Спосіб одержання дигідрохлориду азитроміцину

1 Способ получения дигидрохлорида азитромицина, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие моногидрата азитромицина или дигидрата азитромицина, растворенного в низшем (С1-С4) спирте или низшем (Сз-Сб) кетоне, с 1,6-2 эквивалентами хлористоводородного газа, растворенного в сухом низшем (С1-С4) спирте при концентрации 12-20% (мае /об ) и при температуре от 10 до 15°С, полученный продукт осаждают осадителем при температуре от 10 до 25°С, при соотношении растворителя к осадителю от 1 1,8 до 1 8 (об /об ) и затем выделяют фильтрацией 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что осадителем является простой эфир, в частности диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир Настоящее изобретение относится к новому способу получения дигидрохлорида азитромицина, который является фармацевтически приемлемой солью антибиотика азитромицина, пригодного в качестве антимикробного средства с широким спектром действия Предшествующий уровень техники Азитромицин, полусинтетический антибиотик, представитель класса азалидов (Kobrehel G et al , BE 892357, 7/1982, Bright G M , US 4474768, 10/1984 (обладает широким спектром действия против микробов, включая грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы Его гидратную форму (Sumamed®) используют в лекарственных препаратах, подходящих для перорального введения, для лечения инфекционных бактериальных болезней Те же самые биологические свойства известны для его соли присоединения, дихлорохлорида азитромицина, который, благодаря его хорошей растворимости в водной среде, может быть использован для перорального введения в фармацевтически приемлемых формах (инъекции, вливания) До сих пор в литературе были описаны два способа получения дигидрохлорида азитромицина Согласно Bright (вышеупомянутый патент /США), реакцию взаимодействия азитромицина и пиридингидрохлорида осуществляют в метиленх лориде, и после выпаривания растворителя из водного раствора лиофилизацией выделяют дигидрохлорид азитромицина, при этом его выход составляет 54% Согласно Djokic' et al, I Chem Resarch (M), (M), 1988, 1239-1261 дигидрохлорид азитромицина получают лиофилизацией гидрохлорид ного водного раствора азитромицина (РН 6,4-6,5), при этом его выход составляет 91,6% Мы обнаружили, и это представляет объект изобретения, что дигидрохлорид азитромицина может быть получен таким способом осаждения, который является более приемлемым с экономической и технической точек зрения, чем способы, описанные в литературе до сих пор Технический раствор Было обнаружено, что дигидрохлорид азитромицина может быть получен путем реакции взаимодействия моно- или дигидрата азитромицина, растворенного в низших (С1-С4) спиртах или низших (Сз-Сб (кетонах, с 2 эквивалентами хлористоводородного газа, растворенного в сухом низшем (С1-С4) спирте при концентрации 12-20% (мае /об) и температуре 10-15°С, после чего продукт осаждают путем добавления к реакционной смеси осадителя или путем выливания реакционной смеси в осадитель при температуре 10-25°С Термином "низшие спирты" здесь обозначены такие спирты, как метанол, этанол, н-пропа Зоя О о 41902 ном, і-пропанол, н-бутанол и их изомерные формы Термином "низшие кетоны" (обозначены такие кетоны как диметилкетон, метилэтилкетон, изобутилметилкетон или подобные соединения, в которых хорошо растворимы моно- и дигидрат азитромицина, и которые также смешиваются с осадителями для продукта, например с простыми эфирами, предпочтительно с диизопропиловым эфиром Соотношение растворителя к осадителю может изменяться от 1 1,8 до 1 8, при этом наиболее подходящим соотношением является 1 5,8 (об/об) После окончания добавления по каплям реагирующих веществ реакционную суспензию перемешивают в течение часа в том же самом температурном интервале, после чего полученный дигидрохлорид азитромицина фильтруют, промывают осадителем и сушат в вакууме Способ получения дигидрохлорида азитромицина настоящего изобретения иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается следующими примерами Пример 1 К раствору дигидрата азитромицина (5 г, 0,0064 моля) в изопропаноле (20 мл) добавили по каплям при перемешивании в течение 5 минут при температуре 10-15°С 2,5 мл 18% раствора хлористоводородного газа в сухом изопропаноле (0,0124 моля хлористоводородного газа) Полученную реакционную смесь добавили по каплям при перемешивании в течение 30 минут к диизопропиловому эфиру (130 мл) Перемешивание реакционной смеси продолжали в течение еще одного часа при комнатной температуре, затем осадок отфильтровывали, промывали холодным изопропанолом (5 мл) и сушили в течение 5-ти часов в вакуумной сушилке при 40°С Получили 5,15 г (98,4%) дигидрохлорида азитромицина, точка плавления 186-192°С 1 Н ЯМР /CD3OD/-5 ppm /частей на миллион/ 2,84 /S, 9Н N/ СНз/ h и NCH3/ 3,36 /S, ЗН, ОСН3/ Анализ С38 Н 72 O i 2 N 2 2 HCI Вычислено 8,63 СІ Найдено 0,40% СІ Пример 2 К раствору дигидрата азитромицина (5 г, 0,0064 моля) в ацетоне (10 мл) добавили по каплям при перемешивании в течение 5 минут при температуре 10-15°С 2,5 мл 18% раствора хлористоводородного газа в сухом изопропаноле (0,0124 моля хлористоводородного газа) Затем при поддержании той же температуры в реакционную смесь в течение 1 часа добавили по каплям диизопропиловый эфир (60 мл) После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре осажденную соль отфильтровали Получили 5,2 г (98,9%) дигидрохлорида азитромицина Пример 3 В соответствии со способом, описанным в примере 2, из дигидрата азитромицина (2 г, 0,0025 молей), растворенного в ацетоне (4 мл), путем реакции взаимодействия с 1,15 мл 12,9% раствора хлористоводородного газа в сухом метаноле (0,0041 моля хлористоводородного газа) получили 2,06 г (98,5%) дигидрохлорида азитромицина Пример 4 В соответствии со способом, описанным в примере 1, из моногидрата азитромицина (2 г, 0,026 молей), растворенного в метаноле (8 мл), 1,16 мл 12,9% раствора хлористоводородного газа в сухом метаноле (0,0041 моля хлористоводородного газа) и диизопропилового эфира (16 мл) получили 2,10 г (98,5%) дигидрохлорида азитромицина Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3 - 7 2 - 8 9 (03122) 2 - 5 7 - 0 3