Спосіб отримання рацемічного омепразолу

Винахід відноситься до нового способу приготування 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил] сулфініл]-1Н-бензимідазолу, відомого під загальною назвою як омепразол. Крім того, винахід також відноситься до виробництва фармацевтичного препарату на його основі і його використання у медицині. Сполука 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил] сулфініл]-1Н-бензимідазолу, відомого під загальною назвою як омепразол, є інгібітором протонного насосу, тобто ефективним засобом для зменшення секреції шлункової кислоти, і є корисним в якості антивиразкового засобу. У більш загальному розумінні, омепразол може бути використаний для лікування захворювань, що пов'язані з шлунковою кислотністю, у ссавців і особливо у людини. Омепразол і терапевтично прийнятні солі його описані у ЕР 5 129.В цьому патенті також описаний спосіб приготування омепразолу і інших структурно споріднених заміщених бензимідазолів. У патент US 5 386 032 описується удосконалений спосіб синтезу омепразолу. Цей спосіб включає операцію окиснення і кінцевої обробки омепразолу. При операції окиснення утилізується mхлорпероксибензонова кислота у розчинній системі, яка містить органічний розчинник і водну фазу з постійною рН. Кінцева обробка включає екстракцію і осадження омепразолу додаванням алкілформіату до водной фази. Інший альтернативний спосіб виготовлення омепразолу описаний у патенті US 5 391 752. В цьому способі використовують монопероксифталат магнію в якості окисника. Омепразол є сульфоксидом і хіральною сполукою з атомом сірки в стереогенному центрі. Таким чином омепразол є рацемічною сумішшю його двох одиничних енантіомерів, R і S-енантіомери омепразолу. Енантіоселективний процес синтезу одиничних онантіоморів омепразолу описаний у W096/02535. При асиметричному окисненні використовують хіральний титановий комплекс для зменшення хіральності. Таким чином є необхідність у новому зручному і більш ефективному способі виробництва рацемічного омепразолу. Метою винаходу є створення нового способу отримання омепразолу. За винаходом 5-метокси-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил]тіо]-1Н-бензимідазол окиснюють до омепразолу в органічному розчиннику з окисником у присутності титанового комплексу, і факультативно, у присутності основи. Винахід відрізняється тим, що омепразол осаджують з реакційної суміші. Після цього омепразол, по суті вільний від солей титану, можливо легко відфільтрувати з реакційної суміші і таким чином позбавитися зайвих втрат часу на операції, так як кінцева обробка включає екстракцію. Таке осадження омепразолу з реакційної суміші є несподіваним, так як відповідні одиничні енантіомери не осаджують з реакційної суміші, якщо використовують подібні умови реакції. Таке осадження омепразолу з реакційної суміші є перевагою і винахід є першим описаним способом приготування омепразолу, в якому немає операції екстрагування. Осадження омепразолу дає декілька наступних переваг. Омепразол є чутливим до кислот і переокиснення, а саме окиснення від сульфоксиду до сульфону. Але, так як обидві ці реакції мають місце у розчиненій фазі, то вони обидві стримуються тим фактом, що омепразол осаджується з реакційної суміші. Таке осадження омепразолу також стримує інші потенційні побічні реакції, наприклад, тепловий розпад омепразолу. Титановий комплекс, прийнятний для каталізу процесу згідно винаходу, отримують з ліганду і титанової(І\/) сполуки, переважно з алкоксиду титану (IV), і факультативно, у присутності додаткової води. Особливо переважним алкоксидом титану (IV) є титан (IV) ізопропоксид чи пропоксид. Кількість титанового комплексу, що використовують у винаході, не є критичною. Кількість , що менша за приблизно 0,50 еквівалентів, у пропорції до сульфиду, є переважною і особливо переважною є кількість у 0,05-0,30 еквівалентів. Але, можливо також використовувати менше ніж 0,05 еквівалентів, а більш низька, ніж 0,05 еквівалентів, границя дається тільки для цілей маніпулювання. Ліганд, що використовують для виробництва титанового комплексу може бути чи ахіральним чи хіральним ліганом, останній є переважним. Корисними ліганами є спирти, такі як диіоли, переважно віциналдіоли. Діол може бути розгалуженим чи не розгалуженим алкілдіолом чи ароматичним діолом. Переважними діолами є естери тартарової кислоти, наприклад, етилові естери. Титановий комплекс також може бути отриманий реакцією тетрахлориду титану з прийнятним лігандом у присутності основи. Крім того, винахід відрізняється тим, що використовують ахіральний ліганд чи суміш стереоізомерів, наприклад, суміш енантіомерів, хірального ліганду. Всі суміші, включаючи рацемічні суміші, входять в границі винаходу. Для отримання титанового комплексу переважно використовують рацемічні суміші хіральних лігандів. Окисник, що використовують, не є вирішальним і може бути вибраний під умови реакції і обладнання, що використовують. Прикладами таких окисників є пероксіасиди, наприклад, mхлорпероксибензолова кислота, і пероксиди, наприклад, гідропероксид кумолу, гідропероксид тертбутилу і пероксид гідрогену, але вони не обмежують границі винаходу. Однією з переваг винаходу є те, що може бути використане менше реактивів і менше корозійних окисників для отримання омепразолу у порівнянні з відомими способами. Кількість окисника за винаходом переважно приблизно один еквівалент, наприклад, 0,9-1,05 еквівалентів, по відношенню до сульфіду. Переважно, як окисник використовують гідропероксид кумолу чи гідропероксид терт-бутилу. Згідно ще одного аспекту винаходу окиснення проводять у присутності основи, наприклад, 0,05-1,0 еквівалентів, переважно 0,15-0,3 еквівалентів. Факультативно, окиснення може бути проведено у відсутності основи. Основа може бути неорганічною чи органічною. Органічні основи є переважними і особливо прийнятними основами є аміни, переважно триетиламін чи Ν,Ν-діізопропілетиламін. Кількість основи, що додається до реакційної суміши не є вирішальною. Окиснення переважно проводять в органічному розчиннику при кімнатній температурі чи вище, наприклад, між 10-60°С. Прийнятними органічними розчинниками є. наприклад, толуол, етилацетат і їм подібні. Толуол є переважним розчинником. Порядок в якому реагенти, а саме титанова сполука, ліганд, основа, розчинник, вода і 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил] тіо]-1Н-бензимідазол, загружають у судину, де проводять реакцію, не має значення і повинен бути пристосований до обладнання, що використовується. Але краще, щоб всі реагенти загружалися у судину перед додаванням окисника. Приготування титанового комплексу може відбуватися при кімнатній чи більший температурі, і/чи на протязі продовженого часу приготування, і у присутності чи відсутності 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)метил]тіо]-1Н-бензимідазолу. За одним з аспектів винаходу титановий комплекс приготовляють у присутності 5-метокси-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил] тіо]-1Н-бензимідазолу. Перевагою винаходу є те, що омепразол осаджається з реакційної суміші без одночасного осадження титанових солей. Завдяки такому осадженню омепразол може бути легко відокремлений від реакційної суміші фільтрацією чи ценрифугуванням і таким чином можна уникнути будь-яких витрат часу на кінцеву процедуру. Спосіб за винаходом можливо також використовувати для виробництва не тільки омепразолу, але також і інших заміщених сульфінілгетероциклічних відомих сполук, наприклад, сполук під загальними назвами ланзопразол, пантопразол, лемінопразол і рабепразол. Наступний приклад ілюструє винахід, але не обмежує його границі, визначені формулою винаходу. Приклад 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил]тіо]-1Н-бензимідазол (15,4г, 46,7ммол) розчинили у толуолі (70мл). Розчин нагріли до 50°С і додали воду (0,030мл). До отриманої суміші додали діетил(D,L)-тартрат (2,02г, 9,78ммол) у толуолі (8мл) і титан(І\/)ізопропоксид (1,33г, 4,68ммол). Суміш охолодили до 30°С і додали діізопропілетиламін (0,962г, 7,44ммол) з наступним додаванням гідропероксид кумолу (8,21г, 53,9ммол). Суміш перемували при 30°С на протязі 5годин і осаджений продукт відфільтрували і промили толуолом (12мл). Вихід склав:13,1г (81%).