Хелатні комплекси азитроміцину, які мають антацидну дію

Изобретение относится к получению комплексных соединений и соответственно хелатных комплексов антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами, применению их для получения противоязвенных лекарственных средств, к новым комплексным соединениям и соответственно хелатным комплексам антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами. Было известно, что некоторые органические соединения образуют комплексные соединения металла и хелатные соединения металла, в результате чего изменяются их физикохимические свойства (растворимость, стабильность, температура плавления и т.д.) и фармакокинетика, также как и фармакодинамика в биологически активных соединениях. Было описано в [1] образование комплексных соединений Co+2 макролидных антибиотиков, в частности эритромицина, представляющего собой исходное вещество для получения Nметил-11-аза-10-деоксо-10-дигидроэритромицина A (непатентованное наименование азитромицин; патентованное наименование SumamedR (Плива, Загреб, Югославия), в то время как в J. Pharm. Pharmac., 1966, 18, 727 утверждается, что с другими ионами двухвалентных металлов (Cu+2, Ca+2, Mg+2, Ni+2 и Zn+2) не образуются комплексные соединения. Напротив, мы обнаружили, что азитромицин образует комплексные соединения с двухвалентными металлами, приводя к получению продуктов с высокой антибиотической активностью [3]. Было известно, что, среди прочего, гель AlMg применяется в качестве антацидного средства при лечении язвы двенадцатиперстной кишки или язвы желудка, давая облегчение слизистой оболочке желудка и поддерживая pH в желудочном соке в пределах от 4,5 до 5,5. С той же самой целью также использовали некоторые антибиотики для устранения микроорганизмов Helicobacter pylori и Iampylobacter jejum, которые, как утверждают, представляют собой один из факторов, вызывающих развитие и рецидив язвы двенадцатиперстной кишки или желудка. Так как предполагали, что Helicobacter pylori живет в области слизистой оболочки мембраны желудка использовали более высокие дозы и длительности лечения разными антибиотиками. Даже азитромицин не составляет исключения. Было обнаружено, и это является предметом настоящего изобретения, что комплексные соединения и соответственно хелатные комплексы антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами в виде гелей могут использоваться для получения новых противоязвенных лекарственных средств. Комплексные соединения и соответственно хелатные комплексы антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами являются новыми и они представляют собой другой предмет настоящего изобретения. Еще одним предметом настоящего изобретения являются способы получения комплексных соединений и соответственно хелатных комплексов антибиотиков с двухвалентными и/или трехвалентными металлами с высоким выходом, также как и фармацевтических составов, предназначенных для лечения язвенных заболеваний. Особенно необходимо указать азитромицин. В качестве комплексообразующих и хелатообразующих металлов используются металлы II и III группы, которые образуют физиологически переносимые соединения. В частности необходимо указать Mg+2, Al+3, +3 Fe , Rh+3, La+3 и Bi+3. Способ получения комплексных соединений и соответственно хелатных комплексов азитромицина осуществляется путем введения в реакцию антибиотика в виде свободных оснований или солей, в особенности гидрохлоридов, с солями двухвалентных и/или трехвалентных металлов, таких как Mg+2, Al+3, Fe+3, Rh+3, La+3 и Bi+3, в особенности хлоридов, в соотношении 2 : 1, при комнатной температуре, в водном растворе или в водно-спиртовой смеси, при pH 8,0 - 11,0 или с гидроокисями и/или карбонатами металлов, основными салицилатами металлов или их гелями, которые используются в качестве антацидного средства, такими как гидроокись алюминия - карбонат магния, сукральфат и висмут-субсалицилат, в соотношении 1 : 1 до 1 : 4. Процесс наиболее целесообразно проводить с основаниемантибиотиком в спирте, таком как метанол или этанол. Продукт выделяют обычным образом, например, выпариванием растворителя (спирта) из реакционной смеси при пониженном давлении и отделением продукта фильтрацией. Этот продукт вводится известными способами в фармацевтические вещества, в виде гранул или жевательных таблеток или водных суспензий. Было обнаружено, что хелатные комплексы азитромицина с алюминием и магнием в соотношении от 1 : 1 до 1 : 4, в форме гелей, также как и с другими гелями, которые применяются в качестве антацидных средств, удерживаются в течение 24 часов в слизистой области желудка крысы в концентрациях от 1,5 до 60 крат (табл.1 и 2), что превышает минимальные ингибирующую и бактерицидную концентрации для Helicobacter pylori и Campylobacter jejuni; в соответствии с этим указанные препараты более рекомендуются для лечения желудочных заболеваний, таких как язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, чем исходный азитромицин. Наряду с этим, было показано в результате токсикологических исследований, что технологии приготовления лекарственного средства не меняют токсичность активного компонента. Пример 1. В 50мл (0,02моль) раствора азитромицина в 95% этаноле растворяли 0,067г AlCl3 (0,01М раствор по отношению к Al+3) и после доведения pH до 8,6 с помощью 0,1н. NaOH, его перемешивали в течение 1ч при комнатной температуре в потоке азота. После добавления 30мл воды реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении до примерно половины ее объема, после чего ее перемешивали в течение двух часов и pH поддерживали постоянным (Рнстат) на уровне 8,9 с помощью 0,1н. NaOH. Белый осадок отсасывали, промывали с помощью 3 ´ 10мл воды и сушили, что давало 0,68г продукта (89,0%), т.пл. 125 - 128°C. Анализ: Al (метод атомной абсорбционной спектрометрии): Рассчитано, %: 1,77. Получено, %: 1,73. Активность: 852Е/мг Sarcina Lutea ATCC 9341. Пример 2. В соответствии со способом, описанным в примере 1 с единственным исключением, что AlCl3 заменяли добавлением 0,136г FeCl3 ´ 6H2O, а pH сохраняли на уровне 9,0, получали 0,72г светло-серого продукта (92,5%); т.пл. 130 - 133°C. Анализ: Fe (метод атомной абсорбционной спектрометрии): Рассчитано: 3,59%. Найдено: 3,71%. Активность: 840Е/мг Sarcina Lutea ATCC 9341. Пример 3. 0,750г азитромицина загружали в 100мл сосуд и растворяли в 50мл воды при добавлении 1н. HCl (pH примерно 6,0). Затем добавляли 0,136г FeCl3 ´ 6H2O и перемешивали при постепенном доведении величины pH до 8,9 с помощью 0,1н. NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при постоянном значении pH, после чего светло-серый продукт отсасывали, промывали 3 ´ 10мл воды и сушили. Получали 0,70г продукта (89,9%). Анализ продукта был идентичен анализу примера 2. Пример 4. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl3 был заменен добавлением 0,132г RhCl3 ´ 3H2O, получали 0,67г светло-серого продукта (83,6%); т.пл. 120 - 123°C. Анализ: Rh (полярографический метод; 1М пиридина - IM KCl, E1/2 = - 0,40B; SCE (Насыщенный электрод из каломеля): Рассчитано: 6,42%. Найдено: 6,15%. Активность: 834Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341. Пример 5. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl3 был заменен добавлением 0,186г LaCl3 ´ 7H2O, и pH поддерживали на уровне 9,2, получали 0,66г белого продукта (80,5%); т.пл. 118 - 122°C. Анализ: La (метод абсорбционной спектрометрии): Рассчитано: 8,47%. Найдено: 8,10%. Активность: 830Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341. Пример 6. Согласно процессу, описанному в примере 1, с единственным исключением, что AlCl3 был заменен добавлением 0,158г BiCl3, получали 0,70г продукта (82,0%). Анализ: B (метод атомной абсорбционной спектрометрии): Рассчитано: 12,25%. Найдено: 12,00%. Активность: 812Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341. Пример 7. Согласно процессу, описанному в примере 3, с единственным исключением, что FeCl3 был заменен добавлением 0,102г MgCl2 ´ 6H2O, и pH поддерживали на уровне 8,6, получали 0,55г (75,0%) белого продукта. Анализ: Mg (метод атомной абсорбционной спектрометрии): Рассчитано: 1,22%. Найдено: 1,54%. Активность: 850Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341. Пример 8. 5,0г азитромицина загружали в 100мл сосуд и растворили в 50мл метанола. После добавления 5,0г геля гидроокись алюминия - карбонат магния перемешивали в течение 2 часов в потоке азота. Суспензию затем выпаривали до сухого состояния при пониженном давлении и полученный продукт (9,5г) сушили воздухом. Активность: 430Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341. Пример 9. Согласно процессу, описанному в примере 8, с единственным исключением, что 5,0г геля гидроокись алюминия-карбонат магния заменяли на 10,0г этого геля и что использовали 100мл 95% этанола вместо метанола, получали 14,3г продукта. Активность: 295Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341. Пример 10. Согласно процессу, описанному в примере 8, с единственным исключением, что 5,0г геля гидроокись алюминия-карбонат магния заменяли на 20,0г этого геля, получали 23,5г продукта. Активность: 160Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341. Пример 11. Согласно процессу, описанному в примере 8, с единственным исключением, что гель гидроокись алюминия-карбонат магния заменяли на 5,0г сукральфата, получали 9,5г продукта. Активность: 435Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341. Пример 12. Согласно процессу, описанному в примере 8, с единственным исключением, что гель гидроокись алюминия-карбонат магния заменяли 5,0г субсалицилата висмута, получали 9,3г продукта. Активность: 420Е/мг Sarcina lutea ATCC 9341. Пример 81. Аморфный порошок белого цвета, содержание Al (атом, абсорбционный спектрометрический метод) 12,6%, содержание Mg (атомноабсорбционный спектрометрический метод) 2,7%. Соотношение компонент, г: Азитромицин 0,5 Al(OH)3 - MgCO3 0,5 Пример 9'. Аморфный порошок белого цвета, содержание Al 17,5%, содержание Mg 3,2%. Соотношение компонент, г: Азитромицин 0,33 Al(OH)3 -MgCO3 0,66 Пример 10'. Аморфный порошок белого цвета, содержание Al 21,3%, содержание Mg 3,8%. Соотношение компонент, г: Азитромицин 0,2 Al(OH)3 - MgCO3 0,8 Пример 11'. Аморфный порошок белого цвета, содержание Al 9,9%. Соотношение компонент, г: Азитромицин 0,5 Сукральфат 0,5 Пример 12'. Аморфный порошок белого цвета, содержание Bi (атомно-абсорбционный спектрометрический метод) 28,5%. Соотношение компонент, г: Азитромицин 0,5 Bi-субсалицилат 0,5