Бромід l-(-)-енантіомера (ендо, син)-(-)-3-(3-оксі-1-оксо-2-фенілпропокси)-8-метил-8-(1-метилетил)-8-азоніабіцикло[3.2.1]октану з чистотою 90-100% та інгаляційний препарат для інгібування бронхоспазму, викликаного ацетилхоліном

1 Бромід І_-(-)-енантюмера (ендо, син)-(-)-3-(3оксі-1 -оксо-2-фенілпропокси)-8-метил-8-(1 метилетил)-8-азоніабіцикло[3 2 1]оісгану з чистотою 90-100 %, переважно 95-100 % 2 Інгаляційний препарат для інгібування бронхоспазму, викликаного ацетилхоліном, який відрізняється тим, що він містить сполуку згідно з п 1 і, при необхідності, звичайні ДОПОМІЖНІ речовини і/або ІНШІ лікарські речовини Приклад 1 18г броміду іпратропію відокремлюють рідинною хроматографією під тиском на колонці типу Chiracel OD (250 х 20мм) в рухливій фазі, що містить гексан, метанол, етанол і насичений розчин броміду натрію в середовищі спирту у співвідношенні 600 250 150 1 (швидкість потоку бмл/хв, довжина хвилі 254нм, чутливість 0,5 абсорційної одиниці (A U F S Absorbance Units Pull Scale), вихідний розчин 1г броміду іпратропію в середовищі 5мл етанолу + 5мл рухливої фази + 2,5мл концентрованої оцтової кислоти) Шляхом повторної хроматографії і перекристалізації з етанолу одержують І_-(-)-енантюмер, білі кристали т п 239 - 240°С (розкл), питоме обертання [a] D = - 24,06° (с =1,014 Н2О), чистота енантюмера 97,4% (в результаті рідинної хроматографії підтиском) Елементний аналіз і спектр підтверджує наявність вказаної сполуки Активну речовину переводять у інгаляційний препарат, приклади яких приводяться далі Приклади препаратів (дані вказані у вагових відсотках) Приклад 2 Аерозолі Пропонована лікарська речовина 0,005 Сорбіттриолеат 0,1 Монофтортрихлорметан і дифдо 100 О со Ю ю 55391 тордихлорметан у співвідношенні 2 3 Одержану шляхом звичайного перемішування інгредієнтів суспензію вводять у звичайний балон з клапанним пристроєм і розпилювальною головкою При кожному натискуванні виділяється, наприклад, 50мкл суспензії Активна речовина може міститися, при необхідності, і у вищих дозах (наприклад, 0,02ваг %) Замість хлоровмісних пропелентів можна також використовувати альтернативні пропеленти, такі як 1,1,1,2-тетрафторетан і/або 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан Приклад З Інгаляційні порошки Мікронізовані порошки з розміром частинок 0,5 - 7мкм змішують із мікронізованою лактозою і подають, при необхідності, разом з іншими вводять у тверді желатинові капсули Кожна капсула вміщує, наприклад, 0,01 мг активної речовини і 5мг лактози Для інгаляції можна використовувати звичайні інгалятори Приклад 4 Інгаляційні розчини Можна також використовувати рідкі розчини активної речовини, причому для одержання аерозолі можна використовувати, наприклад, пристрій, описаний у міжнародній опублікованій заявці WO 91/14468 При кожному натискуванні виділяється, наприклад, 0,005мг активної речовини Краща біологічна активність І_-(-)-енантюмера порівняно з рацематом підтверджується результатами ДОСЛІДІВ на собаках під наркозом, які показані на малюнку На фіг показано інгібування викликаного ацетилхоліном бронхоспазму (%) в залежності від часу При цьому пунктирна ЛІНІЯ показує інгібування при використанні (ендо,син)-(-)-3-(3-окси-1-оксо2-фенілпропокси)-8-метил-8-(1-метилетил)-8азоніабіцикло[3 2 1]октану, а інша ЛІНІЯ - інгібування при використанні ВІДПОВІДНОГО рацемату Дають риментальним тваринам, а рацемат - 7 експериментальним тваринам Фіг показує, що інгібування викликаного ацетилхоліном бронхоспазму у собаки досягає свого піку (приблизно 55%) через 10 хвилин після введення аерозолю, що містить бромід іпратропію (пунктирна ЛІНІЯ), а через 60 хвилин вже не виявляється інгібування При використанні тієї ж КІЛЬКОСТІ І_-(-)-енантюмера (суцільна ЛІНІЯ), через 10 хвилин досягается 60%-не інгібування, а тільки через 180 хвилин вже не виявляється інгібування Згідно З виміряним періодом напіврозкладу, час дії пропонуємого І_-(-)-енантюмера приблизно в 4 рази довший дм рацемату Для лікування захворювань дихальних шляхів запропоновану лікарську речовину можна також вигідно використовувати в комбінації з іншими лікарськими речовинами, наприклад, Ргміметичними засобами, причому у порівнянні з окремим застосуванням використовувані дози (Ргміметичних засобів становлять 50 -100% Як приклад можна назвати бамбутерол, бітолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, пірбутерол, прокатерол, репротерол, зальбутамол, зальметерол, зульфонтерол, тербуталін, тулобутерол, 1-(2фтор-4-оксифеніл)-2-[4-(1-бензімідазоліл)-2-метил2-бутиламшо]етанол, еритро-5'-окси-8'-(1-окси-2ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)он, 1-(4-амшо-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2трет -бутиламшо)етанол, 1-(4етоксикарбоніламшо-3-ціан-5-фторфеніл)-2-(трет бутиламшо)етанол Можливі комбінації з інгаляційне використовуваними стероїдами, такими як будезонід, беклометазон (або 17,21-дипропюнат), дексаметазон-21ізонікотинат, флунізолід, а також протиалерпчними засобами, такими як динатрій-кромоглікат, недокроміл, епінастин Ці речовини можна також використовувати в рівних або менших дозах, ніж при їхньому окремому застосуванні 5мкг чистого І_-(-)-енантюмера і, ВІДПОВІДНО, ЮМКГ рацемату Чистий І_-(-)-енантюмер дають 5 експе Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24