Похідні амідів 6,7-дигідро-5н-імідазо[1,2-a]імідазол-3-карбонової кислоти

Реферат: У заявці описані похідні аміду 6,7-дигідро-5Н-імідазо[1,2-а]імідазол-3-карбонової кислоти, що виявляють значну інгібуючу дію на взаємодію CAMs з лейкоінтегринами та тому застосовні для лікування запального захворювання. UA 100871 C2 (12) UA 100871 C2 6 R 7 R Cl N N O N HN O 2 R O 3 4 R N R 5 R 1 R UA 100871 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За цією заявкою витребовується пріоритет за попередньою заявкою U.S. № 60/990960, поданою 29 листопада 2007 р., а також за попередньою заявкою U.S. № 61/047957, поданою 25 квітня 2008 р. Передумови створення винаходу 1. Область техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід у цілому відноситься до групи похідних амідів 6,7-дигідро-5Н-імідазо[1,2a]імідазол-3-карбонової кислоти, до синтезу цих сполук, до їх застосування для лікування запальних захворювань і до фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. 2. Рівень техніки Дослідження, проведені в останнє десятиліття, сприяли вивченню молекулярних явищ, що супроводжують взаємодії між клітинами в організмі, що особливо тих, які приймають учать у переміщенні та активації клітин імунної системи (див. публікацію von Andrian UH, та ін. N Engl J Med 2000; 343(14):1020-1034). Білки, що знаходяться на поверхні клітин, і особливо внутрішньоклітинні адгезивні молекули ("ICAMs") і "лейкоінтегрини", включаючи LFA-1, MAC-1 і p150,95 (відповідно до номенклатури ВООЗ (Всесвітня організація охорони здоров'я), які називаються CD18/CD11a, CD18/CD11b і CD18/CD11c відповідно) стали об'єктами фармацевтичних досліджень і розробок з метою втручання в процеси виходження лейкоцитів у травмовані положення і переміщення лейкоцитів до певних мішеней. Зокрема, у цей час вважають, що до виходження лейкоцитів, що є обов'язковим компонентом запальної відповіді, відбувається активація інтегринів, які постійно експресуються на лейкоцитах, і потім відбувається сильна взаємодія ліганд/рецептор між інтегринами (наприклад, LFA-1) та однією або декількома різними внутрішньоклітинними адгезивними молекулами (ICAMs), які позначаються, як ICAM-1, ICAM-2 або ICAM-3, які експресуються на поверхнях ендотеліальних клітин кровоносних судин і на інших лейкоцитах. Взаємодія ICAMs з лейкоінтегринами є життєво важливою стадією при нормальному функціонуванні імунної системи. Для імунних процесів, таких як презентація антигену, опосередкована Т-клітинами цитотоксичність і виходження лейкоцитів, завжди необхідна міжклітинна адгезія, опосередкована за допомогою ICAMs, взаємодіючих з лейкоінтегринами. Див. публікації Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 і Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532. Виявлена група індивідуумів, у яких відсутнє належне експресування лейкоінтегринів, цей патологічний стан названий "Дефіцит адгезії лейкоцитів I" (ДАЛ) (Anderson, D. C.; та ін., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 і Anderson, D. C.; та ін., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). У цих індивідуумів нездатна проявлятись нормальна запальна і/або імунна відповідь(і) внаслідок нездатності їх клітин до адгезії до клітинних субстратів. Ці дані показують, що імунні реакції послабляються, коли лімфоцити нездатні до нормальної адгезії внаслідок відсутності функціональних адгезивних молекул сімейства CD18. Внаслідок того, що в пацієнтів, у яких спостерігається ДАЛ і в яких відсутні CD18, нездатні до імунної відповіді, було припущено, що антагонізм взаємодій CD18/CD11/ICAM також пригнічує імунну відповідь. Роль LFA-1 у переміщенні та активації імунних клітин надійно встановлена та підтверджена дослідженнями на мишах з дефіцитом LFA-1 і блокувальними анти-LFA-1 антитілами. In vitro лімфоцити з дефіцитом LFA-1 характеризуються порушеннями агрегації та проліферації. In vivo одночасно спостерігається ослаблення реакцій гіперчутливості затриманого типу (ГЗТ). При дослідженнях з використанням моделей трансплантатів органів на тваринах показана ефективність анти-LFA1 антитіл. Спільно ці дані свідчать про роль LFA-1 в ініціюванні та/або розвитку запальних відповідей (Giblin, P.A. та ін. Curr. Pharm. Design, 2006, 12: 2771-2795). Показано, що антагонізм взаємодії між ICAMs і лейкоінтегринами можна реалізувати за допомогою засобів, що впливають на кожний з компонентів. Зокрема, блокування ICAMs, таких як, наприклад, ICAM-1, або лейкоінтегринів, таких як, наприклад, LFA-1, антитілами, що діють на будь-яку або обидві ці молекули, ефективно пригнічує запальні відповіді. Моделі in vitro запальної та імунної відповіді, що пригнічується антитілами до ICAMs або лейкоінтегринів, включають викликану антигеном або мітогеном проліферацію лімфоцитів, гомотипну агрегацію лімфоцитів, опосередковуваний Т-клітинами цитолізис і антигенспецифічну індуковану переносимість. Про важливість результатів досліджень in vitro свідчать дані досліджень in vivo з використанням антитіл до ICAM-1 або LFA-1. У численних дослідженнях трансплантатів, включаючи трансплантати серця, кишечнику, острівців і роговиці, після лікування за допомогою анти-LFA-1 окремо або в комбінації з анти-ICAM-1 спостерігалося збільшення тривалості життєздатності трансплантата (див., наприклад, Nakakura EK та ін., Transplantation 1993; 55(2):412-417). Анти-LFA-1 антитіла також виявили сприятливі характеристики в моделях на тваринах для розсіяного склерозу, вовчка та запального артриту (див., наприклад, Kobayashi Y та ін., Cell Immunol 1995; 164(2):295-305). Першим дослідженим у клінічних умовах засобом, 1 UA 100871 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 спрямованим на LFA-1, були анти-LFA-1 антитіла. Одулімомаб виявив ефективність при клінічних дослідженнях трансплантата кісткового мозку (Stoppa AM та ін., Transpl Int 1991; 4(1):3-7) і при клінічних дослідженнях трансплантата нирки (Hourmant M та ін. Transplantation 1994; 58(3):377-380). Гуманізовані анти-LFA-1 антитіла раптива (анти-CD11a, hu1124, ефалізумаб), які продаються для лікування псоріазу, у клінічних умовах підтвердили припущення про роль LFA-1 (Leonardi CL та ін., J Am Acad Dermatol 2005; 52(3 Pt 1):425-433). Таким чином, у попередньому рівні техніки показано, що великі молекули білків, які перешкоджають зв'язуванню ICAMs з лейкоінтегринами, можуть бути корисними для ослаблення запальних та імунних відповідей, часто пов'язаних з патогенезом багатьох автоімунних і запальних захворювань. Однак у якості терапевтичних засобів білки мають значні недоліки, включаючи непридатність для перорального введення та можливу імунологічну реактивність, що обмежує застосування цих молекул для тривалого введення. Крім того, лікарські засоби на основі білків звичайно дорогі в виробництві. Звідси випливає, що невеликі молекули, що мають здатність, подібну до здатності великих молекул білків безпосередньо перешкоджати зв'язуванню ICAMs з лейкоінтегринами, мають бути переважними терапевтичними засобами. У літературі описані різні невеликі молекули, що впливають на взаємодію ICAMs з лейкоінтегринами. Наприклад, у патенті US 6355664 (і відповідній WO 98/39303), 6710664, 6977267, 7199125 і WO 2006065908 розкритий клас невеликих молекул, що містять гідантоїнове ядро, які є інгібіторами взаємодії LFA-1 з ICAM-1. В патенті US 6492408 (і відповідній WO 01/07440 A1), патенті US 6844360, патенті US 6852748, WO 2006/107941 і WO 2007/027233 розкриті сполуки, що мають таку ж активність і які містять інше - 6,7-дигідро-5Н-імідазо[1,2a]імідазольне ядро. Крім того, в патентах US 6673825 і 6974815 та в публікації заявки на патент 20060052434 розкриті невеликі молекули, що містять уразольне, гексагідробензимідазольне та пірролізильне ядро відповідно, які є інгібіторами взаємодії LFA-1 з ICAM-1. Короткий виклад суті винаходу Даний винахід відноситься до нового класу похідних амідів 6,7-дигідро-5Н-імідазо[1,2-a]імідазол-3-карбонової кислоти та до способів їх одержання. Ці сполуки застосовні для лікування запальних патологічних станів, оскільки вони виявляють значний інгібуючий вплив на взаємодію ICAMs і лейкоінтегринів. Таким чином, цей винахід також відноситься до застосування цих сполук для лікування запальних патологічних станів і до фармацевтичних композицій, що містять їх в якості активних інгредієнтів. Детальний опис винаходу Усі терміни при використанні в описі цього винаходу, якщо не зазначене інше, слід розуміти в їх звичайних значеннях, відомих у даній області техніки. Наприклад, "C 1-С4-алкіл" означає насичений аліфатичний вуглеводневий одновалентний радикал, що містить 1-4 атоми вуглецю, такий як метил, етил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил або трет-бутил. Усі алкільні групи слід розуміти, як розгалужені або нерозгалужені, якщо це можливо в структурі і якщо не зазначене інше. Інші більш конкретні визначення наведені нижче: Термін "C3-С6-циклоалкіл" означає циклічний насичений вуглеводневий одновалентний радикал, що містить у кільці 3-6 атомів вуглецю, такий як циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Терміни "гетероцикл" або "гетероциклил" означають стабільний неароматичний -4-8членний (але переважно 5- або 6-членний) моноциклічний або неароматичний 11-членний біциклічний гетероциклічний радикал, який може бути насиченим або ненасиченим. Кожний гетероцикл складається з атомів вуглецю та одного або більшої кількості, переважно від 1 до 4 гетероатомів, обраних із групи, що включає азот, кисень і сірку. Гетероцикл може бути приєднаний через будь-який атом циклу, якщо це приводить до стабільної структури. Якщо не зазначене інше, гетероцикли включають, але не обмежуються тільки ними, наприклад, пірролідиніл, пірролідиноніл, пірролініл, морфолініл, тіоморфолініл, тіоморфолініл сульфоксид, тіоморфолініл сульфон, діоксаланіл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, 1,3-діоксоланон, 1,3-діоксанон, 1,4-діоксаніл, піперидиноніл, тетрагідропіримідоніл, пентаметиленсульфід, 5-оксо-4,5-дигідроізоксазол-3-іл, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфід, тетраметиленсульфоксид і тетраметиленсульфон. Термін "гетероарил" слід розуміти як такий, що означає ароматичне 5-8-членне моноциклічне або 8-11-членне біциклічне кільце, що містить 1-4 гетероатоми, такі як N, O та S. Якщо не зазначене інше, такі гетероарили включають тієніл, фураніл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, 3-гідрокси-1Н-піразол-5-іл, 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4оксадіазол-3-іл, 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл, 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-тіадіазол-3-іл, 2 UA 100871 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3-гідроксиізооксазол-5-іл, тетразоліл, піразоліл, пірроліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піраніл, хіноксалиніл, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, хінолиніл, хіназолиніл, нафтиридиніл, індазоліл, триазоліл, піразоло[3,4-b]піримідиніл, пуриніл, пірроло[2,3-b]піридиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл, туберцидиніл, оксазо[4,5-b]піридиніл і імідазо[4,5-b]піридиніл. Будь-який гетероатом азоту в гетероарильному кільці може являти собою атом азоту, наприклад, з утворенням четвертинного атома азоту. Термін "галоген" при використанні в цьому описі слід розуміти як такий, що означає бром, хлор, фтор або йод, переважно фтор або хлор. Сполуками, пропонованими в цьому винаході, є тільки такі, які припускаються "хімічно стабільними", що повинно бути очевидним для фахівців у даній області техніки. Наприклад, сполука, яка містить "вільну валентність", або "карбаніон" не є сполукою, відповідною до способів, розкритих у цьому винаході. Конкретні сполуки, що пропонуються в цьому винаході, можуть бути описані в цьому винаході за допомогою їх хімічних назв і/або хімічної структури. У випадку відмінностей між хімічною назвою та хімічною структурою визначальною є хімічна структура. Звичайно в обсяг цього винаходу входять усі таутомерні та ізомерні форми і їх суміші, наприклад, окремі геометричні ізомери, стереоізомери, енантіомери, діастереоізомери, рацемати, рацемічні та нерацемічні суміші стереоізомерів, суміші діастереоізомерів або суміші будь-яких із зазначених вище форм хімічних структур або сполук, якщо в назві сполуки або структурі спеціально не зазначена стереохімія або ізомерна форма. Будь-яка сполука, пропонована в цьому винаході, що містить один або більшу кількість асиметричних атомів вуглецю, може існувати у вигляді рацемата або рацемічної суміші, окремого енантіомера, діастереоізомерної суміші або окремого діастереоізомера, або суміші будь-яких із зазначених вище форм. Усі такі ізомерні форми цих сполук явно включені в даний винахід. Кожний стереогенний атом вуглецю може перебувати в R- або S-конфігурації, а сполука може включати комбінацію конфігурацій. Деякі із сполук формули (I) можуть існувати більш, ніж в одній таутомерній формі. Даний винахід включає способи, у яких застосовуються всі такі таутомери. Крім того, сполуки, що пропонуються в цьому винаході, і їх солі включають асиметричні атоми вуглецю та тому можуть існувати у вигляді окремих стереоізомерів, рацематів і у вигляді сумішей енантіомерів і діастереоізомерів. Звичайно такі сполуки одержують у вигляді рацемічної суміші. Однак при необхідності такі сполуки можна одержати або виділити у вигляді чистих стереоізомерів, тобто у вигляді окремих енантіомерів або діастереоізомерів або збагачених стереоізомером сумішей за методиками, добре відомими у даній області техніки. Наприклад, окремі стереоізомери сполук одержують шляхом синтезу з оптично активних вихідних речовин, що містять необхідні хіральні центри, або шляхом одержання сумішей енантіомерних продуктів з наступним виділенням або поділом, таким як перетворення в суміші діастереоізомерів з наступним поділом або перекристалізацією, з використанням хроматографічних методик, з використанням хіральних розділяючих реагентів або шляхом прямого розділення енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках. Вихідні речовини, що мають певну стереохімічну структуру, є в продажі або їх одержують за описаними нижче методиками і розділяють за методиками, добре відомими у даній області техніки. Одержання чистих енантіомерів або сумішей з необхідним енантіомерним надлишком (ЕН) або енантіомерною чистотою проводять за однією або більшою кількістю наступних методик (a) виділення або розділення енантіомерів або (b) енантіоселективного синтезу, відомим фахівцям у даній області техніки, або за допомогою їх комбінацій. Такі методики розділення звичайно засновані на хіральному розпізнаванні та включають, наприклад, хроматографію з використанням хіральних стаціонарних фаз, енантіоселективного комплексоутворення хазяїнгість, розділення або синтезу з використанням хіральних допоміжних речовин, енантіоселективного синтезу, ферментативного та неферментативного кінетичного розділення або мимовільної енантіоселективної кристалізації. Такі методики в цілому описані в публікаціях Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-vch, 2000; T.E. Beesley і R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; і Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Крім того, також існують добре відомі методики кількісного визначення енантіомерного надлишку та чистоти, наприклад, ГХ (газова хроматографія), ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), КЕ (капілярний електрофорез) або ЯМР (спектроскопія ядерного магнітного резонансу), і визначення абсолютної конфігурації та конформації, наприклад, КД (круговий дихроїзм), ДОО (дисперсія оптичного обертання), рентгенографія кристалів та ЯМР. 60 3 UA 100871 C2 5 10 15 20 25 30 Сполуки, що пропонуються в цьому винаході, включають сполуки формули (I), описані в цьому винаході, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Термін "сіль" означає іонну форму вихідної сполуки або продукту реакції вихідної сполуки з підходящою кислотою або основою з одержанням солі вихідної сполуки з кислотою або основою. Солі сполук, пропонованих у цьому винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за звичайними хімічними методиками. Звичайно солі одержують за реакцією вихідної сполуки, що перебуває у формі вільної основи або кислоти, із стехіометричною кількістю або з надлишком необхідної солеутворюючої неорганічної або органічної кислоти або основи в підходящому розчиннику або в різних комбінаціях розчинників. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль сполуки, що пропонується в цьому винаході, яка відповідно до кваліфікованої медичної оцінки придатна для застосування в дотику із тканинами людини та нижчих тварин без прояву небажаної токсичності, подразнення, алергійної реакції та т.і., відповідно до розумного співвідношення користь/ризик, звичайно розчинна або диспергована у воді або в маслі та ефективна для свого призначення. Термін включає фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами та фармацевтично прийнятні солі приєднання з основами. Оскільки сполуки, що пропонуються в цьому винаході, є застосовними і у формі вільної основи, і у формі солі, то на практиці застосування у формі солі еквівалентно застосуванню у формі вільної основи. Перелік підходящих солей наведений, наприклад, у публікації S.M. Birge та ін., J. Pharm. Sci., 1977, 66, стр. 1-19, яка у всій своїй повноті включена в даний винахід як посилання. Приклади кислот, які підходять для одержання солей, включають хлористоводневу, бромистоводневу, вугільну, сірчану, азотну, хлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, толуол-п-сульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, нафталін-2-сульфонову та бензолсульфонову кислоти. Інші кислоти, такі як щавлеву кислоту, які самі по собі не є фармацевтично прийнятними, можна використовувати при одержанні солей, що використовуються в якості проміжних продуктів при одержанні сполук, пропонованих у цьому винаході, і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання з кислотами. Солі, отримані з підходящих основ, включають солі лужного металу (наприклад, натрію), лужноземельного + металу (наприклад, магнію), амонію та N-(C1-С 4-алкіл)4 . Одним варіантом здійснення цього винаходу є сполука формули I 6 R 7 R Cl N N O N HN O 2 R O 1 R 3 4 R 35 40 45 N R 5 R I у якій: 1 R обраний із групи, що включає -CN, -OCF3, галоген, гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, або C1-С3-алкіл, необов'язково заміщений галогеном, і феніл, необов'язково заміщений галогеном; 2 R обраний із групи, що включає: (A) H, (B) C1-С3-алкіл, необов'язково заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: a) C3-С6-циклоалкіл, b) -OR9, 9 10 c) -NR R , 9 d) -SOR , 9 e) -SO2R , f) -C(O)NH2, 4 UA 100871 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 g) гетероарил, необов'язково заміщений C1-С2-алкілом, h) гетероцикліл, i) феніл, 9 j) -CO2R , k) -OPO(OH)2, і l) -OSO2(OH); (C) C3-С6-циклоалкіл, (D) гетероарил, і 9 (E) феніл, необов'язково заміщений галогеном, -OR , -CN або -CF3; 3 R означає H або C1-С3-алкіл; або 2 3 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють насичене вуглеводневе кільце, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю, і один атом вуглецю зазначеного вуглеводневого 99кільця необов'язково може бути замінений на -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -NC(O)R або -NR ; 4 R обраний із групи, що включає: (A) C1-С5-алкіл, заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: a) -CF3, 9 b) -C(O)OR , 9 10 c) -C(O)NR R , 9 10 d) -C(S)NR R , 9 10 e) -NR R , 9 10 f) -N(R )C(O)R , g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH, 9 h) -OR , 9 10 9 i) феніл, що необов'язково містить у якості замісників галоген, NR R , OR , C3-С5-циклоалкіл 9 10 9 або C1-С5-алкіл, де зазначений C1-С5-алкіл необов'язково заміщений -F, -NR R або -OR , 9 j) гетероарил, що необов'язково містить у якості замісників галоген, NR R10, -OR9, C3-С59 циклоалкіл або C1-С5-алкіл, де зазначений C1-С5-алкіл необов'язково заміщений -F, -NR R10 або -OR9, 9 10 k) -SO2NR R , 9 l) -SO2R , і m) -SO2Het, де Het обраний із групи, що включає гетероцикліл і гетероарил; (B) C3-С6-циклоалкіл, заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: 9 a) -C(O)OR , 9 10 b) -C(O)NR R , 9 10 c) -C(S)NR R , 9 d) -OR , 9 10 9 e) феніл, що необов'язково містить у якості замісників галоген, NR R , OR , C3-С5циклоалкіл або C1-С5-алкіл, де зазначений C1-С5-алкіл необов'язково заміщений -F, -CF3, 9 10 9 NR R або -OR , і f) гетероарил, що необов'язково містить у якості замісників: 9 10 1) -NR R , 9 2) -NHC(O)R , 9 3) -NHSO2R , 9 4) -OR , 9 10 5) -C1-С2-аліл-NR R , 10 9 10 6) -C1-С2-алкіл-NR (CO)NR R , 10 9 7) -C1-С2-алкіл-NR (CO)R , 9 8) -C1-С2-алкіл-OR , 9 9) -C1-C2-алкіл-NHSO2R , 9 10) -CO2R , 11) -COCH3, 12) галоген, 9 13) -SO2R , 14) -C3-C5-циклоалкіл, 15) -ціаногрупу та 16) C1-С5-алкіл, де зазначений C1-С5-алкіл необов'язково містить у якості замісників галоген, 9 10 9 -CF3, -NR R або -OR ; (C) гетероарил, необов'язково заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: 9 a) -R , необов'язково заміщений галогеном або -OH, 5 UA 100871 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b) -CF3, 9 c) -OR , 9 10 d) -NR R , e) галоген, 9 10 f) -C(O)NR R , g) -C(O)NH(CH2)2OH, 9 10 h) -C1-С3-алкіл-NR R ; (D) -C0-С5-алкілгетероцикліл, де гетероцикл необов'язково заміщений C(O)CH3, оксогрупою або -C1-C3-C(S)NH2, 5 R обраний із групи, що включає H, C1-С3-алкіл, -(CH2)2OH і (CH2)2OCH3; або 4 5 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце та де: a) 1 або 2 атоми вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково замінені на 8 R ,і b) 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково замінений на -O-, S-, -S(O)-, -SO2- або -NC(O)CH3-; 6 R означає H або галоген; 7 R означає галоген або -CF3; 8 9 9 R обраний із групи, що включає C1-С3-алкіл, галоген, -OH, -CH2OH, C(O)R , -SO2R , 9 9 10 9 10 9 9 10 C(O)CH2CO2R , -NR R , -C(O)NR R , -CN, -C(O)OR , N(R )C(O)R , гетероцикліл і гетероарил, де зазначений гетероцикл і гетероарил необов'язково містять у якості замісників C 1-С4-алкіл, OH або -CF3; 9 R означає H або C1-С5-алкіл або C3-С4-циклоалкіл, де C1-С5-алкіл необов'язково заміщений -OH; 10 R означає -H або -CH3; або 9 10 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце, де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково може бути монозаміщений OH або де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково може бути замінений на -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -NCH3-, або NC(O)CH3-; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Іншим варіантом здійснення є сполука формули I, у якій: 1 R обраний із групи, що включає -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, -Br і феніл, піримідиніл і триазоліл, де зазначене фенільне кільце необов'язкове заміщене -F; 2 R обраний із групи, що включає: (A) H, (B) C1-С2-алкіл, необов'язково заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: 9 a) -OR , 9 b) -S(O)R , 9 c) -SO2R , d) -C(O)NH2, 9 e) -CO2R , f) -OPO(OH)2, g) -OSO2(OH), h) триазоліл, i) імідазоліл, необов'язково заміщений C1-С2-алкіл, і 9 10 j) -NR R ; 3 R означає H або -CH3; або 2 3 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють насичене вуглеводневе кільце, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, і один атом вуглецю зазначеного вуглеводневого 99кільця необов'язково може бути замінений на -O-, -SO2, -NC(O)R або -NR ; 4 R обраний із групи, що включає: (A) C1-С5-алкіл, заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: a) -CF3, 9 b) -C(O)OR , 9 10 c) -C(O)NR R , d) -C(S)NH2, 9 10 e) -NR R , 9 10 f) -N(R )C(O)R , 6 UA 100871 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 g) -C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OH, 9 h) -OR , i) феніл, і j) гетероарил, необов'язково заміщений -OH; (B) C3-С5-циклоалкіл, заміщений однієї групою, обраною із групи, що включає: 9 a) -C(O)OR , 9 10 b) -C(O)NR R , 9 10 c) -C(S)NR R , і d) гетероарил, що необов'язково містить у якості замісників: 9 10 1) -NR R , 9 2) -NHC(O)R , 9 3) -NHSO2R , 9 4) -OR , 9 10 5) -C1-С2-алкіл-NR R , 10 9 10 6) -C1-С2-алкіл-NR (CO)NR R , 10 9 7) -C1-С2-алкіл-NR (CO)R , 9 8) -C1-С2-алкіл-OR , 9 9) -C1-С2-алкіл-NHSO2R , 9 10) -CO2R , 11) -COCH3, 12) галоген, 9 13) -SO2R , 14) -C1-С2-алкіл, необов'язково заміщений галогеном, 15) -ціаногрупу та 16) -C3-С5-циклоалкіл; (C) гетероарил, необов'язково заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: 9 a) -R , необов'язково заміщений галогеном або -OH, 9 10 b) -C(O)NR R , c) -C(O)NH(CH2)2OH, 9 10 d) -NR R , 9 10 e) -C1-С3-алкіл-NR R , і f) галоген; (D) -C0-С5-алкілгетероцикліл, де гетероцикл необов'язково заміщений C(O)CH3, оксогрупою або -C1-C3-C(S)NH2; 5 R обраний із групи, що включає H і C1-С3-алкіл; або 4 5 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 5 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце та де: a) 1 або 2 атоми вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково замінені на 8 R ,і b) 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково може бути замінений на -NC(O)CH3-; 6 R означає H, -F або -Cl; 7 R означає -Cl; 8 9 10 R обраний із групи, що включає -CH3, -F, -OH, -CH2OH, -SO2CH3, N(CH3)2, C(O)NR R , 9 9 10 C(O)CH2CO2Et, -CN, -C(O)OR , -N(R )C(O)R , гетероцикліл і гетероарил, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений C1-С4-алкілом або -OH; 9 R означає H, C1-С5-алкіл або C3-С4-циклоалкіл, де C1-С5-алкіл необов'язково заміщений OH; і 10 R означає H або -CH3; або 9 10 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце, де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково може бути монозаміщений OH або де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково може бути замінений на -O-, -NCH3- або -NC(O)CH3-; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Іншим варіантом здійснення є сполука формули I у якій: 1 R обраний із групи, що включає -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, -Br, феніл, піримідиніл і триазоліл, де зазначене фенільне кільце необов'язкове заміщене -F; 2 R обраний із групи, що включає: 7 UA 100871 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (A) H, (B) C1-С2-алкіл, необов'язково заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: a) -OH, b) -OCH3, 9 c) -S(O)R , 9 d) -SO2R , e) -C(O)NH2, 9 f) -CO2R , g) -OPO(OH)2, h) -OSO2(OH), h) триазоліл, i) імідазоліл, необов'язково заміщений C1-С2-алкілом, і 9 10 j) -NR R ; 3 R означає H або -CH3; або 2 3 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють насичене вуглеводневе кільце, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, і один атом вуглецю зазначеного вуглеводневого 9 9 кільця необов'язково може бути замінений на -O-, -SO2, -NC(O)R - або -NR -; 4 R обраний із групи, що включає: (A) C1-С3-алкіл, заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: a) -CF3, 9 b) -C(O)OR , c) -C(O)NH2, d) -C(S)NH2, e) -NHC(O)CH3, 9 f) -OR , g) феніл, і h) гетероарил, необов'язково заміщений -OH, (B) C3-С5-циклоалкіл, заміщений однієї групою, обраною із групи, що включає: a) -CO2CH3, b) -CONH2, c) -CSNH2, і d) гетероарил, що необов'язково містить у якості замісників: 9 10 1) -NR R , 9 2) -NHC(O)R , 9 3) -NHSO2R , 9 4) -OR , 9 10 5) -C1-С2-алкіл-NR R , 10 9 10 6) -C1-С2-алкіл-NR (CO)NR R , 10 9 7) -C1-С2-алкіл-NR (CO)R , 9 8) -C1-С2-алкіл-OR , 9 9) -C1-С2-алкіл-NHSO2R , 9 10) -CO2R , 11) -COCH3, 12) галоген, 9 13) -SO2R , 14) -C1-С2-алкіл, необов'язково заміщений галогеном, 15) -ціаногрупу та 16) -C3-С5-циклоалкіл; (C) гетероарил, необов'язково заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: 9 a) -R , необов'язково заміщений -F або -OH, 9 10 b) -C(O)NR R , c) -C(O)NH(CH2)2OH, 9 10 d) -NR R , 9 10 e) -C1-С3-алкіл-NR R , і f) галоген; (D) -C0-С3-алкілгетероцикліл, де гетероцикл необов'язково заміщений C(O)CH3 або оксогрупою; 5 R обраний із групи, що включає H і -CH3; або 8 UA 100871 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 5 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце та де: a) 1 або 2 атоми вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково замінені на 8 R і b) 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково замінений на NC(O)CH3-; 6 R означає H -F або -Cl; 7 R означає -Cl; 8 R обраний із групи, що включає -CH3, -F, -OH, -CH2OH, -SO2CH3, N(CH3)2, C(O)NH2, 9 9 C(O)N(CH3)2, -CN, -C(O)OR , -N(R )C(O)CH3, гетероцикліл і гетероарил, де зазначений гетероарил необов'язково заміщений C1-С4-алкілом або -OH; 9 R означає H, C1-С4-алкіл або C3-С4-циклоалкіл, де C1-С4-алкіл необов'язково заміщений OH; і 10 R означає H або -CH3; або 9 10 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце, де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково може бути монозаміщений OH або де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково може бути замінений на -O- або -NCH3-; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Ще одним варіантом здійснення є сполука формули I, у якій: 1 R обраний із групи, що включає -CN, -OCF3, -CF3, -Cl, феніл, піримідиніл і триазоліл; 2 R обраний із групи, що включає: (A) C1-С2-алкіл, необов'язково заміщений однієї або двома групами, обранимиіз групи, що включає: a) -OH, b) -OCH3, 9 c) -S(O)R , 9 d) -SO2R , e) -C(O)NH2, 9 f) -CO2R , g) -OPO(OH)2, h) -OSO2(OH), i) триазоліл, j) імідазоліл, необов'язково заміщений C1-С2-алкілом, і 9 10 k) -NR R ; 3 R означає H; або 2 3 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють насичене вуглеводневе кільце, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, і один атом вуглецю зазначеного вуглеводневого 9 кільця необов'язково може бути замінений на -O-, -SO2- або -NC(O)R -; 4 R обраний із групи, що включає: (A) C2-С3-алкіл, заміщений піридинілом, тіазолілом або пірролопіридинілом, і (B) C3-С5-циклоалкіл, заміщений однієї групою, обраною із групи, що включає: a) -C(O)NH2, b) піридиніл, що необов'язково містить у якості замісників: 9 10 1) -NR R , 9 2) -NHC(O)R , 9 3) -NHSO2R , 9 4) -OR , 9 10 5) -C1-С2-алкіл-NR R , 10 9 10 6) -C1-С2-алкіл-NR (CO)NR R , 10 9 7) -C1-С2-алкіл-NR (CO)R , 9 8) -C1-С2-алкіл-OR , 9 9) -C1-С2-алкіл-NHSO2R , 9 10) -CO2R , 11) -COCH3, 12) галоген, 9 13) -SO2R , 14) -C1-С2-алкіл, необов'язково заміщений галогеном, і 15) -ціаногрупу; 9 UA 100871 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10 9 9 c) оксадіазоліл, необов'язково заміщений -NR R або R , де R необов'язково заміщений -F або -OH, 9 d) імідазоліл, необов'язково заміщений R або –CF3, 9 e) триазоліл, необов'язково заміщений R , 9 f) оксазоліл, необов'язково заміщений R або –CONH2, 9 g) тіазоліл, необов'язково заміщений R , h) тіадіазоліл, 9 10 i) піримідиніл, необов'язково заміщений–NR R , j) піридопіримідиніл, k) піразиніл, необов'язково заміщений C1-С2-алкілом, 9 10 l) піридазиніл, необов'язково заміщений C1-С3-алкіл-NR R , m) нафтиридиніл, n) хіназолиніл, необов'язково заміщений галогеном, o) пірролопіридин-6-іл, p) хінолиніл, q) триазиніл, моно- або дизаміщений -NH2, r) оксазолопіридиніл, s) бензооксазоліл, t) тетразоліл, і u) ізоксазоліл; 5 R означає H; або 4 5 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 5 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце та, де 1 атом 8 вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці моно- або дизаміщений за допомогою R ; 6 R означає H або -F; 7 R означає -Cl; 8 R обраний із групи, що включає -F, -OH, -CH2OH, -NHC(O)CH3, C(O)NH2, CN, -CO2Et, -CO2H, 3-гідрокси-1Н-піразол-5-іл, 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4-оксадізол-3-іл, 5-оксо-4,5-дигідро-1,2,4тіадіазол-3-іл і тетразоліл, де зазначений тетразоліл необов'язково заміщений C1-С4-алкілом; 9 R означає H, C1-С4-алкіл або C3-С4-циклоалкіл і 10 R означає H або -CH3; або 9 10 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце, де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково монозаміщений -OH або де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково може бути замінений на -O-; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Ще одним варіантом здійснення є сполука формули I, у якій: 1 R обраний із групи, що включає -CN і -OCF3, -CF3, піримідин-5-іл або триазоліл; 2 R обраний із групи, що включає: (A) C1-С2-алкіл, необов'язково заміщений однієї або двома групами, обраними із групи, що включає: a) -OH, b) -OCH3, 9 c) -SO2R , d) -C(O)NH2, 9 e) -CO2R , і f) -OPO(OH)2, g) -OSO2(OH), і h) гетероарил, обраний із групи, що включає триазол-2-іл або імідазол-4-іл, де імідазол-4-іл необов'язково заміщений C1-С2-алкілом; 3 R означає H; або 2 3 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють насичене вуглеводневе кільце, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, і де 1 атом вуглецю в зазначеному вуглеводнму 9 кільці необов'язково замінений на -O-, SO2-, або -NC(O)R -; 4 R обраний із групи, що включає: (A) C2-алкіл, заміщений піридин-2-ілом, і (B) циклопропіл, заміщений однієї групою, обраною із групи, що включає: a) -C(O)NH2, b) піридин-2-іл, який необов'язково містить у якості замісників: 9 10 1) -NR R , 10 UA 100871 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2) -NHC(O)R , 9 3) -OR , 9 10 4) -C1-С2-алкіл-NR R , 10 9 10 5) -C1-С2-алкіл-NR (CO)NR R , 10 9 6) -C1-С2-алкіл-NR (CO)R , 9 7) -C1-С2-алкіл-OR , 9 8) -CO2R , 9) -COCH3, 10) галоген, 9 11) -C1-С2-алкіл-NHSO2R , 9 12) -SO2R , 13) -C1-С2-алкіл; 9 9 10 c) 1,2, 4-оксадіазоліл, заміщений R , -CHF2, C1-С2-алкіл-OH або NR R , 9 d) імідазоліл, необов'язково заміщений R або -CF3, 9 e) 1,2,4-триазол-3-іл, необов'язково заміщений R , 9 f) оксазоліл, необов'язково заміщений R або -CONH2, 9 g) тіазол-2-іл, необов'язково заміщений R , h) тіазол-4-іл, необов'язково заміщений -CH3, i) 1,3,4-тіадіазол-2-іл, j) піримідиніл, необов'язково заміщений -NH2, k) піридо[2,3-d]піримідин-2-іл, l) піразин-2-іл, необов'язково заміщений C1-С2-алкілом, m) піридазин-2-іл, n) нафтиридин-2-іл, o) хіназолін-2-іл, необов'язково заміщений галогеном, p) 1H-пірроло[2,3-β]піридин-6-іл, q) хінодін-2-іл, r) оксазолопіридин-2-іл, і s) бензооксазол-2-іл; 5 R означає H; або 4 5 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 5 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце та, де 1 атом 8 вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці моно- або дизаміщений за допомогою R ; 6 R означає H або F; 7 R означає Cl; 8 R обраний із групи, що включає -F, -OH, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -CN, CO2H, 5-оксо-4,5дигідро-1,2,4-оксадіазол-3-іл і тетразоліл, де тетразоліл необов'язково заміщений C1-С4алкілом; 9 R означає H, C1-С4-алкіл або C3-С4-циклоалкіл і 10 R означає H або -CH3; або 9 10 R і R утворюють насичений вуглеводневий місток, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, який разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворює гетероциклічне кільце, де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково монозаміщений -OH або де 1 атом вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці необов'язково може бути замінений на -O-; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Ще одним варіантом здійснення є сполука формули I, у якій: 1 R обраний із групи, що включає -CN і -OCF3, або піримідин-5-іл; 2 R обраний із групи, що включає: (A) C1-С2-алкіл необов'язково, заміщений однієї групою, обраною із групи, що включає: a) -OH, b) -CO2H, c) -CONH2, d) -OPO(OH)2 і e) -OSO2(OH); 3 R означає H; або 2 3 R і R разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють циклопропільне або циклогексильне кільце, де 1 атом вуглецю в зазначеному циклогексильному кільці замінений на 9-NC(O)R або -SO2-; 4 R означає циклопропіл, заміщений однієї групою, обраною із групи, що включає: (A) піридин-2-іл, що необов'язково містить у якості замісників: 11 UA 100871 C2 9 5 10 15 20 a) -NHC(O)R , b) -CH2NH2, 9 b) -CH2NHC(O)R , 9 c) -CH2NHSO2R , d) -CO2H, 9 10 e) -NR R , або 9 f) -OR ; (B) піридазин-2-іл, (C) піримідин-2-іл, (D) нафтиридин-2-іл, (E) хіназолін-2-іл, необов'язково заміщений хлором, (F) 1 H-пірроло[2,3-β]піридин-6-іл, (G) 2-ізопропілоксазол-4-іл, (H) 1- ізопропіл-1H-імідазол-4-іл, або (I) тіазол-2-іл; 5 R означає H; 6 R означає H або F; 7 R означає Cl; 9 R означає H, -CH3 або циклопропіл; 10 R означає H або –CH3; або їх фармацевтично прийнятна сіль. Іншим варіантом здійснення є сполуки, наведені в представлена нижче таблиці, і їх фармацевтично прийнятні солі. 25 12 UA 100871 C2 13 UA 100871 C2 14 UA 100871 C2 15 UA 100871 C2 16 UA 100871 C2 17 UA 100871 C2 18 UA 100871 C2 19 UA 100871 C2 20 UA 100871 C2 21 UA 100871 C2 22 UA 100871 C2 23 UA 100871 C2 24 UA 100871 C2 25 UA 100871 C2 26 UA 100871 C2 27 UA 100871 C2 28