Антрациклінові похідні, їх застосування при лікуванні амілоїдозу та фармацевтична композиція

1 Применение для лечения амилоидоза или при получении лекарственного препарата для лечения амилоидоза антрациклинона формулы А где Ri - обозначает водород или гидрокси, группу формулы OR6, в которой F?6- представляет собой С-і-Сб алкил, Cs-Сб циклоалкил или Cb^Ph с фенильным (Рп) кольцом, необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из F, C 1 , Вг С-і-Сб алкила, С-і-Сє алкокси и CF3, или группу формулы OSO2R7, в которой R7 представляет собой С-і-Сб алкил или Рп, не обязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена и С-і-Сє алкила, R2 обозначает водород, гидрокси, OR6, СООН или COOR6, где R6 указан выше, R3 обозначает водород, гидрокси или OR6, указанный выше, F?4, обозначает водород, метил или группу формулы XCH2R3, в которой X обозначает СО, СЬЬ, СНОН или группу формулы О О - ~~^~- или в которой m равно 2 или 3 и Rs представляет собой водород или гидрокси, группу формулы NRgRio, в которой Rg и R-іо каждый независимо выбран из (а) водорода, (б) С-1-Сб алкильной или Сг-Сє алкенильной группы, необязательно замещенных гидрокси, CN, CORn, C O O R n , CONR11R12, O(CH 2 ) n NRnRi2 (n равно от 2 до 4) или NR11R12, в которых R n и R12 каждый независимо, выбран из водорода, С1-С12 алкильной или С2-С12 алкенильной группы или фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, выбранными из С-і-Сє алкила, Сі-С 6 алкокси, F, Br, Cl, CF 3 , ОН, NH 2 или CN, (в) Сз-Сб циклоалкила, необязательно замещенного CORn, C O O R n или ОН, где Rn указан выше, (г) фенил (С1-С4 алкила или С2-С4 алкенила), необязательно замещенного в фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из С-і-Сб алкила, С-і-Сє алкокси, F, Br, Cl, CF3, ОН, NH 2 или CN, (д) C O R n , COORn, CONR11R12, COCH2NR11R12, CONR11COOR12 или SO2R12, в которых Rn и R12 указаны выше, или Rg и R-іо, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (е) морфолиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом или С1-С4 алкокси, (ж) пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С-і-Сб алкилом, Сг-Сб алкенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из С-і-Сє алкила, Сі-С 6 алкокси, F, Br, Cl, CF 3 , ОН, NH 2 или CN, или (з) пирролидиновое, пиперидиновое или тетрагидропиридиновое кольцо, необязательно замещенное ОН, NH 2 , СООН, C O O R n или C O N R n R i 2 l где Rn и R-I2 указаны выше, С-і-Сє алкилом, Сг-Сб алкенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, отобран О 1 о ю 50711 ными из С-і-Сб алкила, С-і-Сє алкокси, F, Br, Cl, CF3, ОН, ЫНзилиСЫ, - группу формулы OR6 или R6, в которых F 6 указа? ны выше, - группу формулы О-Рп, где фенильное кольцо (Рп) необязательно замещено нитро, амино или NRgRio, как указано выше, - группу формулы В где R-із обозначает водород, CORn, где Rn указан выше, или пептидный остаток, a Rn обозначает галоген или группу формулы OSO2R7, где R7 указан выше, или - группу формулы С или D *, "- і ИЛИ \ *-* / где Е обозначает группу формулы COORn или CONRgRio, в которых Rg, R10, R11 указаны выше, и Rs обозначает водород, гидрокси, группу формулы OR6 или NRgRio, где R6, Rg, R10 указаны выше, или групу формулы F OR, (F) -О -СН 1 (г ) бензила, необязательно замещенного в фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, F, Вг, С1, CF3, ОН, NH2 или CN, или (д') COCF3 или COCH2NR11R12, где Rn и R12 указаны выше, или Rg и R-іо, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 1 (е ) морфолиновое кольцо, 1 (ж ) пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом, или 1 (з ) пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, или тетрагидропиридиновое кольцо R-із в группе формулы В обозначает водород, Rn в группе формулы В представляет собой I или OSO2(Ci-C4 алкил), и Е в группе формулы С обозначает группу формулы CONR'gR'io, где R'g и R'IO, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом 6 Применение по пункту 5, где R4 представляет собой группу формулы -(CH2)pNR9R1 где R6, Rg и R-іо указаны выше и р равно от 1 до 6, или его фармацевтически приемлемых солей 2 Применение по п 1, где Ri представляет собой водород или метоксигруппу 3 Применение по п 1 или 2, где R2 представляет собой водород 4 Применение по любому из предшествующих пунктов, где R3 представляет собой гидрокси 5 Применение по любому из предшествующих пунктов, где R4 представляет собой группу формулы XCbbRs, в которой X обозначает СО, СЬЬ или группу формулы и Rs обозначает водород, группу формулы NRgRio , группу формулы О-Рп, где Рп кольцо необязательно замещено NRgRio, группу формулы В или группу формулы С, где Rg и R-іо каждый независимо выбран из (а1) водорода, (б1) С1-С4 алкила, необязательно замещенного О(СЬІ2)п NR11R12 или NRnRi2, где n, Rn и R12 указаны выше, или группу формулы XCH2R8, где X обозначает СО или СНг и Rs обозначает водород, группу формулы NRgRio, группу формулы О-Рп, где Рп кольцо необязательно замещено NH2 или NHCOCH2N(Ci-C4 алкилом)2, группу формулы В или группу формулы С, где Rg и R-іо каждый независимо выбран из (а") водорода, (б") метильной или этильной группы, необязательно замещенной O(CH2)nNH2 или NH2, где п указан выше, (г") бензила, необязательно замещенного в фенильном кольце 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С1-С4 алкила и С1-С4 алкокси, или (д") COCF3 или COCH2N(Ci-C4anKHna)2, или Rg и Rio, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (е") морфолиновое кольцо, (ж") пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом, или (з") пирролидиновое, пиперидиновое или 1, 2, 3, 6тетрагидропиридиновое кольцо, R-із в группе формулы В обозначает водород, Ru в группе формулы В обозначает I или OSO2(Ci-C4 алкил) , и Е в группе формулы С обозначает группу формулы CONR'gR'io, где R'g и R'io, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом 7 Применение по любому из предшествующих пунктов, где Rs представляет собой водород, гидрокси или указанную группу формулы NRgRio 8 Применение по любому из предшествующих пунктов, где лекарственное средство предназначено для использования при лечении AI амилоидоза, болезни Альцгеймера или синдрома Дауна 50711 9 Применение по любому из предшествующих пунісгов, где лекарственное средство представлено в виде единичной дозированной формы, содержащей от 5 до 500 мг соединения формулы А или его фармацевтически приемлемой соли 10 Антрациклинон формулы А, указанный в п 1, удовлетворяющий следующим условиям - R5 не представляет собой NRgRio, где Rg и Rio указаны в пункте 1 от а) до в) или от д) до з), когда Ri представляет собой Н, ОН или ОСНз, R2 представляет собой Н, R3 представляет собой ОН и R4 представляет собой группу формулы ХСНгОН или ХСНз, где X указан в п 1, - Rs не обозначает Н или ОН, когда Ri представляет собой Н, ОН или ОСНз, R2 представляет собой Н, ОН, СООСНз и R4 обозначает группу формулы ХСНз или ХСНгОН, где X указан выше, R4 не обозначает COCH2OR'6, где R'Q является фенилом, бензилом, С-і-Сб алкилом или Cs-Сб циклоалкилом, когда Ri представляет собой Н или ОН, Rs и R4 представляют собой ОН и R2, обозначает Н, - соединение формулы А не является ни одним из приведенных ниже производных 14-(1\1-морфолино)дауномицинон, 14-(1\1-пиперидино)дауномицинон, 14-ацетамидодауномицинон, 14-ацетамидо-4-деметоксидауномицинон, 14-(1\1-морфолино)карминомицинон, 14-(г\1-метил-г\1-пиперазино)дауномицинон, 14-(1\1-морфолино)карминомицинон, 14-(М-метил-М-пиперазино)карминомицинон, и их фармацевтически приемлемые соли 11 Соединение по п 10, где Ri представляет собой водород или метоксигруппу 12 Соединение по п 10 или 11, где R2 представляет собой водород 13 Соединение по любому из пп 10-12, где R3 представляет собой гидрокси 14 Соединение по любому из пп 10-13, где R4, представляет собой группу формулы XCH2R8, в которой X обозначает СО, СНг, или группу формулы и Rs обозначает водород, группу формулы NRgRio, группу формулы О-Рп, где Рп кольцо необязательно замещено NRgRio, группу формулы В или группу формулы С, где Rg и R-іо каждый независимо выбран из (а1) водорода, (б1) С1-С4 ал кила, необязательно замещенного O(CH2)nRnRi2, или NR11R12, где n, Rn и R12 указаны в п 1, (г1) бензила, необязательно замещенного в фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из С1-С4 алкила, С1-С5 алкокси, F, Вг, Cl, CF 3 , ОН, NH2 или CN, или (д1) COCF3 или COCH2NR11R12, где Rn и R12 указаны выше, или Rg и R-іо, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (е1) морфолиновое кольцо, (ж1) пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное Сі-С4алкилом, или (з1) пиррол ид иновое, пиперидиновое или тетрагидропиридиновое кольцо R-із в группе формулы В обозначает водород, Rn в группе формулы В представляет собой I или ОЗО2(Сі-С4алкил) и Е в группе формулы С обозначает группу формулы CONR'gR'io, где R'g и R'IO вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом 15 Соединение по п 14, где R4, представляет собой группу формулы или группу формулы XCH2R8, где X обозначает СО или СНг и Rs обозначает водород, группу формулы NRgRio, группу формулы С-Ph, где Рп кольцо необязательно замещено NH2, или NHCOCH2N(Ci-C4 алкилом)2, группу формулы В или группу формулы С, где Rg и R-іо каждый независимо выбран из (а") водорода, (б") метильной или этильной группы, необязательно замещенной O(CH2)nNH2 или NH2, где п указан выше, (г") бензила, необязательно замещенного в фенильном кольце 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С1-С4 алкила и С1-С4 алкокси, или (д") COCF3 или COCH2N(Ci-C4 алкила)2, или Rg и R-іо, вместе с атомом азота, к которому ониприсоединены, образуют (е") морфолиновое кольцо, (ж' ) пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом, или (з") пирролидиновое, пиперидиновое или 1, 2, 3, 6тетрагидропиридиновое кольцо, R-із в группе формулы В обозначает водород, Rn в группе формулы В обозначает I или OSO2(Ci-C4 алкил) и Е в группе формулы С обозначает группу формулы CONR'gR'io, где R'g и R'io, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом 16 Соединение по любому из пп 10-15, где Rs представляет собой водород, гидрокси или указанную группу формулы NRgRio 17 Фармацевтическая композиция для лечения амилоидоза, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество антрациклинона формулы А, указанного в п 1, или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем 18 Антрациклинон формулы А по п 10 или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении амилоидоза 50711 Настоящее изобретение относится к лечению амилоидоза, к новым соединениям, пригодным для такого лечения, к способам их получения, а также к содержащим их фармацевтическим композициям Связь между амилоидозом, смертью клеток и потерей функций тканей, по-видимому, имеет место при заболеваниях самого различного типа, включая нейродегенеративные заболевания В этой связи предупреждение образования амилоида и/или индукция амилоидного разрушения может рассматриваться как важный терапевтический инструмент для всех патологических нарушений, связанных с амилоидозом, включая амилоидоз с L-цепями амилоида (AL амилоидоз) и нейродегенеративные заболевания типа болезни Альцгеймера Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению антрациклинона формулы А при получении лекарственного препарата для лечения амилоидоза О ОН R2 (A), Я, О ОН Rs где R-i, обозначает водород или гидрокси, группу формулы OR6, в которой R6, представляет собой С-1-Сб алкил, Cs-Сб циклоалкил или СНгРгі с фенильным (Ph) кольцом, необязательно, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из F, CL, Вг, С-і-Сб алкила, Сі-Сє-алкокси и CF3, или группу формулы OSO2R7, в которой R7 представляет собой С-і-Сб алкил или Ph необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, такого, как F, CL или Вг, или d CR алкила, R2 обозначает водород, гидрокси, OR6, СООН или C00R6, где R6 указан выше, R3 обозначает водород, гидрокси или OR6, определенный выше, R4 обозначает водород, метил или группу формулы XCbbRs, где X обозначает СО, СЬЬ, СНОН, или группу формулы (СН г ) т (СН г ) т or в которой m обозначает 2 или 3, a Rs представляет собой водород или гидрокси, группу формулы HRgRio, в которой Rg и Rio- Q, каждый, независимо выбран из (а) водорода, (б) С-1-Сб алкильный или Сг-Сє алкенильной группы, необязательно замещенных гидрокси, CN, CORn ,COORn, CONR11R12, O(CH2)nNRnRi2 (n равно от 2 до 4) или NR11R12, где Rn и R12 каждый, независимо, выбран из водорода, С1-С12 алкильной или Ci-Ci2, алкенильной группы или фенила, необязательно замещенного одним или более , например, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С-і-Сб алкила, С-і-Сє алкокси, F, Вг, CL, CF3, ОН, NH2 или CN (в) Сз-Сб циклоалкила, необязательно замещенного CORn, COORn или ОН, где Rn указан выше, (г) фенил (С1-С4 алкила или С2-С4 алкенила), необязательно замещенного в фенильном кольце одним или более, например, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С-і-Сє алкила, С-і-Сє алкокси, F, Br, CL, CF3, ОН, NH2 или CN, или (д) CORn, COORn CONR11R12, COCH2NR11R12, CONR11COOR12 или ,S02Ri2/ где Rn и R12 указаны выше, или 50711 Rg и R-іо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (е) морфолиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом или С1-С4 алкокси, (ж) пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное СгСб, алкилом, Сг-Сб алкенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более, например, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С-і-Сб алкокси, F, Br, CL, CF3, ОН, Nbb или CN, или (з) пирролидиновое или пиперидиновое, или тетрагидропиридиновое кольцо, необязательно замещенное ОН, NH2, COOH, COORn, или CONR11R12, где Rn и R12 указаны выше, С-і-Сє алкилом, Сг-Сб алкенилом или фенилом, необязательно замещенным одним или более, например, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С-і-Сє алкила, С-і-Сє, алкокси, F, Br ,CL, CF3 ОН, NH2 или CN, группу формулы OR6 или SR6 в которой R6 указан выше, группу формулы О-Рп , где фенильное кольцо (Рп) необязательно замещено нитро, амино или NRgRio, как указано выше, группу формулы В ,0— •О- " где R13 обозначает водород, CORn, где Rn указан выше, или пептидильный остаток, и Rn обозначает галоген или группу формулы OSO2R7, где R7 указан выше, или группу формулы С или D) (С) IU > , где Е обозначает группу формулы COORn, или CONRgRio, в которых Rg, R-іо и Rn указаны выше, и Rs обозначает водород, гидрокси, группу формулы 0R6 или NRgRio где R6, Rg и Rio указаны выше, или группу формулы F ОЕ[ 6 ~ n _ r 4 J _ / СТЗ \ • ЛІС D — \ J — \ ^ П ~ \ K^Xi -у ! „ Л| Ч п « 1 л ІХ}\ U ) } где R6 Rg и Rio указаны выше, и р равно от 1 до 6, и его фармацевтически приемлемых солей Другим аспектом настоящего изобретения являются новые антрациклиноны формулы А, указанной выше, при следующих условиях Rs не обозначает NRgRio, где Rg и R-т указаны в пунктах от а) до в) или от д) до з), когда Ri является Н, ОН или ОСНз, R2 представляет Н, R3 представляет собой ОН, a R4 является группой формулы ХСНгОН или ХСНз где X указан выше, Rs не является Н или ОН, когда Ri представляет Н, ОН или ОСНз, R2 представляет Н, ОН, СООСНз, a R4 обозначает группу формулы ХСНз, или ХСНгОН, где-Х указан выше, 10 R4 не является COCH2OR'6, где R'e обозначает фенил, бензил, С-і-Сб алкил или Cs-Сб циклоалкил, когда Ri представляет Н или ОН, Rs и R4 представляют ОН, и R2 обозначает Н, соединение формулы А не является ни одним из приведенных ниже производных 14-^-морфолино)-дауномицинон, 14-^-пиперидино)-дауномицинон, 14-ацетамидодауномицинон, 14-ацетамидо-4-деметоксидауномицинон, 14-(N-мopфoлинo)-кapминoмицинoн, 14-^-метил^-пиперазино)дауномицинон, 14-(N-мopфoлинo)кapминoмицинoн, 14-(N-MeTnn-N-nnnepa3HH) карминомицинон Каждая алкильная, алкокси или алкенильная группа могут быть как прямоцепочечной, так и разветвленной группой C-I-C-I2, алкильная группа представляет собой, предпочтительно, С-і-Сб алкильную, более предпочтительно, С1-С4 алкильную группу С-і-Сє алкильная группа представляет собой, предпочтительно, С1-С4 алкильную группу С-і-Сє алкильная группа представляет собой предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, втор-бутил или н-пентил С1-С4 алкильная группа представляет собой, предпочтительно, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил или втор-бутил Сз-Сб алкильная группа представляет собой, предпочтительно, Сб-6 циклоалкильную группу Сб6 циклоалкильная группа представляет собой, предпочтительно, циклопентил или циклогексил С2-С12 алкенильная группа представляет собой, предпочтительно, Сг-Сб алкенильную группу и, более предпочтительно, С2-С4 алкенильную группу Сг-Сб алкенильная группа представляет собой, предпочтительно, С2-С4 алкенильную группу Предпочтительными алкенильными группами являются этенил и пропенил Пептидный остаток может включать до 6, например, от 1 до 4, аминокислотных остатков Подходящие пептидные остатки выбраны из Gly, Ala, Phe, Leu, GlyPhe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Phe-LeuGly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, PheGly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly, GlyPhe-Leu-Gly В настоящем изобретении Ri обозначает, предпочтительно, водород или метокси R2 обозначает, предпочтительно, водород R3 относится, предпочтительно, к гидроксигруппе R4 является, предпочтительно, группой формулы XCH2R8, в которой X обозначает СО, СНг или группу формулы и Rs обозначает водород, группу формулы NRgRio, группу формулы О-Рп, где Рп кольцо, необязательно замещено NRgRio группу формулы В или группу формулы С, где Rg и R-іо, каждый, независимо, выбран из (а1) водорода, 50711 11 (б1) С1-С4 алкила, необязательно замещенного 0(СЬІ2)п NRnRi2 или NR11R12/ где n, Rn и R12 указаны выше, (г1) бензила, необязательно замещенного по фенильному кольцу одним или более, например, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, F, Br, CL, CF3, ОН, NH2 или CN, или (д1) COCF3 или СОСН2 NR11R12 где Rn и R12 указаны выше, или Rg и Rio вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, образуют (е1) морфолиновое кольцо, (ж1) пиперазинового кольца, необязательно замещенного С1-С4 алкилом, или (з1) пиррол ид инового или пиперидинового кольца, или тетрагидропиридинового кольца, R-13-в группе формулы В обозначает водород, RM в группе формулы В представляет собой I или OS02(Ci-C4 алкил) и Е в группе формулы С обозначает группу формулы CONR'gR'io, где R'g и R'IO, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом Более предпочтительно, R4 обозначает группу формулы 12 пу (например, аминогруппу), соли являются особенно физиологически переносимыми солями, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли натрия, калия, лития, кальция и магния , соли аммония, соли с соответствующим органическим амином или аминокислотой, (например, соли аргенина, прокаина), и солями прибавления, образованными с соответствующими органическими или неорганическими кислотами, например, соляной кислоты, серной кислоты, карбоновой кислоты и органических сульфоновых кислот (например, уксусной, трифторуксусной, п-толуол-сульфоновой кислотой) Настоящее изобретение охватывает все возможные стереоизомеры, а также рацемические или оптические активные смеси Предпочтительно, R3 находится в аконфигурации, т е расположен ниже плоскости кольца Конкретные примеры предпочтительных соединений для использования по настоящему изобретению перечислены ниже А1. Х4~{л'-яорфойано) дауномицинок ••L, К " і К - -1f j- —J" ( if., •—'? ' wl " П о i C I , i А2: 1 4 - (#-пипериаийо) дауномяциноя СН 3 или группу формулы XCbbRs, где X обозначает СО или СНг, и Rs обозначает водород, группу формулы NRgRio, группу формулы 0-Рп где Ph кольцо необязательно замещено ІЧНг-или NHCOCH2 N(C-i-C4 алкилом)2, группа формулы В или группа формулы С, где Rg и R-іо каждый, независимо выбран из (а") водорода, (б") метильной или этильной групп, необязательно замещенных 0(CH2)n Nbh или Nbb, где п указано выше, (г") бензила, необязательно замещенного в фенильном кольце 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из С1-С4 алкила и С1-С4 алкокси, или (д") COCF3 или COCH2N (C1-C4 алкила)2, или Rg и R-іо, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (е") морфолиновое кольцо, (ж") пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С,-Сд алкилом, или (з") пирролидиновое, пиперидиновое или 1, 2, 3, 6-тетрагидропиридиновое кольцо, R-із-в группе формулы В обозначает водород, RM в группе формулы В обозначает I или OSO2 (Сг С4 алкил), и Е в группе формулы С обозначает группу формулы CONRgR'io, где R' и R'-ю вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, необязательно замещенное С1-С4 алкилом Rs представляет собой, предпочтительно, водород, гидрокси или группу формулы NRgRio, как указано выше Настоящее изобретение относится к солям тех соединений формулы А, которые имеют солеобразующие группы, особенно к солям соединений, имеющих карбоновую группу, основную груп A3 і 1 4 - (г/-гшрролйдино) дауиоиицинсн A4 : 14-£/V - {№ - м е т и ^ ) п и п е р э э и н о ] дауномици-вон E,=OCH,, : А7: J ' E 4=C0CH2^ Ч _ ^ 14-аииноэткяоксиэгиламинодаунсиииннон 14~а«ивоЗ'і:илв«инодаунокицйнон АЙ • 14- (АЛ-аминоэтил-^-трифторацетиламино) да 1 Д9- 14- ((/-аииноэтиложсиэтил-Р/- грифторацетиламмио) дауиомицинон 13 14 50711 АІО 4-дєметокси-14-і^-морфолИйО)лгуночнцинон ДІЇ 4-дечетоксс-14- {^-пиперидуно) да/номииирон Д12 4-демєтокси-14-()/-пирсіолидино} дауномицирон Д22. 7-дезокси-14-эмнноэтилоксиэтияамияодауномнцинон ?,=OCH 3 , E 2 = ? =11, В 3 =0!І, X A23 7~дезок:си-Х4~ (^~емичоз'' но)ааучомииинон R,=OCH,, R - ^ ^ - ^ H , 5 3 =OH, 5 4 = A^4 Д13 AJ4 4-веметог:си-14-№-RN-метил)пиперазино] -дауйомиліч 4-деиетокси-14-(3',4'-д 4-яейетокси-7-дезокси-1 дауномииркон А2 5 4-Ееие р ЕОКси-7-дезокси-14-{Ы-яиперлдкно) дэуйомй А27 4-яечето НИНОН A16 4--демвтокси~14 лаукомииинон эмнно)дауаомииинон / N (л)-морфопиио) даугіомиці*н Л28. N -СН 3 4-деметйг;си-7-яезокси-14-{3', 4 '-авметок дауномииинон A1S : 7 - д е з о к с и - і ' і - ЇМ-пиперидиио) даукоиздинон Ґ А1Э 7-ДЄЗОКСИ-14- ("і-пирролидиної дауном А20 7-деэокси дауномидниои АЗО. 7-дгзокси~7-(М-морфолино]дэуиомииинон 15 50711 16 т о к с н - 1 ^ - [п -аиинофенилокси) дауиом^ідив 7-iiesoscH- 1 - ( 3 ' ,4 ' -диметоксивеизилаиино^ ~13~дегок A32 CD-13 ~ 3 T H Я Є И И О КС H£ay H M U H H tД O H Q А5 3 • 4-дем®токси~14'£п-(динатиламиноиетнлкарбониламино)февнлокс^] дауномицинон A33. 7-дезокс дауночииичон AS 4 7-дезоксі 1 -7- {2 '-гидроксизтиламнно) -13-зезоксо-13 A3 4 7-ДЄЗОЕСН-14- (т}-а ^нчофеаипокси) дауномицинон V0CB3, этигекдиокеедауномт и но я W H fi 3=0H' ' ^=СОСН2О-С6Н4!Р-Ш2! A55- 7~дезокси-14-[п~ (диметиламирометилкарбонила^иноі фенилоксіі] яауномнциион Д35 4'деметогси-7-лезокси~7-(3',4'-шметоксибензиламнно} 13-ЕЕ зоксо-13-этипендиоксндауноннцинон A36 Й56. 7-яе?оксв-7-(3',4'-иимєгоксибензиламиио)дауночинино» 7-иеэокси-4-яеметокси-14-(п-аминофекнлохси] яауномщшнон а1-я2=р15=н, ч 3 А57 =он ' Зї 4 =сосн 2 о-с й н 4 (р-«н 2 ) 7-дезокси-4-деметоЕси-14|}^~ (дииетила^иноивтнлкарбония гминометип) фенияйкси]яауномнцннон A38• 7-деэокси-7-(2'-гид ]дауномииинор Д58. 14-£^~днэтнламино]дауномнцннон Д5Э: ІЗ-днгидро-14-іМ-морфопино)даувомньинон Д62. A35 4-деь-етокси~4~і і ндрокси-7-дезокси~ 4-в?че^окси-7~леэокси-7-U',4'-дичетокснбекзилавино) взукоуицинок 7~дезокси-7-амино-13-дезоксо-13-зтилеіь-диОї:сидауноии ди о к с в д ay коми 4 к чов й.42 7-дезоксн-7-аминойауиомииинон А4 3 . морфолм^о) даукп 4-некєтокси~7-дезоЕСИ-7-ачинодаунонРЦннОіі ницинон А64: А4 5 4-кемето яауиомицинон Д4 6 . 13-дезаксо-14-амииоэтилоксиэтиламинодауноиицинок Д47. 7 - в е з о к с и - 1 4 - 0 - ( 3 ' - а и и « о - 4 ' - - м в т а и е у т ь ф о і ! И л } - 2 ' ,3' , 4',6'-тетрадезокск-І-ликсогексопиранозил)дауиоивцйвоя ?.,=OCfi,, 5 1 = E e - H , R,=GH, R,=COCH-B,, г д е ^ 0 представляет собой группу формулы В, в которой ^ . 3 = Н , a R, 4 =О0О 2 СН 3 А48. 3',4',6'-тетра 7-пезокси-14-0-(3'-амино-4'йод 2', д е з о к с и - і - л к к с о г е к с о п и р а н о з і і л ) дауноинціінон Rj^OCHj, S 2 = I ! S = H , Б.3=ОН, K^^COCHjIU, г д е К^ п р е д с т а в л я е т собой группу формулы В, в которой й- = н , а в . £ = ! й 4 9 : 7-ЯЄЗОКСИ-14-0 \2'-{1''-пипераэинил)-карбонилтєтрагид р о п и р э н - 6 ' - и л ] дауномицииои А50: Я х =оси 3 , Е, 2 =Н, ^ = ^ 5 - о н , R.4=cacii мицинон 14- ( ]деуиочиииьсн Соединения формулы А могут быть получены, в зависимости от природы заместителей, исходя из известных антрациклинонов , путем соответствующих химических модификаций Способы получения соединений формулы А и их фармацевтически приемлемых солей следующие (і) Предпочтительный способ получения соединения формулы А, где R-i, обозначает 0R6, где R6 указан выше, R2 обозначает водород или СООСНз, Rs-обозначает ОН, R4, обозначает C-i, или Сг алкил или СОСНз, и Rs- обозначает водород, он или ОСООС2Н5 или его фармацевтически приемлемой соли, включает (1) защиту 6-,11- и, если имеется, 7-гидрокси групп соединения формулы G о он (G) 1Л-(п-аминофенйлокси!дауиоинцинон Й51 • 14-]а- (димегилачинокеткгкарб 4~де«етокси, 4-гіщроксіі, 1 мино фенилоксщ дауно ОСИ3 О ОН Re где Rb обозначает водород или СООСНз, Rc обозначает Сі, или C-z алкил или СОСНз, и Re обозначает водород или гидрокси, с получением производного формулы G1 17 50711 (Gl), O HO C 3 где Rb и Rc определены выше и R'e обозначает водород или группу ОСООС2Н5, (2) деметилирование такого производного формулы G1 и взаимодействие полученного 4гидрокси соединения формулы G2 18 ного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль (їм) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R3 является ОН, R4 обозначает СОСНз и Rs представляет собой группу формулы NRgRio, где Rg и R-іо указаны выше, при условии, что Rg и R-т не могут представлять собой водород или группу формулы COR-I1, или COOR-I1, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, включает взаимодействие агликона формулы К О ОН П, СОСНз СООС Е Н 5 (К) R, (G2) О R' e СООС г Н 5 где Rb, Rc и R'e указаны выше, с соответствующим галогенпроизводным формулы ReHai, в котором R6 указан-выше, и На1 обозначает галоген, предпочтительно, йод, (3) снятие защиты 6- и 11-фенольных гидроксигрупп полученного 4-0-алкильного производного, что дает соединение формулы G3 о он (G3), ОП 6 О ОН где R6, Rb, Rc и R'e указаны выше, и, если желательно, когда R'e обозначает ОСООС2Н5, снятие защиты у 7-гидрокси группы соединения G3, и (4) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль (м) в другом примере предпочтительный способ получения соединения формулы А, где Ri обозначает группу OSO2R7, указанную выше, R2 представляет собой гидрокси или СООСНз, R3 обозначает ОН, R4 является Сі или C-z алкилом или СОСНз, и Rs обозначает водород или гидроксигруппу или его фармацевтически приемлемой соли, включает обработку антрациклинона формулы Н ОН О ОН ОСООС,Н« где Ri и R2 указаны выше, с соответствующим производным амина формулы NHRgRio, Rg и R-ю указаны выше, и, при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль (iv) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R3 обозначает ОН, R4 является СОСНз и Rs представляет собой группу формулы NRgRio, где один из Rg и R-іо представляет собой атом водорода, а другой не представляет водород или группу формулы CORn или COORn , как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли, включает (1) защиту агликона формулы К, указанной выше, с получением 13-этилендиоксипроизводного формулы К1 О ОН Н2 R, О ОН OCOOC2HS где Ri и R2 указаны выше, (2) взаимодействие указанного производного формулы К1 с соответствующим соединением формулы NHRgRio, R9 и R-іо указаны выше, (3) снятие защиты у 13-карбонильной группы полученного 7-амино-замещенного производного формулы К2 (Н), ОН О ОН Re где Rb обозначает гидроксигруппу или СООСНз, Rc является Сі или Сг алкилом или СОСНз и Re обозначает водород или гидрокси, соответствующим галогенпроизводным формулы HaiSCbR? (На1 обозначает галоген, предпочтительно атом хлора), и, при желании, преобразование получен (К2) NR9R, где R-і, R2, Rg и Rio указаны выше, и, при желании, преобразования указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль, например, подкислением соединения А с получением соли добавления кислоты 50711 19 (v) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R3 является ОН, R4 обозначает СОСНз и Rs представляет собой NH2 или его фармацевтически приемлемой соли включает (1) обработку производного формулы К2, указанного выше, в которой NRgRio обозначает 3',4'диметоксибензиламино окислительным агентом, (2) снятие защиты у 13-карбонильной группы полученного 7-аминозамещенного соединения формулы КЗ о он вг он ОН (КЗ) NH2 где Ri и R2-yKa3aHbi выше, и (3) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль, например, подкислением соединения А с получением соли добавления кислоты (vi) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R3 обозначает ОН или Н, R4 обозначает COCH2NRgNRio, где Rg и R-іо указаны выше, при условии, что они не обозначают группу формулы CORn или COORn и Rs обозначает водород или ОН, или его фармацевтически приемлемую соль, включает (1) преобразование соединение формулы L О ОН СОСН, где R1.R2.R3 и Re указаны выше, в соответствующее 14-бром-производное формулы L1 о он C C -B O H. r R О ОН Re где Ri R2 R3 и Re указаны выше, (2) взаимодействие 14-бромпроизводного формулы L1 с соответствующим амином формулы NHRgRio где Rg и R-іо были определены ранее, при условии, что они не представляют собой группу формулы CORn или COORn, и (3) при желании, превращение полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль, например, подкислением соединения А с получением соли добавления кислоты (VII) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R4 обозначает группу формулы СОСНгО-Рп, где фенильное кольцо (Рп) необязательно замещено 20 нитро, амино или NRgRio указанным выше, и Rs обозначает водород или гидрокси или его фармацевтически приемлемой соли, включает (1) взаимодействие соединения формулы L1, указанного выше, с фенолом, необязательно замещенным, как указано выше, предпочтительно нитрофенолом, в виде соли, и (2) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль (VIM) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R4 обозначает группу формулы XCH2R8, где Rs обозначает группу формулы С и D), указанные выше, или их фармацевтически приемлемых солей, включает взаимодействие антрациклинона, несущего гидроксилированную боковую цепь по 9-му положению, такую, как СОСНгОН или СН2СН2ОН, с производным формулы С или D' О. (С) осн г соос г н 5 .СООС 2 Н 5 CD') (2) при желании, гидролиз полученного эфирного производного, с получением антрациклинонов формулы А, несущих карбоксигруппу в ацетальной части молекулы, и (3) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А в его фармацевтически приемлемую соль (їх) В другом примере предпочтительный способ получения соединений формулы А, где R4 обозначает группу CH2CH2R8, включает (1) преобразование соединения формулы А, указанного выше, где R4 обозначает группу формулы COCH2R8, в соответствующее 13гидразоновое производное, предпочтительно в 13[(4-фтор)бензолсульфонил]гидразон, (2) восстановление вышеуказанного производного гидразона с помощью восстановителя в условиях, способствующих сохранению природы хиноновой системы соединения формулы А, и (3) при желании, преобразование полученного указанного соединения формулы А, где R4 обозначает указанной группы CH2CH2R8 в ее фармацевтически приемлемую соль Следует отметить, что, при желании, производные формулы А, полученные в соответствии со способами (і), (и), (ш) , (iv), (v), (vi), (vn), (VIM) и (їх), могут быть далее модифицированы в различных частях молекулы путем сочетания вышеописанных способов или синтетическими методами, описанными для антрациклинов или антрациклинонов (см F Arcamone in "Doxorubicm", Medicinal Chemistry, Vol 17, Academic Press, 1981) или обычными синтетическими методами (см J March, "Advanced Organic Reaction", Fourth , J Wiley & Sons, 1992) Например, соединения формулы А, где X является СО группой, могут быть преобразованы в соединение формулы А, где X обозначает СНОН восстановлением, например, боргидридом натрия Соединение формулы А, где Rs обозначает ОН, может быть преобразовано в 50711 22 21 соответствующее соединение, имеющее R5=H, натной температуре, в течение периода времени путем обработки дитионитом натрия от одного до нескольких дней, и далее снятием защиты у защищенной карбонильной группы пуСоединение формулы А, указанное в (і), могут тем обработки производного формулы К2 трифтобыть получены по способу, описанному в DE-A-2 руксусной кислотой с добавлением нескольких 750 812, например, путем взаимодействия соедикапель анизола, предпочтительно, при комнатной нения формулы G указанного выше, с избытком температуре, в течение периода времени от 30 этоксикарбонилхлорида в пиридине, при комнатминут до двух часов, и, при желании, преобразоной температуре, в течение периода времени от 1 вание полученного соединения в соль добавления до 2 часов, затем обработкой защищенного прокислоты, предпочтительно, с использованием безизводного G1 бромидом алюминия в сухом апроводного хлористого водорода в метаноле тонном растворителе, предпочтительно, в метиленхлориде, при комнатной температуре в Соединения формулы А, указанное в (v), могут течение периода времени от 3 до 6 часов, алкилибыть получены, например, взаимодействием сорованием полученного 4-гидроксипроизводного единения формулы К2, указанного выше, где формулы G2, предпочтительно, йод-производным NRgRio обозначает 3,4-диметоксибензиламинс, с2 формулы Rel в апротонном растворителе, таком, ,3-дихлор-5 ,6-дициан-1,4-бензохиноном [ДЦХ как метиленхлорид или хлороформ, в присутствии (DDD)] в смеси воды и метиленхлорида в течение конденсирующего агента, предпочтительно, оксиодного дня, с последующим снятием защиты у да серебра, при температуре от 40 до 60°С в теполученного производного формулы КЗ, указанночение периода времени от 6 до 24 часов, с послего выше, с помощью трифторуксусной кислоты и дующим снятием защиты у гидроксигрупп анизола при комнатной температуре в течение соединения формулы G3 вначале за счет удалеодного часа, и, при желании, с последующим прения групп, защищающих фенол обработкой морвращением полученного соединения А в соль дофол ином в полярном протонном растворителе, бавления кислоты, предпочтительно, с помощью таком, как метанол, при комнатной температуре, в безводного хлористого водорода в метаноле течение периода времени от 1 до 3 часов, и затем Соединения формулы А, указанные в (vi), могидролизом 7-0-этокси-карбонильной группы, если гут быть получены, как описано в DE-A-2 557 537, она имеется, очень разбавленным водным раснапример, путем взаимодействия соединения твором гидроксида натрия формулы L1, полученного из соединения, описанного в DE-A-1 917 874, с соответствующим амином Соединения формулы А, указанные в (м), моформулы NHRgRio, где Rg и R-іо соответствуют гут быть получены, как описано в US-A-4 965 351, данным ранее определениям, при условии, что Rg например, путем растворения соединения формуи R-іо не могут представлять собой группы формулы Н, указанного выше, в сухом аполярном раслы CORn или COOR-M, указанные выше, в сухом творителе, таком, как метиленхлорид, и послеполярном растворителе, таком, как ацетон или дующей обработкой соединением формулы диметилформамид, при температуре от 20 до Ha1S02R7, указанного выше, (На1 обозначает га60°С в течение периода времени от 4 до 24 часов логен), предпочтительно, хлор, в присутствии ори, при необходимости, преобразуя полученное ганического основания, такого, как N,Nсоединение в соль присоединения кислоты, преддиизопропилэтиламин, и каталитического количепочтительно, с безводным хлористым водородом ства 4-диметиламинопиридина при температуре в метаноле от 0 до 30°С, предпочтительно, при комнатной температуре, в течение периода времени от неСоединения формулы А, указанные в (vn), москольких минут до нескольких часов гут быть получены, как описано в DE-A-1 917 874, например, взаимодействием соединения формуСоединения формулы А, указанные в ( ш ), молы L1, указанного выше, с фенольным производгут быть получены путем взаимодействия соединым, описанным ранее, в апротонном органиченения формулы К, указанного выше, с производском растворителе, таком, как ацетон, в ным амина формулы NHRgRio, указанным выше, в присутствии основания, предпочтительно карбосухом апротонном растворителе, таком, как безнате калия или натрия при температуре от 20 до водный метиленхлорид, при температуре от 10 до 60°С 30°С в течение периода времени от нескольких часов до нескольких дней, и, при желании, подСоединения формулы А, указанные в (VIM,), кислением полученного продукта, предпочтительмогут быть получены как описано в wo 92/10212 и но, безводным хлористым водородом в метаноле, wo 92/02255, например, путем взаимодействия с получением соли присоединения кислоты антрациклинона, указанного выше, с производными формулы С или D' в присутствии кислотного Соединения формулы А, указанные в (iv), мокатализатора, например, п -толуолсульфоната гут быть получены путем взаимодействия соедипиридиния в апро-тонном растворителе, таком, нения формулы К, указанного выше, с этиленгликак метиленхлорид, при температуре от 10 до колем в толуоле, в присутствии кислотного 30°С, предпочтительно при комнатной температукатализатора, предпочтительно пре, в течение периода времени от 3 до 24 часов, толуолсульфоновой кислоты, при температуре и, при желании, гидролизом эфирного производкипения с обратным холодильником в течение ного разбавленным водным раствором гидроксида периода времени от 3 до б часов, с последующим натрия взаимодействием защищенного производного К1 с соединением формулы NHRgRio как указано выСоединения формулы А, указанные в (їх), моше, в полярном растворителе, таком, как пиридин гут быть получены, как описано, в GB-A-2238540, или тетрагирофуран, предпочтительно, при комнапример, восстановлением 13-[(4-фтор) бензо 23 50711 24 лсульфонил]гидразонового производного антратональные фибриллы продуцируются моноклоциклинона формулы А, указанной выше, с помональ-ными плазматическими клетками, которые щью цианборгидрида натрия в органическом расимеют низкий митотический индекс и известны по творителе, таком, как толуол или их нечувствительности к химиотерапии Злокачедиметилформамид, при температуре от 25 до ственное перерождение этих клеток связано с их 80°С в течение периода от 6 до 24 часов белоксинтезирующей активностью Некоторые из исходных веществ для получеКлинический курс лечения болезни зависит от ния соединений формулы А известны Другие мотого, какой орган вовлечен в патологический прогут быть получены аналогично, исходя из известцесс, при этом прогноз может быть крайне небланых соединений с помощью известных методов гоприятен в случае сердечного инфильтрата (средний срок выживания >12 месяцев), несколько Например, приведенные ниже соединения излучше он в случае почечного инфильтрата (средвестны и могут быть представлены той же формуний срок выживания примерно 5 лет) лой А дауномицинон (Ri=OCH3, R2-H, R3=Rs-OH, При этом достижение относительной нечувстR4=COCH3), вительности амилоидогенных молекул, которые могут блокировать или замедлять образование адриамицинон (Ri=OCH3, R2-H, R3=R4-OH, амилоида и увеличивать растворимость имеюR5=COCH2OH), щихся амилоидных отложений, может рассматри4-деметоксидауномицинон (Ri=R2=H, ваться, по-видимому, как единственная обосноR3=R5=OH, R4=COCH3), ванная надежда для пациентов с AL карминомицинон (Ra=OH, R2=H, R3=Rs=OH, амилоидозом Кроме того, поскольку супермолеR4=COCH3), кулярная организация амилоидных фибрилл одир-родомицинон (Ri=R2=R3=Rs=OH, накова для всех типов амилоида, доступность R4—CH2CH3), препарата, который препятствует образованию є-родомицинон (Ri=R3=R5=OH, R2=COOH3 амилоида и повышает растворимость имеющихся R4=CH2CH3), соответствующие 7-дезоксиотложений, что приводит к возможности осущестпроизводные (Rs=H) (см F Acra-mone in "Doxoruвлять клиренс за счет функционирования норbicin", Medicinal Chemistry, vol 17, Academic Press, мальных механизмов, может иметь большое зна1981) чение при использовании в случае всех типов или производные Сахаров формулы М амилоидоза и в особенности для лечения болезни Альцгеймера такие, как аминосахара даунозамин, 3-амино2,3,6-тридезокси-І_-ликсо-гексопираноза, (М1 Rs = NH2, Rt=Rx=OH, R U =H) (CM J Am Chem Soc ,86, 5334, 1964) или акозамин, З-амино-2, 3 ,6тридезокси-І_-арабино-геусопираноза, (М2 Rs=NH2, RU=RX=OH, R F H ) (CM J Med Chem ,18, 703, 1975) или соответствующие 1-хлор-3,4 дитрифоруксусные производные даунозамина RX=CI и RS=NHCOCF3, Rt=OCOCF3) или 1-хлор-З, 4дитрифторацетильные производные акозамина (Rx=CI и R8 = NHCOCF3, Ru =OCOCF3) Соединение по настоящему изобретению отличаются высокой ингибирующей активностью в отношении амилоидоза Термин амилоидоз указывает на наличие общей характерной тенденции некоторых белков к полимеризации и осаждению во внеклеточном пространстве в виде нерастворимых фибрилл, вызывая структурные и функциональные повреждения органов и тканей Недавно в Бюллетене Всемирной Организации Здравоохранения (Bulletin of the World Health Organisation 71(1) 105, 1993) была приведена пересмотренная классификация амилоида и амилоидоза Все самые различные типы амилоида обладают общей ультраструктурной организацией антипараллельных р-складчатых полос, несмотря на то, что они содержат множество очень различающихся белковых субъединиц (см Glenner G G , New England J Med, 302(23) 1283, 81980)(AL амилоидоз вызывает особый моноклональный иммуноглобулин, его легкие цепи, которые образуют амилоидные фибриллы Такие легкие моно И в действительности, основным патологическим признаком, общим для болезни Альцгеймера (БА, A3)), синдрома Дауна, dementia pugihstica и церебральной амилоидной ангиопатии является образование амилоидных отложений в паренхиме головного мозга и на стенках сосудов Такого рода маркеры связаны с потерей нейрональных клеток в коре головного мозга, лимбических регионах и в подкорковых ядрах Ряд исследований показал наличие корреляции селективного повреждения различных нейрональных систем и утраты синапса в лобной доле коры головного мозга со снижением познавательной способности Патогенез и молекулярные основы нейродегенеративных процессов, происходящих при БА до сих пор не известны, однако в последних сообщениях четко вырисовывается роль р-амилоида, откладывающегося в паренхиме головного мозга и на стенках сосудов в связи с показанной in vitro и in vivo нейротоксичностью ( Yanfcer et al , Science, 245 417, 1990, Kowall et al , PNAS, 88 7247, 1991) Кроме того, выделение сходных AD с мутацией в гене белкового предшественника амилоида (БПА, АРР) вызвало интерес к возможной патогенетической роли р-амилоида в развитии БА [Mullan M et al , TINS, 16(10) 393, 1993] Нейротоксичность р-амилоида связана с фибрилогенными свойствами белка Исследования гомологичных синтетических пептидов указывают на то, что клетки гиппокампа нечувствительны к 24-часовому воздействию свежеприготовленного раствора [31-42, в то время, как их жизнеспособность снижалась втом случае, если нейроны подвергали воздействию [31-42, который перед этим хранился в течение 2-4 дней при температуре 37 50711 26 25 С в солевом растворе, что в результате способстполучены обычным способом при использовании вовало ситрегации пептидов Наличие связи межобычных нетоксичных фармацевтических носитеду фибриллами и нейротоксичностью подтверлей или разбавителей в широком диапазоне дозиждается также недавно полученными данными о рования форм и способом их введения том, что in vivo и in vitro в ходе нормального клеВ частности, соединения формулы А могут точного метаболизма продуцируется растворимая вводиться форма (р-амилоида ( Hass et al Nature, 359/, 322, А) перорально, например, в виде таблеток, 1993) и только втом случае, когда агрегация носит пастилок, лепешек, водных или масляных суспенконгофильный характер, она связана с дистрофизий, диспергированных порошков или гранул, ческими невритами С другой стороны, неконгоэмульсий, твердых или мягких капсул, а также фильное "предамилоидное" образование, содерсиропов или эликсиров Композиции, предназнажащее единичные молекуля р-амилоида, не ченные для перорального использования, могут связано с изменениями нейронов (Taghavim et al быть приготовлены по любому известному в техNeurosci Let ,93, 193,1988), нике методу, применяемому для производства фармацевтических композиций, при этом такие Нейротоксичность р-амилоида была также композиции могут содержать один или более подтверждена с использованием пептидного гоагентов, выбранных из группы, состоящей из подмолога фрагмента р -амилоида 25-35 (р25-35), сластителей, ароматизаторов, красителей и консохраняющего самоагрегирующие свойства полсервантов, вводимых для создания фармацевтиного р -амилоидного фрагмента р 142 ческих препаратов, обладающих хорошими Хроническое, но не одноразовое воздействие эстетическими и вкусовыми показателями микромолярных концентраций р25-35 на нейроны гиппокампа индуцировало гибель нейронов за Таблетки содержат активный ингредиент в счет активации механизма программированной смеси с нетоксичными фармацевтически приемгибели клеток, известной как апоптоз ( Forlorn et лемыми наполнителями, которые применяются al , NeuroReport, 4, 523, 1993) Это также указывадля изготовления таблеток Упомянутые наполниет на связь нейротоксичности со способностью р тели могут представлять собой, например, инерт25-35 к самоагрегации ные разбавители, такие, как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или Другое нейодегенеративное заболевание, тафосфат натрия, гранулирующие и дезинтегрикое, как губ-ковидная энцефалопатия (spongiform рующие агенты, например, кукурузный крахмал encephalopathy) (СЭ, SE) характеризуется гибелью или альгиновую кислоту, связующие вещества, в нейронов и отложением во внеклеточном прочастности, кукурузный крахмал, желатин или арастранстве амилоида, который в этом случае провийскую камедь, и замасливатели, такие, как исходит из Прион белка ( Рпоп, РгР ) Основывастеарат магния, стеариновую кислоту или тальк ясь на данных о нейротоксичности р-амилоида, Таблетки могут или вовсе не содержать покрытия аналогично было исследовано воздействие синтеили с помощью известных методов могут быть тических пептидов, гомологичных к различным покрыты оболочкой, способствующей задержке сегментам РгР на жизнеспособность первичных процесса их разрушения и всасывания в желудочнейронов гиппокампа крысы Хроническое примено-кишечном тракте, оказывая, таким образом, нение пептида, соответствующего РгР 106-126, пролонгированное воздействие в течение более индуцировало гибель нейронов посредством длительного периода времени В частности, для апоптоза, тогда как в тех же самых условиях при этой цели могут применяться глицерил моностеаисследовании всех других пептидов и восходящей рат или глицерил дистеарат как вещества, замедпоследовательности РгР 106-126 не было выявляющие процесс разрушения Композиции для лено снижения жизнеспособности клеток ( Forlorn перорального использования могут также предet al , Nature, 362, 543) РгР 106-126 обладает выставлять собой твердые желатиновые капсулы, в сокой фибриллогеннои активностью in vitro а таккоторых активный ингредиент смешивается с же при окраске красителем конго ред, при этом инертным твердым разбавителем, таким, наприпептидные агрегаты демонстрируют двойное лумер, как карбонат кальция, фосфат кальция, или чепреломление в зеленом свете (green biiкаолин, а также мягкие желатиновые капсулы, в frangence), указывающее на наличие р-складчатой которых активный ингредиент смешивается с водконформации, характерной для амилоида ной или масляной средой, например, с арахисоСоединения по настоящему изобретению мовым маслом, жидким парафином или оливковым гут использоваться для изготовления медикаменмаслом Водные суспензии содержат активные тов, используемых с целью профилактики или материалы в смеси с наполнителями, пригодными остановки прогрессирования заболеваний, выдля производства водных суспензий званных амилоидными белками, такими, как AL амилоидов, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна Упомянутые наполнители могут представлять и др собой суспендирующие агенты, например, натрийкарбоксиметил целлюлозу, метил целлюлозу, гидНастоящее изобретение включает также фарроксипропил метил целлюлозу, альгинат натрия, мацевтические композиции, содержащие в качестполивинилпирролидон, трагакантовую камедь и ве активных ингредиентов одно или более из соаравийскую камедь, диспергирующие или смачиединений А, в сочетании, при необходимости, с вающие вещества, которые могут представлять фармацевтически приемлемыми носителями, насобой либо натуральные фосфатиды, например, полнителями или другими добавками лецитин, либо продукты конденсации алкиленокФармацевтические композиции, содержащие сида с жирными кислотами, например, полиоксисоединение формулы А или его соли, могут быть 27 этилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такого, как полиоксиэтилен сорбит моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат Указанные водные суспензии могут также содержать один или более консервантов, например, этил или нпропил-оксибензоат, один или более красителей, один или более ароматизаторов, один или более подсластителей, таких, как сахароза или сахарин Масляные суспензии могут быть получены при суспендировании активного ингредиента в растительном масле, например, в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком, как жидкий парафин Водные суспензии могут содержать загустители, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт Указанные выше подсластители, а также ароматизатрры могут добавляться в препарат для придания ему приятного вкуса Сохранность таких композиций может быть улучшена за счет добавления антиоксиданта, такого, как аскорбиновая кислота Диспергированные порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии при добавлении воды представляют смесь активного ингредиента с диспергирующим или смачивающим веществом, с добавлением суспендирующего агента, а также одного или более консервантов Выше уже были приведены примеры материалов, которые могут использоваться в качестве диспергирующих или смачивающих веществ, а также суспендирующих агентов В композициях могут быть представлены также другие наполнители, например, подсластители, красители и другие агенты Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также иметь вид эмульсии масла в воде Масляная фаза может быть представлена растительным маслом, например, оливковым маслом или арахисовым маслом, или минеральным маслом, в частности, жидким парафином, а также их смесями Подходящие эмульгаторы могут включать натуральные камеди, например, аравийскую камедь или трагакантовую камедь, натуральные фосфатиды, например, из соевых бобов, лецитин, а также эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие, например, как сорбитан моноолеат, а также продукты конденсации упомянутых неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы Сиропы и эликсиры могут содержать подсластители, такие, как глицерин, сорбит или сахароза Описанные композиции могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизатор и краситель Б) Парентерально, т е либо подкожно, либо внутривенно, либо интерстернально, либо с применением техники инфузий в виде стерильных 50711 28 водных или маслянистых инъецируемых суспензий Фармацевтические композиции могут представлять собой инъецируемые водные или маслянистые суспензии Такие суспензии могут быть получены известными методами с использованием указанных выше подходящих диспергирующих и увлажняющих веществ, а также суспендирующих агентов Стерильный препарат для инъекций может представлять стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, может быть в виде раствора в 1,3-бутан-диоле Среди подходящих для использования по настоящему изобретению носителей и растворителей могут найти применение такие, как вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используются стерильные жирные масла Для описываемых целей может найти применение любая смесь жирных масел, включая синтетические моно-и дигли-цериды Кроме того, для изготовления инъецируемых форм могут использоваться жирные кислоты, такие, как олеиновая кислота Еще один объект настоящего изобретения касается способа лечения амилоидозных заболеваний путем введения людям, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного или более активных соединений, охватываемых формулой А Дневные дозы варьируют в диапазоне примерно от 0,1 до 50мг на кг веса тела, в зависимости от активности конкретного соединения, возраста, веса и состояния здоровья пациента, типа и тяжести заболевания, а также от частоты и способа введения, предпочтительно, дневные дозы находятся в диапазоне от 5мг до 2г Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материальными наполнителями для получения единичной дозированной формы, может изменяться в зависимости от состояния пациента и применяемого способа введения Так, например, композиция, предназначенная для перорального введения, может содержать от 5мг до 2г активного вещества, объединенного с подходящим количеством соответствующего материала наполнителя, содержание которого может изменяться от 5 до 95% от всей композиции Дозированные формы содержат обычно от примерно 5мг до примерно 500мг активного ингредиента Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, не ограничивая его никаким образом Пример 1 Получение 14-(1\1-морфолино) дауномицинона(А1) 14-Бромдауномицинон (L11 Ri=OCH3, R2-H, R3=OH) (0,95г, 2ммоль), полученный, как описано в J Org Chem , 42, 3653, 1977, растворяют в сухом метиленхлориде (50мл), обрабатывают морфолином (0,34г, 4ммоль) и выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов После этого удаляют при-пониженном давлении растворитель, и полученный сырой продукт подвергают флэш хроматографии на силикагеле с использо 29 50711 ванием смеси метиленхлорида и ацетона (90 10 по объему) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения А1, которое затем преобразуют в соответствующий гидрохлорид (0,8г, выход 77%), путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой метиленхлорид/ацетон (9 1 по объему), Rf=0,5 FD-MS т/є 483 [М] + 1 Н ЯМР (200МГц, DMSO-Oe) 5 2,03 (дд ,J =4,5, 14.2ГЦ, 1Н, Н-8ах) , 2,32 (д ,и=14,2Гц, 1Н, Н-8ед,), 2,95 (д ,и=18,5Гц, 1Н, НЮах) , 3,17 (д , и=18,5Гц, 1Н, Н-10ед), 3,2, 3,5 (м , 4Н, -CH2-N-CH2-) , 3,7, 4,0 (м , 4Н, -СН2-О-СН2-), 4,02 (с , ЗН, ОСНз), 4,87 (м , 2Н, СН2-14), 5,16 (м , 1Н, Н-7) , 5,70 (широкий сигнал, 1Н, ОН-7), 6,36 (с , 1Н, ОН-9), 7,68 (м , 1Н, Н-3), 7,93 (м , 2Н, Н-1 + Н2) , 10,40 (широкий сигнал, 1Н, NH+) , 13,29 (с , 1Н, ОН-11), 14,01 (с, 1Н, ОН-6) Пример 2 Получение 7-дезокси-7-(ІЧморфолино) дауно-мицинона (АЗО) 7-Этоксикарбонилдауномицинон (К' Ri=OCH3, R2-H (0,94г, 2ммоль), приготовленный, как описано в DE-A-2750812, растворяют в смеси метиленхлорида (50мл) и метанола (5мл), добавляемой вместе с морфолином (Змл), после чего смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 20 часов После этого при пониженном давлении удаляют растворитель и сырой продукт подвергают флэш хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюирующей системы смеси метиленхлорида и ацетона (95 5 по объему), получая при этом указанное в заголовке соединение АЗО, которое затем преобразуют в соответствующий гидрохлорид (0,5г, выход 53%) путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием с помощью диэтилового эфира ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк) элюируя системой метиленхлорид/ацетон (9 1 по объему), Rf =0,58 FD-MS m/e 467 [ М ] + 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 1,77 (дд , J =3,3, 14,5Гц, 1Н, Н-8ах), 2,32 (дд ,J=2,0, 14,5Гц, 1Н, Н-8ед ), 2,40 (с, ЗН, СОСНз,), 2,50, 3,00 (м , 4H,-CH2-N-CH2-), 3,10, 3,20 (Abq, , J =18,7Гц, 2Н, СН2-Ю), 3,64 (м , 4Н, -СН2-ОСН2-) , 4,08 (с , ЗН, ОСНз), 4,35 (дд , J =2,0 , 3,3Гц, 1Н, Н-7) , 7,38 (д , J =8,ЗГц, 1Н, Н-3), 7,78 (дд , J =7,7, 8,3Гц, 1Н, Н-2), 8,02 (д , J =7,7Гц, 1Н, Н-1), 13,29 (с , 1Н, ОН-11), 14,11 (с , 1Н, ОН-6) Пример 3 Получение 7-дезокси-7-(3', 4'диметокси-бензиламино)-13-дезоксо-13этилендиоксидауномицинона (А32) 7-Этоксикарбонилдауномицинон (К' 1,88г, 4ммоль), приготовленный по вышеописанному методу, растворяют в толуоле (100мл), который добавляют вместе с этиленгликолем (Змл) и птолуолсульфонатом пиридиния (0,1 г) Смесь нагревают при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов для удаления воды с использованием аппарата Дина Старка ( Dean StarK ) Затем реакционную смесь охлажда 30 ют при комнатной температуре, промывают 1% водным раствором однозамещенного карбоната натрия и водой Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и органический растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 13-этилендиоксо производного К' (0,92г) ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой метиленхлорид/ацетон (9 1 по объему), Rf=0,25 FD-MS m/e518[M] + 13-этилендиоксопроизводное К' (0,85г, 1,64ммоль) растворяют в смеси пиридина (20мл) и сухого тетрагидрофурана (20мл), добавляемой вместе с 3,4-диметоксибензиламином (1мл),и выдерживают при комнатной температуре в течение двух дней После этого реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (100мл) и промывают 1Н водным раствором хлористого водорода, водой и 1% водным раствором однозамещенного карбоната натрия Отделяют органическую фазу, и растворитель удаляют при пониженном давлении Сырой продукт подвергают флеш хроматографии на силикагеле, элюируя системой смесь метиленхлорида и ацетона (95 5 по объему) и получая указанное в заголовке соединение А32, который затем преобразуют в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим осаждением диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой метиленхлорид/ацетон (9 1 по объему), Rf= 0,8 FD-MS m/e 607 [М]+ 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 1,49 (с , ЗН, СНз), 1,62 (дд , J=4,0, 14,2Гц, 1Н, Н-8ах), 2,45 (ддд , J =1,8, 1,8, 14,2Гц, 1Н, Н-8ед, ), 2,86 (д , J=19,1 Гц, 1Н, Н-10ах) , 3,21 (flflJ=1,8, 19,1 Гц, 1Н, Н-Юад) , 3 85, 3,88 (2хс, 6Н, ОСН3), 4,06 (с , 7Н, 4-ОСН3 + -О-СН2-СН2-О-), 4,44 (ДД , J =1,8, 4,0Гц, 1Н, Н-7), 6,8-6,9 (м , ЗН, Н-21- + Н-51 + Н-61), 7,34 (ДД , J=1,0, 8,5Гц, 1Н, Н-3), 7,75 (дд , J =7,8, 8,5Гц, 1Н, Н-2), 8,01 (дд , J=10, 7,8Гц, 1Н, Н-1) Пример 4 Получение 7-дезокси-7-(3', 4'диметокси-бензиламино)дауномицинона (А36) Соединение А32, (0,Зг), полученное, как описано в примере 3, растворяют в трифторуксусной кислоте (Змл) и добавляют одну каплю анизола Через один час реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают 1% водным раствором однозамещенного карбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия При пониженном давлении удаляют органический растворитель, а сырой продукт подвергают флэш хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюирующей системы смеси метиленхлорида и метанола (95 5 по объему) с получением 7-дезокси-7(3' , 4'димэтоксибензиламино)дауномицинона (А36), который преобразуют в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием диэтиловым эфиром 50711 32 31 ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), Указанное в заголовке соединение А34 полуэлюируя системой метиленхлорид/матанол (8 2 по чают в соответствии со способом Примера 3, исобъему), Rf=0,5 пользуя при этом этаноламин FD MS m/c 547 [М] + ТСХ проводят на Кизельгеле F 2 4 (Мерк), 5 1 элюируя системой метиленхлорид/метанол (9 1 по Н ЯМР (200МГц, DMSO-d6)5 объему), Rf=0,2 2,02 (дд ,J=5,0, 14,4Гц, 1Н, Н-8ах) , 2,34 (с, 1 ЗН, СОСНз), 2,48 (м , 1Н, Н-8ед, 2,98, 3,08 (Авд, J Н ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 =19,0Гц, 2Н, СН2-10), 3,74, 3,78 (2хс , 6Н, ОСН3), 1,45 (с, ЗН, СНз), 1,57 (дд , J=4,1, 14,1 Гц, 1Н, 4,00 (с , ЗН, 4-ОСНз), 4,35 (м , 2Н, NH-CH2-apnn) , Н-8ах) , 2,37 (ддд , J=1,4, 1,4, 14,1Гц, 1Н, Н-8ед), 4,59 (м , 1Н, Н-7) , 6,80 (широкий сигнал), 1Н, ОН2,80 (д , и=19,0Гц, 1Н, Н-10ах) , 3,03 (м , 2Н, NH9), 6,99 (д ,и=8,1Гц, 1Н, Н-51), 7,15 (д и=8,1Гц, 1Н, СН2-СН2-ОН), 3,11 (flfl,J=1,4, 19,0Гц, 1Н, H-10eq), Н-61), 7,31 (с , 1Н, Н-21), 7,69 (м , 1Н, Н-3), 7,92 (м , 3,6-4,0 (м , 2Н, NH-CH2-CH2-OH), 3,99 (с, ЗН, 2Н, Н-1 + Н-2), 8,5, 9,9 (широкий сигнал, 2Н, NH2 + ОСНз), 4,04 (с, 4Н,-0-СН2-0-), 4,34 (м , 1Н, Н-7), ) , 12,99 (широкий сигнал, 1Н, ОН-11) , 13,94 (ши7,29 (д ,и=7,7Гц, 1Н, Н-3), 7,69 (дд , J=7,7, 7,7Гц, рокий сигнал, 1Н, ОН-6) 1Н, Н-2), 7,88 (д ,J =7,7Гц, 1Н, Н-1) Пример 5 Получение 7-дезокси-7Пример 8 Получение 7-дезокси-7-(2'бензиламино-13-дезоксо-13 Этилендиоксидауногидроксиэтиламино) дауномицинона (А38) мицинона (АЗЗ) Указанное в заголовке соединение А38 получают из соединения А34 в соответствии со спосо13-Этилендиоксопроизводное К1' (0,85г, бом, описанным в Примере 4 1,64ммоль), полученное, как описано в Примере 3, растворяют в смеси метиленхлорида (40мл) и меТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), танола (4мл), обрабатывают бензиламином элюируя системой метиленхлорид/метанол (9 1 по (0,5мл) и выдерживают при комнатной температуобъему), Rf= 0,5 ре в течение 18 часов После этого растворитель FD-MS m/e 441 [ М ] + 1 удаляют при пониженном давлении, и сырой проН ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 дукт подвергают флэш хроматографии на силика1,80 (дд , J=4,2, 14,4Гц, 1Н, Н-8ах) , 2,28 (ддд , геле с использованием в качестве элюирующей J=1,8, 2,0, 14,4Гц, 1Н, Н-8ед ) , 2,41 (с, ЗН, системы смеси метиленхлорида и ацетона (9 1 по СОСНз), 2,96 (д , J = 18,5Гц, 1Н, Н-10ах) 3,03 (м , объему) с получением указанного в заголовке со2Н, NH-CH2-CH2-OH), 3,20 (flfl,J=1,8, 18,5Гц, 1Н, единения АЗЗ (0,55г), который преобразуют в соН-10ед) 3,5-4,0 (м , 2Н, NH-CH2-CH2-OH), 4,08 (с , ответствующий гидрохлорид путем добавления ЗН, ОСНз), 4,45 (дд , J=2,0, 4,2Гц, 1Н, Н-7), 7,39 стехиометрического количества хлористого водо(J=1,0, 8,5Гц, 1Н, Н-3) , 7,78 (J=7,7, 8,5Гц, 1Н, Н-2) рода в метаноле с последующим высаживанием , 8,03 (дд ,J=1,0,7,7, 1Н, Н-1) диэтиловым эфиром Пример 9 Получение 7-дезокси-13ТСХ проводят на Кизильгеле F254 (Мерк), этилендиокси-7-амино-дауномицинона (А40) элюируя системой метиленхлорид/ацетон (9 1 по 7-дезокси-7-(3',4'-диметоксибензиламино)-13объему), Rf=0,20 дезоксо-13-этилендиоксидауномицинон (А32, Пример 6 Получение 7-дезокси-70,5г), полученный, как описано в Примере 3, расбензиламинодауномицинона (А37) творяют в смеси метиленхлорида (80мл) и воды (4мл), добавляемой вместе с 2,3-дихлор-5,6Соединение АЗЗ, полученное, как описано в дициано-1,4-бензохиноном (ДДХ, DDD), и выдерПримере 5, обрабатывают трифторуксусной киживают при комнатной температуре в течение 24 слотой, как описано в Примере 4, с получением 7часов После этого реакционную смесь промывадезокси-7-бензиламинодауномицинона (А37), коют 1% водным раствором однозамещенного карторый преобразуют в соответствующий гидрохлобоната натрия Органическую фазу отделяют, и рид путем добавления стехиометрического колирастворитель удаляют при пониженном давлении чества хлористого водорода в метаноле с с получением указанного в заголовке соединения последующим высаживанием диэти-ловым эфиА40 (0,Зг) ром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк) ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк) , элюируя системой метиленхлорид/ацетон (9 1 по элюируя системой метиленхлорид/метанол (6 1 по объему), Rf= 0,60 объему), Rf=0,25 F-D-MS m/e 487 [М] + Пример 10 Получение 7-дезокси-71 Н ЯМР (200 МГц, CDCI3)5 аминодауномицинона (А42) 1,76 (flfl,J=4,1, 14,4Гц, 1Н, Н-8ах) , 2,33 Соединение А40 (0,2г), полученное, как опи(ддд ,J =1,7, 1,9, 14,4Гц, 1Н, Н-8ед), 2,42 (с, ЗН, сано в Примере 9, обрабатывают трифторуксусСОСНз), 2,88 (д ,J =18,8Гц, 1Н, Н-10ах), 3,14 ной кислотой, как описано в Примере 4, с получе(дд ,J=1,9, 18,8Гц, 1Н, Н-10ед), 3,91, 4,08 (Авд, нием, после проведения флэш хроматографии на J=12,4f4, NH, СН2-СН2-арил), 4,04 (с, ЗН, 4силикагеле с использованием смеси метиленхлоОСНз), 4,41 (ДД ,J=1,7, 4,1 Гц, 1Н, Н-7), 7,3-7,4 (м , рида и метанола (95 5 по объему), 7-дезокси-76Н, С6Н5-+Н-3), 7,72 )ДД ,J=7,8, 8,5Гц, 1Н, Н-2), аминодауноми-цинона (А42, 0,14г), который пре7,94 (дд ,J=1,1, 7,8Гц, 1Н, Н-1), образуют в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хло13,20 (широкий сигнал, 1Н, ОН-11), 13,40 (ширистого водорода в метаноле с последующим вырокий сигнал, 1Н, ОН-6) саживанием диэтиловым эфиром Пример 7 Получение 7-дезокси-7-(2'гидроксиэтиламино)-13-дезоксо-13этилендиоксидауномицинона (А34) 33 ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой метиленхлорид/метанол (6 1 по объему), Rf= 0,33 FD-MS,m/e397[M] + 1 Н ЯМР (200МГц, DMSO-d6) 5 1,79 (дд , J=5,3, 14,9Гц, 1Н, Н-8ах) , 2,02 (д , J=14,9f4, 1H, Н-8ед) , 2,29 (с , ЗН, СОСН3), 2,76 (д ,J=18,6I~4, 1Н, Н-10ах), 2,89 (д , J =18,6Гц, 1Н, НЮед) , 3,96 (с , ЗН, 4-ОСНз), 4,31 (д ,и=5,ЗГц, 1Н, Н-7) , 7,60 (м , 1Н, Н-1 + Н-2), 8,00 (широкий сигнал, 2Н, NH2) Пример 11 Получение 14-(1Ч-пиперидино)дауномицинона (А2) 14-Бромдауномицинон (L11 Ri=OCH3, R2=H, R3=OH (0,95г, 2ммоль) , полученный, как описано в J Orq Chem , 42, 3653, 1977, растворяют в сухом метиленхлориде (50мл), обрабатывают пиперидином (0,34г, 4ммоль) и выдерживают при комнатной температуре в течение 16 часов Затем при пониженном давлении удаляют растворитель и сырой продукт подвергают флэш хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюируюшей системы смеси метиленхлорида и метанола (96 4 по объему) с получением указанного в заголовке соединения, которое переводят в соответствующий гидрохлорид (0,55г, выход 53%) путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 Мерк), элюируя системой метиленхлорид/метанол (9 1 по объему) Rf=0,5 FAB-MS, m/e 482 [М+Н]+ 1 Н ЯМР (200Mr^DMSO-d 6 )5 1,2-1,9 (м , 6Н, пиперидин СН2-3 + СН2-4 + СН2-5), 1,97 (дд ,J=4,6, 14,1Гц, 1Н, Н-8ах) , 2,30 (д , J =14,1Гц, 1Н, Н-8ед), 2,89 (д ,J=18,4I~4, 1H, НЮах), 3,0, 3,4 (м , 4Н, пиперидин СН2-1 + СН2-6), 3,13 (д ,J=18,4I~4, 1Н, H-10eq), 3,97 (с , ЗН, ОСН34), 4,76 (м , 2Н, СН 2 - 14), 5,10 (м , 1Н, Н-7), 5,60 (д ,J =6,6Гц, 1Н, ОН-7), 6,39 (с , 1Н, ОН-9), 7,64 (м , 1Н, Н-3), 7,90 (м , 2Н, Н-1 + Н-2), 9,7 (широкий сигнал, 1Н, NH +) , 13,23 (с , 1Н, ОН-11), 13,95 (с , 1Н, ОН-6) Пример 12 Получение 14-[г\1-(г\Г-метил) пиперазино]-дауномицинона (А4) Способ получения указанного в заголовке соединения аналогичен описанным в примерах 1 и 2 ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой метиленхлорид/метиловый спирт (8 2 по объему), Rf =0,36 FAB-MS m/e = 497[М+Н]+ 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 2,14 (дд , J=4,8, 14,5Гц, 1Н, Н-8ах), 2,32 (с, ЗН, NCH3),2,36 (ддд , J=2,0, 2,0, 14,5Гц, 1Н, Н-8ед), 2,4-2,7 (м , 8Н, водороды пиперазина), 2,98 (д,и=18,5Гц, 1Н, Н-10ах), 3,17 (дд , J=2,0, 18,5Гц, 1Н, Н-10ед,), 3,60, 3,72 (два дуплета, и=16,7Гц, 2Н, СН2-14), 4,0 (широкий сигнал, 1Н, ОН-7), 4,09 (с, ЗН, ОСНз-4) , 5,27 (дд ,J=2,0, 4,8Гц, 1Н, Н-7), 6,1 (широкий сигнал, 1Н, ОН-9), 7,39 (дд ,J=1,1, 8,6Гц, 1Н, Н-2), 7,78 (дд ,J=7,7, 8,6Гц, 1Н, Н-2), 8,02 (дд , J =1,1,7,7Гц, 1Н, Н-1), 13,31 (широкий сигнал, 1Н, ОН-11), 13,97 (с, 1Н, ОН-6) 50711 34 Пример 13 Получение 14-[1\1-диэтиламино] дауномицинона (А58) Способ получения указанного в заголовке соединения аналогичен описанным в примерах 1 и 2 ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк) элюируя системой метиленхлорид/метиловый спирт (9 1 по объему), Rf=0,45 FAB-MS m/e = 470 [M+N]+ 1 H ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 1,15 (т, и=7,2Гц, 6Н, N(CH2CH3)2), 2,14 (дд ,J=4,8, 14,5Гц, 1Н, Н-8ах), 2,37 (ддд ,J=2,0, 2,0, 14,5Гц, 1Н, Н-8ед), 2,69 (м , 4Н, N(CH2CH3)2), 2,97 (д ,J =18,5Гц, 1Н, Н-10ах), 3,21 (дд , J=2,0, 18,5Гц, 1Н, Н-10ед), 3,58, 3,73 (два дуплета, и=15,4Гц, 2Н, СН2-14), 4,08 (с, ЗН, ОСН3-4), 5,23 (дд ,J=2,0, 4,8Гц, 1Н, Н-7), 7,38 (дд ,J=1,0, 8,3Гц, 1Н, Н-3), 7,76 (дд ,J= 7,7, 8,3Гц, 1Н, Н-2), 8,02 (дд , J =1,0, 7,7Гц, 1Н, Н-1), 13,3 (широкий сигнал, 1Н, ОН-11), 14,0 (широкий сигнал, 1Н, ОН-6) Пример 14 Получение 4-деметокси-14- (Nморфолино) -дауномицинона (А10) Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, используя в качестве исходного соединения 4-деметокси-14бромдауномицинон, который получен путем бромирования 4-деметоксидауномицинона по способу, описанному в J, Org, Chem,) 42, 3653, 1977,для дауномицинона ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк) элюируя системой метиленхлорид/метиловый спирт (96 4 по объему), Rf =0,21 FAB-MS, m/e 454 [М+Н]+ 1 Н ЯМР (200МГц, DMS0-d6) 5 1,96 (дд , J=4,6, 14,3Гц, 1Н, Н-8ах), 2,16 (дд , J=2,0, 14,3Гц, 1Н, Н-8ед), 2,44 (м , 4Н, N(CH2CH2) 2О) , 2,92, 3,00 (два дуплета, и=18,7Гц, 2Н, СН 2 10), 3,57 (м , 4Н, N(CH2CH2)20), 3,67, 3,72 (два дуплета, и=18,9Гц, 2Н, СН2-14), 5,03 (м , 1Н, Н-7), 5,4 (широкий сигнал, 1Н, ОН-7), 6,05 (с, 1Н, ОН-9), 7,96 (м , 2Н, Н-2 + Н-3), 8,26 (м , 2Н, Н-1 + Н-4), 13,3 (широкий сигнал, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Пример 15 Получение 4-деметокси-7-дезокси14- (І\І-мор-фолино)дауномицинона (А24) Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 1, используя в качестве исходного соединения 4-деметокси-7-дезокси-14бромдауномицинон, полученный путем бромирования 4-деметокси-7-дезокси-дауномицинона по способу, описанному в J, Org Chem, 42, 3653, 1977, для дауномицинона ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой метиленхлорид/метиловый спирт (96 4 по объему), Rf =0,33 FAB-MS, m/e 438 [М+Н] + 1 Н ЯМР (200МГц, CDCI 3 )5 1,9-2,0 (м , 2Н, СН2-8), 2,63 (м , 4Н, N(CH2CH2) 2О) , 2,8-3,2 (м , 4Н, СН2-7 + СН2-10), 3,46, 3,60 (два дуплета, и=15,0Гц, 2Н, СН2-14), 3,78 (м , 4Н, N(CH2CH2)20), 7,82 (м , 2Н, Н-2 + Н-3), 8,32 (м , 2Н, Н-1 + Н-4), 13,44, 13,46 (два синглета, ОН-6 + ОН11) Пример 16, Получение 7-дезокси-14- (Nморфолино) -дауномицинона (А17) Смесь 14- (N-морфолино) дауномицинона (А1) (1,5г, З.Зммоль) и 5% палладия на активирован 35 50711 ном угле (300мг) в 250мл диоксана перемешивают в атмосфере водорода под давлением 2атм в течение одного часа Затем катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент метиленхлорид/метиловый спирт 96 4 по объему) Указанное в заголовке соединение (0,4г, 28%) выделяют в виде красного порошка, затем превращают его в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк) элюируя системой метиленхлорид/метиловый спирт (96 4 по объему), Rf = 0,20 FAB-MS m/e 468 [М+Н]+ 1 Н ЯМР (200МГц, DMSO-d6) 1,7-2,2 (м , 2Н, СН2-8), 2,83 (м , 2Н, СН2-7) , 2,91 (м , ЗН, СН2-Ю), 3,3 - 3,8 (м , 8Н, водороды морфолина), 3,97 (с , ЗН, ОСН3-4), 4,8 (м , 2Н, СН2-14), 6,14 (широкий сигнал, ОН-9), 7,65 (м , 1Н, Н-3), 7,91 (м , 2Н/Н-1 + Н-2), 10,4 (широкий сигнал, 1Н, HN+), 13,34 (с , 1Н, ОН-11), 13,85 (с , 1Н, ОН6) Пример 17, Получение 13-дигидро-14-(1Чморфолино) -дауномицинона (А59) Эфират бромида магния (2,24г, 8,68ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 14-(1\1-морфолино) дауномицинона (А1) (2,Юг, 4,34ммоль) в тетрагидрофуране (80мл) в атмосфере аргона К полученной смеси, которуюохлаждают до температуры -40°С, добавляют порциями боргидрид натрия (0,164г, 4,34ммоль) После перемешивания в течение 1,5 часа при температуре -40°С реакцию гасят, добавляя по каплям метиловый спирт (25мл) Летучие продукты выпаривают при пониженном давлении, и остаток чистят на колонке с силикагелем (элюент хлороформ/метиловый спирт 94 6 по объему Указанное в заголовке соединение (1,39г, 66%) выделяют в виде красного порошки и затем переводят его в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометри-ческого количества хлористого водорода в метаноле с последующи высаживанием диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой хлороформ/метиловый спирт (94 6 по объему), Rf,= 0,30 FAB-MS m/e 486 [М+Н]+ 1 Н ЯМР (200МГц, DMSO-d6) 5 1,7-2,2 (м , 2Н, СН2-8), 2,3-2,8 (м , 6Н, СН2-14 + N(CH2CH2)20, 2,86 (м , 2Н, СН2-10) , 3,57 (м , 5Н, N(CH2CH2)20 + СН-13), 3,97 (с, ЗН, ОСН3-4), 4,81 (д ,и=5,5Гц, 1Н, ОН-13), 5,03 (м , 1Н, Н-7), 5,20 (м , 1Н, ОН-7), 5,6, 5,8 (широкий сигнал, 1Н, ОН-9), 7,58,0 (м , ЗН, Н-1 + Н-2 + Н-3), 13,3 (широкий сигнал, 1Н, ОН-6) Пример 18 Получение 7-дезокси-13-дигидро14-(1\1-морфолино) дауномицинона (А60) К раствору 13-дигидро-14-(Nморфолино)дауномицинона (0,240г, 0,494ммоль), полученного, как описано в предыдущем примере, в диметилформамиде (16мл) при перемешивании добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона по каплям раствор дитионита на 36 трия (2,15г, 1,23ммоль) в воде (8мл) После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь вливают в воду (250мл) и экстрагируют с помощью этилацетата (6 х 25мл) Слои разделяют, органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением 300мг сырого продукта, который далее чистят с применением колоночной хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ/метиловый спирт 96 4 по объему) Указанное в заголовке соединение (116мг, 50%) выделяют в виде красного порошка и затем переводят его в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой хлороформ/метиловый спирт (96 4 по объему), R F 0,20 FAB-MS,m/e470[M+H] + 1 Н ЯМР (400МГц, DMS0-d6) 5 1,56 (м , 1Н, Н-8ах) , 1,82 (м , 1Н, Н-8ед), 2,38 (ДД , J=7,7, 12,8Гц, 1Н, СН(Н)-14), 2,63 (дд ,J=3,7, 12,8Гц, 1Н, СН(Н)-14), 2,45 (м , 4Н, N(CH2CH2) 20) , 2,6-2,9 (м , 4Н, СН2-10 + СН2-7) , 3,53 (м , 4Н, N(CH2CH2) 2О) , 3,53 (м , 1Н, СН-13), 3,94 (с , ЗН, ОСНз-4), 4,65 (д ,и=5,1Гц, 1Н, ОН-13), 4,76 (широкий сигнал, 1Н, ОН-9), 7,58 (м , 1Н, Н-3), 7,86 (м , 2Н, Н-1 + Н-2), 13,36 (с, 1Н, ОН-11), 13,88 (с, 1Н, ОН-6) Пример 19 Получение 4-деметокси-7-дезокси10-гидрокси-14-(1\1-морфолино)дауномицинона (А61) К суспензии 4-деметокси-7-дезокси-9,10ангидро-дауномицинона, полученного, как описано в J Org Chem , 48, 2820, 1983, (0,5г, 1,5ммоль) в этилацетате/ацетонитриле (1 1) (20мл) добавляют при перемешивании по каплям при температуре О°С в атмосфере аргона раствор гидрата трихлорида рутения (27мг, 0,1ммоль) и периодата натрия (0,48г, 2,2ммоль в воде (Змл) После перемешивания в течение 0,5 часа при температуре О°С реакционную смесь выливают в водный раствор тиосульфата натрия (20мл) и затем экстрагируют метиленхлоридом Далее слои разделяют, органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают с получением 300мг сырого продукта, который затем подвергают чистке с применением колоночной хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ/метиловый спирт 50 0,2 по объему), 4-деметоксиг7-дезокси10-гидрокси-дауномицинон выделяют (194мг, 35%) в виде красного порошка, Т пл 241-242°С (разлож) 4-Деметокси-7-дезокси-10-гидрокси-14бромдауномицинон получают из 4-деметокси-7дезокси-10-гидрокси-дауномицинона, который подвергают бромированию, как описано в J, Org Chem , 42, 3653, 1977, для дауномицинона Красный порошок, Т пл 223-225°С (разлож) В соответствии со способом, указанным в примере 1, 4-деметокси-7-дезокси-10-гидрокси-14бромдауномицинон преобразуют в указанное в заголовке соединение, которое выделяют в виде красного порошка и затем переводят в соответст 37 вующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой хлороформ/метиловый спирт (96 4 по объему), Rf =0,30 FAB-MS, m/e 453 [М+Н] + 1 Н ЯМР (200МГц, DMS0-d6) 5 1,8-3,0 (м , 4Н, СН2-8 + СН2-7), 2,36 (м , 4Н, N(CH2 СН2)20), 3,47 (м , 4Н, N(CH2CH2)2O), 3,59 (с , 2Н, СН2-14), 4,90 (с , 1Н, Н-10), 5,60 (широкие сигналы, 1Н, ОН-10), 5,67 (с , 1Н, Н-9) , 7,94 (м , 2Н, Н-2 + Н-2 + Н-3), 8,27 (м , 2Н, Н-1 + Н-4), 13,30 (широкие сигналы, 2Н, ОН-6 + ОН-11) Пример 20, получение 4-деметокси-4гидрокси-7-дезокси-7- (N-морфолино) дауномицинона (А62) 4-деметокси-4-гидрокси-06 ,07 диэтоксикарбонилдауномицинон (1,3г, 2,5ммоль), полученный из 6,7,11-триэтоксикарбонилдауномицинона (G1 Rb=H, R=COCH3, R'e =ОСООС2Н5), как описано в IIFarmaco, Ed Sc , 35, 347, 1980, растворяют в смеси метиленхлорида (40мл) и метанола (40мл) и добавляют 1мл морфолина Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 20 часов При пониженном давлении удаляют растворитель и сырой продукт подвергают флэш хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюирующей системы смеси метиленхлорида и ацетона (9 1 по объему) с получением указанного в заголовке соединения, которое переводят в соответствующий гидрохлорид (0,Зг, выход 25%) путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием его диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой метиленхлорид/метанол (96 4 по объему), Rf =0,8 FAB-MS m/e 502 [М + Н ] + 1 Н ЯМР (200МГц, DMS0-d6) 5 1,85 (м , 1Н, Н-8ах), 2,10 (м , 1Н, ОСН2СН (Hax)N) , 2,20 (м ,1Н, Н-8ед) 2,32 (д , и=10,7Гц, 1Н, СН(Н)-14), 2,40 (м , 2Н, NCH2CH2OH) , 2,68 (м , 1Н, ОСН2СН (Heg) N), 2,77, 2,86 (д ,J = 19,2Гц, 1Н, НЮах), 2,83 (д,и=10,7Гц, 1Н, СН(Н)-14), 3,07-3,10 (д,и=19,2Гц, 1Н, Н-10ед), 3,47 (м , 2Н, NCH2CH2OH) , 3,57 (м , 1Н, NCH (Нах) О) , 3,90 (м , 1Н, NCH2CH(Heg)0) , 3,97 (с, ЗН, ОСН3-4) , 4,40 (м 1Н, СН2ОН) , 5,32, 5,34, 5,84, 5,93 (с , 2Н, ОН-9 + ОН-13) , 7,63 (м , 1Н, Н-3), 7,87 (м , 2Н, Н-1 + Н-2), 13,31 (широкий сигнал, 1Н, ОН-11), 13,97 (широкий сигнал, 1Н, ОН-6) Пример 21 Получение 4-деметокси-7,9дидезокси-14-(І\І-морфолино)дауномицинона (А63) 4-деметокси-7,9-дидезокси-14бромдауномицинон получают из 4-деметокси-7,9дидезокси-10-гидрокси-дауномицинона, полученного, как описано, в Synt Commun , 15 1081, 1985, с последующим бронированием, как описано BJ Org Chem , 42, 3653, 1977, для дауномицинона В соответствии со способом, описанным в примере 1, 4-деметокси-7,9-дидезокси-14бромдауномицинон преобразуют в указанное в заголовке соединение, которое выделяют в виде 50711 38 красного порошка и затем переводят в соответствующий гидрохлорид путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой хлороформ/метиловый спирт (98 2 по объему), Rf=0,23 FAB-MS m/e 422 [М+Н] + 1 Н ЯМР (200МГц, пиридин- d5) 5 1,78 (м , 1Н, Н-8ах ) , 2,18(м , 1Н, Н-8ед) , 2,54 (м , 4Н, N(CH2CH2)20) , 2,70 (м , 1Н, Н-9), 2,9-3,3 (м , 4Н, СН2-10 + СН2-7), 3,43 (м , 2Н, СН2-14), 3,78 (м ,4Н, N(CH2CH2)20), 7,75 (м , 2Н, Н-2 + Н 3),8,39 (м , 2Н, Н-1 + Н-4), 13,80 (широкий сигнал, 2Н, ОН6 +ОН-11) Пример 22, Получение 4-деметокси, 4гидрокси, 14-(1\1-морфолино)дауномицинона (А64) Суспензию 4-деметокси-4гидроксидауномицинона (1,4г, З.бммоль), полученного, как onncaHoJ Antibiotics, 31, 178, 1978, в 20 мл диоксана, обрабатывают 10,3мл раствора брома, полученного при разбавлении диоксаном 1мл брома до конечного объема 50мл Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов, а полученный 4деметокси-4-гидрокси-14-бромдауномицинон высаживают добавлением 50мл петролейного эфира Осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают под вакуумом с получением 1,35г (80% выход) сырого продукта, который используют как таковой в последующем взаимодействии Суспензию 0 75г (1,6ммоль) 4-деметокси-4гидрокси-14-бромдауномицинона в 50мл метиленхлорида обрабатывают 0,28г (3,2ммоль) морфолина, и полученную при этом смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов Затем при пониженном давлении удаляют растворитель, и сырой продукт подвергают флэш хроматографии на силикагеле, используя для элюации смесь метиленхлорида в метаноле (95 5 по объему), с получением указанного в заголовке соединения, которое переводят в соответствующий гидрохлорид (0,16г, выход 20%) путем добавления стехиометрического количества хлористого водорода в метаноле с последующим высаживанием его диэтиловым эфиром ТСХ проводят на Кизельгеле F254 (Мерк), элюируя системой метиленхлорид/метанол (9 1 по объему), R F 0,6 FAB-MS m/e470[M+H] + 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6) 5 2,01 (дд ,J=4,7, 14,1Гц, 1Н, Н-8ах) , 2,31 (дд , J =14, 1Гц, 1Н, Н-8ед), 2,92, 3,16 (два дуплета, J =18,8Гц, 2Н, СН2-10), 3,1-3,3 (м , 4Н, N(CH2CH2)20), 3,7-4,0 (м , 4Н, N(CH2CH2)20) , 4,80, 4,87 (два дуплета, J =18,8Гц, 2Н, СН2-14), 5,11 (м , 1Н, Н-7), 5,70 (широкие сигналы, 12Н, ОН-7), 6,34 (с, 1Н, ОН-9), 7,41 (м , 1Н, Н-3), 7,8-7,9 (м , 2Н, Н-1 + Н-2) , 10,40 (широкий сигнал, 1Н , HN+), 11,98 (с, 1Н, ОН-4), 12,80 (с , 1Н, ОН-6), 13,40 (с , 1Н, ОН-11) Биологическое исследование 39 50711 Способность антрациклиноновых производных формулы А препятствовать проявлению самоагрегационных свойств р-амилоидного фрагмента 25-35 и РгР фрагмента 106-126 может быть продемонстрирована при исследовании светорассеяния Р25-35 (GSNKGAIIGLH) и РгР 106-126 (KTNMKHMAGAAAAGAVVGGLG) синтезируют с помощью техники твердофазной химии в аппарате 430А Эпплайд Биосистемз Инструменте (430А Applied Biosystems Instruments) и последующей очистки методом ЖХВД с обращенной фазой [Бэкман Инст мод 243 (Beckman Inst mod 243)], как описано в Forlorn et al , Nature 362, 543, 1993 Светорассеяние растворов, содержащих пептид, оценивают с помощью спектрофлуориметрии [Перкин Элмер LS 50В (Perkm Elmer LS 50В) 7 в ходе которой процессы возбуждения и эмиссии отслеживают при бООнм р - Амилоидный фрагмент 35-35 и РгР 106-126 растворяют в 1мМ растворе фосфатного буфера, рН 5, до достижения концентрации от 0,5 до 1мг/мл, (0,4-0,8мМ и 0,20,4мМ растворы, соответственно) , при этом в пределах часа отмечается их спонтанная агрегация Исследуемые соединения, растворенные в 5мМ Трис буфере, рН 7,4, до нескольких различ 40 ных концентраций (0,2-2мМ), добавляют к раствору пептидов в момент их приготовления для исследования и оценки процесса фибриллогенеза Показано, что добавление соединений, полученных по примерам 1-22, в эквимолярной концентрации к р-амилоидному фрагменту 25-36 и РгР 106-126, полностью блокирует агрегацию Нейротоксичность Нейрональные клетки получают из коры головного мозга крысиных эмбрионов на 17 день эмбрионального развития и культивируют в присутствии эмбриональной сыворотки теленка (10%), как описано в Forlorn et al , Мої Brain Res , 16, 128, 1992 Присущую соединениям А цитотоксичность оценивают, проводя повторные экспозиции корковых нейронов с различными концентрациями соединений, изменяющихся в широком диапазоне от наномолярных до микромолярных концентраций Смерть нейрональных клеток оценивают количественно с помощью колориметрического метода, описанного Моссманн с соав (Mossmann et al , J Immunol Meth , 65, 55-63, 1983) Показано, что вплоть до концентрации 10мкМ все исследованные соединения не оказывают какого-либо нейротоксического воздействия ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71