Комбінована фармацевтична композиція та методи лікування хвороб або станів, пов’язаних з респіраторними захворюваннями

Реферат: Винахід стосується лікарського препарату для лікування респіраторних захворювань або станів та пов'язаних з ними симптомів, який включає розчини гомеопатично потенційованих форм а) антитіла до брадикініну у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С50, б) антитіла до гістаміну у суміші трьох гомеопатичних розведень С12, С30 та С50, та в) антитіла до морфіну у суміші трьох гомеопатичних розведень C12, С30 та С50. UA 112754 C2 (12) UA 112754 C2 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ Комбінований лікарський засіб до складу якого входить а) активована потенційована форма антитіл до брадикініну, б) активована потенційована форма антитіл до гістаміну та в) активована потенційована форма антитіл до морфіну, включаючи методи лікування гострих та хронічних захворювань та станів дихальних шляхів, та симптоми кашлю. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Вже протягом багатьох століть люди страждають від інфекцій дихальних шляхів та кашлю. Вважається, що ці інфекції, як правило, спричиняються дією мікроорганізмів, таких як бактерії і віруси, які можуть передаватися як повітряним шляхом, так і через прямий контакт. На ранніх стадіях, інфекції, як правило, характеризуються закладенням пазух, що часто супроводжується рясними слизовими виділеннями. Згодом інфекція може поширюватися вниз до горла, бронхів і легенів. Застуда, котра є одним з найбільш розповсюджених захворювань серед людей (котра також відома, як не алергічний риніт, вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів, ГРВІ) є інфекційним захворюванням, котре вже багато століть викликає певні страждання у людства та спричиняє великі часові та матеріальні витрати і є причиною частих візитів до лікарів. Незважаючи на велику кількість процедур, котрі були запропоновані та використані для лікування та/або профілактики інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів і їх симптомів, їх ефективність та побічні дії залишали бажати кращого. Антибіотики, котрі так часто приписують лікарі, є неефективними як теоретично, так і на практиці, оскільки застуда є результатом дії вірусу, а не бактерій (Р. Гонсалес (Gonzales R) та співав. "Призначення антибіотиків лікарями поліклінік дорослим із застудами, інфекціями верхніх дихальних шляхів та бронхітом", журнал Американської Медичної Асоціації "ДЖАМА" (JAMA) від 17 вересня 1997р.; 278 (11) 901-4; А.Г. Майнос (Mainous A.G.) та співав., "Антибіотики та інфекції верхніх дихальних шляхів: чи справді деякі люди вважають, що існують ліки від застуди" журнал "Fam Pract", квітень 1996р.; 42 (4);. 357-61). Безрецептурні засоби від застуди мають локальну дію, діючи проти таких агентів як гістамін (група антигістамінових препаратів, наприклад, Бенадрил (Benadryl) або впливаючи на вегетативну нервову систему (препарати, типу Ефедрин (Ephedrine). Сам кашель є захисним рефлексом. Тим не менш, постійний кашель є ненормальним явищем, і часто його причиною є ГРВІ. Кашель може суттєво погіршити якість життя будь-якої людини, особливо коли він є дуже сильним та/або глибоким. Було доведено, що безрецептурні засоби від кашлю та відхаркувальні препарати є не ефективними. Крім того, більшість таких препаратів мали суттєві побічні ефекти, особливо у дітей. Єдиним рецептурним лікарським засобом від кашлю, ефективність якого була доведена у Американському коледжі пульмонологів, є кодеїн. Однак, також, документально було підтверджено, що похідні кодеїну пригнічують кашель лише при таких дозах, котрі викликають побічні ефекти, такі, наприклад, як шлунково-кишковий запор, седативний ефект та недостатність дихання. Існує лише кілька, фармацевтичних продуктів, котрі діють безпосередньо на збудники кашлю. Таким чином, існує гостра необхідність у створені агента, який був би більш ефективним у профілактиці та/або лікуванні інфекцій верхніх дихальних шляхів, в тому числі застуди і її симптомів. Даний винахід відноситься саме до таких агентів та методів профілактики та/або лікування захворювань верхніх дихальних шляхів, пов'язаних з цим захворюванням станів та симптомів. Терапевтичний ефект надзвичайно розведеної форми (або ультра слабкий розчин) антитіл підсилених гомеопатичною технологією (активована потенційована форма) був винайдений лікарем Олегом І. Епштейном, був виявлений автором даного винаходу. Патент США № 7,582,294 на лікарський засіб для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози, або простатиту шляхом введення активованої гомеопатичної форми антитіл до простатоспецифічного антигену (ПСА). Кініни - це низькомолекулярні пептиди, котрі беруть участь в запальних процесах всилу їх здатності активувати ендотеліальні клітини і, як наслідок, призводити до розширення судин, підвищеної проникності судин, продукування окису азоту, і мобілізації арахідонової кислоти. Брадикінін є одним з найбільш характерних представників цієї групи вазоактивних речовин. А.П. Каплан (Kaplan А.Р.), Джозеф К (Joseph Κ), Μ. Сілверберг (Silverberg M.) "Шляхи утворення брадикініну та запальні захворювання". Журнал "Allergy Clin Immunol". Лютий 2002р. 109 (2) хтор. 195-209. Брадикінін продукується при запаленнях, травмах, опіках, під дією шокового стану, при алергії і певних серцево-судинних захворюваннях. При вивільненні, брадикінін ініціює або підвищує секрецію медіатора з лейкоцитів, який стимулює сенсорні аферентні нервові закінчення. 1 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Рецептори брадикініну грають важливу роль в індукції кашлю. Брадикінін має вазоактивні властивості і викликає кашель, впливаючи на слизові оболонки верхніх дихальних шляхів. Епштейн та співавт., "Наднизькі дози антитіл до медіаторів запалення: Протикашльові властивості антитіл до брадикініну, гістаміну та серотоніну", Бюлетень з Експериментальної Біології та Медицини, Додаток 1, 2003р., стор. 146-149. Відомі наднизькі дози антитіл до брадикініну. Епштейн та співавт., 2003р. Гістаміни причетні до ряду захворювань, у тому числі запалення, бронхіальної астми, алергії, атопічного дерматиту і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Гістамін впливає безпосередньо на специфічні рецептори гістаміну, які бувають чотирьох основних типів, Н1, Н2, НЗ та Н4. Підтипи специфічних рецепторів гістаміну приймають участь у специфічних медичних станах. Антагоністи рецептора Н1 (антигістамінні препарати) широко використовуються при лікуванні алергічних реакцій, в тому числі алергічного риніту (сінної лихоманки), кропив'янки, укусів комах та гіперчутливості до медичних препаратів. Антагоністи рецептора Н2 часто використовуються як інгібітори секреції шлункової кислоти. Вони використовуються в якості препаратів вибору при лікуванні виразкової хвороби, а препаратами другого ряду - при лікуванні Синдрому Золлінгера-Еллісона та для лікування рефлюксного езофагіту. Рецептор НЗ є регулятором вестибулярного апарату (Чавес (Chavez) 2005р.), а рецептор Н4 -бере участь у запальних процесах. Наднизькі дози антитіл до гістаміну виявилися ефективними при лікуванні виразкової хвороби, Крилова та співав., "Противиразкова дія наднизьких доз антитіл до гістаміну в експериментальних умовах", Бюлетень з Експериментальної Біології та Медицини, січень 2003р.; 135 Доповнення 7:80-2. Морфін - це потужний наркотичний знеболюючий засіб, котрий використовується, переважно, для полегшення болю. Морфін використовується також для полегшення симптомів ускладненого дихання, зняття легеневого набряку та кашлю, як заспокійливе, і в боротьбі з діареєю. Морфін, у своїй найбільш значимій дії, є знеболювальним, гіпнотичним засобом, що використовується при дихальній недостатності, як заспокійливе та місцевий анестетик. Морфін вводять за допомогою ін'єкцій, але фармацевтично прийнятних засобів для введення морфіну перорально в якості знеболюючого засобу, як додатку до анестезії, як протикашльового та антидіарейного засобу, в фармацевтичній та медичній практиках не вистачає. Відомі наднизькі дози антитіл до морфіну. Береговий та співавт., "Дія антитіл до морфіну в наднизьких дозах на індукцію довгострокового потенціювання в зрізі гіпокампу щурів з хронічною залежністю від морфіну", Бюлетень з Експериментальної Біології та Медицини, січень 2003р; 135 Доповнення 7:26-8. Існує постійна потреба в нових засобах лікування гострих респіраторних захворювань та кашлю. ОПИС РИСУНКІВ Фіг. 1. - Відображає зміни у інтенсивності нічного кашлю, що вимірюється на основі Шкали інтенсивності кашлю, зміни у середніх показниках І групи (%). Фіг. 2. - Відображає зміни у інтенсивності денного кашлю, що вимірюється на основі Шкали інтенсивності кашлю, зміни у середніх показниках І групи (%). СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до лікарських засобі та методів лікування та профілактики захворювань верхніх дихальних шляхів та пов'язаних з цим захворюванням станів та симптомів. За одним аспектом, цей винахід представляє комбінований лікарський засіб до складу якого входить а) активована потенційована форма антитіл до брадикініну, б) активована потенційована форма антитіл до гістаміну та в) активована потенційована форма антитіл до морфіну. У іншому варіанті, цей винахід представляє комбінований лікарський засіб до складу якого входить а) активована потенційована форма антитіл до брадикініну, б) активована потенційована форма антитіл до гістаміну та в) активована потенційована форма антитіл до морфіну, де антитіло відноситься до всього брадикініну або його фрагментів. У іншому варіанті, цей винахід представляє комбінований лікарський засіб до складу якого входить а) активована потенційована форма антитіл до брадикініну, б) активована потенційована форма антитіл до гістаміну та в) активована потенційована форма антитіл до морфіну, де антитіло відноситься до всього гістаміну або його фрагментів. У одному варіанті комбінований лікарський засіб даного аспекту винаходу включає активовану потенційовану форму антитіл до брадикініну у формі суміші 2 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гомеопатичних розведень (С12, С30 та С50) або (С12, С30 та С200), імпрегнованих у твердий носій. Відповідно, активована потенційована форма антитіл до гістаміну у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, С30 та С50) або (С12, С30 та С200), може також бути імпрегнована у твердий носій. Так само, імпрегнується активована потенційована форма антитіл до морфіну у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, С30 та С50) або (С12, С30 та С200). У іншому варіанті комбінований лікарський засіб даного аспекту винаходу включає активовану потенційовану форму антитіл до гістаміну у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, С30 та С50) або (С12, С30 та С200), імпрегнованих у твердий носій. Відповідно, активована потенційована форма антитіл до брадикініну у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, С30 та С50) або (С12, С30 та С200), може також бути імпрегнована у твердий носій. Так само, імпрегнується активована потенційована форма антитіл до морфіну у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, С30 та С50) або (С12, С30 та С200). За ще одним варіантом комбінований лікарський засіб даного аспекту винаходу включає активовану потенційовану форму антитіл до морфіну у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, СЗО та С50) або (С12, С30 та С200), імпрегнованих у твердий носій. Відповідно, активована потенційована форма антитіл до брадикініну у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, С30 та С50) або (СІ2, С30 та С200), може також бути імпрегнована у твердий носій. Так само, імпрегнується активована потенційована форма антитіл до гістаміну у формі суміші гомеопатичних розведень (С12, С30 та С50) або (С12, С30 та С200). Активована потенційована форма антитіл до брадикініну, переважно, є моноклональним, поліклональним або природним антитілом, серед типів якого, більша перевага надається поліклональному антитілу. У одному варіанті даного аспекту винаходу, активована потенційована форма антитіл до брадикініну готується шляхом здійснення послідовних сотенних розведень, що супроводжуються струшуванням кожного розведення. Активована потенційована форма антитіл до гістаміну, переважно, є мноклональним, поліклональним або природним антитілом, серед типів якого, більша перевага надається поліклональному антитілу. У одному варіанті даного аспекту винаходу, активована потенційована форма антитіл до гістаміну готується шляхом здійснення послідовних сотенних розведень, що супроводжуються струшуванням кожного розведення. Активована потенційована форма антитіл до морфіну, переважно, є мноклональним, поліклональним або природним антитілом, серед типів якого, більша перевага надається поліклональному антитілу. У одному варіанті даного аспекту винаходу, активована потенційована форма антитіл до морфіну готується шляхом здійснення послідовних сотенних розведень, що супроводжуються струшуванням кожного розведення. За іншим аспектом, даний винахід відноситься до методу лікування респіраторних захворювань або станів. За цим методом відповідним пацієнтам вводять а) активовану потенційовану форму антитіл до брадикініну, б) активовану потенційовану форму антитіл до гістаміну та в) активовану потенційовану форму антитіл до морфіну. Ці форми антитіл, переважно, вводяться у формі комбінованого лікарського засобу. За іншим аспектом, даний винахід відноситься до методу лікування пацієнтів, що страждають від респіраторних захворювань або станів, за яким вводять комбінований лікарський засіб, котрий складається з а) активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, б) активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та в) активованої потенційованої форми антитіл до морфіну. У одному варіанті респіраторним захворюванням або станом є вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів. У іншому варіанті респіраторним захворюванням або станом є гостра вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів. За ще одним варіантом респіраторним захворюванням або станом є хронічна вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів. За ще одним аспектом, даний винахід відноситься до методу лікування пацієнтів, що страждають від симптомів респіраторних захворювань або станів, за яким вводять комбінований лікарський засіб, котрий складається з а) активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, б) активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та в) активованої потенційованої форми антитіл до морфіну. У одному варіанті симптомом респіраторного захворювання є кашель. Інший варіант винаходу передбачає введення від однієї до двох лікарських форм активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, від однієї до двох лікарських форм 3 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та від однієї до двох лікарських форм активованої потенційованої форми антитіл до морфіну, кожна з яких вводиться від одного до чотирьох разів на день. Кожна форма антитіл від однієї до двох лікарських форм, вводиться, переважно, два рази на день. У переважному варіанті даного аспекту винаходу передбачається введення від однієї до двох лікарських форм комбінованого лікарського засобу, що складається з а) активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, б) активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та в) активованої потенційованої форми антитіл до морфіну, кожна з яких вводиться від одного до чотирьох разів на день. Кожна форма антитіл від однієї до двох лікарських форм, вводиться, переважно, два рази на день. За іншим варіантом даного аспекту винаходу, котрому надається більша перевага, комбінований лікарського засіб вводиться у єдиній лікарській формі, що складається з а) активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, б) активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та в) активованої потенційованої форми антитіл до морфіну, переважно, два рази на день. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС Даний винахід буде продемонстровано з посиланням на формулу винаходу. Нижче, у глосарії, будуть наведені тлумачення понять використаних у таблицях. Термін "антитіло", у тому, значені, у якому він використовується у цьому документі, означає імуноглобулін, який специфічно прив'язується до, і таким чином визначається як зв'язаний з, певною просторовою і полярною організацією іншої молекули. Як зазначено у переліку, антитіла можуть включати в себе повний імуноглобулін або його фрагмент, можуть бути природними, поліклональними або моноклональними, та можуть включати в себе різні класи та ізотипи, такі як IgA, IgD, ІgЕ, lgG1, lgG2a, lgG2b та lgG3, ІgМ. Тоді як їх фрагменти можуть включати в себе Fab, Fv та F (ab')2, Fab' і т.і. Форма однини "антитіло", означає також форму множини цього терміну - "антитіла". Термін "активована потенційована форма" або "потенційована форма" відповідно, що використовується у цьому документі по відношенню до антитіл означає продукт гомеопатичного потенціювання будь-якого базового розчину антитіл. "Гомеопатичне потенціювання" означає використання методу гомеопатії задля наділення відповідної субстанції базового розчину терапевтичною дією гомеопатичного препарату. "Гомеопатичне потенціювання" може включати в себе, здійснення послідовних повторюваних розведень, поєднаних з зовнішніми методами обробки, такими, наприклад, як вертикальне (механічне) струшування. Іншими словами, відповідно до технології виготовлення гомеопатичних препаратів, базовий розчин антитіла піддають здійсненню послідовних повторюваних розведень та багаторазовому вертикальному струшуванню кожного отриманого розчину. Бажана концентрація базового розчину антитіл в розчиннику, що, як правило, складається з води або суміші води та етилового спирту, складає приблизно від 0,5 до 5,0 мг/мл. Процедура підготовки кожного компонента, тобто розчину антитіла, передбачає використання суміші трьох водних або водно-спиртових розведень 12 30 200 базового матричного розчину (матричної настоянки) антитіл розведених у 100 , 100 та 100 разів відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням (С12, С30 та С200) або використання суміші трьох водних або водно-спиртових розведень базового матричного 12 30 50 розчину (матричної настоянки) антитіл розведених у 100 , 100 та 100 разів відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням (С12, С30 та С50). Приклади гомеопатичного потенціювання описані в патентах США № 7,572,441 та 7,582,294, котрі у повній формі та з визначеною цим документом метою, зазначаються у цій заявці у якості посилань. У той час, коли термін "активована потенційована форма" використовується у патентних формулах винаходу, термін "наднизькі дози (ННД)» використовується в прикладах. Термін "наднизькі дози" став професійним терміном в даній області шляхом дослідження та використання гомеопатично розведених та потенційованих форм речовини. Термін "наднизька доза" або "наднизькі дози" є взаємозамінними і, в першу чергу, є синонімами терміну "активована потенційована форма", що використовується у патентних формулах винаходу. Іншими словами, антитіло вважається таким, що представлено у "активованій потенційований формі" або у "потенційованій формі" за умови наявності трьох факторів. Поперше, "активована потенційована" форма антитіла є продуктом процесу підготовки, прийнятого у сфері виготовлення гомеопатичних препаратів. По-друге, "активована потенційована" форма антитіла повинна мати біологічну активність, визначену методами, прийнятими у сучасній фармакології. І, по-третє, біологічна активність, продемонстрована "активованою потенційованою формою антитіла" не може бути обумовлена наявністю молекулярної форми антитіл у кінцевому продукті гомеопатичного процесу. 4 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, активована потенційована форма антитіла може бути отримана шляхом піддавання базових, ізольованих антитіл в молекулярній формі низці послідовних розведень у поєднанні з зовнішніми впливом, таким як механічне струшування. При зменшенні концентрації, зовнішня обробка, може також супроводжуватися такими процесами, як, вплив ультразвукових, електромагнітних або інших фізичних факторів. В. Швабе (V. Schwabe) "Гомеопатичні препарати", М., 1967 р. Патенти США № 7,229,648 та № 4,311,897, котрі у повній формі та з визначеною цим документом метою, зазначаються у ньому у якості посилань, описують ті процеси, котрі є прийнятними методами гомеопатичного потенціювання в області виготовлення гомеопатичних препаратів. Результатом цієї процедури є рівномірне зменшення базової молекулярної форми антитіл у концентрації молекул. Процедура повторюється до тих пір поки не буде отримана бажана гомеопатична потенція. Для окремого виду антитіла, необхідні гомеопатичні потенції можна визначити шляхом піддавання проміжних розведень біологічним тестам за відповідною фармакологічною моделлю. "Гомеопатичне потенціювання" може включати в себе, здійснення послідовних повторюваних розведень, поєднаних з зовнішніми методами обробки, такими, наприклад, як (механічне) струшування. Іншими словами, відповідно до технології виготовлення гомеопатичних препаратів, базовий розчин антитіла піддають здійсненню послідовних повторюваних розведень та багаторазовому вертикальному струшуванню кожного отриманого розчину. Бажана концентрація базового розчину антитіл в розчиннику, що, як правило, складається з води або суміші води та етилового спирту, складає приблизно від 0,5 до 5,0 мг/мл. Процедура підготовки кожного компонента, тобто розчину антитіла, передбачає використання суміші трьох водних або водно-спиртових розведень базового матричного розчину (матричної настоянки) 12 30 200 антитіл розведених у 100 , 100 та 100 разів відповідно, що еквівалентно гомеопатичним розведенням С12, С30 та С200 або використання суміші трьох водних або водно-спиртових 12 розведень базового матричного розчину (матричної настоянки) антитіл розведених у 100 , 30 50 100 та 100 разів відповідно, що еквівалентно сотенним гомеопатичним розведенням (С12, С30 та С50). Приклади отримання бажаної потенції також наведені у патентах США № 7,229,648 та 4,311,897, котрі у повній формі та з визначеною цим документом метою, зазначаються у ньому у якості посилань. Процедура, що застосовується по відношенню до "активованих потенційованих" форм антитіл та описується в цьому документі, більш детально представлена далі. Існувало дуже багато протиріч щодо лікування суб'єктів дослідження гомеопатичними препаратами. Хоча даний винахід і оснований на застосуванні прийнятих гомеопатичних процесів для отримання "активованих потенційованих" форм антитіл, з точки зору дії, на суб'єктів дослідження, даний винахід посилається не лише на гомеопатію. Винахідником цього способу застосування було несподівано виявлено і, у прийнятій фармакологічній моделі, в повній мірі продемонстровано, що розчинник, у кінцевому рахунку, отриманий в результаті здійснення декількох послідовних розведень базової молекулярної форми антитіла, має чітко встановлену дію, котра жодним чином не пов'язана з наявністю слідів молекулярної форми антитіл у цільовому розведені. "Активована потенційована" форма антитіл, мова про яку іде у цьому документі, була перевірена на біологічну активність за допомогою прийнятних фармакологічних моделей, а саме експерименту у пробірці ("in vitro") або експерименту на живих організмах ("in vivo"), використовуючи придатну тваринницьку модель. Експерименти зазначені нижче демонструють біологічну активність за обраними моделями. Окрім цього, результати клінічних досліджень на людях, котрі представлені у цьому документі нижче, також містять докази, що свідчать про те, що дія, що спостерігалася у тваринницькій моделі може бути легко перенесена на терапію, призначену для застосування у людей. Дослідження людського організму також свідчать про наявність "активованих-потеційованих форм", що описуються у цьому документі, для лікування зазначених вище захворювань та розладів, котрі у медичній практиці відносяться до патологічних станів людського організму. Крім того, заявлена "активована потенційована" форма антитіла включає тільки ті розчини або тверді лікарські засоби, біологічну активність котрих не можна пояснити наявністю молекулярної форми антитіл, що залишилися від базового розчину. Іншими словами, хоча і передбачається, що "активована потенційована" форма антитіл може містити сліди базової молекулярної форми антитіла, кваліфікований фахівець в цій області, з будь-якою долею вірогідності, не може записати виявлену у фармакологічних моделях біологічну активність на залишки молекулярної форми антитіл, оскільки концентрація молекулярної форми антитіл, що залишається після здійснення послідовних розведень, є вкрай низькою. Оскільки винахід не обмежений будь-якою конкретною теорією, біологічна активність "активованої потенційованої" 5 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 форми антитіл даного винаходу, не можна віднести на рахунок базової молекулярної форми антитіла. Перевага надається "активованій потенційованій формі антитіла" у рідкій чи твердій формі, в котрих концентрація молекулярної форми антитіла нижча за ліміт виявлення при застосуванні прийнятних аналітичних методик таких, наприклад, як капілярний електрофорез та Високоефективна Рідинна Хроматографія (ВЕРХ). Особлива перевага надається "активованій потенційованій формі антитіла" у рідкій чи твердій формі, в котрих концентрація молекулярної форми антитіла нижча числа Авогадро. У фармакології молекулярних форм терапевтичних речовин, звичайною практикою є створення кривої "доза-реакція", у якій рівень фармакологічної відповіді відображається в залежності від концентрації препарату з активним компонентом, що вводиться суб'єкту дослідження або перевіряється in vitro. Мінімальний рівень препарату, котрий продукує будь-яку видиму реакцію, називається пороговою дозою. Особливо передбачено, що "активована потенційована" форма антитіл містить молекулярне антитіло, якщо таке передбачено, у концентрації, що нижча за порогову дозу, визначену для молекулярної форми антитіла для даної біологічної моделі. Термін "Шкала інтенсивності кашлю" уособлює анкету, котра використовується для суб'єктивного оцінювання інтенсивності кашлю у денний та нічний періоди пацієнтами, і містить наступні питання, що оцінюються за п'яти бальною шкалою від 0 до 5: Денний кашель: 0 балів - кашель відсутній; 1 бал - короткотривалий кашель; 2 бали - кашель, що триває упродовж двох короткотривалих періодів; 3 бали - частий кашель, який не заважає щоденній діяльності; 4 бали - частий кашель, який заважає щоденній діяльності; 5 балів - постійний кашель упродовж більшої частини дня. Нічний кашель: 0 балів - кашель відсутній; 1 бал - кашель лише коли прокидаєшся/коли лягаєш спати; 2 бали - кашель, що будить серед ночі один раз або рано в ранці; 3 бали - часті пробудження через кашель; 4 біли - частий кашель упродовж більшої частини ночі; 5 балів - постійний кашель. Даний винахід представляє комбінований лікарський засіб до складу якого входить а) активована потенційована форма антитіл до брадикініну, б) активована потенційована форма антитіл до гістаміну та в) активована потенційована форма антитіл до морфіну. Як вже було зазначено у цьому документі, кожен окремий компонент даної комбінації, відомий своєю медикаментозною дією. Однак, винахідниками даного лікарського засобу, було несподівано, виявлено, що застосування саме комбінації зазначених форм антитіл суттєво знижує симптоми кашлю та допомагає при лікуванні респіраторних захворювань верхніх дихальних шляхів. Відповідно до цього аспекту винаходу, комбінований лікарський засіб може бути як у рідкій, так і у твердій формі. Кожна активована потенційована форма антитіл, що входить до складу лікарського засобу, виготовляється з базової молекулярної форми антитіла шляхом застосування процесів, прийнятих у гомеопатичній практиці. Базові антитіла можуть бути моноклональними або поліклональними антитілами, отриманими за результатами знаних та використовуваних процесів таких, наприклад, як ті, що описані в Імунотехнологіях, Г. Фрімель (G. Frimel), Μ., "Медицина" (Meditsyna), 1987 p., crop. 9-33; "Людські антитіла" "Моноклональні та рекомбіновані антитіла, 30 років потому" Е. Лаффлі (Laffly Ε.), P. Содойер (Sodoyer R.) - 2005 p. - Том 14. - № 1-2, стор. 33-55, що зазначаються у цьому документі у якості посилань. Моноклональні антитіла можна отримати, наприклад, за допомогою технології гібридоми (моноклонування). Початкова стадія процесу включає імунізацію, що основана на принципах, що розвиваються вже під час виготовлення поліклональних антисироваток. На подальших етапах роботи здійснюється продукування гібридних клітин, що генерують клони антитіл однакової структури. їх індивідуальне виведення здійснюється з використанням тих же методів, що і у випадку підготовки поліклональної сироватки. Поліклональні антитіла можна отримати за допомогою активної імунізації тварин. Для цього, відповідним тваринам (наприклад, кролям) проводять серію ін'єкцій відповідного антигену, будьто брадикініну, гістаміну чи морфіну. Імунна система тварин генерує відповідні антитіла, які збираються у тварин відомим всім способом. Ця процедура дозволяє виготовити моноспецифічну сироватку багату антитілами. За бажанням, сироватку, що містить антитіла можна очистити, наприклад, за допомогою афінної хроматографії, фракціонування шляхом осаджування солей або іонно-обмінної 6 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хроматографії. В результаті, очищена, збагачена антитілами сироватка може бути використана в якості базового матеріалу для виготовлення активованої потенційованої форми антитіл. Бажана концентрація базового розчину антитіл в розчиннику, що, як правило, складається з води або суміші води та етилового спирту, складає приблизно від 0,5 до 5,0 мг/мл. Процедура підготовки кожного компоненту комбінованого препарату передбачає використання суміші трьох водних або водно-спиртових розведень базового матричного 12 30 50 розчину антитіл розведених у 100 , 100 та 100 раз відповідно, що еквівалентно 12 30 200 гомеопатичним розведенням С12, С30 та С50 або у 100 , 100 та 100 раз відповідно, що еквівалентно гомеопатичним розведенням С12, С30 та С200. Для підготовки твердої лікарської форми, твердий носій обробляється необхідним розведенням, отриманим за допомогою відповідного гомеопатичного процесу. Для отримання єдиного блоку лікарського засобу, що складається з комбінації винаходу, масу носія імпрегнують з кожним окремим розведенням. Для підготовки бажаної комбінації лікарського засобу, підходять обидва способи імпрегнації. За обраною модифікацією, базовим матеріалом, що використовується для виготовлення активованої потенційованої форми, котра входить до складу комбінованого лікарського засобу даного винаходу, є поліклональне, отримане з тваринної моделі антитіло до відповідного антигену, а саме, брадикініну, гістаміну або морфіну. Для отримання активованої потенційованої форми поліклональних антитіл до брадикініну, обраний антиген може бути введений в якості іммуногена лабораторним тваринам, бажано, кролям. Наступна Послідовність № 1 брадикініну розглядається як прийнятий антиген: Послідовність №1 (SEQ ID NO 1). Arg Pro Pro Giy Phe Ser Pro Phe Arg 1 5 9 Прикладом процедури підготовки стартових поліклональних антитіл до брадикініну може слугувати процедура описана далі. За 7-9 днів до забору крові, кролям проводять від 1 до 3х внутрішньовенних ін'єкцій потрібного антигену, щоб збільшити рівень поліклональних антитіл в системі кровообігу. При імунізації, беруться зразки крові для перевірки рівня антитіл. Як правило, максимальний рівень імунної реакції розчинного антигену досягається протягом 40-60 днів після першої ін'єкції антигену. По закінченні першого циклу імунізації, у кролів починається 30-денний реабілітаційний період, після якого проводиться повторна імунізація ще 1-3 внутрішньовенними ін'єкціями. Для отримання антисироватки, що містить потрібні антитіла, кров імунізованих кролів збирають та поміщають в 50 мл центрифужні пробірки. Згустки продукту, що утворюються на стінках пробірок видаляються дерев'яною лопаткою, і стрижень поміщають в згусток по центру пробірки. Потім, кров на одну ніч поміщають в холодильну камеру при температурі близько 40 °C. Наступного дня, згусток на лопатці видаляють, а рідину, що залишилася, центрифугують протягом 10 хвилин при 13000 обертів за хвилину. Надосадова рідина є цільовою антисироваткою. Отримана антисироватка, як правило, жовтого кольору. 20 % NaN3 (вагова концентрація) додається до антисироватки до кінцевої концентрації 0,02 % і, до використання, зберігається в замороженому стані при температурі -20° С або без NaN3 - при температурі 70 °C. Для сепарації цільових антитіл до брадикініну з антисироватки, використовується наступна послідовність твердофазної абсорбції: 10 мл антисироватки кролів двічі розбавляють 0,15 Μ NaCI, після чого додають 6,26 г Na2SO4, перемішують і витримують протягом 12-16 годин при температурі 4 °C. Осад видаляється центрифугуванням, розводять в 10 мл фосфатного буферного розчину і діалізують у тому ж розчині протягом ночі при кімнатній температурі. Після видалення осаду, розчин наноситься на стовпчик ДЕАЕ-целюлози збалансований фосфатним буферним розчином. Фракція антитіла визначається шляхом вимірювання оптичної щільності елюату при 280 нм. Виділені неочищені антитіла очищають за допомогою афінної хроматографії додаючи отримані антитіла брадикініну, розташовані на нерозчинній матриці хроматографічного носія, з подальшим вивільненням концентрованими водними розчинами солей. Отриманий, в результаті, буферний розчин використовується в якості стартового розчину для процесу гомеопатичних розведень, який використовується для підготовки активованих потенційованих форм антитіл. Переважна концентрація стартового матричного розчину антигенно-очищених поліклональних антитіл кролика до брадикініну становить 0,5-5,0 мг/мл, бажано 2,0-3,0 мг/мл. 7 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поліклональні антитіла морфіну можна також отримати за допомогою вище описаної методології по отриманню антитіл брадикініну, використовуючи, для цього, гемісукцинат кон'югований з гемоцианіном лімфи равлика (KLH) у якості імуногенна. Поліклональні антитіла гістаміну, котрий є біогенним аміном (4-(2-аміноетил)-імідазол або бета-імідазоліл етиламін хімічної формули C5H9N3) можна також отримати за допомогою вище описаної методології, використовуючи ад'ювант та дигідрохлорид гістаміну, що використовується для масового виробництва. Активовану потенційовану форму антитіл даного винаходу можна отримати шляхом гомеопатичного потенціювання використовуючи базовий розчин. Як правило, застосовується метод пропорційного пониження концентрації, котрий передбачає серійне розведення 1 частини кожного попереднього розчину (починаючи з базового) в 9 частинах (для десяткового розведення), або в 99 частинах (для сотенного розведення), або в 999 частинах (для тисячних розведень) нейтрального розчинника, починаючи з концентрації базового розчину антитіл в розчиннику, переважно, водної чи водно-спиртової суміші, в об'ємі від 0,5 до приблизно 5,0 мг/мл, в поєднанні з зовнішнім впливом. Як правило, під зовнішнім впливом розуміють багаторазове вертикальне струшування (динамізацію) кожного розведення. Для кожного подальшого розведення до моменту досягнення необхідного рівня активності, або фактору розведення, використовуються окремі контейнери. Цей метод є загальноприйнятим у гомеопатичній практиці. Для прикладу, дивіться, В. Швабе (V. Schwabe) "Гомеопатичні лікарські засоби", М., 1967 р., стор. 14-29, що зазначається у цьому документі у якості посилання. Наприклад, для приготування 12-сотенного розведення (позначається С12), одну частину базового матричного розчину антитіл до брадикініну концентрацією 3,0 мг/мл розбавляють в 99 частинах нейтрального водного або водно-спиртового розчину (переважно, 15 % етилового спирту), а потім багато разів (10 і більше) струшують у вертикальному положенні, щоб створити перше сотенне розведення (позначається як С1). Друге сотенне розведення (С2) отримують з 1го сотенного розведення С1. Для підготовки 12-го сотенного розведення (С12) ця процедура повторюється 11 разів. Таким чином, 12-е сотенне розведення (С12) - це розчин отриманий у результаті 12 серійних розведень однієї частини базового матричного розчину антитіл до брадикініну концентрацією 3,0 мг/мл у 99 частинах нейтрального розчинника в різних контейнерах, що еквівалентний сотенному гомеопатичному розведенню С12. Аналогічні процедури з відповідним коефіцієнтом розбавлення проводяться для отримання розведень С30, С50 і С200. Для перевірки активності проміжні розведення можна перевірити використовуючи будь-яку, необхідну вам, біологічну модель. Переважними активованими потенційованими формами для обох антитіл, що входять до складу комбінації винаходу, є суміш розведень С12, С30 та С50 або С12, С30 та С200. При використанні суміші різних гомеопатичних розведень (в основному сотенних) активної речовини у якості біологічно активних рідких компонентів, кожен компонент лікарського засобу (наприклад, С12, С30, С50, С200) готується окремо відповідно до вище згаданої процедури до моменту отримання від наступного до останнього розведення (наприклад, до моменту отримання С11, С29 та С199 відповідно), а потім по одній частині кожного компоненту додають до контейнерів, дотримуючись складу суміші, і змішують з необхідною кількістю розчинника (наприклад, з 97 частинами для сотенного розведення). Можна використовувати активну речовину як суміш різних гомеопатичних розведень, наприклад, десяткових та/або сотенних (D20, С30, С100 або С12, С30, С50 або С12, С30, С200 і т.д.), ефективність яких визначається експериментально, шляхом тестування розведення у відповідній біологічній моделі, наприклад, у тих моделях, котрі описані у розділі "Приклади" цього документу. В ході зниження потенціювання та концентрації, вертикальне струшування може бути замінено зовнішнім впливом ультразвуку, електромагнітних полів або будь-якого аналогічного зовнішнього чинника, прийнятного до використання у гомеопатичній практиці. Як правило, лікарський засіб, передбачений цим винаходом, може бути як у рідкій, так і у твердій формі. Переважно, рідка форма лікарського засобу є сумішшю активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та активованої потенційованої форми антитіл до морфіну у співвідношенні 1:1. Кращим рідким носієм є вода або водно-спиртова суміші. Як правило, лікарський засіб у твердій формі готується з гранул фармацевтично прийнятного носія, який попередньо був насичений водним або водно-спиртовим розведенням активованої потенційованої форми антитіл. Тверда лікарська форма може бути в будь-якій формі, відомій у фармацевтичній галузі, а саме, у формі таблеток, капсул, пастилок і т.д. У якості неактивних фармацевтичних інгредієнтів можна використовувати глюкозу, сахарозу, 8 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мальтозу, крохмаль, ізомальтозу, ізомальт та інші моно-оліго-і полісахариди, використовувані при виробництві фармацевтичних препаратів, а також технологічні суміші зазначених вище неактивних фармацевтичних інгредієнтів з іншими фармацевтично прийнятними наповнювачами, такими, наприклад, як ізомальт, кросповідон, цикламат натрію, натрію сахарин, безводна лимонна кислота і т.д., у тому числі мастильні матеріали, розпушувачі, сполучні речовини і барвники. Переважними носіями є лактоза та ізомальт. До складу фармацевтичної лікарської форми можуть додатково входити стандартні фармацевтичні наповнювачі такі, наприклад, як мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію та лимонна кислота. Як правило, лікарський засіб у твердій формі готується з гранул фармацевтично прийнятного носія, який попередньо був насичений водним або водно-спиртовим розведенням активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та активованої потенційованої форми антитіл до морфіну. Переважним носієм є ізомальт. До складу фармацевтичної лікарської форми можуть додатково входити стандартні фармацевтичні наповнювачі такі, наприклад, як мікрокристалічна целюлоза, стеарат магнію та кросповідон. Приклад отримання стандартної твердої лікарської форми представлено нижче. Для підготовки твердої форми для перорального застосування, гранули ізомату імпрегнують з водними або водно-спиртовими розчинами активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та активованої потенційованої форми антитіл до морфіну у співвідношенні 1 кг розчину антитіл на 5 або 10 кг лактози (від 1:5 до 1:10). Щоб здійснити імпрегнування, гранули ізомату піддають насиченню зрошенням в псевдозрідженій киплячій бані (наприклад, "Huttlin Pilotlab", виробництва компанії Hdttlin GmbH) з наступним сушінням за допомогою нагрітого потоку повітря при температурі нижче 40 °C. Певна вирахувана кількість висушених гранул (від 9,5 до 98 вагових частин), насичених активованою потенційованою формою антитіл поміщають в змішувач і змішують з від 2 до 88 ваговими частинами "ненасиченого" чистого ізомату (використовується в цілях скорочення витрат, спрощення і прискорення технологічного процесу без зниження ефективності лікування), разом з від 0,5 до 0,7 вагових частин цикламат натрію, від 0,1 до1,5 вагових частин стеарат магнію, від 0,05 до 0,07 вагових частин натрію сахарид та від 1 до 1,5 вагових частин лимонної кислоти. Отриману таблетовану масу рівномірно змішують та таблетують методом прямого напівсухого пресування (наприклад, під пресом для таблетування Корша - XL 400), щоб сформувати від 150 до 500 мг пігулок круглої форми, масою переважно 250 мг. Після таблетування, отримуємо 250 мг таблетки насичені водно-спиртовим розчином (3,0-6,0 мг/таблетка) у поєднанні з активованою потенційованою формою антитіл до брадикініну, активованою потенційованою формою антитіл до гістаміну та активованою потенційованою формою антитіл до морфіну. Кожен компонент комбінації, що використовується для імпрегнування носія представлений у формі суміші сотенних гомеопатичних розведень С12, С30 та С50 або суміші сотенних гомеопатичних розведень С12, С та С200. За іншим варіантом, для підготовки твердої форми для перорального застосування, 100-300 мкм гранули лактози імпрегнують з водними або водно-спиртовими розчинами активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та активованої потенційованої форми антитіл до морфіну у співвідношенні 1 кг розчину антитіл на 5 або 10 кг лактози (від 1:5 до 1:10). Щоб здійснити імпрегнування, гранули лактози піддають насиченню зрошенням в псевдозрідженій киплячій бані (наприклад, "Huttlin Pilotlab", виробництва компанії Huttlin GmbH) з наступним сушінням за допомогою нагрітого потоку повітря при температурі нижче 40 °C. Певна вирахувана кількість висушених гранул (від 10 до 34 вагових частин), насичених активованою потенційованою формою антитіл поміщають в змішувач і змішують з 25-45 ваговими частинами "ненасиченої" чистої лактози (використовується в цілях скорочення витрат, спрощення і прискорення технологічного процесу без зниження ефективності лікування), разом з 0,1-1 вагових частин стеарат магнію, і від 3 до 10 вагових частин мікрокристалічної целюлози. Отриману таблетовану масу рівномірно змішують та таблетують методом прямого напівсухого пресування (наприклад, під пресом для таблетування Корша - XL 400), щоб сформувати від 150 до 500 мг пігулок круглої форми, масою переважно 300 мг. Після таблетування, отримуємо 300 мг таблетки насичені водно-спиртовим розчином (3,0-6,0 мг/таблетка) у поєднанні з активованою потенційованою формою антитіл до брадикініну, активованою потенційованою формою антитіл до гістаміну та активованою потенційованою формою антитіл до морфіну. Кожен компонент комбінації, що використовується для імпрегнування носія представлений у формі суміші 9 UA 112754 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 сотенних гомеопатичних розведень С12, С30 та С50 або суміші сотенних гомеопатичних розведень С12, С30 та С200. Оскільки винахід не обмежується будь-якою конкретною теорією, вважається, що активована потенційована форма антитіл, описана у цьому документі, не містить молекулярної форми антитіл в кількості, достатній для біологічної активності, котра є характерною для такої молекулярної форми. Біологічна активність комбінованого препарату (комбінованого лікарського засобу), представленого цим винаходом, та його комбінацій наочно продемонстрована в доданих до цього документу прикладах. За однією з модифікацій, даний винахід відноситься до методу лікування пацієнтів, що страждають від респіраторних захворювань або станів, за яким вводять комбінований лікарський засіб, котрий складається з а) активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, б) активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та в) активованої потенційованої форми антитіл до морфіну. За переважною модифікацією респіраторним захворюванням або станом є вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів. За іншою переважною модифікацією респіраторним захворюванням або станом є гостра вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів. За ще однією з переважних модифікацій респіраторним захворюванням або станом є хронічна вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів. За другою модифікацією, даний винахід відноситься до методу лікування пацієнтів, що страждають від симптомів респіраторних захворювань або станів, за яким вводять комбінований лікарський засіб, котрий складається з а) активованої потенційованої форми антитіл до брадикініну, б) активованої потенційованої форми антитіл до гістаміну та в) активованої потенційованої форми антитіл до морфіну. За переважною модифікацією симптомом респіраторного захворювання є кашель. У лікувальних цілях, комбінований препарат вводять від одного до чотирьох разів на день, переважно, два рази на день за умови, що кожне введення включає одну або дві лікарські форми комбінованого препарату. Далі винахід ілюструється на прикладах. ПРИКЛАДИ Приклад 1. У дослідженні було використано тридцять самців морських свинок вагою 350-400 г. Кашель було викликано інгаляцією ЗО мкм капсаїцину з використанням розпилювача протягом 5 хвилин. Кількість епізодів кашлю була підрахована протягом 15 хвилин. Кашель індукували двічі - один раз до введення препарату (базового) і другий раз після введення препарату. У контрольній групі (120 мкл /морську свинку), вводили дистильовану воду. Другій групі (40 мкл/морську свинку) вводили ННД антитіл до морфіну. Третій групі (120 мкл/морську свинку) вводили комбінацію з ННД антитіл до брадикініну (ННДБ), ННД антитіл до гістаміну (ННДГ) і ННД антитіл до морфіну (ННДМ. Препарат вводився перорально (крапельним шляхом) 3 рази з інтервалом у 120-хвилин, в останній раз - за 15 хвилин до капсаїцин-індукованого кашлю. Дослідження показало, що комплексний комбінований препарат з ННДБ + ННДГ + ННДМ має більш ефективну протикашльову дію, ніж ННДМ окремо. Препарати зуміли придушити кашель на 55,2 % та 21,5 %, відповідно (р