Застосування дапоксетину або його фармацевтично прийнятної солі в лікарському засобі для лікування розладу статевої функції та промисловий виріб для його застосування

1. Застосування дапоксетину або його фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу, що вводиться за потребою, призначеного для лікування розладу статевої функції у ссавця або боротьби з таким розладом. 2. Застосування за п. 1, причому ссавцем є людина чоловічої статі. 3. Застосування за п. 1 або 2, причому розлад статевої функції вибраний з групи, до якої входять передчасна еякуляція, уповільнена еякуляція, низький статевий потяг, статева відраза і пригнічений оргазм. 4. Застосування за п. 3, причому розладом статевої функції є передчасна еякуляція. 5. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому лікарський засіб є таким, що вводиться у проміжок часу, що починається у момент часу безпосередньо перед статевою активністю і завершується за приблизно 12 год. до статевої активності. 6. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому лікарський засіб є таким, що вводиться у проміжок часу, що починається у момент часу безпосередньо перед статевою активністю і завершується за приблизно 8 год. до статевої активності. 7. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому лікарський засіб є таким, що вводиться у проміжок часу, що починається у момент часу безпосередньо перед статевою активністю і завершується за приблизно 4 год. до статевої активності. 8. Застосування за будь-яким із пп. 1-4, причому лікарський засіб є таким, що вводиться у проміжок 2 (19) 1 3 75580 4 18. Застосування за п. 16, причому лікарський застатевою активністю, причому зазначена фармасіб вводиться у проміжок часу, що починається у цевтична речовина містить дапоксетин або його момент часу безпосередньо перед статевою актифармацевтично прийнятну сіль. 22. Промисловий виріб за п. 21, який відрізняєтьвністю і завершується за приблизно 3 год. до стася тим, що напис вказує, що дапоксетин повинен тевої активності. 19. Застосування за п. 16, причому лікарський завводитись у проміжок часу, що починається у мосіб вводиться безпосередньо перед статевою акмент часу безпосередньо перед статевою активнітивністю. стю і завершується за приблизно 4 год. до стате20. Застосування за будь-яким із пп. 1-19, причому вої активності. 23. Промисловий виріб за п. 21, який відрізняєтьлікарський засіб додатково містить терапевтично ся тим, що напис вказує, що дапоксетин повинен ефективну кількість додаткового терапевтичного агента для лікування другого, іншого розладу ставводитись у проміжок часу, що починається у мотевої активності, або для боротьби з ним. мент часу безпосередньо перед статевою активні21. Промисловий виріб, до складу якого входять стю і завершується за приблизно 3 год. до статепакувальний матеріал та фармацевтична речовивої активності. 24. Промисловий виріб за п. 21, який відрізняєтьна, що міститься у пакувальному матеріалі, прися тим, що напис вказує, що дапоксетин повинен чому пакувальний матеріал має напис, який вказує, що фармацевтична речовина може вводитись безпосередньо перед статевою активзастосовуватись для лікування передчасної еякуністю. ляції у людини чоловічої статі за потребою перед Цей винахід належить до способів запобігання, лікування або подолання розладу статевої функції у ссавців, зокрема, передчасної еякуляції у чоловіків, шляхом введення терапевтично ефективної кількості швидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції серотоніну або його фармацевтично прийнятної солі за потребою незадовго до статевої активності. Нормальна ерекція відбувається як результат координованого судинного явища у статевому члені, яке, як правило, ініціюється нервовою системою та включає розширення кровоносних судин та релаксацію гладеньких м'язів статевого члена та артеріальних судин, якими до нього постачається кров. Артеріальний приплив викликає збільшення речовини печеристого тіла. Це збільшення перешкоджає здійсненню венозного відтоку, завдяки чому у статевому члені постійно підтримується тиск крові, як правило, достатній для забезпечення ригідності. М'язи промежини також приймають участь у створенні та підтримці ригідності статевого члена. Ерекція може також індукуватись централізовано у нервовій системі завдяки сексуальним думкам або фантазіям і, як правило, підсилюється локально рефлекторними механізмами. Еректильна механіка у жінок є по суті такою ж для клітора. У чоловіків, однак, еякуляція відбувається, як правило, з оргазмом. Передчасна еякуляція, однак, є однією з найбільш поширених статевих скарг. За приблизними оцінками на неї страждають від 30% до 40% чоловіків, тобто приблизно 36 мільйонів чоловіківамериканців [Дерогатіс Л.Р. (Derogatis L.R.), Med. Aspects Hum. Sexuality, 14:1168-76 (1980); Франк Е (Frank Ε.) та інші, Engl. J. Med., 299:111-115 (1978); Шейн Μ. (Schein Μ.) та інші, Fam. Pract. Res. J., 7 (3):122-134 (1988)]. Передчасна еякуляція означає постійну або періодичну еякуляцію з мінімальним статевим стимулюванням перед, під час або незабаром після проникнення та до того як особа цього бажає. Така еякуляція, яка відбувається скоріше, аніж бажано, часто викликає засмучення і може привести до інших порушень статевих функцій, у тому числі труднощів з ерегуванням, жіночої іноргазмії, низького статевого потягу та статевої відрази [Раст Дж. (Rust J.) та інші, Br. J. Psychiat., 152:629-631 (1988)]. Поведінкова терапія, така як метод паузи за Семансом (Semans), метод паузистискання за Мастерсом (Masters) та Джонсоном (Johnson) або метод початку-зупинки за Капланом (Kaplan), вважається золотим стандартом для лікування передчасної еякуляції [Сефтел А.Д. (Seftel A.D.), Алтохоб СЕ. (Altohob S.E.), "Premature Ejaculation", Diagnosis and Management of Male Sexual Dysfunction, редактор Дж.Дж. Малкаі (J.J. Mulcahy), Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, Igaku-Shoin, (1977), Розділ 11, сторінки 196-203]. Незважаючи на те, що ці методи є нешкідливими, як правило, безболісними, та успішними у межах від 60% до 95% [Seftel (Сефтел); Хаутон К. (Hawton К.) та інші, Behav. Res. Ther., 24:377 (1986)], вони потребують кооперації партнерів і поліпшення є недовготривалим [Банкрофт Дж. (Bancroft J.) та Коулз Л. (Coles L.), Brit. Med. J., 1:1575 (1976) та Де Амікус Л.А. (De Amicus L.A.) та інші, Arch. Sex. Behav., 14:467 (1985)]. Передчасна еякуляція рідко має фізичну причину, однак залученими до цього можуть бути запалення передміхурової залози або захворювання нервової системи. Лікування може включати застосування певних селективних інгібіторів реабсорбції серотоніну, наприклад, флуоксетину (fluoxetine), пароксетину (paroxetine) або сертраліну (sertraline) [Merck Manual of Medical Information, 421-422, Home Edition, Merck Research Laboratories (1977)]; дивись також патенти США №5,597,826 (сертралін), №5,276,042 (пароксетин) та №5,151,448 (флуоксетин). Незважаючи на те, що еякуляційна латентність знаходиться під впливом психологічних та/або когнітивних механізмів, залученими є також соматичні фактори [Алтхоф СЕ. (Althof S.E.), Psychiatr. Clin. N. Amer., 18 (1):85-94 (1995); Роуленд Д.Л. (Rowland D.L.) та інші, J. Sex. Marital. Ther., 19:189 (1993)]. Еякуляція частково опосередковується нервовим рефлексом, який стимулюється припливом сенсорних чутливих ім 5 75580 6 пульсів до статевого члена, і закінчується скороється весь період часу, впродовж якого пацієнт ченням гладеньких та поперечносмугастих м'язів, залишається статево активним. наслідком якого є виділення сперми та її випорсУ патенті США №5,276,042 розкривають трикування. Сігрейвз (Segraves) висунув гіпотезу, суть вале введення пароксетину, за переважним варіаякої полягає у тому, що підвищена серотонінергічнтом пероральне, у кількості у межах від приблизна активація може пов'язуватись із пригніченням но 3мг до приблизно 30мг на день, за переважним оргазму [Arch. Gen. Psychiatry, 46:275-284 (1989)], варіантом приблизно 10мг на день для лікування та повідомляє про те, що еякуляція, як видається, передчасної еякуляції. Композиції вводять впроопосередковується активацією альфа1-рецепторів, довж періоду часу, який становить як мінімум приможливо, на периферійному рівні холінергічними близно 3 місяці, за переважним варіантом як мініволокнами, які відіграють модуляторну роль. Замум приблизно 6 місяців. У деяких випадках лучення серотонінергічної системи до процесу тривале введення пароксетину здійснюється весь еякуляції може відбуватись на рівні головного або період часу, впродовж якого пацієнт залишається спинного мозку. статево активним. Повідомлялось, що декілька психіатричних ліУ патенті США №5,597,826 розкривають ввекарських засобів мають побічні ефекти, які полядення сертраліну та агоніста або антагоніста регають у пригніченні еякуляції. Завдяки цьому, пецептора серотоніну 1 (5-НТ1) і використання таких роральну фармакотерапію для передчасної композицій для лікування або запобігання стану, еякуляції з використанням таких лікарських засоякий обирають із великого переліку розладів, у бів, як трициклічні антидепресанти або певні селетому числі розладу статевої функції, такого як пективні інгібітори реабсорбції серотоніну, досліджуредчасна еякуляція. Ці композиції, за описом, навали як альтернативу поведінкової терапії [дивись, лежить вводити щоденно, наприклад, від одного наприклад, Merck Manual of Medical Information, до чотирьох разів на день. 421-422, Home Edition, Merck Research Laboratories Макмаон (McMahon) повідомляє, що 37 стате(1997)]. Результати досліджень "з відкритою етиво активних чоловіків із передчасною еякуляцією кеткою" та за визначеною програмою (у контролікували шляхом введення сертраліну (50мг, пельованих умовах) засвідчили, щоці сполуки ефекрорально) та плацебо у рандомізованому сліпому тивно підвищують інтравагінальну еякуляційну перехресному дослідженні за визначеною програлатентність з одночасним запобіганням побічних мою. Тривалому лікуванню "з відкритою етикетефектів у суб'єктів із передчасною еякуляцією. кою" були піддані 29 пацієнтів, еякуляційну латенНаприклад, у патенті США №5,672,612 розктність у яких, порівняно із тривалістю до лікування, ривають композиції аморфного пароксетину гідробуло підвищено завдяки лікуванню активним ліхлориду-етанолу для використання у ролі терапекарським засобом. [Макмаон (McMahon), J. втичного засобу для передчасної еякуляції. У Urology, 159 (6):1935-1938 (1998)]. Макмаон дійцьому посиланні повідомляється також, що розлад шов висновку, що сертралін видається придатним статевої функції, який, як правило, пов'язують з лікарським засобом та добре переноситься у разі антидепресантами, у тому числі уповільнена та перорального введення під час лікування передповністю ліквідована еякуляція, був об'єктом чисчасної еякуляції впродовж 1-2 тижнів, причому у ленних історій хвороб, досліджень та статей. [Дидекількох пацієнтів контрольний рівень зберігався вись, наприклад, Depression, 2:233-240 після лікування, тривалість якого становила декі(1994/1995); J. Clin. Psychiatry, 54:209-212 (1993); лька місяців. J. Clin. Psychopharmacol., 3:76-79 (1983)]. АнтидеУ патентах США №5,770,606 та №5,624,677 пресанти-вибірні інгібітори реабсорбції серотоніну, розкривають психогенну імпотенцію або еректильяк видається, є безпечним варіантом лікування ну дисфункцію, яке може ідентифікуватись у пацідля пацієнтів із передчасною еякуляцією, зокрема єнтів та лікуватись, без значних небажаних побічу випадках безуспішного психологічного лікування, них ефектів, шляхом сублінгвального введення хоча інші засоби для лікування гострого відчуття стандартних дозованих форм апоморфіну тривоги, такі як хлордіазепоксид (chlordiazepoxide) (apomorphine) для підтримання концентрації у плазмі на рівні, який не перевищує приблизно (LIBRIUMR ) та діазепам (diazepam) (VALIUM ), 5,5нг/мл. не є придатними для лікування передчасної еякуПовідомлялось, що певні селективні інгібітори ляції. [Дивись також Clin. Neuropharmacology, 20 реабсорбції серотоніну є придатними для різних (5):466-471 (1997) (лікування передчасної еякуляпоказань. Наприклад, у патенті США №5,135,947 ції флуоксетином) та Clin. Neuropharmacology, 20 розкривають 1-феніл-3(3):210-214 (міансерин (mianserin) для лікування нафталенілоксипропанаміни та способи їх викорирозладу статевої функції, який був викликаний стання для лікування різноманітних розладів, які вибірними інгібіторами реабсорбції серотоніну)]. пов'язуються зі зменшеною нейротрансмісією сеУ патенті США №5,151,448 розкривають триротоніну у ссавців, у тому числі ожиріння, депресії, вале введення флуоксетину, за переважним варіалкоголізму, болю, втрати пам'яті, тривоги, паління антом пероральне, у кількості у межах від приблитощо. зно 5мг до приблизно 80мг на день, за У вищезазначених посиланнях йдеться, перш переважним варіантом приблизно 20мг на день за все, про тривале введення терапевтичних задля лікування передчасної еякуляції. Композиції собів для лікування передчасної еякуляції, але не вводять впродовж періоду часу, який становить як обговорюється введення за потребою. Як обговомінімум приблизно 3 місяці, за переважним варіарювалось перед тим, лікування передчасної еякунтом як мінімум приблизно 6 місяців. У деяких виляції може мати на увазі введення певних селекпадках тривале введення флуоксетину здійсню 7 75580 8 тивних інгібіторів реабсорбції серотоніну, таких як жуть бути негативні ефекти, які очікуються у разі флуоксетин, пароксетин або сертралін, для уповіпостійного введення або введення таких сполук у льнення еякуляції. Дія лікарського засобу цього високих дозах. На додаток до цього, тривале або типу полягає у підвищенні кількості серотоніну у щоденне введення традиційних селективних інгібітілі і його можна вводити щоденно [Merck Manual торів реабсорбції серотоніну є обтяжливою вимоof Medical Information, 421-422, Home Edition, Merck гою до пацієнта. Крім того, латентний період, поResearch Laboratories (1997)]. чинаючи з часу введення лікарського засобу до Пейк (Paick) та інші нещодавно повідомляли прийняття участі у статевій активності, пов'язаний про дослідження автотерапії таблетками сертралііз традиційними селективними інгібіторами реабну, яке здійснювали шляхом тривалого введення сорбції серотоніну, є ще однією перешкодою, з зазначеного лікарського засобу з подальшим ввеякою повинен упоратись пацієнт. Врешті-решт, денням за потребою на день статевого акту. [Пейк обтяжливою є також відсутність переваги у разі Дж.С. (Paick J.S.) та інші, J. Urology, 159 (S5):241 одноразового або першого введення лікарського (червень 1998)]. Це дослідження здійснювали із 24 засобу. Бажано, таким чином, знайти сполуку та, чоловіками впродовж шести тижнів і автори повізокрема, спосіб лікування розладу статевої функції домляють, що для лікування передчасної еякуляції для забезпечення можливості здійснення поліпвпродовж 2 тижнів вводили 50мг дози з подальшеної регуляції часового розподілу еякуляції. Зокшою автотерапією, яка полягала у введенні 50мг рема, бажано досягти благодійного терапевтичноабо 100мг сертраліну за потребою о 5 годині вечого ефекту запобігання, лікування або подолання ра. Згадані автори дійшли висновку, що така терапорушення статевої функції з одночасним зменпія еректильної дисфункції може бути настільки ж шенням або запобіганням негативних ефектів, привабливою, як і автоін'єкційна терапія. пов'язаних з існуючими протоколами здійснення [Макмаон (McMahon) та Тума (Touma), J. Urol., лікування розладу статевої функції. Зокрема, ба161, 1826-1839 (1999)] показали на 26 пацієнтах, жано постійно досягати максимального терапевтиякі страждали на передчасну еякуляцію, що насчного ефекту у прийнятних часових межах після лідком введення 20мг таблеток пароксетину за здійснення фармакотерапії за потребою, які не потребою за 3-4год до статевого акту було статисперевищують 4год, для надання пацієнту можлитично значуще підвищення еякуляційної латентновості координування фармакотерапії з часом стасті впродовж другого-четвертого тижнів лікування тевого акту після одноразової або першої дози. пароксетином, але не впродовж першого тижня, зі Цей винахід охоплює способи та сполуки зі згадкою про те, що необхідною умовою є введення здійсненням введення лікарського засобу за пот"праймінг-доз" пароксетину впродовж 1-2 тижнів. ребою, яке є відомим також, як введення лікарсьЧастота статевих актів значно підвищувалась ликого засобу pro re nata (у цьому описі воно згадуше через 3 тижні лікування пароксетином за потється як "prn dosing"), для запобігання, лікування ребою. або подолання порушення статевої функції. Не У подальшій роботі [Макмаон (McMahon) та бажаючи зв'язувати себе теоретичними викладкаТума (Touma), International J. Impotence Research, ми, гадають, що ці способи та сполуки забезпечу11, 241-246 (1999)], показали, що введення 20мг ють можливість лікування завдяки здійсненню як пароксетину за потребою поліпшувало еякуляціймінімум однієї з наведених далі умов: підвищення ну латентність лише у 42% їхніх пацієнтів, а підефекту моноамінів у ссавця, підвищення рівня вищення еякуляційної латентності набувало стасеротоніну у ссавця, пригнічення або запобігання тистичної значущості лише після 4 тижнів реабсорбції серотоніну на нервових закінченнях лікування, знову згадуючи про необхідність "прайссавця. Введення за потребою зменшує ймовірмінг-доз" пароксетину. На додаток до цього, 37% ність та/або запобігає виникненню негативних пацієнтів, які початково продемонстрували поліпефектів, які можуть бути наслідком тривалого лікушення еякуляційної латентності за умови постійновання терапевтичним засобом. Таким чином, спого введення пароксетину, у подальшому втратили соби запобігання, лікування або подолання розлазазначену перевагу після переключення на введу статевої функції за цим винаходом включають дення за потребою. Подібним же чином, [Салем введення терапевтично ефективної кількості акти(Salem) та інші, J. Urol., 163 (S4), 197 (2000)], покавного агента пацієнту, який потребує лікування, зали, що 100% пацієнтів, які початково продемонбезпосередньо перед або за приблизно 12год до стрували поліпшення еякуляційної латентності за передбачуваної пацієнтом статевої активності. За умови постійного введення флуоксетину, у подапереважним варіантом терапевтично ефективна льшому втратили зазначену перевагу після переккількість активного агента вводиться пацієнту, лючення на введення за потребою. який потребує лікування, безпосередньо перед Відповідне лікування передчасної еякуляції або за приблизно 10год до передбачуваної пацієнспричинює не лише подолання ранньої еякуляції, том статевої активності, за більш переважним ваале і забезпечення того, що пацієнт набуває можріантом безпосередньо перед або за приблизно ливості здійснення поліпшеної регуляції її часово8год до передбачуваної пацієнтом статевої активго розподілу. Доступні варіанти лікування передності, та за найпереважнішим варіантом безпосечасної еякуляції потребують також, як правило, редньо перед або за приблизно 4год до передбащоденного введення лікарського засобу для підтчуваної пацієнтом статевої активності. На додаток римання відповідних рівнів у плазмі. Наслідком до цього, терапевтично ефективна кількість активщоденного або тривалого застосування традиційного агента може вводитись пацієнту, який потрених селективних інгібіторів реабсорбції серотоніну бує лікування, безпосередньо перед передбачувата споріднених сполук для такого лікування моною пацієнтом статевою активністю. Таким чином, 9 75580 10 цей винахід ліквідує необхідність у тривалому або ліпшене лікування порівняно до попередніх спосощоденному введенні активного агента перед пебів та композицій із залученням пароксетину, флуредбачуваною статевою активністю. оксетину, венлафаксину (venlafaxine), флувоксаміЗа типовим варіантом зазначеним пацієнтом є ну (fluvoxamine) або сертраліну за відсутності ссавець, наприклад, собака, кінь, пацюк, миша або дапоксетину або його фармацевтично прийнятної людина, але зокрема, зазначеним пацієнтом є солі. людина. За переважним варіантом здійснення Цей винахід додатково надає спосіб лікування цього винаходу людиною є чоловік, який має або або подолання розладу статевої функції у ссавця, знаходиться під загрозою розладу статевої функщо потребує лікування, який включає в себе ввеції, наприклад, передчасної еякуляції. дення ссавцю за потребою терапевтично ефектиОдним із варіантів здійснення цього винаходу вної кількості швидкодіючого селективного інгібітоє спосіб лікування або подолання розладу статера реабсорбції серотоніну. вої функції у ссавця, що потребує лікування, який Цей винахід забезпечує поліпшення гнучкості включає в себе введення за потребою зазначеночасового розподілу, яке полягає у тому, що тераму ссавцю терапевтично ефективної кількості певтично ефективна кількість швидкодіючого сешвидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції лективного інгібітора реабсорбції серотоніну висеротоніну. Прикладом швидкодіючого селективзначається відповідно до участі пацієнта у статевій ного інгібітора реабсорбції серотоніну є дапоксеактивності і, таким чином, представляє поліпшентин (dapoxetine) або його фармацевтично прийняня схеми застосування лікарського засобу. тна сіль. Зазначений термін "дапоксетин", який Цей винахід надає також неочікувану перевагу використовується у цьому описі, означає сполуку, завдяки введенню дапоксетину за потребою поріяка має наведену далі формулу вняно із введенням за потребою або безперервним введенням нешвидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції серотоніну, такого як пароксетин, флуоксетин та сертралін, яка полягає у тому, що поліпшення еякуляційної латентності у разі введення дапоксетину за потребою відбувається після самої першої дози або разової дози. Цей винахід демонструє також поліпшення здатності швидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції серотоніну, переважно дапоксетину, і яку називають також (S)-(+)-N,N-диметил-1який вводиться за потребою, до лікування повного феніл-3-(1-нафталенілокси)-пропанаміном або (S)діапазону пацієнтів із передчасною еякуляцією, (+)-N,N-диметил- -[2-(1наприклад, таких пацієнтів, які розглядають свій нафталенілокси)етилбензолметанаміном. Пересівипадок як тяжкий (дивись таблиці 13а та 13b) або чному фахівцю у цій галузі зрозуміло, що спосіб за помірний (дивись таблиці 14а та 14b), а також пацим винаходом включає введення швидкодіючого цієнтів, які мають вихідну еякуляційну латентність селективного інгібітора реабсорбції серотоніну, нижчою за 1хв (дивись таблиці 10а та 10b) або такого як дапоксетин, у формі вільної основи або нижчою за 2хв (дивись таблиці 11а та 11b). Дапокйого фармацевтично прийнятної солі, такої як сетин підвищує також еякуляційну латентність у хлористоводнева сіль. пацієнтів із вихідною латентністю більшою за або Цей варіант втілення цього винаходу переватакою, яка дорівнює 1хв (дивись таблиці 16а та жно охоплює лікування, запобігання та/або подо16b), більшою за або такою, що дорівнює 2хв (дилання таких розладів із використанням разової вись таблиці 15а та 15b). Останні данні свідчать стандартної дозованої лікарської форми, до склапро те, що введення швидкодіючого селективного ду якої входить дапоксетин або його фармацевтиінгібітора реабсорбції серотоніну було б корисним чно прийнятна сіль. Способи введення дапоксетидля чоловіка, який не страждає на передчасну ну або його фармацевтично прийнятної солі також еякуляцію per se. але хотів би мати тривалішу еяє придатними у поєднанні з додатковим терапевкуляцію. тичним агентом, таким як традиційний селективЦей винахід надає додаткову перевагу, яка ний інгібітор реабсорбції серотоніну, для лікуванполягає у можливості введення терапевтично ня, запобігання або подолання розладу статевої ефективної дози швидкодіючого селективного інгіфункції, такого як передчасна еякуляція. Цей вибітора реабсорбції серотоніну без спричинення нахід охоплює лікування, запобігання та/або подонакопичення зазначеного лікарського засобу у разі лання розладу статевої функції та його симптомів щоденного введення завдяки тому, що зазначений за допомогою дапоксетину. Цей винахід за перелікарський засіб має нетривалий період напіввиважним варіантом охоплює лікування, запобігання ведення. Прикладом швидкодіючого селективного та/або подолання таких розладів за допомогою інгібітора реабсорбції серотоніну з нетривалим разової стандартної дозованої лікарської форми, періодом напіввиведення є дапоксетин. до складу якої входить дапоксетин або його фарНа Фіг.1 показано швидкий початок дії з досягмацевтично прийнятна сіль. Однак слід визнати, ненням максимальної концентрації у плазмі з пощо розглядається також комбінована терапія шлядальшим швидким метаболізмом (тобто нетривахом роздільного введення композицій за цим вилим періодом напіввиведення) на 20 волонтерах, находом та додаткового терапевтичного агента, які прийняли 40мг дозу дапоксетину у час нуль на такого як інший селективний інгібітор реабсорбції 14 день щоденного введення. серотоніну. Гадають, що способи та композиції, На Фіг.2 відображено зміну еякуляційної латеопис яких наведено, забезпечують краще або по 11 75580 12 нтності у хвилинах у залежності від періоду часу, та (с) (R)-(-)-N,N-диметил-1-феніл-3-(1який пройшов після введення плацебо, 20мг дапонафталенілокси)-пропанаміну або його фармацевксетину та 40мг дапоксетину. тично прийнятної солі, а також будь-якого з його Цей винахід представляє поліпшення загальактивних метаболітів. Зокрема, до активних метаної терапії відносно доступної на сьогодні технолоболітів належать, але ними не обмежуються, могії лікування розладу статевої функції. но-дезметилдапоксетин та диЗа іншим аспектом, цей винахід надає викоридезметилдапоксетин. За типовим варіантом ввестання швидкодіючого селективного їнгібітора редена сполука буде включати лише одну з цих альабсорбції серотоніну або його фармацевтично тернативних форм, але може включати і більш ніж прийнятної солі за потребою для виготовлення одну у різних кількостях. лікарського засобу для лікування або подолання Терміни "Me", "Et", "Рr", "EtOAc", "THF" та розладу статевої функції. "DMF", які використано у цьому описі, означають За ще іншим аспектом цей винахід надає виметил, етил, пропіл, етилацетат, тетрагідрофуран користання швидкодіючого селективного інгібітора та диметилформамід, відповідно. реабсорбції серотоніну або його фармацевтично Термін "статева активність", який використано прийнятної солі за потребою для запобігання або у цьому описі, означає активність, яка викликає лікування розладу статевої функції. статеве збудження, впродовж якого пацієнт бажає Цей винахід додатково надає промисловий уникнути розладу статевої функції, наприклад, виріб, до складу якого входить пакувальний матепередчасної еякуляції. Прикладами статевої актиріал та фармацевтичний агент, який знаходиться у вності є статеві стосунки, мастурбація, статевий зазначеному пакувальному матеріалі, причому акт тощо. Перевага надається статевому акту. зазначений фармацевтичний агент є ефективним Термін "статеве збудження", який використано для лікування передчасної еякуляції у людини чоу цьому описі, означає налиття статевого органа ловічої статі і де зазначений пакувальний матеріал кров'ю. Прикладами статевих органів є статевий включає етикетку, яка вказує на те, що зазначений член та клітор. фармацевтичний агент може використовуватись Термін "налиття кров'ю", який використано у для лікування передчасної еякуляції у людини чоцьому описі, означає збільшення плину крові до ловічої статі, і де зазначений фармацевтичний статевого органа. агент включає в себе швидкодіючий селективний Термін "статеві стосунки", який використано у інгібітор реабсорбції серотоніну або його фармацьому описі, означає фізичну стимуляцію між індицевтично прийнятну сіль. відами, яка залучає статеві органи як мінімум одЦей винахід охоплює способи запобігання, лінієї особи, наприклад, введення одного органу до кування або подолання розладу статевої функції у іншого. ссавця, який потребує лікування, шляхом введенТермін "введення одного органу до іншого", ня за потребою терапевтично ефективної кількості який використано у цьому описі, означає введення швидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції або період введення статевого члену до отвору. серотоніну або його фармацевтично прийнятної Прикладом отвору є піхва. солі. Швидкодіючий селективний інгібітор реабсоТермін "швидкодіючий селективний інгібітор рбції серотоніну вводять ссавцю з метою, наприреабсорбції серотоніну", який використано у цьому клад, підвищення ефекту моноамінів, підвищення описі, означає лікарський засіб із фармакокінетичабо підсилення ефектів серотоніну та/або пригніним профілем, де Тmax є постійно меншим ніж причення або запобігання реабсорбції серотоніну неблизно 4год. За альтернативними варіантами втірвовими закінченнями. Зокрема, цей винахід охолення цього винаходу термін "швидкодіючий плює сполуки та способи введення за потребою селективний інгібітор реабсорбціїсеротоніну" ознатерапевтично ефективної кількості швидкодіючого чає лікарський засіб із фармакокінетичним профіселективного інгібітора реабсорбції серотоніну або лем, де Тmax є постійно меншим ніж приблизно його фармацевтично прийнятної солі людині, яка 3год або постійно меншим ніж приблизно 2год. потребує лікування, для запобігання, лікування Дапоксетин є прикладом швидкодіючого селективабо подолання розладу статевої функції. Придатного інгібітора реабсорбції серотоніну. ним швидкодіючим селективним інгібітором реабТермін "селективний інгібітор реабсорбції сесорбції серотоніну за цим винаходом є дапоксеротоніну нетривалої дії", який використано у цьому тин. Далі цей винахід обговорюється докладніше. описі, означає лікарський засіб із фармакокінетичДля більшого розуміння обговорення, конкретний ним профілем, де T1/2 є меншим, аніж приблизно приклад дапоксетину використовують у цьому 20год. За альтернативними варіантами втілення описі, як приклад використання швидкодіючих сецього винаходу, термін "селективний інгібітор реалективних інгібіторів реабсорбції серотоніну у бсорбції серотоніну нетривалої дії" означає лікарцьому винаході. Цей винахід включає також швидський засіб із фармакокінетичним профілем, де кодіючі селективні інгібітори реабсорбції серотоніT1/2 є меншим ніж приблизно 13год або меншим ну, які є селективними інгібіторами реабсорбції ніж приблизно 7год. серотоніну нетривалої дії. Термін "рацемічна", який використано у цьому Цей винахід включає використання дапоксетиописі, означає суміш (R) та (S) енантіомерів сполуну, зокрема (a) (±)-N,N-диметил-1-феніл-3-(1ки, де зазначені (R) та (S) енантіомери присутні у нафталенілокси)-пропанаміну або його фармацевприблизному співвідношенні 1:1. тично прийнятної солі; (b) (S)-(+)-N,N-диметил-1Термін "по суті вільна від (R) стереоізомеру", феніл-3-(1-нафталенілокси)-пропанаміну (дапокякий використано у цьому описі, означає, наприсетину) або його фармацевтично прийнятної солі; клад, що до складу сполуки входить значно більша 13 75580 14 пропорція дапоксетину відносно його (R) стереоілукою, здатною до підвищення або підсилення зомеру. За переважним варіантом втілення цього ефекту моноамінів або серотоніну у ссавців, і є винаходу до складу сполуки входить як мінімум придатним для використання у способах та сполуприблизно 90% (мас.) дапоксетину та приблизно ках за цим винаходом. До переважних сполук, які 10% (мас.) або менше його (R) стереоізомера. За підсилюють ефект моноамінів, належать, але ними більш переважним варіантом втілення цього винане обмежуються, амітриптилін (amitriptyline) ходу термін "по суті вільна від (R) стереоізомеру", (ELAVIL та VANATRIP ), амітриптилін та хлорякий використано у цьому описі, означає, що до діазепоксид (chlordiazepoxide) (LIMBITROL ), аміскладу сполуки входить як мінімум приблизно 95% триптилін та перфеназин (perphenazine) (мас.) дапоксетину та приблизно 5% (мас.) або (ETRAFON та TRIAVIL ), амоксапін (amoxapine) менше його (R) стереоізомеру. За найбільш пере(ASENDIN ), кломіпрамін (clomipramine) важним варіантом втілення цього винаходу термін (ANAFRANIL ), циталопрам (citalopram) "по суті вільна від (R) стереоізомеру", який викори(CELEXA ), дапоксетин (dapoxetine), дезипрамін стано у цьому описі, означає, що до складу сполу(desipramine) (NORPRAMIN та PERTOFRANE ), ки входить як мінімум приблизно 99% (мас.) даподоксепін (doxepin) (ADAPIN , SINEQUAN , ксетину та приблизно 1% (мас.) або менше його XEPIN та ZONALON ), дулоксетин (duloxetine), (R) стереоізомеру. За найбільш особливо перевафлуоксетин (fluoxetine) (PROZAC ), флувоксамін жним варіантом втілення цього винаходу, термін (fluvoxamine) (LUVOX ), іміпрамін (imipramine) "по суті вільна від (R) стереоізомеру", який викори(JANIMINE , TOFRANIL та TOFRANIL-PM ), стано у цьому описі, означає, що до складу сполуізокарбоксазид (isocarboxazid) (MARPLAN ), мітки входить майже 100% (мас.) дапоксетину. разапін (mirtazapine) (REMERON ), нортриптилін Термін "по суті вільна від (S) стереоізомеру", (nortriptyline) (PAMELOR ), пароксетин який використано у цьому описі, означає, наприклад, що до складу сполуки входить значно більша (paroxetine) (PAXIL ), фенелзин (phenelzine) пропорція (R)-(-)-N,N-димeтил-1-фeнiл-3-(1(NARDIL ), протриптилін (protriptyline) нaфтaлeнiлoкcи)-пpoпaнaмiнy відносно його (S) (VIVACTIL ), рефазодон (refazodone) стереоізомеру. За переважним варіантом втілення (SERZONE ), селегілін (selegiline) (ALZENE , цього винаходу до складу сполуки входить як мініCARBEX, DEPRENYL та ELDEPRYL ), сертрамум приблизно 90% (мас.) (R)-(-)-N,N-диметил-1лін (sertraline) (ZOLOFT ), транілципромін феніл-3-(1-нафталенілокси)-пропанаміну та приб(tranylcypromine) (PARNATE ), тразадон лизно 10% (мас.) або менше його (S) стереоізоме(trazadone) (DESYREL ), триміпрамін ру. За більш переважним варіантом втілення цього (trimipramine) (SURMONTIL ) та венлафаксин винаходу термін "по суті вільна від (S) стереоізо(venlafaxine) (EFFEXOR ). меру", який використано у цьому описі, означає, Для усіх варіантів втілення цього винаходу, що до складу сполуки входить як мінімум приблизопис яких наведено, слід також визнати, що комбіно 95% (мас.) (R)-(-)-N,N-диметил-1-феніл-3-(1нована терапія, яка полягає у роздільному ввенафталенілокси)-пропанаміну та приблизно 5% денні сполук за цим винаходом та додаткового (мас.) або менше його (S) стереоізомеру. За найтерапевтичного агента, такого як один або кілька більш переважним варіантом втілення цього виналікарських засобів (наприклад, йохімбін ходу термін "по суті вільна від (S) стереоізомеру", (yohimbine)) для іншого, другого розладу статевої який використано у цьому описі, означає, що до функції, розглядається також. складу сполуки входить як мінімум приблизно 99% Різні сполуки, наведені перед тим разом із то(мас.) (R)-(-)-N,N-диметил-1-феніл-3-(1рговою назвою, є, як правило, комерційно доступнафталенілокси)-пропанаміну та приблизно 1% ними. Інші сполуки можна легко виготовити або (мас.) або менше його (S) стереоізомеру. За найодержати пересічним фахівцям у галузі фармацебільш особливо переважним варіантом втілення втики. Наприклад, пересічний фахівець у цій галузі цього винаходу термін "по суті вільна від (S) стеможе легко синтезувати дапоксетин або його фареоізомеру", який використано у цьому описі, рмацевтично прийнятну сіль, а також його метаозначає, що до складу сполуки входить майже боліти, оптично чисті стереоізомери або солі для 100% (мас.) (R)-(-)-N,N-диметил-1-феніл-3-(1використання у сполуках та способах за цим винанафталенілокси)-пропанаміну. ходом, наприклад, відповідно до опису до патенту Дапоксетин та його фармакологічно прийнятні США №5,135,947. [Дивись також В.Дж. Уілер (W.J. солі можуть бути легко одержані за методами, Wheeler) та інші, "A Chiral Synthesis of Dapoxetine добре відомими пересічним фахівцям у цій галузі. Hydrochloride, a Serotonin Re-uptake Inhibitor, and Дивись, наприклад, патент США №5,135,947, який its 14C Isotopomer", J. Labeled Compounds було видано 4 серпня 1992 року, розкриття якого Radiopharmaceuticals, 31 (4):305-315 (1992)]. включено до цього опису як посилання. На додаКожен із термінів "композиція(-ії)", "активний ток, для одержання різних придатних проміжних агент(-и)" та сполука(-и)", які використано у цьому сполук дапоксетину, дивись патент США описі, означає: (а) композицію(-ії) для підвищення №5,292,962, який було видано 8 березня 1994 ефекту моноамінів; (b) композицію(-ії) для збільроку, розкриття якого включено до цього опису як шення серотоніну у ссавця; (с) композицію(-ії), яка посилання. пригнічує або запобігає реабсорбції серотоніну За одним із варіантів втілення цього винаходу нервовими закінченнями ссавця; та (d) інгібітор(-и) швидкодіючий селективний інгібітор реабсорбції серотонін-селективної реадсорбції; або їхні фарсеротоніну або його фармацевтично прийнятна мацевтично прийнятні солі. Терміни "композиція(сіль можуть вводитись тварині у поєднанні зі спо 15 75580 16 ії)", "активний агент(-и)" та "сполука(-и)" включають она, який утворює частину будь-якої солі за цим також будь-який оптично чистий ізомер або його винаходом, не має, як правило, критичного знафармацевтично прийнятну сіль, а також будь-який чення доти, доки зазначена сіль як ціле є фармаактивний метаболіт або його фармацевтично прикологічно прийнятною та доти, доки зазначений йнятну сіль вищезазначеної сполуки(сполук). протиіон не надає небажаної властивості зазначеТермін "додатковий терапевтичний агент(-и)", ній солі як цілому. Додатково слід розуміти, що який використано у цьому описі, означає викорисвищезазначені солі можуть утворювати гідрати тання сполук, які можуть використовуватись на або існувати у по суті безводній формі. додаток до зазначеної сполуки для запобігання, До фармацевтичних сполук, що використовулікування або подолання розладу статевої функції ються у способах за цим винаходом, які є стериу пацієнта, який потребує лікування. Наприклад, льними у відповідних випадках, належать будь-які йохімбін або оксид азоту можуть використовуваз вищезазначених сполук або їхні фармацевтично тись для лікування еректильної дисфункції на доприйнятні солі як активний інгредієнт. Зазначені даток до сполуки, як обговорюється у цьому описі сполуки можуть також включати в себе фармацевза винаходом. До інших придатних додаткових тично прийнятний носій або наповнювач та факутерапевтичних агентів належать, але ними не обльтативно інші терапевтичні інгредієнти. межуються, ейкозаноїди, такі як алпростадил Сполуки для використання у способах за цим (alprostadil), та інгібітори фосфодіестерази, такі як винаходом можуть включати придатні наповнювачі або носії, такі як крохмалі, цукри, мікрокристалічну сидденафіла цитрат (sildenafil citrate) (VIAGRA ) целюлозу, розріджувачі, грануляційні агенти, змата ІС351. щувальні речовини, в'яжучі речовини, дезінтеграТермін "фармацевтично прийнятна сіль", який тори тощо. Прикладами таких наповнювачів є вовикористано у цьому описі, означає солі сполук, які да, фізіологічний сольовий розчин, розчин Рінгерарозкриваються у цьому описі, які є по суті нетоксиЛокка, розчин декстрози, збалансований сольовий чними для живих організмів. До типових фармацерозчин Хенкса та інші водні фізіологічно збалансовтично прийнятних солей належать солі, одержані вані сольові розчини. Використовуватись можуть внаслідок реакції сполук за цим винаходом із фатакож неводні носії, такі як нелеткі масла, кунжутрмацевтично прийнятною мінеральною або органа олія, етилолеат або тригліцериди. Іншими принічною кислотою. Такі солі є відомі як солі, які одедатними лікарськими формами є суспензії, до ржують шляхом додання кислоти. До складу яких входять в'язкі стимулювальні агенти, фармацевтично прийнятних солей належать також такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, сорбіт або сполуки, які входять до складу лікарської форми, декстран. До складу наповнювачів можуть входити Тmax якої є меншим ніж приблизно 4год. також незначні кількості домішок, таких як речовиКислотами, які традиційно використовують для ни, які підсилюють ізотонічність або хімічну стабіодержання солей, які одержують доданням кислольність. Прикладами буферів є фосфатний буфер, ти, є неорганічні кислоти, такі як хлористоводнева бікарбонатний буфер та трис-буфер, у той час як кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводприкладами консервантів є тимеросал, о-крезол, нева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота формалін та бензиловий спирт. Стандартні лікартощо, та органічні кислоти, такі як рські форми можуть бути або рідкі розчини, признатолуолсульфонова кислота, метансульфонова чені для впорскування, або тверді речовини, які кислота, щавлева кислота, рможуть розчинятись у придатній рідині з одержанбромфенілсульфонова кислота, вугільна кислота, ням суспензії або розчину для впорскування. Так, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна у не рідкій лікарській формі, наповнювач може кислота, оцтова кислота тощо. Прикладами таких включати декстрозу, людський сироватковий альфармацевтично прийнятних солей є сульфат, пібумін, консерванти тощо, до яких перед введенросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосням може додаватись стерильна вода або сольофат, кислий монофосфат, кислий дифосфат, мевий фізіологічний розчин. тафосфат, пірофосфат, бромід, йодид, ацетат, Стандартними дозованими формами є таблепропіонат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, тки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсугідрохлорид, дигідрохлорид, ізобутират, капроат, ли, таблетки овальної форми, облатки, пов'язки, гептаноат, пропіолат, оксалат, малонат, сукцинат, гелеві ковпачки, сиропи, еліксири, гелі, порошки, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутан-1,4рідкі мазі, коржики, мазі, креми, пасти, пластирі, діоат, гексин-1,6-діоат, бензоат, хлорбензоат, мелосьйони, диски, супозиторії, носові або пероратилбензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, льні спреї, аерозолі тощо. фталат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпЗавдяки легкому введенню, таблетки та капропіонат, фенілбутират, цитрат, лактат, сули представляють собою найпереважнішу перогідроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфоральну дозовану стандартну лікарську форму; у нат, пропансульфонат, нафталін-1-сульфонат, цьому випадку застосовуються тверді фармацевнафталін-2-сульфонат, манделат тощо. До перетичні носії. На таблетки, у разі необхідності, може важних фармацевтично прийнятних солей, які наноситись покриття за стандартними водними одержують доданням кислоти, належать солі, одеабо неводними методами. ржані за допомогою мінеральних кислот, таких як На додаток до стандартних дозованих лікарсьхлористоводнева кислота та бромистоводнева ких форм, які були згадані перед тим, сполуки за кислота, а також солі, одержані за допомогою орцим винаходом можуть також вводитись для полеганічних кислот, таких як малеїнова кислота та гшення введення за потребою засобами з регуметансульфонова кислота. льованим виділенням або засобами для доставки, Слід визнати, що природа конкретного протиі 17 75580 18 які є добре відомими пересічним фахівцям у цій зазначений лікарський засіб повинен виділятись із галузі, такі, наприклад, опис яких наведено у патедозованої лікарської форми у кількості, яка замінтах США №3,845,770; №3,916,899; №3,536,809; нить кількість лікарського засобу, яка метаболізу№3,598,123; №4,008,719; №5,674,533; ється та виводиться з організму. Лікарський засіб №5,059,595; №5,591,767; №5,120,548; повинен також виділятись у кількості, достатній №5,073,543; №5,639,476; №5,354,556 та для полегшення абсорбування до кровотоку впро№5,733,566, розкриття кожного з яких включено до довж періоду часу, необхідного для лікування. цього опису як посилання. Ці фармацевтичні комКонтрольоване виділення активного інгредієнпозиції можуть використовуватись для забезпета може стимулюватись різними факторами, начення повільного або контрольованого виділення приклад, рН, температурою, ферментами, водою одного або декількох активних інгредієнтів, які або іншими фізіологічними умовами або сполукавходить до їх складу, з використанням, наприклад, ми. Термін "компонент із контрольованим виділенгідропропілметилцелюлози, інших полімерних маням", який використано у цьому описі, означає триць, гелів, проникних мембран, осмотичних сиссполуку або сполуки, у тому числі, але без обметем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліження, полімери, полімерні матриці, гелі, проникні посом, мікросфер тощо, або комбінації мембрани, ліпосоми, мікросфери тощо, або їх зазначеного для забезпечення бажаного профілю комбінацію, що полегшує контрольоване виділенвиділення у різних пропорціях. Придатні лікарські ня активного інгредієнта відповідно до потреби під форми з контрольованим виділенням, відомі перечас лікування. січним фахівцям у цій галузі, у тому числі ті лікарНа додаток до цього, слід розуміти, що сполуські форми, опис яких наведено, можуть легко ки за цим винаходом можуть вводитись як фармаобиратись для використання з фармацевтичними цевтичні дозовані лікарські форми, що швидко сполуками та способами за цим винаходом. Так, розпадаються або розчиняються, які можуть бути цим винаходом розглядаються разові стандартні легко одержані пересічним фахівцем у цій галузі. дозовані лікарські форми, придатні для пероральТакі лікарські форми є придатними, наприклад, ного введення, такі як таблетки, капсули, гелеві для пацієнтів-людей, які відчувають труднощі з ковпачки, таблетки овальної форми (caplets) тощо, ковтанням традиційних таблеток або капсул. Вони адаптовані для контрольованого виділення. Тертакож є придатними для сублінгвального або трамін "лікарська форма(-и) з контрольованим видінсбукального введення лікарських засобів. ленням", який використано у цьому описі, означає Спостереження за результатами кінцевих лікарську форму, адаптовану для забезпечення аналізів дослідження, яке згадується у розділі притривалого виділення активного інгредієнта(-ів) під кладів, дозволяє передбачити, що перетворення час необхідності у лікуванні. Наприклад, але без нешвидкодіючого селективного інгібітора реабсоржодного наміру до обмеження цього винаходу, бції серотоніну на швидкодіючий селективний інгілікарська форма з контрольованим виділення за бітор може забезпечити одержання значної перецим винаходом може виділяти активний інгредіваги над сучасними лікарськими формами єнт(-и) впродовж періоду часу, який становить від нешвидкодіючого селективного інгібітора реабсор2год до 8год. бції серотоніну. Так, додатковим варіантом втіленЗагальною метою усіх фармацевтичних проня цього винаходу є введення нешвидкодіючого дуктів із контрольованим виділенням є вдосконаселективного інгібітора реабсорбції серотоніну, лення лікування лікарськими засобами порівняно з такого як флуоксетин, пароксетин або сертралін, рівнем, досягнутим при їхньому неконтрольованодо лікарської форми швидкого виділення. му виділенні. У ідеальному випадку, використання Взагалі відомо, наприклад, що ліофілізовані оптимально сконструйованого препарату з контдозовані лікарські форми швидко розчиняються рольованим виділенням під час лікування за цим або розпадаються у ротовій порожнині. До складу винаходом характеризується мінімальною кількісцих лікарських форм входить пориста матриця з тю лікарського засобу, який використовується для водорозчинного або вододисперсного носія, який лікування або контролювання стану у разі потреби просочується стандартною дозою активної сполуздійснення лікування. Переваги лікарських форм із ки. Під час виготовлення цих дозованих лікарських контрольованим виділення за цим винаходом моформ активна сполука спочатку додається до розжуть включати: 1) активність лікарського засобу, чину, який включає носій та придатний розчинник, яка подовжується на тривалість потреби у лікуяк правило, воду. Після цього композицію, яку бування; 2) зменшення максимальної концентрації у ло одержано, піддають ліофілізацїї, під час якої плазмі активного інгредієнта(-ів); та 3) підвищена розчинник сублімується під високим вакуумом. піддатливість пацієнта лікуванню. На додаток до цього, у патенті США Більшість лікарських форм із контрольованим №4,866,046, який було видано 12 вересня 1989 виділенням призначається для початкового видіроку, наводиться, наприклад, опис таблеток аспілення кількості лікарського засобу, яка швидко рину, які швидко розчиняються у ротовій, за перевикликає необхідний терапевтичний ефект із посважним варіантом сублінгвальній, порожнині туповим та безперервним виділенням інших кільвпродовж 2-60с. Ця таблетка забезпечує швидке костей лікарського засобу для підтримання цього абсорбування аспірину зі слини до кровотоку. Сурівня терапевтичного ефекту впродовж періоду блінгвальні таблетки одержують шляхом пресучасу, достатнього для забезпечення терапевтичвання суміші крохмалю (10% вологість), ацетилсаного рівня за потребою. Із метою підтримання цьоліцилової кислоти, коригенту та підсолоджуючої го постійного рівня лікарського засобу у організмі речовини з одержанням грудки. Після цього одервпродовж періоду часу, необхідного для лікування, жані грудки розмелюють (розмір 14-16меш (1,41 19 75580 20 1,19мм)) і знову пресують з одержанням таблеток. способів може бути одночасним, послідовним або Із аспірином, для його солюбілізації та нейтралізуможе представляти собою будь-яку комбінацію вання присмаків, може використовуватись також одночасного та/або послідовного введення. амінокислота. Терміни "за потребою", "введення дози лікарУ патенті США №5,082,667, який було видано ської речовини pro re nata (рrn)", які використано у 21 січня 1992 року, обговорюється стандартна цьому описі, означають введення терапевтично дозована суміш у таблетованій формі, яка швидко ефективної кількості швидкодіючого селективного розчиняється у ротовій порожнині. Ця лікарська інгібітора реабсорбції серотоніну за цим винахоформа включає пористу, в'яжучу сітчасту структудом впродовж періоду часу, достатнього для зару з водорозчинного, але нерозчинного у етанолі безпечення поліпшеного терапевтичного профілю, вуглеводня, до складу якої входять окремі частинтобто поліпшеного лікування, під час запобігання, ки активної сполуки, на які було нанесено триглілікування або подолання розладу статевої функції церидне покриття. Окремі частинки одержують з одночасним виключенням праймінг-доз, постійшляхом суспендування активного інгредієнту у ного введення та/або передозування. Термін "терозтопленому тригліцериді. Окремі частинки змірапевтично ефективна кількість", який використашують із вуглеводнем та тимчасовою рідкою в'яно у цьому описі, означає кількість швидкодіючого жучою речовиною з одержанням вологої маси. У селективного інгібітора реабсорбції серотоніну або подальшому цій масі надають форму таблеток та його фармацевтично прийнятної солі, яка забезвисушують з одержанням таблетованої суміші. печує терапевтичну перевагу під час запобігання, Цей спосіб одержання таблетованої суміші обмелікування або подолання одного або кількох розжується, однак, активними сполуками, які є нечутладів статевої функції або симптомів одного або ливими до температури розтоплення тригліцерикількох розладів статевої функції. Термін "розлад ду. статевої функції", якийвикористано у цьому описі, Фармацевтичні композиції для використання у включає (але не обмежується) передчасну еякуспособах за цим винаходом можуть бути одержані ляцію, уповільнену еякуляцію (чоловіки), пригнічеза будь-яким фармацевтичним способом, однак ний оргазм (жінки), низький статевий потяг, статеусі способи включають етап об'єднання активного ву відразу, диспареунію та вагінізм. Зокрема, інгредієнта з носієм, до складу якого входить один порушення статевої функції означає передчасну або кілька необхідних інгредієнтів. Взагалі, компоеякуляцію. Термін "передчасна еякуляція", який зиції одержують шляхом однорідного та ретельновикористано у цьому описі, означає інтравагінальго змішування активного інгредієнта з рідкими нону еякуляційну латентність меншу за 2хв, яка має сіями або тонкоподрібненими твердими носіями, місце під час більше ніж 50% статевих актів впроабо з обома, з подальшим, у разі необхідності, довж як мінімум попередніх 6 місяців. Цей термін наданням продукту бажаної форми. також використовується у відповідності з DSM (ДіНаприклад, таблетку можна одержати шляхом агностичним та статистичним посібником (психічпресування або формування, факультативно з них порушень)) IV для позначення: (1) постійної одним або декількома додатковими інгредієнтами. або періодичної еякуляції з мінімальним статевим Пресовані таблетки можна одержати шляхом престимулюванням перед, під час або невдовзі після сування на відповідній машині активного інгредієнпроникнення та до того як особа цього бажає, що та у вільноплинній формі, наприклад, порошку або повинно пояснюватись факторами, які впливають гранул, факультативно змішаного з в'яжучою рена тривалість фази збудження, такими як вік, ночовиною, змащувальною речовиною, інертним визна статевого партнера або ситуації та недавня розріджувачем, поверхнево-активним або дисперчастота статевої активності; (2) порушення виклигувальним агентом. Формовані таблетки можна кає явно виражене невдоволення або міжособові одержати шляхом формування на відповідній матруднощі; та (3) передчасна еякуляція викликаєтьшині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої ся не виключно безпосередніми ефектами речоінертним рідким розріджувачем. вини (наприклад, синдромом відміни опіоїдів). Введення цих композицій відповідно до спосоОдним із варіантів втілення цього винаходу є бів за цим винаходом може бути одночасним або введення швидкодіючого селективного інгібітора послідовним, наприклад, швидкодіючий селективреабсорбції серотоніну або його фармацевтично ний інгібітор реабсорбції серотоніну або його фарприйнятної солі за потребою перед статевою акмацевтично прийнятна сіль можуть вводитись як тивністю. Переважний спосіб включає введення комбінація (разова стандартна дозована лікарська швидкодіючого селективного інгібітора реабсорбції форма), одночасно або роздільно, з одним або серотоніну за потребою безпосередньо перед або кількома додатковими терапевтичними агентами, за приблизно 12год до статевої активності. Більш такими як один або кілька лікарських засобів, припереважний спосіб включає введення швидкодіюзначених для лікування еректильної дисфункції чого селективного інгібітора реабсорбції серотоніабо низького лібідо, для запобігання, лікування ну за потребою безпосередньо перед або за прибабо подолання розладу статевої функції. Сполуки лизно 10год до статевої активності. Більш за цим винаходом можуть також надаватись шляпереважний спосіб включає введення швидкодіюхом послідовного введення однієї зі сполук, які чого селективного інгібітора реабсорбції серотоніобговорювались перед тим, з одним або декількону за потребою безпосередньо перед або за прибма додатковими терапевтичними агентами, придализно 8год до статевої активності. тними для запобігання, лікування або подолання Найпереважніший спосіб включає введення швидрозладу статевої функції у будь-якому можливому кодіючого селективного інгібітора реабсорбції сепорядку. Введення композиції за кожним із цих ротоніну за потребою безпосередньо перед або за 21 75580 22 приблизно 4год до статевої активності. ном. Тестування людей in vivo може здійснюватись Пересічним фахівцям у цій галузі є добре віза допомогою подвійного сліпого рандомізованого домим відповідний часовий інтервал для введення дослідження безпечності та ефективності з контлікарського засобу, який обговорюється у цьому ролюванням за допомогою плацебо на 2-15 ділянописі, який може залежати від інших терапевтичках. Для одержання 128 суб'єктів, придатних для них композицій, які приймаються пацієнтом. Як оцінки, приблизно 168 суб'єктів довільно розподіприклад, в жодному разі не спрямований на обмеляються на групи для одного-чотирьох способів ження винаходу, відповідний часовий інтервал лікування: плацебо, дапоксетин у дозі 20мг або може становити від приблизно 1год до 4год до 40мг. Дослідження може включати відбірковий потреби у лікуванні, однак не більше ніж один раз візит, вступний період тривалістю 4 тижні або мена день. нше, впродовж якого кількість спроб здійснення Кількістю дози швидкодіючого селективного інстатевого акту повинна становити як мінімум 4 гібітора реабсорбції серотоніну або його фармарази, та період лікування тривалістю 4 тижні або цевтично прийнятної солі у разі введення за потменше, впродовж якого кількість спроб здійснення ребою є кількість, придатна для подолання статевого акту повинна становити як мінімум 4 розладу або стану. Кількість буде змінюватись у рази. Суб'єктами повинні бути здорові чоловіки у залежності від стану до лікування та шляху ввевіці як мінімум 18 років із діагнозом передчасної дення. Доза та частота введення дози також буде еякуляції. змінюватись у залежності від віку, маси тіла та Суб'єкти повинні одержати інструкцію щодо реакції конкретного пацієнта. Відповідна величина прийняття експериментального лікарського засобу дози може бути легко визначеною пересічним фа(одна доза дорівнює 2 таблеткам плацебо, 10мг хівцем у цій галузі. Взагалі, загальна доза швидкоабо 20мг дапоксетину) за 1-3год до передбачувадіючого селективного інгібітора реабсорбції сероної статевої активності. Експериментальний лікартоніну або його фармацевтично прийнятної солі ський засіб повинен прийматись не більше 1 разу для станів, опис яких наведено, становить від прина день. Суб'єкти під час зарахування до експериблизно 0,001мг до приблизно 350мг, за переважментальних груп повинні підрозділятись у співвідним варіантом від приблизно 0,01мг до приблизно ношенні 1:1:1 для плацебо та двох доз дапоксети200мг, за більш переважним варіантом від прибну. Ефективність дапоксетину або його лизно 0,01мг до приблизно 120мг, та за найперефармацевтично прийнятної солі може оцінюватись важнішим варіантом від приблизно 1мг до приблишляхом порівняння еякуляційної латентності, зазно 80мг, із введенням разовою або подрібненими реєстрованої партнером за допомогою хронометдозами, за потребою. Ці дози за переважним варіра та зареєстрованої у журналі реєстрації подій. антом пристосовуються для введення за потребою Перевага способу введення дапоксетину або самим пацієнтом. його фармацевтично прийнятної солі за потребою, Додаткова рекомендація полягає у тому, що яка сприймається пацієнтом, може визначатись, пацієнти у віці більше за 65 років, а також пацієнти наприклад, шляхом постановки питань про загаз порушеним функціонуванням печінки або нирок льне задоволення, наприклад: спочатку одержують низькі дози, які у подальшому "Який з наведених далі варіантів ви б обрали повинні титруватись на основі індивідуальної реадля відповіді на наведене далі твердження: кції(-ій) або рівня(-ів) у крові. У деяких випадках, Завдяки новій пляшці лікарського засобу, яку я що буде очевидним для фахівців у цій галузі, може одержав під час мого попереднього візиту, провиникнути необхідність застосування дозувань, які блема передчасної еякуляції: виходять за вказані межі. Слід також мати на увазі, _______ набагато поліпшилась що лікар-консультант або лікар-куратор будуть _______ поліпшилась знати, як та коли підкоректувати, тимчасово пере_______ дещо поліпшилась рвати або припинити лікування у залежності від _______ залишилась без змін реакції конкретного пацієнта. _______ дещо погіршилась Ефективність способу введення лікарського _______ погіршилась засобу за потребою за цим винаходом може пере_______ набагато погіршилась". вірятись різноманітними шляхами. Наприклад, На додаток до цього, перевага способу введосвідчений фахівець може порівняти терапевтидення дапоксетину або його фармацевтично причний ефект у разі введення або без введення дайнятної солі за потребою, яка сприймається пацієпоксетину або його фармацевтично прийнятної нтом, може визначатись, наприклад, за допомогою солі за потребою (у межах часового графіку, сумітакого психометричного засобу визначення якості сного з фармакокінетикою дапоксетину). До прижиття, як анкета для пацієнта, який страждає на датних ефектів для порівняння належить, наприпередчасну еякуляцію (PEQ). клад, визначення латентності з початку статевої Суб'єктами повинні бути здорові чоловіки у віці активності до моменту еякуляції із хронометром, як мінімум 18 років із діагнозом передчасної еякувизначення кількості тазових поштовхів, пов'язаляції за визначенням DSM IV. Суб'єкти, які відповіних зі статевим актом, підрахунок кількості еякулядають відбірковим критеріям, повинні надати істоцій, які мали місце до проникнення або постановка рію хвороби та піддатись психостатевому та запитання або ряду запитань, на які повинен відфізичному обстеженню під час відбору. Ефективповісти пацієнт. ність дапоксетину або його фармацевтично приЕфективність способу введення дапоксетину йнятної солі може оцінюватись шляхом порівняння або його фармацевтично прийнятної солі за потеякуляційної латентності, зареєстрованої партнеребою може визначатись, наприклад, таким чиром за допомогою хронометра та зареєстрованої у 23 75580 24 журналі реєстрації подій. Безпечність може оцінюдокумент зі згодою на основі одержаної інформаватись шляхом клінічних лабораторних аналізів, за ції. У разі, якщо Партнер/Жінка мають дітородний показниками життєво важливих функцій та за повіпотенціал (тобто не знаходяться у постдомленнями про негативний досвід, зібраними клімактеричному періоді або не є хірургічно стеривпродовж дослідження. Фізичне обстеження, яке льними) і Суб'єкт не є стерильним, Суб'єкт та/або включає рентгенограму та електрокардіограму, Партнер повинні вдаватись до прийнятих форм може здійснюватись під час останнього візиту. регулювання народжуваності (презерватив, пероКожен суб'єкт повинен задовольняти наведеральні протизачаткові засоби). Суб'єкт та Партнер ним далі критеріям: передчасна еякуляція за виповинні дійти згоди щодо використання однакової значенням DSM IV або інтравагінальна еякуляційформи регулювання народжуваності впродовж на латентність, яка перевищує 2хв, що мала місце здійснення дослідження. Суб'єкти, які підпадають під час більше 50% статевих актів впродовж попепід будь-який із наведених далі критеріїв, повинні редніх як мінімум 6 місяців, за реєстрацією як сувиключатись із дослідження: будь-які клінічно знаб'єкта, так і партнера/дружини. Критерії передчасчущі патології, історія або наявність серцевої або ної еякуляції повинні бути такими: (1) постійна або судинної хвороби, гіпертензія, хвороба печінки, періодична еякуляція з мінімальним статевим стинирок, легень, неврологічні або ендокринологічні мулюванням перед, під час або невдовзі після захворювання, електрокардіограма з суттєвим проникнення та до того як особа цього бажає. Лівідхиленням від норми під час обстеження, історія кар-консультант повинен зважати на фактори, які зловживання алкогольними напоями/лікарськими впливають на тривалість фази збудження, такі як засобами впродовж попередніх 6 місяців; вживанвік, новизна статевого партнера або ситуації та ня у середньому більше 2 доз спиртного напою недавня частота статевої активності; (2) порушенвпродовж дня, наявність суттєвого психічного розня викликає явно виражене невдоволення або ладу (наприклад, шизофренія, депресія), одночасміжособові труднощі; та (3) передчасна еякуляція на наявність еректильної дисфункції, уретриту, викликається не виключно безпосередніми ефекхронічного простатиту, хірургічного втручання на тами речовини (наприклад, синдромом відміни ділянці таза або травми/пошкодження спинного опіоїдів). Суб'єктами у цьому дослідженні повинні мозку, позитивні результати перевірки на поверхбути гетеросексуальні чоловіки у віці як мінімум 18 невий антиген гепатиту В (НВ sAg), вірус гепатиту років, які знаходяться у стабільних, моногамних С або вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), якщо він статевих відносинах впродовж як мінімум 6 місямає відому гіперчутливість до дапоксетину або ців. Суб'єкт та Партнер/Дружина повинні обидва інших селективних інгібіторів реабсорбції серотодати свою згоду на спробу здійснення як мінімум 4 ніну, одержував будь-які експериментальні лікарвагінальних статевих актів між 1 візитом та 2 візиські засоби впродовж 30 попередніх днів, не бажає том (тривалість часового періоду між якими поабо є нездатним до повної взаємодії з досліднивинна бути не довшою за 4 тижні) та 4 вагінальних ком, приймає гіпотензивні лікарські засоби, гуанестатевих актів між 2 візитом та 3 візитом, між 3 тидин або резерпін, має симптоми будь-якого мевізитом та 4 візитом, та 4 візитом і 5 візитом (жодичного стану, який може впливати на передчасну ден із періодів часу між візитами не повинен перееякуляцію, наприклад, Суб'єкт приймає будь-який вищувати 4 тижнів). Суб'єкт та Партнер повинні з лікарських засобів, які наведені у Таблиці 1, бути здатними до розуміння та згоджуватись із впродовж визначеного періоду виведення з органіпротоколом; обидва повинні розуміти та підписати зму. Таблиця 1 Лікарські засоби Лікарський засіб/Лікування Протикашльові/протизастудні лікарські засоби, які відпускаються без рецепта Антиепілептичні засоби (наприклад, фенітоїн (phenytoin)) Спазмолітичні засоби (наприклад, проциклідин (procyclidine)) Барбітурати (наприклад, фенобарбітал (phenobarbital)) Циметидин (cimetidine) Інші експериментальні лікарські засоби Дієтичні лікарські засоби або лікування за допомогою засобів, які відпускаються за рецептом або без рецепту Седативні антигістамінні препарати Варфариноподібні (warfarin) сполуки (наприклад, кумадин (coumadin)) Літій Селективні інгібітори реабсорбції серотоніну (наприклад, ZOLOFT, PAXIL, PROZAC) Трициклічні антидепресанти (наприклад, коксефен (coxefen), нортриптилен (nortriptylene), амітриптилін (amitriptyline)) Інгібітори моноаміноксидаз (нарділ (nardil), памат (pamate) тощо) Гіпотензивні лікарські засоби: -блокатори; клонідин (clonidine); -метил ДОФА або Вблокатори Період виведення з організму 7 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 30 днів 25 Суб'єкти під час зарахування до експериментальних груп повинні підрозділятись у співвідношенні 1:1:1 для плацебо та двох доз дапоксетину. Як дослідник, так і Суб'єкт не повинні знати про призначення експериментального лікарського засобу. Показники життєво важливих функцій включають тиск крові, частоту серцевих скорочень, частоту дихання та температуру тіла. Ці показники повинні визначатись під час обстеження та візитів 2, 3, 4 та 5. Показники тиску крові та частоти дихання повинні визначатись у Суб'єкта у положенні лежачи та сидячи. Температура тіла (перорально, у градусах за Фаренгейтом) може визначатись як частина кожного набору визначень показників життєво важливих функцій, які були згадані перед тим. Лабораторні дослідження стандартних аналізів можуть здійснюватись під час обстеження та впродовж візитів 2, 3, 4 та 5. Пацієнти повинні одержати журнали реєстрації подій та хронометри під час візиту 1 для реєстрації часу прийняття експериментального лікарського засобу, спроби здійснення статевого акту та еякуляційної латентності, який визначається як період часу від введення до еякуляції. Пацієнт та партнер можуть реєструвати кожну подію у журналі реєстрації подій. Анкети слід видавати під час візитів 1, 2, 3, 4 та 5 за місцем проведення досліджень. Суб'єкти можуть одержати 6 доз експериментального лікарського засобу (тобто 12 капсул) під час візиту 2. Суб'єкти повинні самостійно ввести експериментальний лікарський засіб за 1-3год до передбачуваної статевої активності. Зазначений експериментальний лікарський засіб повинен прийматись не більше одного разу на день. Введення терапевтичної дози повинно реєструватись Суб'єктом у журналі реєстрації подій. Інформація щодо введення терапевтичної дози у журналі реєстрації подій Суб'єкта може порівнюватись із кількістю лікарського засобу, яка залишилась на момент візиту 3. Суб'єкт не може приймати жодного лікарського засобу з числа тих, які вказані у таблиці розділу Критерії виключення у межах обумовленого періоду виведення з організму. Суб'єкти не повинні приймати нових лікарських засобів (тобто лікарських засобів, прийняття яких розпочинається у межах 30 днів перед початком дослідження або у будь-який момент впродовж дослідження) або припиняти прийняття будь-яких лікарських засобів впродовж здійснення цього дослідження. Застосування будь-яких лікарських засобів (засобів, які відпускаються без рецепту, за рецептом та фітотерапевтичних) може реєструватись на 75580 26 сторінці бланку історії хвороби, яка призначена для реєстрації лікарських засобів, які приймаються одночасно з експериментальним лікарським засобом. Порівняння можуть робитись між абсолютними значення для груп, які одержують плацебо, та кожною із груп, які одержують дапоксетин. Від Суб'єктів впродовж вступного періоду може вимагатись як мінімум 4 спроби здійснення статевого акту впродовж максимального періоду часу, тривалістю 4 тижні. Після 4 спроб здійснення статевого акту суб'єкти повинні повернутись для візиту 2. Журнали реєстрації подій повинні бути зібраними, загальне задоволення суб'єкта/партнера зареєстроване та анкети для визначення якості життя видані. Суб'єкти повинні бути довільно розподілені до однієї з 18 схем прийняття плацебо або дапоксетину (20мг або 40мг за потребою). Після 4-6 спроб здійснення статевого акту впродовж максимального часового періоду тривалістю 4 тижні суб'єкт повинен повернутись для візиту 3. Журнали реєстрації подій повинні бути зібраними, загальне задоволення суб'єкта/партнера зареєстроване та анкети для визначення якості життя видані. Після цього слід видати наступну дозу плацебо або дапоксетину. Після 4-6 спроб здійснення статевого акту впродовж максимального часового періоду тривалістю 4 тижні суб'єкт повинен повернутись для візиту 4. Ця схема може повторюватись доти, доки пацієнт не одержить плацебо або обидві дози дапоксетину. Показники "еякуляційної латентності" та "кількості тазових поштовхів до еякуляції" повинні реєструватись як середнє значення для 4-6 випадків, зареєстрованих у журналах реєстрації випадків для періоду лікування. Суб'єкти, які еякулювали до введення, повинні проставити нуль як для "еякуляційної латентності", так і для "кількості тазових поштовхів до еякуляції". "Показники задоволення (у балах) для Суб'єкта та Партнера (загальне враження)" та "Анкети еякуляційної (або статевої) якості життя Суб'єкта та Партнера" для кожного періоду лікування повинні грунтоватись на оцінках у балах, зібраних під час відповідного візиту безпосередньо після кожного періоду лікування. Можна одержати капсули або таблетки, до складу яких входить плацебо, 10мг або 20мг дапоксетину. Дві капсули або дві таблетки повинні прийматись Суб'єктом за 1-3год до передбачуваної статевої активності. Інші пероральні лікарські форми, придатні для цього винаходу, наведені у Таблицях 2, 3, 4, 5, 6 та 7. 27 75580 28 Таблиця 2 Пероральна лікарська форма Компонент Дапоксетин Мікрокристалічна целюлоза Попередньо клейстеризований крохмаль Кроскармелоза Стеарат магнію 5мг капсула 5,0 90,0 100,3 7,0 0,2 Активний інгредієнт (наприклад, дапоксетин або його фармацевтично прийнятна сіль) може просіюватись та змішуватись із наповнювачами, які наведені у таблиці. Одержана суміш може засипатись до твердих желатинових капсул відповідного розміру, які складаються із двох частин, за допомогою відповідного обладнання та 10мг капсула 10,0 90,0 97,8 7,0 0,2 20мг капсула 20,0 90,0 82,8 7,0 0,2 способів, добре відомих у цій галузі. Дивись Remington's Pharmaceutical Sciences, 16 або 18 видання; обидва включені у повному обсязі до цього опису як посилання. Інші дози можна одержати шляхом змінювання насипної маси та, у разі необхідності, змінювання розміру капсули на відповідний. Таблиця 3 Стандартні дозовані лікарські форми у вигляді пресованих таблеток Компонент Дапоксетин Мікрокристалічна целюлоза Попередньо клейстеризований крохмаль Кроскармелоза Стеарат магнію 2,5мг таблетка 2,5 90,0 100,3 7,0 0,2 Активний інгредієнт (наприклад, дапоксетин або його фармацевтично прийнятна сіль) може просіюватись через відповідне сито та змішуватись із наповнювачами до одержання однорідної суміші. Суха суміш може просіюватись та змішуватись зі стеаратом магнію. Після цього одержа 5,0мг таблетка 5,0 90,0 97,8 7,0 0,2 20мг таблетка 20,0 90,0 82,8 7,0 0,2 на порошкоподібна суміш може пресуватись з одержанням таблеток необхідної форми та розміру. Таблетки з іншим вмістом активної речовини можна одержати шляхом змінювання співвідношення активного інгредієнта та наповнювача(ів) або модифікуванням маси таблетки. Таблиця 4 Таблетки Рецепт Активний інгредієнт: Дапоксетин Лактоза, Фармакопея Великобританії Крохмаль, Фармакопея Великобританії Мікрокристалічна целюлоза Гідрогенізована рослинна олія Полівінілпіролідинон Маса до пресування Активний інгредієнт (наприклад, дапоксетин або його фармацевтично прийнятна сіль) може просіюватись через відповідне сито та змішуватись із лактозою до одержання однорідної суміші. Додають відповідний об'єм води і порошки гранулюють. Після висушування гранули просівають та А 5,0 62,0 20,0 10,0 1,5 1,5 100,0 Кількість на таблетку у мг В 10,0 107,0 20,0 10,0 1,5 1,5 150,0 С 25,0 137,0 25,0 10,0 1,5 1,5 200,0 змішують із залишком наповнювачів. Після цього одержані гранули пресують у таблетки бажаної форми. Таблетки з іншим вмістом активної речовини можна одержати шляхом змінювання співвідношення активного інгредієнта та наповнювача(-ів) або маси до пресування. 29 75580 30 Таблиця 5 Таблетки Рецепт А 5,0 48,5 30,0 15,0 15,0 1,5 100,0 Активний інгредієнт (наприклад, дапоксетин або його фармацевтично прийнятна сіль) може просіюватись через відповідне сито та змішуватись із лактозою, крохмалем та попередньо клейстеризованим кукурудзяним крохмалем до одержання однорідної суміші. Додають відповідний об'єм води і порошки гранулюють. Після висушу С 25,0 83,5 60,0 15,0 Активний інгредієнт: Дапоксетин Лактоза, Фармакопея Великобританії Крохмаль, Фармакопея Великобританії Попередньо клейстеризований кукурудзяний крохмаль, Фармакопея Великобританії Стеарат магнію, Фармакопея Великобританії Маса до пресування Кількість на таблетку у мг В 10,0 93,5 30,0 1,5 150,0 1,5 185,0 вання гранули просівають та змішують із залишком наповнювачів. Після цього одержані гранули пресують у таблетки бажаної форми. Таблетки з іншим вмістом активної речовини можна одержати шляхом змінювання співвідношення активного інгредієнта та наповнювача(-ів) або маси до пресування. Таблиця 6 Таблетки Рецепт А Активний інгредієнт: (R)-(-)-N,N-диметил-1-феніл-3-(1нафталенілокси)-пропанамін Лактоза, Фармакопея Великобританії Крохмаль, Фармакопея Великобританії Попередньо клейстеризований кукурудзяний крохмаль, Фармакопея Великобританії Стеарат магнію, Фармакопея Великобританії Маса до пресування Активний інгредієнт, (R)-(-)-N,N-диметил-1феніл-3-(1-нафталенілокси)-пропанамін, може просіюватись через відповідне сито та змішуватись із лактозою, крохмалем та попередньо клейстеризованим кукурудзяним крохмалем до одержання однорідної суміші. Додають відповідний об'єм води і порошки гранулюють. Після висушу Кількість на таблетку у мг В С 5,0 10,0 25,0 48,5 30,0 43,5 30,0 78,5 30,0 15,0 15,0 15,0 1,5 100,0 1,5 100,0 1,5 150,0 вання гранули просівають та змішують із залишком наповнювачів. Після цього одержані гранули пресують у таблетки бажаної форми. Таблетки з іншим вмістом активної речовини можна одержати шляхом змінювання співвідношення активного інгредієнта та наповнювача(-ів) або маси до пресування. Таблиця 7 Склад капсул плацебо, 10мг дапоксетинових, 20мг дапоксетинових та 30мг дапоксетинових капсул Інгредієнт Плацебо 1мг капсула 20мг капсула 30мг капсула Дапоксетину гідрохлорид (мг) ΝΑ 11,351 j 22,702 34,053 Крохмаль, попередньо клейстеризований, доповнення 223,31 211,959 200,608 189,257 до американської Фармакопеї (Крохмаль 1500) (мг) Диметикон (dimethicone), доповнення до американської Фармакопеї (мг) (медична рідина Dow Corning 360, 1,69 1,69 1,69 1,69 350сСт (0,035м2·с-1)) Загальна насипна маса на капсулу (мг) 225 225 225 225 * Кількість дапоксетину гідрохлорид є еквівалентною відповідному вмісту вільної основи діючих речовин (10мг, 20мг та 30мг), дапоксетину У таблиці 7 наведено додатковий рецепт для капсул плацебо та 10мг, 20мг та 30мг капсул да поксетину. Дапоксетину гідрохлорид змішують із наповнювачами, які були наведені у таблиці 7 за 31 75580 32 умов та способами, добре відомими пересічному після завершення першого періоду лікування. фахівцю у цій галузі. Після цього суміш засипаДослідженням було охоплено 155 чоловіків ють до твердих желатинових капсул відповідного віком від 19 років до 60 років, які мали передчасрозміру за допомогою відповідного обладнання ну еякуляцію за визначенням DSM IV. Усі пацієнта способами, добре відомими у цій галузі. ти мали стабільний моногамний статевий зв'язок Дослідник може давати Суб'єкту 12 капсул тривалістю як мінімум 6 місяців та історію інтраекспериментального лікарського засобу під час вагінальної еякуляційної латентності (у подалькожного візиту, починаючи з візиту 2 та закінчуюшому позначається як "ЕЛ"), яка була меншою за чи візитом 4. Дванадцять капсул повинні бути 2хв у більш, ніж половині їх статевих актів. Кридостатньою кількістю для досягнення мети: 4 теріями для виключення була історія суттєвої спроби статевого акту (8 капсул) плюс 2 запланосерцево-судинної хвороби або психічного розлавані, але невдалі спроби (4 "додаткові" капсули). ду, неконтрольована гіпертензія, еректильна диПід час кожного наступного візиту Суб'єкт повисфункція та зловживання наркотичними речовинен повернути невикористаний експериментальнами. ний медичний засіб із попереднього періоду лікуПід час вступного періоду (максимальна тривання і одержати 12 наступних капсул (які валість 4 тижні) пацієнтів прохали реєструвати вміщують іншу дозу, порівняно з попередніми еякуляційну латентність як мінімум 4 рази. Латеперіодами експерименту) експериментального нтність визначається як проміжок часу, визначелікарського засобу. Суб'єкту дозволяється макний партнером пацієнта за допомогою хронометсимум одна доза (дві капсули) на день. Введення ра, від вагінального введення до еякуляції. Після лікарського засобу повинно реєструватись Сузакінчення вступного періоду пацієнтів довільно б'єктом у його журналі реєстрації подій. Дослідрозподіляли до груп, які одержували 20мг дапокник повинен вести реєстраційні записи (інвентарсетину, 40мг дапоксетину або плацебо. Експериний та обліку видачі) усіх експериментальних ментальний лікарський засіб повинен був прийвиробів впродовж дослідження та порівнювати матись усередину за 1-3год до запланованого кількість експериментального лікарського засобу, статевого акту. Час приймання експериментальяку було повернуто під час візитів, із кількістю ного лікарського засобу та час здійснення стателікарського засобу, яку було зареєстровано як вого акту реєструвались у журналі реєстрації введену, у журналі реєстрації подій Суб'єкта. подій. Пацієнти одержали інструкцію зробити як Будь-які невикористані експериментальні вироби мінімум 4 спроби здійснення статевого акту повинні бути повернутими організатору після завпродовж 4-тижневого періоду лікування; вони кінчення дослідження. одержали достатню кількість лікарського засобу Після завершення першого періоду лікування для 6 спроб здійснення статевого акту. Результапацієнт може переводитись на іншу дозу експети кожної спроби (успішне введення статевого риментального лікарського засобу (плацебо, 20мг члену та еякуляційна латентність) реєструвались або 40мг дапоксетину). Після завершення другого у журналі реєстрації подій з ініціалами пацієнта періоду лікування пацієнт може переводитись на та його партнера. Пацієнти повертались до екскінцеву дозу експериментального лікарського периментальної клініки для контрольного візиту засобу (плацебо, 20мг або 40мг дапоксетину). після завершення 4-6 спроб здійснення статевого Для забезпечення ссавця ефективною дозою акту. Під час візитів 4, 5 та 6 пацієнтів прохали дапоксетину відповідно до способів за цим винавідповісти на питання про загальне задоволення ходом може застосовуватись будь-який придатта заповнити PEQ. ний шлях введення. Вдаватись можна, наприЗ-посеред 155 довільно розподілених пацієнклад, до пероральної, ректальної, тів, 145 завершили період лікування. 54 пацієнти парентеральної, нашкірної, черезшкірної, підшкібули довільно призначені до групи, яка одержурної, внутрішньом'язової, інтраназальної, сублінвала плацебо, у той час як відповідно 56 та 45 гвальної, трансбукальної, інтрадуральної, внутпацієнтів одержували відповідно 20мг або 40мг рішньоочної, інтрареспіраторної або назальної дапоксетину. Незважаючи на те, що пацієнтам інгаляційної та інших форм введення. Перевага, довільно призначались послідовності лікування взагалі, надається пероральному введенню за(групами по 6), нерівномірність довільного розповдяки легкості введення, особливо у разі, коли ділу пацієнтів до кожної групи було обумовлено ссавцем здійснюється самолікування. довільним пізнішим розподілом призначення Термін "експериментальний лікарський завведення 40мг дози у зазначених групах. Загальсіб", який використано у цьому описі, означає на кількість пацієнтів у групах, призначених для дозу плацебо, 20мг дозу дапоксетину або 40мг лікування, становила 143 чоловіки, кожен з яких дозу дапоксетину. мав вихідні та контрольні дані для аналізів. АнаРезультати проміжного аналізу рандомізоваліз еякуляційної латентності здійснювали на 138 ної подвійної сліпої трифакторної перехресної пацієнтах, які мали дані вихідної латентності та оцінки двох доз дапоксетину (20мг та 40мг) для латентності як мінімум однієї події після введення лікування передчасної еякуляції (у подальшому лікарського засобу. Відсоток пацієнтів із даними, позначається як "ПЕ") за потребою розкрито у достатніми для включення до аналізу еякуляційтаблицях 8а та 8b. Кожному пацієнту призначено ної латентності у групі, яка одержувала 40мг до4-6 введень кожної з 3 експериментальних доз у зу, був меншим, аніж у будь-якій із 2 інших груп. довільному порядку впродовж 3 періодів, триваЦя різниця може пояснюватись меншим розміром лість кожного з яких становить не більше за 4 групи, яка одержувала 40мг дозу, завдяки чому тижні. До проміжного аналізу даних вдавались кожний пацієнт представляв більший відсоток 33 75580 34 цілого, аніж наслідком введеної дози. контрольні значення еякуляційної латентності. Пацієнти усіх трьох груп робили у середньоВартим уваги є те, що 22,5%, 16,0% та 13,5% му 4,4 спроби здійснення статевого акту після пацієнтів, придатних для оцінки еякуляційної лаприймання експериментального лікарського затентності у групах, які одержували плацебо, 20мг собу. Середня еякуляційна латентність на вихіддапоксетину та 40мг дапоксетину, відповідно, ному рівні (середнє значення усіх випадків зареємали середню вихідну еякуляційну латентність, строваної еякуляційної латентності впродовж 4яка перевищувала 2хв, причому деякі зареєстротижневого вступного періоду) була на 18с доввані середні значення дорівнювали 7хв. шою у групі, яка одержувала плацебо, аніж у У Таблицях 8а та 8b в узагальненому вигляді будь-якій із груп, які одержували дапоксетин. Панаведено дані щодо вихідної та контрольної еяцієнтом, придатним для оцінки еякуляційної лакуляційної латентності у хвилинах, відповідно. тентності, був пацієнт, який мав як вихідні, так і Таблиця 8а Вихідна - 4-6 спроб здійснення статевого акту впродовж вступного періоду Плацебо Дапоксетин 20мг Дапоксетин 40мг Дапоксетин 20мг та 40мг N 51 пацієнт 50 пацієнтів 37 пацієнтів 87 пацієнтів Середнє значення±середнє квад1,6±1,09 1,3±0,91 1,3±1,24 1,3±1,06 ратичне відхилення (хвилини) Діапазон (хвилини) 0,2-5,6 0,1-4,2 0,0-7,0 0-7,0 Таблиця 8b Контрольна - 4-6 спроб здійснення статевого акту впродовж періоду лікування Плацебо N 51 пацієнт Середнє значення±середнє квадра2,0±1,48 тичне відхилення (хвилини) Значення, обчислені за методом 1,74 найменших квадратів (хвилини) Діапазон (хвилини) 0,2-7,6 Значення Ρ у зіставленні із плацебо ΝΑ Дапоксетин 20мг 50 пацієнтів Дапоксетин 40мг 37 пацієнтів Дапоксетин 20мг 87 пацієнтів 2,3±2,26 2,3±2,19 2,3±2,22 2,41 2,52 ΝΑ 0,1-11,4 0,0340 0,0-9,8 0,0228 0,0-11,4 0,0103 * ΝΑ означає "не застосовувалось" ** LS означає "значення, обчислене за методом найменших квадратів" і представляє собою середнє значення з узгодженням у відношенні різниць вихідної латентності та розміру зразків. Як наведено в узагальненому вигляді у представленій вище таблиці 8b, середнє значення еякуляційної латентності для усіх випадків статевого акту, які відбились після прийняття усередину дапоксетину, збільшилось на одну хвилину у обох групах, які піддавались лікуванню дапоксетином (20мг та 40мг), у той час як еякуляційна латентність у групі, яка одержувала плацебо, збільшилася лише на 24с Після узгодження даних у відношенні розміру зразків та вихідних різниць між групами, які піддавались лікуванню, середні значення, обчислені за методом найменших квадратів становлять 1,74хв для групи, яка одержувала плацебо, 2,41хв для групи, яка піддавалась лікуванню дапоксетином у дозі 20мг та 2,52хв для групи, яка піддавалась лікуванню дапоксетином у дозі 40мг. Відсоток пацієнтів, у яких збільшення еякуляційної латентності становило як мінімум 1хв, був більшим у групах, які одержували 20мг (22%) та 40мг (24%) дапоксетину, аніж у групі, яка одержувала плацебо (14%). З наведеного опису фахівцям у цій галузі бу де очевидною можливість різних модифікацій винаходу у доповнення до тих, які було продемонстровано та опис яких було наведено. Такі модифікації також розглядаються як такі, що підпадають під обсяг формули винаходу, яка додається. До розкриття винаходу, яке було наведено перед тим, включено усю інформацію, яка, як гадають, є вкрай необхідною для надання фахівцям у цій галузі можливості практичного здійснення винаходу, який заявлено. Патенти або публікації, на які робились посилання, можуть надати додаткову корисну інформацію і, таким чином, ці матеріали включено до цього опису у повному обсязі як посилання. Результати підсумкового аналізу рандомізованої подвійної сліпої трифакторної перехресної оцінки двох доз дапоксетину (20мг та 40мг) для лікування передчасної еякуляції за потребою розкрито у наведених далі таблицях. До підсумкового аналізу даних вдавались після завершення усіх 3 періодів лікування. 35 75580 36 Таблиця 9 Еякуляційна латентність у хвилинах для усіх пацієнтів Плацебо (Середні зна- Дапоксетин 20мг (Се- Дапоксетин 40мг (Сечення, обчислені за редні значення, обчис- редні значення, обчисметодом найменших лені за методом най- лені за методом найквадратів) менших квадратів) менших квадратів) Еякуляційна латентність (хвилини) 2,26 2,78 3,19 Значення p у зіставленні із плацебо 0,0470 0,0004 для еякуляційної латентності Зміни латентності (хвилини) 0,92 1,43 1,86 Значення p у зіставленні із плацебо 0,0524 0,0004 для змін латентності Таблиця 10а Еякуляційна латентність для пацієнтів із вихідним рівнем, меншим за 1хв Плацебо (Середні зна- Дапоксетин 20мг (Се- Дапоксетин 40мг (Сечення, обчислені за редні значення, обчис- редні значення, обчисметодом найменших лені за методом най- лені за методом найквадратів) менших квадратів) менших квадратів) Еякуляційна латентність (хвилини) 1,1 1,2 1,7 Значення ρ у зіставленні із плацебо 0,009 для еякуляційної латентності Зміни латентності (хвилини) 0,5 0,6 1,3 Значення ρ у зіставленні із плацебо 0,008 для змін латентності Таблиця 10b Загальне задоволення для пацієнтів із вихідним рівнем, меншим за 1хв Краще/Набагато краще Дещо краще Плацебо 4% 16% Дапоксетин 20мг 13% 38% Дапоксетин 40мг 24% 46% Значення p