'язку з цим створена нова лікарська форма етаперазину 3% концентрації на 25% розчині полівінілпіролідону, призначень для внутрим'язового введення, дія якої зберігається на протязі 48 - 72 годин. Лікарські форми, створені на підставі полівінілпіролідону, мають пролонгований характер дії (Кропачов В.А., 1973), полівінілпіролідон не втручається в обмін речовин у організмі (Гаврилова H.I. із співавт., 1972), сприяє поліпшенню розчинності хімічних сполучень, знижує токсичність лікарських речовин (Тєнцова А.І. із співавт., 1962; Хаджай Я.І. із співавт., 1982) і підтримує їх концентрацію на більш стабільному рівні, тому що сповільнює швидкість дифузії лікарських засобів. Ін'єкційна лікарська форма етаперазину має слідуючий склад (у грамах): Етаперазину 3,0 Натрію сульфату безводного 0,1 Натрію метобісульфату 0,1 Кислота аскорбінова 0,2 Натрію хлориду 0,6 Полівінілпіролідону (М.м 35000 ± 5000) 25,0 Води дистильованої для ін'єкцій до 100мл Стерильний розчин готується в ампулах з 1мл для внутрішньом'язових ін'єкцій. Ампули готуються шляхом стерилізації з запаюванням ампули за допомогою CO2 (Кожухова Т.В., 1983). Ін'єкційна лікарська форма етаперазину була перевірена на специфічну активність, протиалкогольну дію, нешкідливість, а також антиалергійну і шкірно-резорбтивну дію. Одержані результати підтвердили ефективність та нешкідливість етаперазину у ін'єкційній лікарській формі. Результати проведених експериментальних досліджень представлені до ФК МОЗ України. Ін'єкційна форма етаперазину дозволена для медичного застосування, витяг з протоколу №3 засідання ФК МОЗ України від 30.03.95p. Розчин етаперазину пролонгованої дії для ін'єкцій одержують слідуючим чином: У місткість вміщують 500мл води для ін'єкцій і розчинюють в ній за вказаному порядку 250 грамів полівінілпіролідону з М.м 35000 ± 5000, 6 грамів натрію хлориду, 1 грам натрію сірковокислого безводного, 1 грам натрію піросірковокислого, 2 грама кислоти аскорбінової. Розчин перемішують. Контролюють pH і вміст етаперазину, який повинен дорівнювати 0,0286 - 0,0315г в 1мл препарату. Потім препарат розливають у ампули шприцевого наповнення місткістю 1мл у асептичних умовах, герметизують та піддають стерилізації при температурі 100°C на протязі 30 хвилин (Т. В. Кожухова, 1983). В основу винаходу покладена задача поліпшення якості препарату шляхом підвищення його стабільності та стандартності. Задача, яка покладена в основу винаходу. вирішується тим, що у відомому способі одержання етаперазину, який включає перемішування компонентів, розлив препарату, його герметизацію і стерилізацію, згідно винаходу, розчин додаткового підлягає стерилізуючій фільтрації. Стерилізуючу фільтрацію виконують перед розливом препарату. Розчин етаперазину пролонгованого для ін'єкцій одержують, згідно з винаходом, слідуючим чином: У місткість вміщують 500мл води для іін’єкцій і розчинюють в ній за вказаному порядку 250 грамів полівінілпіролідону, М.м 35000 ± 5000, 6 грамів натрію хлориду, 1 грам натрію сірковокислого безводного, 1 грам натрію піросірковокислого, 2 грама кислоти аскорбінової. Розчин перемішують, додають 30 грамів етаперазину і доводять місткість водою для ін'єкцій до 1 літру. Розчин перемішують. Контролюють pH і вміст етаперазину, який повинен дорівнювати 0,0285 - 0,0315г в 1мл препарату. Потім розчин подають стерилізуючій фільтрації для відділення бактеріальної контамінації. Для цього використовують фільтри типу "Міліпоре" з діаметром пор 0,45 і 0,22мкм. Фільтрацію проводять при надлишковому тиску 0,5атм. Після стерилізуючої фільтрації препарат розливають у ампули шприцевого наповнення місткістю 1мл у асептичних умовах, герметизують і піддають стерилізації при температурі 100°C на протязі 30 хвилин. Перевагою цього способу є гарантія стерильності препарату як у відношенні мікробів (бактерій, грибки), а також і у відношенні вірусів. Вивчення препарату до ДФ XI вип.2 (розділ стерильності) продемонструвало відповідність до даного тексту. Крім того, ця фільтрація дозволяє значно поліпшити фізичні властивості препарату. Так, при старому способі одержання, відсоток відбраковки складає (мех. включення) 10 - 12%, а при використанні фільтрів "Міліпоре" не більш 3 - 5%. Цей спосіб дозволяє підвищити якість препарату за рахунок зниження механічних включень, відсутності загиблої мікрофлори, підвищення стабільності і стандартності препарату.