Похідні тіофен-2-карбонової кислоти як інгібітори вірусів flaviviridae

Реферат: Представлено сполуки формули І UA 107801 C2 (12) UA 107801 C2 R 1 OH S O N R 3 L Het O R 2 Формула (I) і їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри. Представлені сполуки i композиції застосовні для лікування вірусних інфекцій Flaviviridae, особливо інфекцій гепатиту С. UA 107801 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Дана заявка включає нові інгібітори вірусів Flaviviridae, композиції, що містять такі сполуки, терапевтичні способи, що включають введення таких сполук. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Віруси, що включають представників сімейства Flaviviridae, включають щонайменше три різних роди, включаючи пестивіруси, флавівіруси та гепацивіруси (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Оскільки пестивіруси викликають багато економічно важливих хвороб тварин, наприклад, вірус діареї великої рогатої худоби (BVDV), вірус класичної чуми свиней (CSFV, холера свиней) і прикордонну хворобу овець (BDV), їх важливість у хворобі людини охарактеризована менш добре (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Флавівіруси відповідальні за важливі хвороби людини, такі як лихоманка денге і жовта лихоманка, тоді як гепацивіруси викликають інфекції вірусу гепатиту C у людей. Інші важливі вірусні інфекції, викликані сімейством Flaviviridae, включають вірус Західного Нілу (WNV), вірус японського енцефаліту (JEV), вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, вірус енцефаліту долини Мурея, вірус енцефаліту Сент-Луїса, вірус омської геморагічної лихоманки і вірус Зіка. Вірус гепатиту C (HCV) є головною причиною хронічної хвороби печінки в усьому світі (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), тому основна увага противірусного дослідження на даний час спрямована на розвиток важливих способів лікування хронічних інфекцій HCV у людей (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Ряд методів лікування HCV розглядається Dymock et al. у Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). Вірусологічне лікування пацієнтів із хронічною інфекцією HCV є нелегким через велику кількість щоденного продукування вірусів у хронічно інфікованих пацієнтів і високої спонтанної мутабельності вірусу HCV (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9). На даний час головним чином існує дві противірусних сполуки, рібавірин, нуклеозидний аналог, та інтерферон-альфа (α) (IFN), використовувані для лікування хронічної інфекції HCV у людей. Рібавірин окремо не є ефективним у зниженні рівнів вірусної РНК, має значну токсичність і, як відомо, індукує анемію. Комбінація IFN і рібавірину, як повідомили, ефективна в контролі хронічного гепатиту C (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), але менш ніж у половини пацієнтів, що одержали таке лікування, показаний стійкий ефект. Комбіновані інфекції вірусів сімейства Flaviviridae викликають значну смертність, захворюваність і економічні збитки в усьому світі. Заміщені алкінілом тіофени з активністю проти вірусів Flaviviridae розкриті Chan, et al., WO 2008058393; Wunberg, et al., WO 2006072347; і Chan, et al., WO 2002100851; але жоден з них не є на даний час клінічно схваленим противірусним терапевтичним засобом. Тому залишається потреба в розробці ефективних методів лікування інфекцій вірусів Flaviviridae. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Представлено сполуки формули I R1 OH S O N 3 R -L-Het O R2 Формула (I), 45 50 або їх фармацевтично прийнятна сіль, або складний ефір, де 1 R вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений C1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероциклілалкіл і необов'язково заміщений 1 1 C6-18арилалкіл, де кожний заміщений R заміщений одним або кількома Q ; 1 UA 107801 C2 1 кожний Q незалежно вибраний з групи, що включає галоген, оксо, оксид, -NO2, -N(=O), 10 10 10 11 SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , 10 11 10 11 12 10 11 10 11 -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , 11 12 11 12 11 12 11 12 11 12 -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C2-6алкеніл, необов'язково заміщений C2-6алкініл, необов'язково заміщений C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-12арилалкіл, необов'язково заміщений C6-12арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений C 1-6алкілокси, необов'язково заміщений C2-6алкенілокси, необов'язково заміщений C2-6алкінілокси, необов'язково заміщений C3циклоалкілокси, необов'язково заміщений C6-12арилокси, необов'язково заміщений 3-14 6 членний гетероарилокси, необов'язково заміщений 4-12 членний гетероциклілокси, необов'язково заміщений -C(O)C1-6алкіл, необов'язково заміщений -C(O)C2-6алкеніл, необов'язково заміщений -C(O)C26алкініл, необов'язково заміщений -C(O)C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений -C(O)C6-12арил, необов'язково заміщений -C(O)-3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений -C(O)C611 12 12арилалкіл, необов'язково заміщений 3-10 членний гетероцикліл, -OH, -NR R , 10 13 11 12 13 10 -C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , 10 13 11 12 11 10 11 12 -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR і -OC(O)NR R ; 10 11 12 кожний R , R і R незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл і необов'язково заміщений C6-18арилалкіл; 11 12 або R і R , взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10 членний гетероцикліл; 13 кожний R незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C 1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний 14 14 гетероарилалкіл, необов'язково заміщений C6-18арилалкіл, -CN, -C(O)R , -CHO і -S(O)2R ; 14 кожний R незалежно являє собою необов'язково заміщений C1-12алкіл; 1 10 11 12 13 де кожний заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 14 6 заміщений R незалежно заміщений одним або кількома Q ; 2 R вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений C 1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C312циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл і необов'язково заміщений C6-18арилалкіл; 2 2 де кожний заміщений R заміщений одним або кількома Q ; 2 кожний Q незалежно вибраний з групи, що включає галоген, оксо, оксид, -NO2, -N(=O), 20 20 20 20 21 SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , 20 21 20 21 22 20 21 20 21 -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , 21 22 21 22 21 22 21 22 21 22 -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C2-6алкеніл, необов'язково заміщений C2-6алкініл, необов'язково заміщений C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-12арилалкіл, необов'язково заміщений C6-12арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений C 1-6алкілокси, необов'язково заміщений C2-6алкенілокси, необов'язково заміщений C2-6алкінілокси, необов'язково заміщений C36циклоалкілокси, необов'язково заміщений C 6-12арилокси, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарилокси, необов'язково заміщений 4-12 членний гетероциклілокси, необов'язково заміщений -C(O)C1-6алкіл, необов'язково заміщений -C(O)C2-6алкеніл, необов'язково заміщений -C(O)C26алкініл, необов'язково заміщений -C(O)C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений -C(O)C6-12арил, необов'язково заміщений -C(O)-3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений -C(O)C621 22 12арилалкіл, необов'язково заміщений 3-10 членний гетероцикліл, -OH, -NR R , 20 23 21 22 23 20 -C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 UA 107801 C2 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23 21 22 21 20 21 22 -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR і -OC(O)NR R ; 20 21 22 кожний R , R і R незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл і необов'язково заміщений C6-18арилалкіл; 21 22 або R і R , взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10 членний гетероцикліл; 23 кожний R незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C 1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл, необов'язково заміщений C6-18арилалкіл, -CN, 24 24 -C(O)R , -CHO і -S(O)2R ; 24 кожний R індивідуально являє собою необов'язково заміщений C1-12алкіл; 2 20 21 22 23 де кожний заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 24 6 заміщений R незалежно заміщений одним або кількома Q ; 3 R вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений C1-12алкілен, C2-12алкенілен, заміщений C2-12алкенілен, C2-12алкінілен, заміщений C212алкінілен, C3-12циклоалкілен, заміщений C3-12циклоалкілен, необов'язково заміщений C 614арилен, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарилен, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероциклілен, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкілен і необов'язково заміщений C6-18арилалкілен; 3 3 де кожний заміщений R заміщений одним або кількома Q ; 3 кожний Q незалежно вибраний з групи, що включає галоген, оксо, оксид, -NO2, -N(=O), 30 30 30 30 31 SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , 30 31 30 31 32 30 31 30 31 -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , 31 32 31 32 31 32 31 32 31 32 -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C2-6алкеніл, необов'язково заміщений C2-6алкініл, необов'язково заміщений C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-12арилалкіл, необов'язково заміщений C6-12арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений C 1-6алкілокси, необов'язково заміщений C2-6алкенілокси, необов'язково заміщений C2-6алкінілокси, необов'язково заміщений C36циклоалкілокси, необов'язково заміщений C 6-12арилокси, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарилокси, необов'язково заміщений 4-12 членний гетероциклілокси, необов'язково заміщений -C(O)C1-6алкіл, необов'язково заміщений -C(O)C2-6алкеніл, необов'язково заміщений -C(O)C26алкініл, необов'язково заміщений -C(O)C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений -C(O)C6-12арил, необов'язково заміщений -C(O)-3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений -C(O)C631 32 12арилалкіл, необов'язково заміщений 3-10 членний гетероцикліл, -OH, -NR R , 30 33 31 32 33 30 -C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , 30 33 31 32 31 30 31 32 -NR C(=NR )N R R , -NR C(O)OR і -OC(O)NR R ; 30 31 32 кожний R , R і R незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл і необов'язково заміщений C6-18арилалкіл; 31 32 або R і R , взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10 членний гетероцикліл; 33 кожний R незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C 1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл, необов'язково заміщений C6-18арилалкіл, -CN, 34 34 -C(O)R , -CHO і -S(O)2R ; 3 UA 107801 C2 34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кожний R індивідуально являє собою необов'язково заміщений C1-12алкіл; 3 30 31 32 33 де кожний заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 34 6 заміщений R незалежно заміщений одним або кількома Q ; L вибраний з групи, що включає -O-, -S-, -S(O)- і -S(O)2-; Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил; 4 де кожний заміщений Het заміщений одним або кількома Q ; 4 кожний Q незалежно вибраний з групи, що включає галоген, оксо, оксид, -NO2, -N(=O), 40 40 40 40 41 SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , 40 41 40 41 42 40 41 40 41 -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , 41 42 41 42 41 42 41 42 41 42 -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C2-6алкеніл, необов'язково заміщений C2-6алкініл, необов'язково заміщений C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-12арилалкіл, необов'язково заміщений C6-12арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений C1-6алкілокси, необов'язково заміщений C2-6алкенілокси, необов'язково заміщений C2-6алкінілокси, необов'язково заміщений C36циклоалкілокси, необов'язково заміщений C 6-12арилокси, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарилокси, необов'язково заміщений 4-12 членний гетероциклілокси, необов'язково заміщений -C(O)C1-6алкіл, необов'язково заміщений -C(O)C2-6алкеніл, необов'язково заміщений -C(O)C26алкініл, необов'язково заміщений -C(O)C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений -C(O)C6-12арил, необов'язково заміщений C(O)-3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений -C(O)C6-12арилалкіл, необов'язково 41 42 40 43 41 42 заміщений 3-10 членний гетероцикліл, -OH, -NR R , -C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , 43 40 40 43 41 42 41 40 41 42 -C(=NR )OR , -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR і -OC(O)NR R ; 40 41 42 кожний R , R і R , незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл і необов'язково заміщений C6-18арилалкіл; 41 42 або R і R , взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10 членний гетероцикліл; 43 кожний R незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C 1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл, необов'язково заміщений C6-18арилалкіл, -CN, 44 44 -C(O)R , -CHO і -S(O)2R ; 44 кожний R індивідуально являє собою необов'язково заміщений C1-12алкіл; 4 40 41 42 43 де кожний заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 44 5 заміщений R незалежно заміщений одним або кількома Q ; 5 кожний Q індивідуально вибраний з групи, що включає галоген, оксо, оксид, -NO2, -N(=O), 50 50 50 50 51 SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2 NR R , 50 51 50 51 52 50 51 50 51 -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , 51 52 51 52 51 52 51 52 51 52 -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , необов'язково заміщений C1-6алкіл, необов'язково заміщений C2-6алкеніл, необов'язково заміщений C2-6алкініл, необов'язково заміщений C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-12арилалкіл, необов'язково заміщений C6-12арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений C1-6алкілокси, необов'язково заміщений C2-6алкенілокси, необов'язково заміщений C2-6алкінілокси, необов'язково заміщений C36циклоалкілокси, необов'язково заміщений C 6-12арилокси, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарилокси, необов'язково заміщений 4-12 членний гетероциклілокси, необов'язково заміщений -C(O)C1-6алкіл, необов'язково заміщений -C(O)C2-6алкеніл, необов'язково заміщений -C(O)C2алкініл, необов'язково заміщений -C(O)C3-6циклоалкіл, необов'язково заміщений -C(O)C6-12арил, 6 необов'язково заміщений 4 UA 107801 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 -C(O)-3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 51 52 -C(O)C6-12арилалкіл, необов'язково заміщений 3-10 членний гетероцикліл, -OH, -NR R , 50 53 51 52 53 50 C(O)OR , -CN, -N3, -C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , 50 53 51 52 51 50 51 52 -NR C(=NR )NR R , -NR C(O)OR і -OC(O)NR R ; 50 51 52 кожний R , R і R незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл і необов'язково заміщений C6-18арилалкіл; 51 52 або R і R , взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10 членний гетероцикліл; 53 кожний R незалежно вибраний з групи, що включає H, необов'язково заміщений C 1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл, необов'язково заміщений C6-14арил, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкіл, необов'язково заміщений C6-18арилалкіл, -CN, 54 54 -C(O)R , -CHO і -S(O)2R ; 54 кожний R незалежно являє собою необов'язково заміщений C1-12алкіл; 5 50 51 52 53 де кожний заміщений Q , заміщений R , заміщений R , заміщений R , заміщений R або 54 6 заміщений R незалежно заміщений одним або кількома Q ; 6 кожний Q незалежно вибраний з групи, що включає галоген, оксо, оксид, -NO2, -N(=O), 60 60 60 60 61 SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2NR R , 60 61 60 61 62 60 61 60 61 -NR C(O)R , -NR C(O)NR R , -NR S(O)R ,-NR S(O)2R , 61 62 61 62 61 62 61 62 61 62 -OP(O)R R , -P(O)R R , -P(O)OR R , -P(O)(OR )OR , -C(O)NR R , C1-6алкіл, C26алкеніл, C2-6алкініл, C3-6циклоалкіл, C6-12арилалкіл, C6-12арил, 3-14 членний гетероарил, C1-6алкілокси, C2-6алкенілокси, C2-6алкінілокси, C3-6циклоалкілокси, C6-12арилокси, 3-14 членний гетероарилокси, 4-12 членний гетероциклілокси, -C(O)C1-6алкіл, -C(O)C2-6алкеніл, -C(O)C2-6алкініл, -C(O)C3-6циклоалкіл, -C(O)C1-6галогеналкіл, -C(O)C6-12арил, -C(O)-3-14 членний гетероарил, 61 62 60 -C(O)C6-12арилалкіл, 3-10 членний гетероцикліл, -OH, -NR R , -C(O)OR , -CN, -N3, 63 61 62 63 60 60 63 61 62 C(=NR )NR R , -C(=NR )OR , -NR C(=NR )NR R , 61 60 61 62 -NR C(O)OR і -OC(O)NR R ; 60 61 62 кожний R , R і R незалежно вибраний з групи, що включає H, C1-12алкіл, C2-12алкеніл, C212алкініл, C3-12циклоалкіл, C1-12галогеналкіл, C6-14арил, 3-14 членний гетероарил, 3-12 членний гетероцикліл, 3-18 членний гетероарилалкіл і C6-18арилалкіл; 61 62 або R і R , взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють 3-10 членний гетероцикліл; 63 кожний R незалежно вибраний з групи, що включає H, C1-12алкіл, C2-12алкеніл, C2-12алкініл, C3-12циклоалкіл, C6-14арил, 3-14 членний гетероарил, 3-12 членний гетероцикліл, 3-18 членний 64 64 гетероарилалкіл, C6-18арилалкіл, -CN, -C(O)R , -CHO і -S(O)2R ; і 64 кожний R індивідуально являє собою C1-12алкіл. В іншому аспекті представлений спосіб лікування вірусних інфекцій Flaviviridae, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули I ссавцю, що потребує цього. Сполука формули I вводиться людині, що потребує цього, такій як людина, інфікована вірусами сімейства Flaviviridae. В іншому варіанті здійснення сполука формули I вводиться людині, що потребує цього, такій як людина, інфікована вірусом HCV. В одному варіанті здійснення лікування призводить у результаті до зниження одного або кількох з вірусних навантажень або кліренсу вірусної РНК у пацієнта. В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування та/або попередження хвороби, викликаною вірусною інфекцією де, вірусна інфекція викликана вірусом, вибраним з групи, що включає вірус денге, вірус жовтої лихоманки, вірус Західного Нілу, вірус японського енцефаліту, вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, вірус енцефаліту долини Мурея, вірус енцефаліту Сент-Луїса, омської геморагічної лихоманки, вірус діареї великої рогатої худоби, вірус Зіка і вірус гепатиту C; шляхом введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично 5 UA 107801 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективної кількості сполуки формули I або його фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. В іншому аспекті представлене застосування сполуки формули I для виготовлення медикаменту для лікування вірусних інфекцій Flaviviridae. В іншому аспекті представлена сполука формули I для застосування в лікуванні вірусної інфекції Flaviviridae. В одному варіанті здійснення вірусна інфекція Flaviviridae є гострою або хронічною інфекцією HCV. В одному варіанті здійснення кожного аспекту застосування і сполуки лікування призводить у результаті до зниження одного або кількох з вірусних навантажень або кліренсу вірусної РНК у пацієнта. В іншому аспекті представлений спосіб лікування або попередження HCV, що включає введення ефективної кількості сполуки формули I пацієнту, що потребує цього. В іншому аспекті представлене застосування сполуки даного винаходу для виготовлення медикаменту для лікування або попередження HCV. В іншому аспекті представлена фармацевтична композиція, що включає сполуку формули I або його фармацевтично прийнятну сіль, або складний ефір і один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів. Фармацевтична композиція формули I може додатково включати один або кілька додаткових терапевтичних засобів. Один або кілька додаткових терапевтичних засобів можуть бути без обмеження вибрані з інтерферонів, рібавірину або його аналогів, інгібіторів протеази NS3 HCV, інгібіторів NS5a, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторів, антагоністів мевалонат-декарбоксилази, антагоністів ренін-ангіотензинової системи, інших противофіброзних засобів, антагоністів ендотеліну, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів полімерази NS5B HCV, ненуклеозидних інгібіторів полімерази NS5B HCV, інгібіторів NS5A HCV, агоністів TLR-7, інгібіторів циклофіліну, інгібіторів IRES HCV, фармакокінетичних підсилювачів і інших лікарських засобів для лікування HCV або їх сумішей. В іншому аспекті представлений спосіб лікування або попередження симптомів або впливів інфекції HCV у інфікованої тварини, що включає введення зазначеній тварині, тобто лікування зазначеної тварини фармацевтичною комбінаційною композицією або складом, що включає ефективну кількість сполуки формули I і другої сполуки, що має властивості проти HCV. В іншому варіанті здійснення представлені сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри, а також усі їх рацемати, енантіомери, діастереомери, таутомери, поліморфи, псевдополіморфи та аморфні форми. В іншому аспекті представлені процеси і нові проміжні сполуки, розкриті в даному документі, що застосовні для одержання сполук формули I. В інших аспектах представлені нові способи синтезу, аналізу, розподілу, виділення, очищення, характеристики і тестування сполук формули I. Даний винахід включає комбінації аспектів і варіантів здійснення, а також переваги, як описано в даному документі у всьому описі. ДОКЛАДНИЙ ОПИС Буде зроблене посилання на докладний опис певних варіантів здійснення даного винаходу, приклади яких ілюстровані в супровідних структурах і формулах. Тоді як даний винахід буде описано разом із приведеними варіантами здійснення, буде зрозуміло, що даний винахід не обмежується цими варіантами здійснення. З іншого боку, даний винахід призначений покривати всі альтернативи, модифікації й еквіваленти, що можуть бути включені в об’єм даного винаходу, як визначено в даному документі. Кожний документ, згаданий у даному описі, включений посиланням у всій його повноті для всіх цілей. 1 В одному варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл або необов'язково заміщений C31 являє собою необов'язково 12циклоалкіл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R 1 заміщений C1-C12алкіл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений 1 C3-C7вторинний або третинний алкіл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє 1 собою необов'язково заміщений C3-C5циклоалкіл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою проп-2-іл (ізопропіл) або 2-метилпроп-2-іл (т-бутил). 2 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C1-12алкіл, необов'язково заміщений C2-12алкеніл, необов'язково заміщений C2-12алкініл, необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл 2 або необов'язково заміщений C6-18арилалкіл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений C 3-12циклоалкіл. В іншому аспекті цього варіанта 2 здійснення R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексил. В іншому аспекті цього 6 UA 107801 C2 2 варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексеніл. В іншому 2 аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений 42 метилциклогексил. У переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 5 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою OH . 10 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 15 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 3 20 25 30 35 40 45 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C112алкілен, C3-12циклоалкілен, заміщений C3-12циклоалкілен, необов'язково заміщений C6-14арилен або необов'язково заміщений 3-12 3 членний гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений 3 C2-C6алкілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково 3 заміщений C3-C6 циклоалкілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений 4-6 членний гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта 3 здійснення R являє собою необов'язково заміщений 4-6 членний утримуючий азот гетероциклілен. В одному варіанті здійснення формули I L являє собою -O-. В іншому варіанті здійснення формули I L являє собою -S-. В іншому варіанті здійснення формули I L являє собою -S(O)-. В іншому варіанті здійснення формули I L являє собою -S(O)2-. В іншому варіанті здійснення формули I Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, що включає один або два гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, що включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро-2H-піраніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піперидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піролідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково 7 UA 107801 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщений тетрагідротіофеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піразиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-тетразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений азетидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідрофураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро-2H-фуро[2,3-b]фураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1Hімідазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 4H-1,2,4-тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-піразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений хінолініл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіофеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піримідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-1,2,3тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений імідазо[1,2-b]піридазиніл. 1 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C12 C12алкіл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексил або необов'язково заміщений метилциклогексеніл. В іншому аспекті цього 3 варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-12алкілен, C3-12циклоалкілен, заміщений C3-12циклоалкілен, необов'язково заміщений C6арилен або необов'язково заміщений 3-12 членний гетероциклілен. В іншому аспекті цього 14 варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 312 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає одинчотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений піридазиніл, необов'язково заміщений тетрагідро-2H-піраніл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений тетрагідротіофеніл, необов'язково заміщений піразиніл, необов'язково заміщений 1H-тетразоліл, необов'язково заміщений азетидиніл, необов'язково заміщений тетрагідрофураніл, необов'язково заміщений тетрагідро-2H-фуро[2,3-b]фураніл, необов'язково заміщений тіазоліл, необов'язково заміщений 1H-імідазоліл, необов'язково заміщений 4H-1,2,4-тіазоліл, необов'язково заміщений 1Hпіразоліл, необов'язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл, необов'язково заміщений хінолініл, необов'язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл, необов'язково заміщений тіофеніл, необов'язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл, необов'язково заміщений піримідиніл, необов'язково заміщений 1H-1,2,3-тіазоліл, необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл або необов'язково заміщений імідазо[1,2-b]піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)2-. 1 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C32 являє собою необов'язково 12циклоалкіл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R заміщений метилциклогексил або необов'язково заміщений метилциклогексеніл. В іншому 3 аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-12алкілен, C3заміщений C3-12циклоалкілен, необов'язково заміщений C6-14арилен або 12циклоалкілен, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 312 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає одинчотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщений піридазиніл, необов'язково заміщений тетрагідро-2H-піраніл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піролідиніл, необов'язково заміщений тетрагідротіофеніл, необов'язково заміщений піразиніл, необов'язково заміщений 1H-тетразоліл, необов'язково 8 UA 107801 C2 5 10 15 2025 30 35 40 45 50 55 60 заміщений азетидиніл, необов'язково заміщений тетрагідрофураніл, необов'язково заміщений тетрагідро-2H-фуро[2,3-b]фураніл, необов'язково заміщений тіазоліл, необов'язково заміщений 1H-імідазоліл, необов'язково заміщений 4H-1,2,4-тіазоліл, необов'язково заміщений 1Hпіразоліл, необов'язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл, необов'язково заміщений хінолініл, необов'язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл, необов'язково заміщений тіофеніл, необов'язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл, необов'язково заміщений піримідиніл, необов'язково заміщений 1H-1,2,3-тіазоліл, необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл або необов'язково заміщений імідазо[1,2-b]піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)2-. 1 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C12 C12алкіл, а R являє собою необов'язково заміщений C 3-12циклоалкіл. В іншому аспекті цього 2 варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексил або 3 необов'язково заміщений метилциклогексеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-12алкілен, C2-12алкенілен, заміщений C2-12алкенілен, C2-12алкінілен, заміщений C212алкінілен, C3-12циклоалкілен, заміщений C3-12циклоалкілен, необов'язково заміщений C 614арилен, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарилен, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероциклілен, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкілен або 3 необов'язково заміщений C6-18арилалкілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-12алкілен, C3-12циклоалкілен, заміщений C3-12циклоалкілен, необов'язково заміщений C6-14арилен або необов'язково заміщений 3-12 членний гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-, -S-, -S(O)- або S(O)2-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)2-. 1 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C32 C12циклоалкіл, а R являє собою необов'язково заміщений C3-12циклоалкіл. В іншому аспекті 2 цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексил або 3 необов'язково заміщений метилциклогексеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-12алкілен, C2-12алкенілен, заміщений C2-12алкенілен, C2-12алкінілен, заміщений C2-12алкінілен, C3-12циклоалкілен, заміщений C3-12циклоалкілен, необов'язково заміщений C6-14арилен, необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарилен, необов'язково заміщений 3-12 членний гетероциклілен, необов'язково заміщений 3-18 членний гетероарилалкілен або необов'язково заміщений C 6-18арилалкілен. В 3 іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений C 1-12алкілен, C3-12циклоалкілен, заміщений C3-12циклоалкілен, необов'язково заміщений C6-14арилен, або необов'язково заміщений 3-12 членний гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)2-. 1 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C12 3 C12алкіл, R являє собою необов'язково заміщений C 3-12циклоалкіл, а R являє собою необов'язково заміщений C1-12алкілен, C3-12циклоалкілен, заміщений C3-12циклоалкілен, необов'язково заміщений C6-14арилен або необов'язково заміщений 3-12 членний 3 гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково 3 заміщений C1-6алкілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою C43 6циклоалкілен або заміщений C4-6циклоалкілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)2-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, що включає один або два гетероатоми, вибраних з O, S 9 UA 107801 C2 5 або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 510 членний гетероарил, що включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. 1 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C32 C7вторинний або третинний алкіл, а R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексил або необов'язково заміщений метилциклогексеніл. В іншому аспекті цього 1 варіанта здійснення R являє собою проп-2-іл (ізопропіл) або 2-метилпроп-2-іл (т-бутил). В 2 іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений 42 метилциклогексил. У переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 10 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою OH . 15 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 20 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 1 25 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C32 C5циклоалкіл, і R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексил або необов'язково 1 заміщений метилциклогексеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою проп-2-іл (ізопропіл) або 2-метилпроп-2-іл (т-бутил). В іншому аспекті цього варіанта здійснення 2 R являє собою необов'язково заміщений 4-метилциклогексил. У переважному аспекті цього 2 варіанта здійснення R являє собою 30 . 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою OH . 35 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою 10 UA 107801 C2 . 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 5 1 10 15 20 25 30 35 40 В іншому варіанті здійснення формули I R являє собою необов'язково заміщений C32 C7вторинний або третинний алкіл, а R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексил або необов'язково заміщений метилциклогексеніл. В іншому аспекті цього 3 варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-6алкілен. В іншому аспекті 3 цього варіанта здійснення R являє собою C4-6циклоалкілен або заміщений C4-6циклоалкілен. В іншому аспекті цього варіанта 3 здійснення R являє собою необов'язково заміщений 4-6 членний утримуючий азот гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-, -S-, -S(O)- або S(O)2-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)2-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, що включає один або два гетероатоми, вибраних з O, S або N. В аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, що включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. 1 В іншому варіанті здійснення формули I L являє собою -O-, R являє собою необов'язково 2 заміщений C3-C7вторинний або третинний алкіл, а R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексил або необов'язково заміщений метилциклогексеніл. В іншому аспекті цього 3 варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-6алкілен. В іншому аспекті 3 цього варіанта здійснення R являє собою C4-6циклоалкілен або заміщений C4-6циклоалкілен. В 3 іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, що включає один або два гетероатоми, вибраних з O, S або N. В аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, що включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому варіанті здійснення сполуки формули I представлені сполуками формули II S OH O N O R2 Формула II 11 R3-L-Het UA 107801 C2 5 або їх фармацевтично прийнятними солями і складними ефірами, де 2 R являє собою необов'язково заміщений 4-метилциклогексил або необов'язково заміщений метилциклогексеніл, і інші змінні визначені як для формули I. 2 В одному варіанті здійснення формули II R являє собою . 2 В одному варіанті здійснення формули II R являє собою 10 OH . 2 В іншому варіанті здійснення формули II R являє собою . 15 2 В іншому варіанті здійснення формули II R являє собою . 20 25 30 35 40 45 3 В одному варіанті здійснення формули II R являє собою необов'язково заміщений C13 алкілен. В іншому варіанті здійснення формули II R являє собою C4-6циклоалкілен або 6 заміщений 3 C4-6циклоалкілен. В одному варіанті здійснення формули II R являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний гетероциклілен. В іншому варіанті здійснення формули II L являє собою -O-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-. В іншому варіанті здійснення формули II L являє собою -O-. В іншому варіанті здійснення формули II L являє собою -S-. В іншому варіанті здійснення формули II L являє собою -S(O)-. В іншому варіанті здійснення формули II L являє собою -S(O)2-. В іншому варіанті здійснення формули II Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому варіанті здійснення формули II Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, що включає один або два гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому варіанті здійснення формули II Het являє собою необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, що включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому варіанті здійснення формули II Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридин-2-іл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро2H-піраніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піперидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою 12 UA 107801 C2 5 10 15 20 25 необов'язково заміщений піролідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідротіофеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піразиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-тетразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений азетидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідрофураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідрофуран-3-іл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро-2H-фуро[2,3-b]фураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-імідазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 4H-1,2,4-тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-піразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений хінолініл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіофеніл. Віншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піримідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-1,2,3-тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений імідазо[1,2b]піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -O-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)-. В іншому аспекті цього варіанта здійснення L являє собою -S(O)2-. В іншому 2 аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 30 2 В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою OH . 35 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою 40 . 45 В одному варіанті здійснення формули II L являє собою -O-. В іншому аспекті цього варіанта 3 здійснення R являє собою необов'язково заміщений C1-6алкілен. В іншому аспекті цього 3 варіанта здійснення R являє собою C4-6циклоалкілен або заміщений C4-6циклоалкілен. В 3 іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний 13 UA 107801 C2 5 10 15 20 25 30 35 гетероциклілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, що включає один або два гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, що включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро2H-піраніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піперидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піролідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідротіофеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піразиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-тетразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений азетидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідрофураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро2H-фуро[2,3-b]фураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-імідазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 4H-1,2,4-тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-піразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений хінолініл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіофеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,2,4тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піримідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-1,2,3-тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений імідазо[1,2-b]піридазиніл. В іншому 2 аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 40 2 Віншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою OH . 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою 45 . 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою 14 UA 107801 C2 . 3 5 10 15 20 25 30 35 В одному варіанті здійснення формули II L являє собою -O-, а R являє собою C46циклоалкілен або заміщений C4-6циклоалкілен. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, що включає один або два гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, що включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро-2H-піраніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піперидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піролідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідротіофеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піразиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1Hтетразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений азетидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідрофураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро-2H-фуро[2,3-b]фураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-імідазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 4H-1,2,4-тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1Hпіразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений хінолініл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіофеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піримідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-1,2,3-тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4оксадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково 2 заміщений імідазо[1,2-b]піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою 40 . 2 В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою OH . 45 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою 15 UA 107801 C2 . 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 5 3 10 15 20 25 30 35 40 В одному варіанті здійснення формули II L являє собою -O-, R являє собою C42 6циклоалкілен або заміщений C4-6циклоалкілен, а R являє собою необов'язково заміщений метилциклогексил або необов'язково заміщений метилциклогексеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил, де зазначений необов'язково заміщений 312 членний гетероцикліл або необов'язково заміщений 3-14 членний гетероарил включає одинчотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 3-12 членний гетероцикліл, що включає один або два гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, що включає один-чотири гетероатоми, вибраних з O, S або N. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро-2H-піраніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піперидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піролідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідротіофеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піразиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-тетразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений азетидиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідрофураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тетрагідро-2H-фуро[2,3-b]фураніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1Hімідазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 4H-1,2,4-тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-піразоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений хінолініл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений [1,2,4]триазоло[4,3-a]піридиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений тіофеніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,2,4-тіадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений піримідиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1H-1,2,3тіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення Het являє собою необов'язково 2 заміщений імідазо[1,2-b]піридазиніл. В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою 45 . 2 В іншому аспекті цього варіанта здійснення R являє собою 16 UA 107801 C2 OH . 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 5 2 В іншому переважному аспекті цього варіанта здійснення R являє собою . 10 В іншому варіанті здійснення сполука формули I або формули II являє собою O S N O OH S N N O N N O , O S O OH O N N O , O S O OH OH N N N O O O , ON+ O S 15 , OH N O S O O O , 17 UA 107801 C2 O Cl O S N OH N N OH N S O O O N N O O , , O S N N OH S O O O N N N N OH O S N N N N S O O , Cl O S , N O OH N N N O O S OH O N N O , O N S O , OH OH N N O O , O S O OH N S N N N O O 5 O O , O OH , O O S O S H N OH N N N O O H N OH OH O O , 18 , UA 107801 C2 O O S OH O O S OH N N O N O O O , , O OH S O O N S O N O OH O N N Cl O , O , O S O S OH N OH N O N N O N N O O OH , , O O S S OH OH N N N N O O O O , O OH N , O O S NH S O OH O O N N O O O 5 O , , O S O OH S OH N O N N O O N N O N N , 19 UA 107801 C2 O O S S OH OH N N N N O O O O N N , , O O S S OH OH O N O N O O O O , , O S N N OH O N S O OH O N N N S O O O , N , O S N N OH O S OH O N N O O N N O N O , , O O S S OH N N N S O O O 5 OH N N NH O , O N OH O OH N N S O O N N N N , O S S N S O O N N O O N , 20 , UA 107801 C2 O S OH O S O OH N N N N O N O O O N , , O S OH N O S N S OH N O N O O N O , , O S N O S OH N S N S S O N O O , , O S N N OH O S N OH OH N N S S N+ O O O , , O S OH N N N OH N S N O 5 O S S N N O , , 21 UA 107801 C2 O S O S N N N OH OH N N N S S O O , , O S OH S O N S S OH O O N O S N N S O O O O F O N , O N S N N OH N O N O 5 O O , N N N O OH N OH N O S , S N OH N O O , N S N N S OH N N O O , , OH OH S N O N O N S N OH N O , O S S O S O , OH N O S O O O N , , 22 UA 107801 C2 O S N OH NH N O S S O OH N N O O , N N , O S O OH O O S N N S N O N N OH O O S N S O , , O O S S OH N O O , S NH OH OH N N S O O N S , O N S N N N S O O O O OH N N NH N S O O O N S O O O , O , O S OH O S OH N N N N O O N O O 5 N , , O S N OH O S N NH2 HN N S O OH N O N O N N , 23 , UA 107801 C2 O S N OH OH N S N S O O O N N N O O , O S HN , O S NH N N OH N OH N S O N N S O O , , O S O S OH OH N N N N S N O S O , , O S O S OH OH N N N N N S O O O N , , O S N OH N N N N OH S N O 5 O S S N N S O , , 24 UA 107801 C2 O O S S OH N O N OH O N S N N O , O S S N N N N N OH S N O , O S OH N S O O O N N S O , , O S OH S N OH N N N N N O N S O O O , , OH S OH S N O N O N N O N O O O , , O S O S OH OH N O N N O N O 5 O N , 25 , UA 107801 C2 OH S S O O O S OH N N S O HN N N N N O O , , OH S S O OH N O S N O S O N N O O O , O O S N , O S OH OH N N O N N O O O N , , O O S S OH S N O O OH N N N N N , O , OH O O N S S NS O OH N N O N O S 5 N O N , , 26 UA 107801 C2 OH S O S N O OH N N S N O O N S O O N , O O S S OH O O S N OH N N N N O , O , O S OH OH N N O O O NH S OH S OH O N N O N O O , O S , O S OH OH N N N O N N N O O , O O , O S , O N N N N O N , O O 5 N O O S , O OH S OH N N O O N N O , 27 N O , UA 107801 C2 S O N+ O O S OH N O N+ OH N O O O , O O , O O N S O S OH N OH N O N O O O , , O O S S OH OH N N N O O O O N N N O , , O S OH O S OH N N N N O N N O O , , O S O O S OH N O O OH N N O N O N , 5 , O O S OH S OH N N O O O O N N , , 28