Похідні амінонікотинової кислоти та ізонікотинової кислоти як інгібітори дгодг (дигідрооротатдегідрогенази)
Номер патенту: 99451
Опубліковано: 27.08.2012
Автори: Лосоя Торібіо Марія Естрелла, Наварро Ромеро Елоіза, Кастро Паломіно Ларія Хуліо Сезар, Ерра Сола Монсеррат
Формула / Реферат
1. Сполука формули (І)
,
у якій
• одна із груп G1 означає атом азоту або групу CRc і інша означає групу CRc;
• G2 означає атом азоту або групу CRd;
• R1 означає групу, яка вибрана із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, С1-С4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С3-С8-циклоалкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи;
• R2 означає групу, яка вибрана із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, гідроксильні групи, С1-С4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, С1-С4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С3-С8-циклоалкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи;
• Ra, Rb і Rc незалежно означають групи, які вибрані із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, С1-С4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С1-С4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи;
• Rd означає групу, яка вибрана із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, гідроксильні групи, С1-С4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С1-С4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С3-С8-циклоалкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи;
• одна із груп G3 і G4 означає атом азоту й інша означає групу СН;
• М означає атом водню або фармацевтично прийнятний катіон;
за умови, якщо щонайменше одна із груп Ra і Rb означає атом водню й G2 означає групу CRd, то Rd означає групи, які вибрані із групи, що включає С1-С4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, С3-С8-циклоалкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи;
і її фармацевтично прийнятні солі й N-оксиди.
2. Сполука за п. 1, у якій усі С1-С4-алкільні групи, С3-С8-циклоалкільні групи, С1-С4-алкоксигрупи й С3-С8-циклоалкоксигрупи необов'язково заміщені 1, 2 або 3 атомами галогенів.
3. Сполука за п. 1 або 2, у якій R1 вибраний із групи, яка включає атоми водню, брому й фтору, метилу, етилу, циклопропілу і циклобутилу.
4. Сполука за п. 1, у якій G3 означає атом азоту й G4 означає групу СН.
5. Сполука за п. 1, у якій G3 означає групу СН і G4 означає атом азоту.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій обидві групи G1 означають групу CRс.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій кожний Rc незалежно вибраний із групи, яка включає атоми водню, атоми фтору, атоми хлору й С1-С3-алкільні групи.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій група G2 означає групу CRd.
9. Сполука за п. 8, у якій Rd вибрана із групи, яка включає гідроксигрупи, С1-С3-алкоксигрупи, 2,2,2-трифторетоксигрупи й С3-С4-циклоалкоксигрупи.
10. Сполука за п. 9, у якій Rd вибрана із групи, яка включає С1-С3-алкоксигрупи, 2,2,2-трифторетоксигрупи й С3-С4-циклоалкоксигрупи.
11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій Ra вибрана із групи, яка включає атоми фтору, метильні групи й трифторметоксигрупи.
12. Сполука за п. 11, у якій Rb вибрана із групи, що включає атоми водню, атоми фтору й атоми хлору.
13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, у якій R2 вибрана із групи, що включає атоми водню й атоми галогенів.
14. Сполука за п. 13, у якій R2 вибрана із групи, що включає атоми водню й атоми фтору.
15. Сполука за п. 1 або 2, у якій обидві групи G1 означають групи C(Rс), G2 означає групу C(Rd), Ra означає атом фтору, Rb вибрана із групи, що включає атоми водню й атоми фтору, і R1 вибрана із групи, що включає атоми водню, брому й фтору, метильні, етильні й циклопропільні групи.
16. Сполука за п. 15, у якій G2 означає групу, яка вибрана із групи, що включає С(ОН), С(ОМе) і C(OEt).
17. Сполука за п. 16, у якій обидві групи G1 означають групи СН і G2 означає групу, яка вибрана із групи, що включає С(ОМе) і C(OEt).
18. Сполука за п. 15, у якій Rc означає атом водню, Rd вибрана із групи, яка включає С1-С3-алкоксигрупу й С3-С4-циклоалкоксигрупу, і R2 означає атом водню.
19. Сполука за п. 18, у якій Rd означає гідроксигрупу або С1-С3-алкоксигрупу.
20. Сполука за п. 19, у якій Rd означає С1-С3-алкоксигрупу.
21. Сполука за п. 18 або 19, у якій G3 означає атом азоту, G4 означає групу СН і Rb означає атом фтору.
22. Сполука за п. 18 або 19, у якій G3 означає групу СН, G4 означає атом азоту.
23. Сполука за п. 1 або 2, якою є одна з наступних:
2-(3-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-етокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-етокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2,5-дифторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2',3-дифторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2-метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3-хлоро-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3-хлоро-3'-етоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3-метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3-хлоро-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-(дифторметокси)-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-циклобутокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3-фторо-3'-(2,2,2-трифторетокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-циклобутокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3,5-дифторо-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
3-(3'-етокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізоціанат літію;
3-(3-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)ізоціанат літію;
3-(3'-метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)ізоціанат літію;
3-(3-фторо-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)ізоціанат літію;
2-(3'-етоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(5-фторо-2-метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2',3-дифторо-5'-ізопропоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3-фторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота;
2-(3,5-дифторо-3'-гідроксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
5-бромо-2-(3-фторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
5-бромо-2-(3,5-дифторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
5-бромо-2-(3-фторо-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3-фторо-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота;
5-циклопропіл-2-(3-фторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота;
2-(3'-етокси-5-фторо-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(5-фторо-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота;
5-циклопропіл-2-(3'-етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3,5-дифторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-етилнікотинова кислота;
5-бромо-2-(3'-етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
5-циклопропіл-2-(3'-етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(5-фторо-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота;
5-циклопропіл-2-(5-фторо-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2',3,5-трифторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2'-хлоро-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3,5-дифторо-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
5-циклопропіл-2-(2,5-дифторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-циклопропілнікотинова кислота;
5-хлоро-2-(3,5-дифторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
5-циклопропіл-2-(3,5-дифторо-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2,3,5-трифторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2'-хлоро-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-циклопропілнікотинова кислота;
2-(3,5-дифторо-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3,5-дифторо-2-метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2'-хлоро-3,5-дифторо-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
5-хлоро-2-(3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
5-хлоро-2-(2'-хлоро-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(2,3,5,6-тетрафторо-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
2-(3,5-дифторо-2'-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота;
3-(3'-циклопропокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізонікотинова кислота.
24. Сполука за п. 1 для застосування при лікуванні організму людини або тварини.
25. Сполука за п. 1 для застосування при лікуванні патологічного стану або захворювання, протікання якого поліпшується при інгібуванні дигідрооротатдегідрогенази.
26. Сполука за п. 25, де патологічний стан або захворювання вибрано із групи, що включає ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, розсіяний склероз, гранулематоз Вегенера, системний червоний вовчак, псоріаз і саркоїдоз.
27. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-23 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм.
28. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-23 для приготування лікарського засобу, що призначений для лікування патологічного стану або захворювання, вказаних у пп. 25 або 26.
29. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає від патологічного стану або захворювання, вказаних у пп. 25 або 26, який включає введення зазначеному суб'єкту ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-23.
30. Комбінований препарат, що містить (і) сполуку за будь-яким з пп. 1-23; і (іі) іншу сполуку, яка вибрана із групи, що включає:
a) анти-TNF-альфа моноклональні антитіла, такі як Інфліксимаб, Цертолізумаб пегол, Голімумаб, Адалімумаб і АМЕ-527, що випускаються фірмою Applied Molecular Evolution;
b) антагоністи TNF-альфа, такі як Етанерцепт, Ленерцепт, Онерцепт і Пегсунерцепт;
c) інгібітори експресування Кальциневрину (PP-2B)/INS, такі як циклоспорин А, Такролімус та ISA-247, що випускаються фірмою Isotechnika;
d) антагоністи рецептора IL-1, такі як Анакінра й AMG-719, що випускаються фірмою Amgen;
е) анти-CD20 моноклональні антитіла, такі як Ритуксимаб, Офатумумаб, Окрелізумаб і TRU-015, що випускаються фірмою Trubion Pharmaceuticals;
f) інгібітори р38, такі як AMG-548 (що випускається фірмою Amgen), ARRY-797 (випускається фірмою Array Biopharma), Хлорметіазол едизилат, Дорамапімод, PS-540446 (випускається фірмою BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (усі випускаються фірмою Glaxosmithkline), KC-706 (випускається фірмою Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (усі випускаються фірмою Leo), SC-80036, SD-06 (усі випускаються фірмою Pfizer), RWJ-67657 (випускається фірмою R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (усі випускаються фірмою Roche), AVE-9940 (випускається фірмою Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (усі випускаються фірмою Scios), ТА-5493 (випускається фірмою Tanabe Seiyaku) і VX-745 і VX-702 (усі випускаються фірмою Vertex);
g) інгібітори активації NF-каппа-В (NFKB), такі як Сульфасалазин та Ігуратимод;
h) інгібітори дигідрофолатредуктази (ДГФР), такі як Метротексат, Аміноптерин і СН-1504, що випускаються фірмою Chelsea.
Текст
Реферат: У заявці описана сполука формули (І) 2 G R2 1 G Ra O M H 1 G N Rb G3 O G4 R1 , Формула (І) UA 99451 C2 (12) UA 99451 C2 у якій 1 c c - одна із груп G означає атом азоту або групу CR і інша означає групу CR ; 2 d - G означає атом азоту або групу CR ; 1 - R означає групу, яка вибрана із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, С1-С4алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С3-С8-циклоалкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи; 2 - R означає групу, яка вибрана із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, гідроксигрупи, С1-С4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, С1-С4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані з групи, яка включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С3-С8-циклоалкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи; a b c - R , R і R незалежно означають групи, які вибрані із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, С1-С4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С 1-С4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи; d - R означає групу, яка вибрані із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, гідроксигрупи, С1-С4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С 1-С4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і С3-С8-циклоалкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи; 3 4 - одна із груп G і G означає атом азоту й інша означає групу СН; - М означає атом водню або фармацевтично прийнятний катіон; за умови, якщо щонайменше a b 2 d d одна із груп R і R означає атом водню й G означає групу CR , то R означає групи, які вибрані із групи, що включає С1-С4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, С 3-С8-циклоалкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісники, що вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи; і її фармацевтично прийнятні солі й N-оксиди. UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дійсний винахід належить до нових інгібіторів дигідрооротатдегідрогенази (ДГОДГ). Ці сполуки застосовуються для лікування, попередження або пригнічення захворювань і порушень, для яких відомо, що їх протікання поліпшується при інгібуванні дигідрооротатдегідрогенази, таких як аутоімунні захворювання, імунні й запальні захворювання, запальні порушення кістки, злоякісні пухлинні захворювання, що пов'язані з ангіогенезом порушення, вірусні захворювання й інфекційні захворювання. Фермент дигідрооротатдегідрогеназа (ДГОДГ) є ферментом, який каталізує четверту стадію шляху біосинтезу піримідина, а саме, перетворення дигідрооротата в оротат, одночасно з переносом електрона на убіхінон (кофактор Q) через проміжний флавінмононуклеотид (Loffler et al Mol Cell Biochem, 1997). На відміну від паразитів (Plasmodium falciparum) (Mcrobert et al Mol Biochem Parasitol 2002) і бактерій (E.coli), які із самого початку використовують цей шлях як джерело піримідинів, у клітин ссавців є додатковий шлях реутилізації. При гомеостатичній проліферації шлях реутилізації, який не залежить від ДГОДГ очевидно є достатнім для постачання клітини піримідиновими основами. Тільки клітини, що характеризуються інтенсивним метаболізмом, і особливо T і B лімфоцити, потребують нового шляху для проліферації. У цих клітинах інгібування ДГОДГ зупиняє прогресування клітинного циклу, пригнічуючи синтез ДНК і тим самим проліферацію клітин (Breedveld FC et al Ann Rheum Dis 2000). Тому інгібітори ДГОДГ проявляють сприятливі імунодепресуючий та антипроліферативний вплив при захворюваннях людей, яким характерні аномальна та неконтрольована проліферація клітин, що призводить до хронічного запалення й руйнування тканин. На додаток до пригнічення проліферації лімфоцитів, інгібітори ДГОДГ (тобто терифлуномід, маритимус (FK778) і брехінар) виявляють протизапальний вплив шляхом інгібування продукування цитокіна і ядерного фактору (NF)- kВ-шляху передачі сигналу, міграції моноцитів і посилення продукування трансформуючого фактору росту бета-1 та індукує зсув диференціації субпопуляції T-хелперних клітин від типу 1 (Th1) до типу 2 (Th2) (Manna et al. J Immunol 2000) (Dimitrova et al J. Immunol 2002). Крім того, диференціація остеокластів, що опосередкована RANKL, послабляється при інгібуванні ДГОДГ (Urushibara et al. Arthrititis Rheum 2004). В експериментах по співкристалізації двох інгібіторів ДГОДГ, з якими проводяться клінічні дослідження, брехінаром (Dexter D.L. et al.; Cancer Res. 1985) і терифлуномідом (A77-1726), встановлено, що вони обидва зв'язуються з тим самим сайтом, який приблизно також є сайтом зв'язування кофактора убіхінона (Liu et al; Struc. Fold. Des. 2000). Лефлуномід, що продається під торговельною назвою арава (EP 0780128, WO 97/34600), був першим інгібітором ДГОДГ, що поступив у продаж. Лефлуномід є проліками терифлуноміда, який є активним метаболітом, з помірною активністю інгібуючим ДГОДГ людини (Fox et al, J. Rheumatol. Suppl. 1998). Лефлуномід являє собою DMARD (протиревматичний лікарський засіб, що модифікує протікання захворювання), що випускається фірмою Aventis, який затверджений FDA (Управління по нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів) для лікування ревматоїдного артриту в 1998 р. і EMEA (Європейське агентство по оцінці лікарських засобів) для лікування псоріатичного артриту в 2004 р. У даний час активно поширюється застосування лефлуноміда для лікування системної червоної вівчанки, гранулематоза Вегенера (Metzler et al; Rheumatology 2004; 43(3), 315-320) і інфікування за допомогою ВІЛ (вірус імунодефіциту людини). Крім того, терифлуномід, його активний метаболіт, ефективний при розсіяному склерозі й у цей час проходить фазу III клінічних досліджень (O'connor et al Neurology 2006). З'являється усе більше даних для інших родинних захворювань, таких як анкілозуючий спондиліт (Haibel et al.; Ann. Rheum. Dis. 2005), багатосуставний ідіопатичний ювенільний артрит (Silverman et al.; Arthritis Rheum. 2005) і саркоідоз (Baughman et al.; Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 2004). Крім того, показано, що лефлуномід і FK778 мають високу противірусну активність стосовно цитомегаловірусу. Лефлуномід у цей час використовується в якості допоміжного лікарського засобу для боротьби із цитомегаловірусом після трансплантації органу (John et al Transplantation 2004). Крім того, лефлуномід зменшує реплікацію ВІЛ приблизно на 75 % при концентраціях, які можна забезпечити шляхом введення звичайних доз (Schlapfer E et al. AIDS 2003) Внаслідок фізіологічних ефектів, опосередкованих шляхом інгібування дигідрооротатдегідрогенази, недавно розкрито кілька інгібіторів ДГОДГ, призначених для лікування або попередження аутоімунних захворювань, імунних і запальних захворювань, деструктивних порушень кістки, злоякісних пухлинних захворювань, пов'язаних з ангіогенезом порушень, вірусних захворювань і інфекційних захворювань. Див., наприклад, WO 06/044741; 1 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 WO 06/022442; WO 06/001961, WO 04/056747, WO 04/056746, WO 03/006425, WO 02/080897 і WO 99/45926. Захворювання або порушення, при яких відіграє роль інгібування ДГОДГ, включають, але не обмежуються тільки ними, аутоімунні захворювання, імунні й запальні захворювання, запальні порушення кістки, злоякісні пухлинні захворювання, що пов'язані з ангіогенезом порушення, вірусні захворювання й інфекційні захворювання. Аутоімунні захворювання, які можна попереджати або лікувати, включають, але не обмежуються тільки ними, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, системну червону вівчанку, розсіяний склероз, псоріаз, анкілозуючий спондиліт, гранулематоз Вегенера, багатосуставний ідіопатичний ювенільний артрит, запальну хворобу кишечнику, таку як виразковий коліт і хвороба Крона, синдром Рейтера, фіброміалгію й діабет типу 1. Імунні й запальні захворювання, які можна попереджати або лікувати, включають, але не обмежуються тільки ними, астму, ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легенів), респіраторний дистрессиндром, гострий або хронічний панкреатит, реакція "трансплантат проти хазяїна", хронічний саркоідоз, відторгнення трансплантата, контактний дерматит, атопічний дерматит, алергійний риніт, алергійний кон`юктивіт, синдром Бехчета, запальні стани очей, такі як кон`юктивіт і увеїт. Запальні порушення кістки, які можна попереджати або лікувати, включають, але не обмежуються тільки ними, остеопороз, остеоартрит і пов'язане із множинною мієломою порушення кістки. Злоякісні пухлинні захворювання, які можна попереджати або лікувати, включають, але не обмежуються тільки ними, рак передміхурової залози, яєчників і молочної залози. Пов'язані з ангіогенезом порушення, які можна попереджати або лікувати, включають, але не обмежуються тільки ними, гемангіоми, неоваскуляризацію судин очей, дегенерацію жовтої плями й діабетичну ретинопатію. Вірусні захворювання, які можна попереджати або лікувати, включають, але не обмежуються тільки ними, інфікування за допомогою ВІЛ, гепатит і цитомегаловірусну інфекцію. Інфекційні захворювання, які можна попереджати або лікувати, включають, але не обмежуються тільки ними, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грамнегативний сепсис, синдром токсичного шоку, шигелез і інфікування іншими найпростішими, таке як малярія. Згідно з винаходом було встановлено, що деякі аміно(ізо)похідні нікотинової кислоти є новими активними інгібіторами ДГОДГ і тому можуть використовуватися для лікування або попередження цих захворювань. Іншими об'єктами дійсного винаходу є спосіб одержання зазначених сполук; фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість зазначених сполук; застосування сполук для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування патологічних станів або захворювань, протікання яких поліпшується при інгібуванні ДГОДГ, де патологічний стан або захворювання обране із групи, що включає ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, розсіяний склероз, гранулематоз Вегенера, системну червону вівчанку, псоріаз і саркоідоз, і способи лікування патологічних станів або захворювань, протікання яких поліпшується при інгібуванні ДГОДГ, де патологічний стан або захворювання обране із групи, що включає ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, анкілозуючий спондиліт, розсіяний склероз, гранулематоз Вегенера, системну червону вівчанку, псоріаз і саркоідоз, що включають введення сполук, що пропонуються у дійсному винаході, суб'єктові, що потребує лікування. Таким чином, дійсний винахід належить до нових аміно(ізо)похідних нікотинової кислоти формули (I) 2 UA 99451 C2 G 2 R G a 1 R H G N O M R G O G R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 1 b 3 4 1 Формула I у якій: 1 c c - одна із груп G означає атом азоту або групу CR і інша означає групу CR 2 d - G означає атом азоту або групу CR 1 - R означає групу, обрану із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, C 1-С4 алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і C3-С8-циклоалкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, які вибрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи 2 - R означає групу, обрану із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, гідроксигрупи, C1-C4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, C1-C4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і C3-C8-циклоалкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи a b c - R , R і R незалежно означають групи, обрані із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, C1-C4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і C1-C4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи d - R означає групу, обрану із групи, що включає атоми водню, атоми галогенів, гідроксигрупи, C1-C4-алкільні групи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і C1-C4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, і C3-C8-циклоалкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи 3 4 - одна із груп G і G означає атом азоту й інша означає групу CH, - M означає атом водню або фармацевтично прийнятний катіон a b 2 за умови, що, якщо щонайменше одна із груп R і R означає атом водню й G означає групу d d CR , те R означає групу, обрану із групи, що включає C1-C4-алкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи, C3-C8-циклоалкоксигрупи, які необов'язково можуть містити 1, 2 або 3 замісника, обрані із групи, що включає атоми галогенів і гідроксигрупи; і до їх фармацевтично прийнятних солей і N-оксидів. При використанні в дійсному винаході, термін алкіл включає необов'язково заміщені лінійні або розгалужені вуглеводневі радикали, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважними замісниками алкільних груп є атоми галогенів і гідроксигрупи й більш переважно - атоми галогенів. Приклади включають метильний, етильний, н-пропільний, ізопропільний, н-бутильний, вторбутильний і трет-бутильний радикали. При використанні в дійсному винаході термін алкоксигрупа включає необов'язково заміщені лінійні або розгалужені радикали, що містять оксигрупу, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Переважними замісниками алкоксигруп є атоми галогенів і гідроксигрупи й більш переважно атоми галогенів. Приклади включають метоксильний, етоксильний, н-пропоксильний, ізопропоксильний, нбутоксильний, втор-бутоксильний і трет-бутоксильний радикали. 3 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 При використанні в дійсному винаході термін циклоалкіл включає насичені карбоциклічні радикали й, якщо не зазначено інше, циклоалкільний радикал зазвичай містить від 3 до 8 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Якщо циклоалкільний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Переважними замісниками циклоалкільних груп є атоми галогенів і гідроксигрупи й більш переважно - атоми галогенів. При використанні в дійсному винаході термін циклоалкоксигрупа включає насичені карбоциклічні радикали, що містять оксигрупу й, якщо не зазначено інше, циклоалкоксильний радикал зазвичай містить від 3 до 8 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропілоксильний, циклобутилоксильний, циклопентилоксильний, циклогексилоксильний і циклогептилоксильний радикали. Якщо циклоалкоксильний радикал містить 2 або більшу кількість замісників, то замісники можуть бути однаковими або різними. Переважними замісниками циклоалкоксигруп є атоми галогенів і гідроксигрупи й більш переважно - атоми галогенів. При використанні в дійсному винаході деякі з атомів, радикалів, фрагментів, ланцюгів або циклів, що містяться в загальних структурах, що пропонуються у дійсному винаході, є "необов'язково заміщеними". Це означає, що ці атоми, радикали, фрагменти, ланцюги або цикли можуть бути незаміщеними або заміщеними в будь-якому положенні одним або більшою кількістю, наприклад, 1, 2, 3 або 4 замісниками, так що атоми водню, що пов'язані з незаміщеними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами або циклами, замінені хімічно прийнятними атомами, радикалами, фрагментами, ланцюгами або циклами. Якщо міститься 2 або більша кількість замісників, то всі замісники можуть бути однаковими або різними. При використанні в дійсному винаході термін атом галогену означає атоми хлору, фтору, брому або йоду, зазвичай - атом фтору, хлору або брому, найбільше переважно - брому або фтору. Термін галоген при використанні в якості префікса має такі ж значення. M може означати атом водню або фармацевтично прийнятний катіон. Якщо M означає фармацевтично прийнятний катіон, то сполука, що описується формулою (I), альтернативно може описуватися наведеною нижче формулою (I*). 30 2 G 2 R a 1 R G 1 H G O N b R + 3 M O G 4 G 1 R 35 40 45 (I*) При використанні в дійсному винаході термін фармацевтично прийнятний катіон включає й + + + неорганічні катіони, наприклад, катіони лужних металів (Li , Na , K ), катіони лужноземельних 2+ 2+ металів (Ca , Mg ) і інші фармацевтично прийнятні неорганічні катіони, які відомі в даній галузі 2+ 3+ + техніки (Zn , Al ), і органічні катіони, наприклад, іон амонію (тобто NH 4 ) і заміщені іони амонію, 1+ 1 + 1 + 1 + 1 такі як NH3R , NH2(R )2 , NH(R )3 і N(R )4 , в яких кожний R незалежно обраний із групи, що включає фенільну групу, бензильну групу, C1-C4-алкіл і C3-C8-циклоалкіл. + + + Прикладами деяких придатних заміщених іонів амонію є EtNH 3 , Et2NH2 , Et3NH , + + + + (C6H11)2NH2 , CH3CH2CH2CH2NH3 , PhСН2NH3 і (Ph)(PhСН2)NH2 . Додатковим прикладом + звичайного четвертинного іона амонію є N(CH3)4 . Зазвичай M означає атом водню або фармацевтично прийнятний катіон, обраний із групи, + + + 2+ 2+ що включає Li , Na , K , Ca і Mg . Переважно, якщо M означає атом водню або + + + фармацевтично прийнятний катіон, обраний із групи, що включає Li , Na і K . Більш переважно, + якщо M означає атом водню або Li і найбільше переважно, якщо M означає атом водню. Якщо M у формулі (I) означає фармацевтично прийнятний катіон, що має заряд більше +1, то для забезпечення електронейтральності сполуки містяться додаткові аніони. Протианіоном може бути аніон X-, визначений нижче, або аніон, зазначений вище у формулі (I*). 4 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 При використанні в дійсному винаході термін фармацевтично прийнятна сіль включає солі з фармацевтично прийнятною кислотою або лугом. Фармацевтично прийнятні кислоти включають і неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводневу, сірчану, фосфорну, дифосфорну, бромитоводневу, йодистоводневу й азотну кислоту, і органічні кислоти, наприклад, лимонну, фумарову, малеїову, яблучну, мигдальну, аскорбінову, щавлеву, бурштинову, винну, бензойну, оцтову, метансульфонову, етансульфонову, бензолсульфонову, циклогексилсульфамінову (цикламінову) або п-толуолсульфонову кислоту. Фармацевтично прийнятні луги включають гідроксиди лужного металу (наприклад, натрію або калію) і лужноземельного металу (наприклад, кальцію або магнію) і органічні луги, наприклад, алкіламіни, арилалкіламіни й гетероциклічні аміни. Іншими переважними солями в контексті дійсного винаходу є четвертинні амонієві сполуки, у яких еквівалент аніона (X-) пов'язаний з позитивним зарядом атома N. X- може бути аніоном різних неорганічних кислот, таким як, наприклад, хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, фосфат, або аніоном органічної кислоти, таким як, наприклад, ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат і птолуолсульфонат. X- переважно є аніоном, обраним із групи, що включає хлорид, бромід, йодид, сульфат, нітрат, ацетат, малеат, оксалат, сукцинат і трифторацетат. Більш переважно, якщо X- означає хлорид, бромід, трифторацетат або метансульфонат. При використанні в дійсному винаході N-оксид утворюється з основних третинних амінних або імінних груп, що містяться в млекулі, за допомогою звичайного окисного реагенту. 1 В одному варіанті здійснення дійсного винаходу R обраний із групи, що включає атоми водню, брому й фтору, метил, етил, циклопропіл і циклобутил. 3 4 В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу G означає атом азоту й G означає групу CH. 3 4 У ще одному варіанті здійснення дійсного винаходу G означає групу CH і G означає атом азоту. 1 c У ще одному варіанті здійснення дійсного винаходу обидві групи G означають групу CR . c В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу кожний R незалежно обраний із групи, що включає атоми водню, атоми фтору, атоми хлору й C1-C3-алкільні групи. 2 d У ще одному варіанті здійснення дійсного винаходу група G означає групу CR . d У ще одному варіанті здійснення дійсного винаходу R обраний із групи, що включає гідроксигрупи, C1-C3-алкоксигрупи, 2,2,2-трифторетоксигрупи й C3-C4-циклоалкоксигрупи. Переважно - C1-C3-алкоксигрупи, 2,2,2-трифторетоксигрупи й C3-C4-циклоалкоксигрупи. a В іншому варіанті здійснення дійсного винаходу R обраний із групи, що включає атоми фтору, метильні групи й трифторметоксигрупи. b У ще одному варіанті здійснення дійсного винаходу R обраний із групи, що включає атоми водню, атоми фтору й атоми хлору. 2 У ще одному варіанті здійснення дійсного винаходу R обраний із групи, що включає атоми водню й атоми галогенів, переважно - атоми водню й атоми фтору. 1 У переважному варіанті здійснення дійсного винаходу обидві групи G означають групи c 2 d 2 C(R ), G означає групу C(R ), переважно, якщо G означає групу, обрану із групи, що включає a b C(OH), C(OМe) і C(OЕt); R означає атом фтору, R обраний із групи, що включає атоми водню й 1 атоми фтору, і R обраний із групи, що включає атоми водню, брому й фтору, метильні, етильні 1 2 й циклопропільні групи. Переважно, якщо обидві групи G означають групи CH, G означає a b групу, обрану із групи, що включає C(OМe) і C(OЕt); R означає атом фтору, R обраний із групи, 1 що включає атоми водню й атоми фтору, і R обраний із групи, що включає атоми водню, брому й фтору, метильні, етильні й циклопропільні групи. c d У переважному варіанті здійснення дійсного винаходу, R означає атом водню, R означає 2 c гідроксигрупи або C1-С3-алкоксигрупи й R означає атом водню, переважно, якщо R означає d 2 атом водню, R означає C1-С3-алкоксигрупу й R означає атом водню. 3 4 Особливо переважними є сполуки, у яких G означає атом азоту, G означає групу CH і Rb 3 4 означає атом фтору й сполуки, у яких G означає групу CH, G означає атом азоту. 1 У переважному варіанті здійснення дійсного винаходу обидві групи G означають групи c 2 d a b C(R ), G означає групу C(R ), R означає атом фтору, R обраний із групи, що включає атоми 1 водню й атоми фтору, і R обраний із групи, що включає атоми водню, брому й фтору, метильні, c d етильні й циклопропільні групи, Переважно, якщо R означає атом водню, R обраний із групи, 2 що включає C1-С3-алкоксигрупи й C3-С4-циклоалкоксигрупи, і R означає атом водню. Особливо 3 4 b переважними є сполуки, у яких G означає атом азоту, G означає групу CH і R означає атом 3 4 фтору, і сполуки, у яких G означає групу CH, G означає атом азоту. Переважні окремі сполуки, що пропонуються в дійсному винаході, включають наступні: 5 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(3-Фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Етокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Етокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2',3-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2-Метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3-Хлор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3-Хлор-3'-Етоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3-Метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3-Хлор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-(Дифторметокси)-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3’-Циклобутокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3-Фтор-3’-(2,2,2-трифторЕтокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3’-Циклобутокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 3-(3'-Етокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізоціанат літія 3-(3-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)ізоціанат літія 3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)ізоціанат літія 3-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)ізоціанат літія 2-(3'-Етоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(5-Фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2',3-Дифтор-5'-ізопропоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3-Фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-3'-гідроксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Бром-2-(3-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота 5-Циклопропіл-2-(3-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота 2-(3'-Етокси-5-фтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота 5-Циклопропіл-2-(3'-Етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-етилнікотинова кислота 5-Бром-2-(3'-Етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Циклопропіл-2-(3'-Етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота 5-циклопропіл-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2',3,5-Трифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2'-Хлор-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Циклопропіл-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-циклопропілнікотинова кислота 5-Хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Циклопропіл-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2,3,5-Трифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2'-Хлор-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-циклопропілнікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-2-метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2'-Хлор-3,5-дифтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Хлор-2-(3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 6 UA 99451 C2 5 10 15 20 2-(3,5-Дифтор-2'-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 3-(3'-Циклопропокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізонікотинова кислота Особливий інтерес представляють: 2-(3'-Етокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 3-(3'-Етокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізоціанат літія 3-(3-Фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)ізоціанат літія 3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)ізоціанат літія 2-(3-Фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота 5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Циклопропіл-2-(3-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-Етилнікотинова кислота 2-(2'-Хлор-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(3,5-Дифтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Циклопропіл-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 5-Циклопропіл-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 2-(2'-Хлор-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-циклопропілнікотинова кислота 2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Сполуки загальної формули (I) можна одержати за схемою синтезу, що наведена на фіг. 1. Фіг. 1 25 O H O 1 a R R C l a O H O R H 1 G ( I I I ) N 2 1 G R 1 N G b 2 R R ( I a ) N 1 H G 2 N 2 G 1 G b 2 R R ( I I ) O O 1 C l R N ( I V ) a O R O H 1 G N 2 1 G R 1 G b 2 R N R ( V ) + a L i O O R H 1 G N 2 1 G R 1 G b 2 R N R ( I b ) 30 35 Сполуки загальної формули (Ia) (похідні нікотинової кислоти) можна одержати по реакції цих проміжних продуктів (II) з відповідною хлорнікотиновою кислотою (III) у кислих середовищах, таких як оцтова кислота в якості розчинника або оцтова кислота або п-толуолсульфонова кислота з висококиплячим розчинником, таким як вода, ксилол, етоксиетанол, ДМЕ (диметиловий ефір) або ДМФ (диметилформамід), при температурі від 100 до 160ºC. Ці сполуки також можна одержати в лужних середовищах, таких як ДБУ (1,8-діазабікло[5.4.0] ундец-7-ен), ДІЕА (диізопропілетиламін) або Cs2CO3, у висококиплячому розчиннику, такому як ксилол, етоксиетанол, ДМФ або NMP (N-метилпірролідон). Сполуки загальної формули (Ib) (похідні ізонікотинової кислоти) можна одержати шляхом омилення відповідного метилового ефіру (V) лугом, таким як гідроксид літію або гідроксид 7 UA 99451 C2 5 10 натрію, з використанням розчинника, що змішується з водою, такого як етанол або метанол, при температурі від 0 до 50ºC з одержанням відповідної солі. Сполуки формули (V) можна одержати по реакції комбінації біариланілінів (II) з відповідним метилхлорізонікотинатом (IV). Ці реакції можна каталізувати палладієвим каталізатором, таким як трис(дибензиліденацетон)-дипаладій(0), з лігандом, таким як 9, диметил-4,5біс(дифенілфосфіно)-9 H-ксантен, і в присутності неорганічного луга, такого як карбонат цезію в інертному розчиннику, такому як толуол, діоксан або диметилформамід, при температурі від 80ºc до температури кипіння розчинника. Біариланіліни формули (II) можна одержати за схемою синтезу, що наведена на фіг. 2. Фіг. 2 (VI) 15 20 25 (VII) (II) Бромпохідне формули (VI) вводять у реакцію комбінації з відповідним арилом формули (VII) 5 при умовах реакції Судзукі (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457), де G означає 5 боронові кислоти або боронати або при умовах реакції Стилле, де G означає станани. Ці реакції можна каталізувати палладієвим каталізатором, таким як комплекс [1,1'біс(дифенілфосфіно)-фероцен] дихлорпаладія(II) з дихлорметаном (1:1), тетракис(трифенілфосфін)-паладій(0), біс(трифенілфосфін)паладій(II)хлоридом або трис(дибензиліденацетон)-дипаладієм(0) в апротонному органічному розчиннику, такому як діоксан, толуол, ДМФ або ДМЕ, і в присутності луга, такого як карбонат цезію, карбонат натрію, карбонат калію або фосфат калію, при температурі від 80 до 140ºC. a b В окремому випадку, коли R і R обидва не означають водень, сполуки формули (Ia) можна одержати за схемою синтезу, що наведена на фіг. 3. Фіг. 3 a O H O R O HR O a H1 1 G G C l N H N 2 1 1 R + B R r 1B 1 r N G G N b b R R ( I I I ) ( V I I I ) ( I X ) 5 2 G G 2 R ( V I I ) O HR O a H1 G N 2 1 G R 1 G N b 2 R R ( I a ) 30 Сполуки формули (Ia) можна одержати з 2- (4-бромфеніламіно)нікотинових кислот формули (IX) і відповідного арила формули (VII) при умовах реакції Судзукі (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. 5 Rev. 1995, 95, 2457), де G означає боронові кислоти або боронати, або при умовах реакції 5 Стилле, де G означає станани. 2- (4-Бромфеніламіно)нікотинові кислоти формули (IX) можна одержати по реакції броманілінів формули (VIII) з відповідною хлорнікотиновою кислотою (III) у кислих середовищах, 8 UA 99451 C2 5 таких як оцтова кислота в якості розчинника або з висококиплячим розчинником, таким як ксилол, етоксиетанол або ДМФ, при температурі від 100 до 160ºC. Альтернативно, реакцію можна провести в лужних середовищах, таких як ДБУ, ДІЕА або Cs 2CO3, у висококиплячому розчиннику, такому як ксилол, етоксиетанол, ДМФ або NMP. 2 d d В окремому випадку, коли G означає CR і R означає гідроксигрупу, сполуки формули (Ia2) можна одержати за схемою синтезу, що наведена на фіг. 4. Фіг. 4 H O a O R H N 1 R N O 1 G O H 1 1 G R G b R R H N M 2S 4 eO 1 a O 2 N R ( I) X I O H 1 b R ( I X ) G 2 R d X -R ( II X) I H O a O R O H N 1 1 G R N O d R N H a O 1 b R G (a ) I2 10 15 20 R H N 1 1 G R N 2 R a O O d R 1 G b R 2 R ( ) X Реакція нікотинової кислоти формули (XII) з метилюючим реагентом, таким як диметилсульфат, з неорганічним лугом, таким як гідрокарбонат натрію, у розчиннику, такому як ацетон, при температурі від 0 до температури кипіння розчинника дає метилнікотинати формули (XI). d Реакція метилнікотината формули (XI) з алкілюючим реагентом формули (XIII), у якій R є таким, як визначено вище в дійсному винаході, і X означає групу, що відокремлюється, таку як атом хлору або брому, що проводиться за стандартними методиками, дає сполуки формули (X). Крім того, гідроліз метилнікотината формули (X) лугом, таким як гідроксид літію або гідроксид натрію, у протонному розчиннику, такому як метанол або етанол, при температурі від 0 до 50ºC, дає шукані сполуки формули (Ia2). 1 В окремому випадку, коли R означає C1-С 4-алкільні групи або C3-С8-циклоалкільні групи, сполуки формули (Ia3) можна одержати по схемах синтезу, що наведені на фіг. 5 і 6. Фіг. 5 a O O H R a O O H 1 5 H R 1 R G G H 1 N 2 (N X I V ) G 2 B r G 1 1 R G G N2 b 1 R G R N2 b R R ( X V ) ( I a 3 ) 25 Реакція бромнікотинових кислот формули (XV) з відповідною алкілбороновою кислотою, боронатом або стананом формули (XIV) при умовах реакції Судзукі (Miyaura, N.; Suzuki, A. 5 Chem. Rev. 1995, 95, 2457), де G означає боронові кислоти або боронати, або при умовах 5 реакції Стилле, де G означає станани, дає шукані сполуки загальної формули (Ia3). Фіг. 6 9 UA 99451 C2 O O 1 Cl O O 5 R -G (XIV) Br R N O HO Cl 1 N (XVII) Основа R Cl 1 N (XVI) (IV) R a G H2N HO R O R 1 N R G a H N G R 1 G G b 2 1 G b 2 1 R 2 (II) 1 R 2 (Ia3) 5 10 15 20 25 30 35 40 Реакція метилбромнікотинатів формули (XVII) з відповідною алкілбороновою кислотою, боронатом або станнаном формули (XIV) при умовах реакції Судзукі (Miyaura, N.; Suzuki, A. 5 Chem. Rev. 1995, 95, 2457), де G означає боронові кислоти або боронати, або при умовах 5 реакції Стилле, де G означає станани, дає сполуки загальної формули (XVI). Гідроліз отриманого нікотината формули (XVI) лугом, таким як гідроксид літію або гідроксид натрію, у протонному розчиннику, такому як метанол або етанол, при температурі від 0 до 50ºC, дає похідні нікотинової кислоти формули (IV). Крім того, сполуки формули (Ia3) можна одержати по реакції цих нікотинових кислот формули (IV) з відповідними анілінами формули (II) у кислих середовищах, таких як оцтова кислота в якості розчинника або з висококиплячим розчинником, таким як ксилол, етоксиетанол або ДМФ, при температурі від 100 до 160ºC. Альтернативно, реакцію можна провести в лужних середовищах, таких як ДБУ, ДІЕА або Cs 2CO3, у висококиплячому розчинником, такому як ксилол, етоксиетанол, ДМФ або NMP. Синтези сполук, що пропонуються у дійсному винаході, і проміжних продуктів, використаних для синтезу, проілюстровані наведеними нижче прикладами (від 1 до 62), включаючи приклади синтезу (проміжні продукти від 1 до 51), які ні в якій мірі не обмежують обсяг дійсного винаходу. 1 1 Спектри ядерного магнітного резонансу H ( H ЯМР) знімали на спектрометрі Varian Mercury 200. Мас-спектри низької роздільності (МСНР) (m/z) знімали на мас-спектрометрі Micromass ZMD з використанням іонізації електророзпиленням (ІЕР). Хроматографічні поділи проводили з використанням системи Waters 2690, що забезпечена колонкою Symmetry C18 (2,1(10 мм, 3,5 мкМ). Рухлива фаза містила мурашину кислоту (0,4 мл), аміак (0,1 мл), метанол (500 мл) і ацетонітрил (500 мл) (B) і мурашину кислоту (0,46 мл), аміак (0,115 мл) і воду (1000 мл) (A): спочатку з 0 % фази B протягом 0,5 хв, потім від 0 до 95 % фази B протягом 6,5 хв і потім протягом 1 хв 95 % фази B. Час повторного встановлення рівноваги між двома інжектуваннями становив 1 хв. Швидкість потоку становила 0,4 мл/хв. Об'єм, що інжектується становив 5 мкл. Хроматограми з використанням діодної решітки одержували при 210 нМ. ПРИКЛАДИ СИНТЕЗУ ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 1 3'-Етокси-3-фторбіфеніл-4-амін До розчину 4-бром-2-фтораніліну (3,2 г, 17,05 ммоля), 2M K2CO3 (24 мл, 48,00 ммолей), Pd(PРh3)4 (1,2 г, 1,02 ммоля) у толуолі (120 мл) в атмосфері аргону по краплях додавали розчин 3-етоксифенілборонової кислоти (4,25 г, 25,61 ммоля) в 31 мл MeОН. Суміш нагрівали при 80ºC протягом ночі й потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали етилацетат і суміш два рази промивали водним розчином K2CO3. Органічний шар промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі. Отриманий залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи сумішшю гексан/AcОЕt (від 10/1 до 8/1). Отриману тверду речовину перекристалізовували з гексана й одержували 3,78 г шуканої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Вихід=72 % + МСНР: m/z 232 (M+1) . Час утримання: 6,44 хв 1 H ЯМР (250 МГц, CDCl3) част./млн: 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,2-7,3 (m, 3H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 2 10 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-Фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-амін Одержували (54 %) з 4-бром-2-фтораніліну й 3-(трифторметокси)фенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 272 (M+1) . Час утримання: 6,81 хв 1 H ЯМР (250 МГц, CDCl3) част./млн: 6,8 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 3H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 3 3'-Етокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-амін Одержували (40 %) із 4-бром-2-(трифторметокси)аніліну й 3-етоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 298 (M+1) . Час утримання: 7,04 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3 H); 3,9 (s, 2 H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2 H); 6,8 (m, 2 H); 7,1 (m, 2 H); 7,3 (m, 3 H) ПРОМПКНИЙ ПРОДУКТ 4 3-Фтор-3'-метоксибіфеніл-4-амін Одержували (35 %) з 4-бром-2-фтораніліна й 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 218 (M+1) . 1 H ЯМР (250 МГц, CDCl3) част./млн: 3,9 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H) ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 5 3'-Метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-амін Одержували (56 %) із 4-бром-2-(трифторметокси)аніліну й 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 284 (M+1) . 1 H ЯМР (250 МГц, CDCl3) част./млн: 3,8 (s, 3H); 6,8 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 6 2,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-амін Одержували (84 %) із 4-бром-2,5-дифтораніліна й 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 236 (M+1) . Час утримання: 6,20 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 7 3'-Етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-амін Одержували (66 %) із 4-бром-2,5-дифтораніліна й 3-етоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 250 (M+1) . Час утримання: 6,58 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 8 2', 3-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-амін Одержували (54 %) з 4-бром-2-фтораніліна й 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 236 (M+1) Час утримання: 5,93 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 3,8 (s, 2 H); 3,9 (s, 3 H); 6,9 (m, 3 H); 7,1 (m, 3 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 9 2-Метил -3'-(трифторметокси)біфеніл-4-амін Одержували (86 %) з 4-бром-3-метиланіліна й 3-(трифторметокси)фенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 268 (M+1) Час утримання: 6,54 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 2,2 (s, 3 H); 3,7 (s, 2 H); 6,6 (m, 2 H); 7,0 (d, J=8,2 Гц, 1 H); 7,2 (m, 3 H); 7,4 (m, 1 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 10 3-Хлор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-амін Одержували (78 %) з 4-бром-2-хлораніліна й 3-(трифторметокси)фенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 288 (M+1) Час утримання: 7,12 хв 11 UA 99451 C2 H ЯМР (200 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)-D6) част./млн: 5,6 (s, 2 H); 6,9 (d, J=8,6 Гц, 1 H); 7,2 (m, J=8,2 Гц, 1 H); 7,5 (m, 5 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 11 3-Хлор-3'-етоксибіфеніл-4-амін Одержували (79 %) з 4-бром-2-хлораніліна й 3-етоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 248 (M+1) Час утримання: 6,75 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 1,3 (t, J=7,0 Гц, 3 H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2 H); 5,5 (s, 2 H) 6,8 (m, 2 H); 7,1 (m, 2 H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1 H); 7,4 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1 H); 7,5 (d, J=2,3 Гц, 1 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 12 3’-Етоксибіфеніл-4-амін Одержували (91 %) з 4-броманіліна й 3-етоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 214 (M+1) Час утримання: 5,73 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3 H); 3,7 (s, 2 H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2 H); 6,8 (m, 3 H); 7,1 (m, 2 H); 7,4 (m, 3 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 13 3-Метил-3'-(трифторметокси) біфеніл-4-амін Одержували (83 %) з 4-бром-2-метиланіліна й 3-(трифторметокси)фенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 268 (M+1) Час утримання: 6,82 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 2,2 (s, 3 H); 3,7 (s, 2 H); 6,7 (d, J=9,0 Гц, 1 H); 7,1 (m, J=7,8 Гц, 1 H); 7,4 (m, 5 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 14 3-Хлор-3'-метоксибіфеніл-4-амін Одержували (87 %) з 4-бром-2-хлораніліна й 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 234 (M+1) Час утримання: 6,44 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 3,9 (s, 3 H); 4,1 (s, 2 H); 6,8 (m, 2 H); 7,1 (m, 2 H); 7,3 (m, 2 H); 7,5 (d, J=2,3 Гц, 1 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 15 3'-(Дифторметокси)-3-фторбіфеніл-4-амін Одержували (76 %) з 4-бром-2-фтораніліна й 2-(3-(дифторметокси)феніл)-4,4,5, тетраметил1,3,2-діоксаборолана за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 254 (M+1) Час утримання: 6,24 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 3,9 (s, 2 H); 6,5 (t, J=73,8 Гц, 1 H); 6,8 (m, 1 H); 7,1 (m, 1 H); 7,3 (m, 3 H); 7,4 (m, 2 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 16 Метил-2-(3-фтор-3'- гідроксибіфеніл-4-іламіно)нікотинат До суміші 2-(3-фтор-3'-гідроксибіфеніл-4-іламіно)нікотинової кислоти (1 г, 3,08 ммоля) і NaHCO3 (0,5 г, 6,17 ммоля) в ацетоні (20 мл) по краплях додавали диметилсульфат (0,47 г, 3,70 ммоля). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі й потім концентрували. До неочищеної речовини додавали етилацетат і суміш двічі промивали 4 % розчином NaHCO3 і розсолом. Потім органічну фазу сушили над MgSO 4 і концентрували у вакуумі й одержували 0,4 г бежевої твердої речовини, досить чистої для використання на наступній стадії синтезу. Вихід= 36 % + МСНР: m/z 339 (M+1) . Час утримання: 7,02 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 17 Метил-2-(3,5-дифтор-3'-гідроксибіфеніл-4-іламіно)нікотинат Одержували (52 %) з 2-(3,5-дифтор-3'- гідроксибіфеніл-4-іламіно) нікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 16. + МСНР: m/z 357 (M+1) . Час утримання: 6,26 хв 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 18 Метил-2-(3-фтор-3’-(2,2,2-трифторетокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинат Суміш проміжного продукту 16 (0,36 г, 1,06 ммоля), 2-бром-1,1,1-трифторетана (0,26 г, 1,6 ммоля) і карбонату калію (0,29 г, 2,13 ммоля) у ДМФ перемішували в атмосфері азоту при 120ºC протягом ночі. Додавали воду й суміш екстрагували за допомогою EtOAc (2). Об'єднану органічну фазу промивали водою й розсолом, сушили над MgSO4 і концентрували у вакуумі. Очищення за допомогою колоночної хроматографії (10 % EtOAc у гексанах) давала шукану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід= 27 % + МСНР: m/z 421 (M+1) . Час утримання: 7,73 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 19 Метил-2-(3’-циклобутокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинат Одержували (48 %) із проміжного продукту 16 і бромциклобутана за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 18. + МСНР: m/z 393 (M+1) . Час утримання: 8,08 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 20 Метил-2-(3’-циклобутокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинат Одержували (26 %) із проміжного продукту 17 і бромциклобутана за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 18. + МСНР: m/z 411 (M+1) . Час утримання: 7,53 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 21 2-(4-Бром-2,6-дифторфеніламіно)нікотинова кислота Суміш 2-хлорнікотинової кислоти (1,6 г, 10,15 ммоля) і бром-2, 6-дифтораніліна (3,24 г, 15,58 ммоля) в оцтовій кислоті (40 мл) нагрівали в атмосфері аргону при 130ºC протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури й одержували осад. Суміш фільтрували й тверду речовину промивали оцтовою кислотою й одержували 2-гідроксинікотинову кислоту (побічний продукт). Фільтрат частково концентрували й одержували осад другої твердої речовини, який відповідав N-(4-бром-2,6-дифторфеніл)ацетаміду (другий побічний продукт). На закінчення фільтрат концентрували досуха й одержували 3,14 г шуканої сполуки у вигляді твердої речовини, що містить деяку кількість ацетаміда, але отриману суміш використовували на наступній стадії синтезу. + МСНР: m/z 329, 331 (M+1) . Час утримання: 6,09 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 22 Метил-3-(3'-етокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізонікотинат Суміш метил-3-хлорізонікотината (1,00 г, 5,83 ммоля), проміжного продукту 1 (1,35 г, 5,83 ммоля), Cs2CO3 (2,66 г, 8,16 ммоля) і Xantphos (0,68 г, 1,17 ммоля) у діоксані (20 мл) перемішували в атмосфері аргону протягом 10 хв. Потім додавали Pd 2(dba)3 (0,53 г, 0,58 ммоля) і суміш перемішували в атмосфері аргону при 120ºC протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через циліт і промивали за допомогою CH 2Cl2. Фільтрат концентрували й очищали за допомогою колоночної хроматографії, елюючи сумішшю EtOAc/гексан/Et3N (20/79/1), і одержували шукану сполуку. Вихід=51 % + МСНР: m/z 367 (M+1) . 1 H ЯМР (250 МГц, CDCl3) част./млн: 9,26 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,25 (d, J=5,3 Гц, 1H); 7,87 (d, J=5,3 Гц, 1H); 7,72-7,45 (m, 4H); 7,3 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,05 (dd, J=8,2, J=1,8 Гц, 1H); 4,25 (c, J=7 Гц, 2H); 4,12 (s, 3H); 1,61 (t, J=7 Гц, 3H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 23 Метил-3-(3-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)ізонікотинат Одержували (57 %) з метил-3-хлорізонікотината й проміжного продукту 4 за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 22. + МСНР: m/z 353 (M+1) . 1 H ЯМР (250 МГц, CDCl3) част./млн: 9,11 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,1 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,72 (d, J=5,2 Гц, 1H); 7,58-7,27 (m, 4H); 7,16 (d, J=7,4 Гц, 1H); 7,1 (t, J=1,7 Гц, 1H); 6,9 (dd, J=8,2, J=2,5 Гц, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,87 (s, 3H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 24 Метил-3-(3'-метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)ізонікотинат Одержували (76 %) з метил-3-хлорізонікотината й проміжного продукту 5 за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 22. 13 UA 99451 C2 + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 МСНР: m/z 419 (M+1) . 1 H ЯМР (250 МГц, CDCl3) част./млн: 9,44 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 8,3 (d, J=5,2 Гц, 1H); 7,9 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,72 (m, 3H); 7,53 (m, 1H); 7,32 (d, J=8,2 Гц, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,07 (d, J=9 Гц, 1H); 4,12 (s, 3H); 4,03 (s, 3H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 25 Метил-3-(3-фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)ізонікотинат Одержували (92 %) з метил-3-хлорізонікотината й проміжного продукту 2 за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 22. + МСНР: m/z 407 (M+1) . 1 H ЯМР (250 МГц, CDCl3) част./млн: 8,98 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 7,95 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,58 (d, J=4,9 Гц, 1H); 7,46-7,15 (m, 6H); 7,06 (m, 1H); 3,81 (s, 3H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 26 3'-Этокси-5-фтор-2-метилбіфеніл-4-амін Одержували (80 %) з 5-метиланіліна й 3-етоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 246 (M+1) Час утримання: 6,36 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 1,4 (t, J=6,8 Гц, 3 H); 2,2 (s, 3 H); 3,7 (s, 2 H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2 H); 6,7 (d, J=9,0 Гц, 1 H); 6,9 (m, 4 H); 7,3 (m, 1 H) ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 27 5-Фтор-2-метил-3’-(трифторметокси)біфеніл-4-амін Одержували (92 %) з 4-бром-2-фтор-5-метиланіліна й 3-(трифторметокси)фенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 286 (M+1) Час утримання: 6,96 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 2,2 (s, 3 H); 3,7 (s, 2 H); 6,7 (d, J=9,0 Гц, 1 H); 6,9 (d, J=11,7 Гц, 1 H); 7,2 (m, 3 H); 7,4 (m, 1 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 28 2’,3-Дифтор-5’-ізопропоксибіфеніл-4-амін Одержували (95 %) з 4-бром-2-фтораніліна й 2-фтор-5-ізопропоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 264 (M+1) Час утримання: 6,67 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 1,3 (d, J=6,2 Гц, 6 H); 3,8 (s, 2 H); 4,5 (m, 1 H); 6,8 (m, 3 H); 7,0 (m, 1 H); 7,2 (m, 2 H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 29 3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-амін Одержували (91 %) із 4-бром-2,6-дифтораніліна й 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 236 (M+1) Час утримання: 6,34 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 3,8 (s, 2 H); 3,9 (s, 3 H); 6,9 (m, 1 H); 7,1 (m, 4 H); 7,3 (t, J=8,0 Гц, 1 H) ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 30 5-Фтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-амін Одержували (80 %) з 4-бром-2-фтор-5-метиланіліна й 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 232 (M+1) Час утримання: 6,00 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 2,1 (s, 3 H); 3,7 (s, 3 H); 5,1 (s, 2 H); 6,6 (d, J=9,4 Гц, 1 H); 6,8 (m, 4 H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1 H) ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 31 Метил-2-хлор-5-метилнікотинат До розчину метил-5-бром-2-хлорнікотината (1,05 г, 4,19 ммоля), K3PO4 (2,95 г, 13,90 ммоля), метилборонової кислоти (0,32 г, 5,26 ммоля) і трициклогексилфосфіна (0,11 г, 0,39 ммоля) у суміші толуол/вода (16 мл/0,8 мл) в атмосфері аргону додавали Pd(OАc) 2 (0,04 г, 0,18 ммоля). Суміш нагрівали в атмосфері аргону при 100ºC протягом ночі. Потім реакційну суміш прохолоджували до кімнатної температури й концентрували у вакуумі. До залишку додавали етилацетат і цей органічний шар промивали водою, розсолом, сушили над MgSO 4, фільтрували 14 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 й розчинник випарювали у вакуумі й одержували шуканий продукт у вигляді жовтого масла. Вихід=87 % + МСНР: m/z 186 (M+1) Час утримання: 4,84 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 32 2-Хлор-5-метилнікотинова кислота Проміжний продукт 31 (0,38 г, 1,81 ммоля) розчиняли в MeOH (2 мл) і додавали 2 н. розчин NaOH (1,81 мл, 3,62 ммоля) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували досуха й залишок повторно розчиняли в суміші EtOAc/вода. Органічний шар відокремлювали, сушили над сульфатом магнію й концентрували у вакуумі й одержували шуканий продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід=94 % + МСНР: m/z 172 (M+1) Час утримання: 3,25 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 2,2 (s, 3 H); 7,6 (d, J=2,53 Гц, 1 H); 8,0 (d, J=2,53 Гц, 1 H) ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 33 Метил-2-(3'-(циклопропілметокси)-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинат Одержували (83 %) із проміжного продукту 17 і бромциклобутана за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 18. + МСНР: m/z 411 (M+1) . Час утримання: 7,48 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 34 5-Бром-2-(3'-етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Суміш 5-бром-2-хлорнікотинової кислоти (1,42 г, 6,01 ммоля), проміжного продукту 21 (1,0 г, 4,01 ммоля) і п-толуолсульфонової кислоти (0,5 г, 2,42 ммоля) у воді (10 мл) нагрівали в атмосфері аргону при 110ºC протягом ночі. Реакційну суміш прохолоджували до кімнатної температури й одержували осад. Отриманий осад відфільтровували, промивали гарячою водою а потім холодним MeOH. На закінчення тверду речовину промивали диізопропіловим ефіром і сушили у вакуумній шафі. Вихід=63 %. + МСНР: m/z 449, 451 (M+1) . Час утримання: 7,52 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 35 5-Бром-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (73 %) із проміжного продукту 30 і 5-бром-2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 34. + МСНР: m/z 431,433 (M+1) . Час утримання: 7,98 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 36 1-Бром-3-циклопропоксибензол Суміш 3-бромфенола (2,4 г, 13,9 ммоля), бромциклопропана (6,66 мл, 83 ммоля) і карбоната калію (9,6 г, 69,5 ммоля) у ДМФ (16 мл) нагрівали в мікрохвильовій печі при 180ºC протягом 8 год. Реакційну суміш розбавляли сумішшю діетилового ефіру й води. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, розсолом, сушили над Na 2SO4, фільтрували й випарювали. Одержували масло, 2,87 г, із чистотою 81 %. Цей проміжний продукт використовували на наступній стадії. Час утримання: 6,91 хв. ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 37 2-(3-циклопропоксифеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан Суміш проміжного продукту 36 (2,87 г, 10,9 ммоля), біс(пінаколято)дибора (4,16 г, 16,4 ммоля) і ацетату калію (3,2 г, 32,7 ммоля) у безводному діоксані перемішували в атмосфері аргону й потім додавали PdCl2dppf.CH2Cl2 (0,5 г, 0,55 ммоля). Реакційну суміш нагрівали при 100ºC протягом 3 год. Потім неочищену речовину фільтрували через циліт, промивали діоксаном і випарювали при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії зі зверненою фазою, елюючи водою й сумішшю АсN/MeOH (1/1) у градієнтному режимі (АсN/MeOH(1/1) від 0 до 100 %). Шуканий продукт одержували у вигляді жовтого масла. Вихід=55 %. + МСНР: m/z 261(M+1) . Час утримання: 7,23 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 38 3,5-Дифтор-2-метилбіфеніл-4-амін 15 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одержували (92 %) із 4-бром-2,6-дифтор-3-метиланіліна й фенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 220 (M+1) . Час утримання: 6,73 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 39 5-Бром-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (78 %) із проміжного продукту 6 і 5-бром-2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 34. + МСНР: m/z 433,435 (M+1) . Час утримання: 7,77 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 40 Метил-2-хлор-5-циклопропілнікотинат Одержували (99 %) із метил-5-бром-2-хлорнікотината циклопропілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 31. + МСНР: m/z 212 (M+1) . Час утримання: 5,46 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 41 2-Хлор-5-циклопропілнікотинова кислота Одержували (65 %) із проміжного продукту 40 за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 32. + МСНР: m/z 198 (M+1) . Час утримання: 4,29 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 42 2-(4-Бром-2,6-дифторфеніламіно)-5-циклопропілнікотинова кислота Одержували (65 %) із проміжного продукту 41 і 4-бром-2,6-дифтораніліна за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 34. + МСНР: m/z 369,371 (M+1) . Час утримання: 7,06 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 43 2,3,5-Трифтор-3'-метоксибіфеніл-4-амін Одержували (60 %) із 4-бром-2,3,6-трифтораніліна й 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 254 (M+1) Час утримання: 6,45 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 44 4-Бром-2,6-дифтор-3-метиланілін До розчину 2,6-дифтор-3-метиланіліна (5 г, 34,9 ммоля) в оцтовій кислоті (50 мл) при 55ºc по краплях додавали розчин брому (1,97 мл, 38,4 ммоля) в оцтовій кислоті (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год. і потім виливали в суміш вода/лід. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою й сушили у вакуумній шафі. Одержували 6,3 г чорної твердої речовини (Вихід=81 %). Час утримання: 6,28 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 45 2-(4-Бром-2,6-дифтор-3-метилфеніламіно)нікотинова кислота Одержували (46 %) із проміжного продукту 44 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 34. + МСНР: m/z 343,345 (M+1) . Час утримання: 6,50 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 46 2-(4-Бром-2,6-дифторфеніламіно)-5-хлорнікотинова кислота Одержували (36 %) із 4-бром-2,6-дифтораніліна й 2,5-дихлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 34. + МСНР: m/z 363,365 (M+1) Час утримання: 7,09 хв ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 47 2,3,5,6-Тетрафтор-3'-метоксибіфеніл-4-амін Одержували (91 %) із 4-бром-2,3,5,6-тетрафтораніліна й 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 272 (M+1) Час утримання: 6,49 хв 16 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 48 Метил-3-(2-фторфеніламіно)ізонікотинат Одержували (34 %) з метил-3-хлорізонікотината й 2-фтораніліна за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 22. + МСНР: m/z 247 (M+1) ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 49 Метил-3-(4-бром-2-фторфеніламіно)ізонікотинат Одержували (90 %) із проміжного продукту 48 за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 44. + МСНР: m/z 323,325 (M+1) 1 H ЯМР (250 МГц, CDCl3) част./млн: 3,9 (s, 3H); 7,3 (m, 3H); 7,7 (d, J=7,5 Гц, 1H); 8,1 (d, J=7,5 Гц, 1H); 8,5 (s, 1H); 9,0 (s, 1H). ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 50 Метил-3-(2'-хлор-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізонікотинат Одержували (29 %) із проміжного продукту 49 і 2-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 357 (M+1) . ПРОМІЖНИЙ ПРОДУКТ 51 Метил-3-(3'-циклопропокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізонікотинат Одержували (56 %) із проміжного продукту 50 і 2-(3-циклопропоксифеніл)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-діоксаборолана за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 1. + МСНР: m/z 379 (M+1) Час утримання: 7,44 хв ПРИКЛАДИ СИНТЕЗУ ПРИКЛАД 1 2-(3-Фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Суміш 2-хлорнікотинової кислоти (4,86 г, 30,89 ммоля) і проміжного продукту 4 (10,06 г, 46,34 ммоля) в оцтовій кислоті (160 мл) нагрівали в атмосфері аргону при 130ºC протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури й одержували осад. Отриману жовту тверду речовину відфільтровували, промивали оцтовою кислотою й діетиловим ефіром і сушили у вакуумній шафі. Вихід=65 %. 1 H ЯМР (200 МГц, CD3OD) част./млн: 3,9 (s, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,41 (t, 1H); 7,71 (m, 3H); 8,15 (dd, J=6,05, 1,76 Гц, 1H); 8,83 (dd, J=7,61, 1,76 Гц, 1H). + МСНР: m/z 339 (M+1) . Час утримання: 7,09 хв ПРИКЛАД 2 2-(3'-Етокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (43 %) з 2-хлорнікотинової кислоти й проміжного продукту 1 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3 H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2 H); 6,9 (d, J=8,3 Гц, 1 H); 7,0 (m, 1 H); 7,2 (d, J=1,7 Гц, 1 H); 7,3 (d, J=7,8 Гц, 1 H); 7,4 (t, J=7,8 Гц, 1 H); 7,5 (d, J=8,3 Гц, 1 H); 7,7 (d, J=12,8 Гц, 1 H); 8,3 (m, 1 H); 8,5 (m, 1 H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1 H); 10,8 (s, 1 H) + МСНР: m/z 353 (M+1) . Час утримання: 7,39 хв ПРИКЛАД 3 2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (37 %) із проміжного продукту 2 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 7,0 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1 H); 7,4 (d, J=8,2 Гц, 1 H); 7,7 (m, 5 H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1 H); 8,8 (t, J=8,8 Гц, 1 H); 10,8 (d, J=3,1 Гц, 1 H) + МСНР: m/z 393 (M+1) Час утримання: 7,63 хв ПРИКЛАД 4 2-(3'-Етокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (18 %) із проміжного продукту 3 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3 H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2 H); 7,0 (m, 2 H); 7,3 (m, 3 H); 7,7 (m, 2 H); 8,3 (m, 1 H); 8,5 (m, 1 H); 8,9 (d, J=8,6 Гц, 1 H); 11,2 (s, 1 H). 17 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 МСНР: m/z 417 (M-1) . Час утримання: 7,65 хв ПРИКЛАД 5 2-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (14 %) із проміжного продукту 5 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. + МСНР: m/z 405 (M+1) . Час утримання: 7,44 хв ПРИКЛАД 6 2-(2,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (12 %) із проміжного продукту 6 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 3,8 (s, 3 H); 7,0 (m, 4 H); 7,4 (t, J=8,0 Гц, 1 H); 7,6 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1 H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1 H); 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Гц, 1 H); 11,0 (s, 1 H). + МСНР: m/z 357 (M+1) . Час утримання: 7,35 хв ПРИКЛАД 7 2-(3'-Етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (36 %) із проміжного продукту 7 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3 H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2 H); 7,0 (m, 4 H); 7,4 (t, J=7,8 Гц, 1 H); 7,6 (dd, J=12,3, 7,2 Гц, 1 H); 8,3 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=5,1, 2,0 Гц, 1 H); 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Гц, 1 H); 11,0 (s, 1 H). + МСНР: m/z 371 (M+1) . Час утримання: 7,51 хв ПРИКЛАД 8 2-(2',3-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (31 %) із проміжного продукту 8 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 3,9 (s, 3 H); 7,1 (m, 4 H); 7,4 (m, 2 H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=4,9, 1,8 Гц, 1 H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1 H); 10,8 (d, J=2,7 Гц, 1 H). + МСНР: m/z 357 (M+1) . Час утримання: 7,04 хв ПРИКЛАД 9 2-(2-Метил-3'-(трифторметокси) біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (61 %) із проміжного продукту 9 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3): част./млн 2,3 (s, 3 H); 6,8 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1 H); 7,2 (m, 4 H) 7,5 (m, 3 H); 8,4 (m, 2 H); 10,0 (s, 1 H) + МСНР: m/z 389 (M+1) . Час утримання: 7,51 хв ПРИКЛАД 10 2-(3-Хлор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (44 %) із проміжного продукту 10 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3): част./млн 6,9 (dd, J=7,8, 5,1 Гц, 1 H); 7,3 (m, 2 H); 7,5 (m, 3 H); 7,7 (d, J=2,0 Гц, 1 H); 8,4 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1 H); 8,8 (d, J=8,6 Гц, 1 H); 10,6 (s, 1 H). + МСНР: m/z 409 (M+1) Час утримання: 7,74 хв ПРИКЛАД 11 2-(3-Хлор-3'-етоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (48 %) із проміжного продукту 11 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3): част./млн 1,5 (t, J=6,9,0 Гц, 3 H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2 H); 6,9 (m, 2 H); 7,1 (m, 2 H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1 H); 7,5 (dd, J=8,6, 2,0 Гц, 1 H); 7,7 (d, J=2,3 Гц, 1 H); 8,4 (dd, J=7,8, 2,3 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1 H); 8,7 (d, J=9,0 Гц, 1 H); 10,5 (s, 1 H) + МСНР: m/z 369 (M+1) Час утримання: 7,57 хв 18 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПРИКЛАД 12 2-(3-Метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (41 %) із проміжного продукту 13 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3): част./млн 2,4 (s, 3 H); 6,8 (m, J=7,8, 4,7 Гц, 1 H); 7,2 (m, J=1,6 Гц, 1 H); 7,3 (m, 1 H); 7,5 (m, 4 H); 8,2 (d, J=9,4 Гц, 1 H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,4 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1 H); 10,0 (s, 1 H). + МСНР: m/z 389 (M+1) Час утримання: 7,62 хв ПРИКЛАД 13 2-(3-Хлор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (36 %) із проміжного продукту 14 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3): част./млн 3,9 (s, 3 H); 6,9 (m, 2 H); 7,1 (m, 2 H); 7,4 (m, 1 H); 7,5 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1 H); 7,7 (d, J=2,0 Гц, 1 H); 8,4 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=4,9, 2,1 Гц, 1 H); 8,7 (d, J=8,6 Гц, 1 H); 10,5 (s, 1 H). + МСНР: m/z 355 (M+1) Час утримання: 7,53 хв ПРИКЛАД 14 2-(3'-(Дифторметокси)-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (10 %) із проміжного продукту 15 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 7,0 (dd, J=7,6, 4,7 Гц, 1 H); 7,2 (d, J=7,8 Гц, 1 H); 7,3 (t, J=74,1 Гц, 1H); 7,6 (m, 5 H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1 H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1 H); 10,9 (s, 1 H). + МСНР: m/z 375 (M+1) Час утримання: 7,43 хв ПРИКЛАД 15 2-(3’-Циклобутокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Проміжний продукт 19 (0,28 г, 0,63 ммоля) розчиняли в MeOH (10 мл) і додавали 2 н. розчин NaOH (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували й очищали за допомогою колоночной хроматографії зі зверненою фазою й одержували шукану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід=12 % + МСНР: m/z 379 (M+1) . Час утримання: 7,68 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CD3OD): част./млн 1,8 (m, 2 H); 2,1 (m, 2 H); 2,5 (m, 2 H); 4,7 (m, 1 H); 6,8 (m, 2 H); 7,2 (m, 5 H); 8,4 (m, J=7,8 Гц, 2 H); 8,6 (t, J=8,4 Гц, 1 H) ПРИКЛАД 16 2-(3-Фтор-3’-(2,2,2-трифторетокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота. Одержували (57 %) із проміжного продукту 18 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 15. + МСНР: m/z 407 (M+1) . Час утримання: 7,36 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CD3OD): част./млн 4,5 (q, J=8,6 Гц, 2 H); 6,8 (m, 2 H); 7,3 (m, 5 H); 8,3 (m, 2 H); 8,6 (t, J=8,8 Гц, 1 H). ПРИКЛАД 17 2-(3’-Циклобутокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (55 %) із проміжного продукту 20 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 15. + МСНР: m/z 397 (M+1) . Час утримання: 6,87 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 1,8 (m, 2 H); 2,1 (m, 2 H); 2,5 (m, 2 H); 4,9 (m, 1 H); 6,9 (t, J=6,4 Гц, 2 H); 7,2 (s, 1 H); 7,4 (m, 2 H); 7,6 (d, J=9,4 Гц, 2 H); 8,3 (d, J=4,3 Гц, 2 H); 9,7 (s, 1 H) ПРИКЛАД 18 2-(3,5-Дифтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота До суміші проміжного продукту 21 (0,2 г, 0,61 ммоля), 3-(трифторметокси)фенілборонової кислоти (0,19 г, 0,91 ммоля), карбонату калію (0,17 г, 1,21 ммоля) в 11 мл суміші діоксан/вода (10/1) в атмосфері аргону додавали Pd(PРh 3)4 (0,25 г, 0,22 ммоля). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі, потім фільтрували через циліт і промивали 19 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етилацетатом. Органічну фазу двічі промивали водою, промивали розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й випарювали у вакуумі й одержували масло. Цю неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) і одержували 60 мг шуканої сполуки у вигляді білої твердої речовини. Вихід= 24 % 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 6,9 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (m, 2H); 8,2 (m, 2H) МСНР: m/z 409 (M-1) Час утримання: 7,27 хв. ПРИКЛАД 19 2-(3'-Етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (28 %) із проміжного продукту 21 і 3-етоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3 H); 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2 H); 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1 H); 7,0 (m, 1 H); 7,4 (m, 5 H); 8,2 (m, 2 H); 9,5 (s, 1 H). + МСНР: m/z 371 (M+1) . Час утримання: 6,91 хв ПРИКЛАД 20 2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (31 %) із проміжного продукту 29 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 3,8 (s, 3 H); 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1 H); 7,0 (m, 1 H); 7,4 (m, 3 H); 7,5 (m, 2 H); 8,2 (m, 2 H); 9,5 (s, 1 H); 13,6 (s, 1 H) + МСНР: m/z 357 (M+1) . Час утримання: 6,79 хв ПРИКЛАД 21 3-(3'-Етокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізонікотинат літію До розчину проміжного продукту 22 (0,12 г, 0,33 ммоля) у ТГФ (тетрагідрофуран) (4 мл) при 0 ºС додавали 0,39M водяний розчин LiОН (0,02 г, 0,39 ммоля) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш очищали за допомогою колоночної хроматографії, елюючи сумішшю MeOH/ДХМ (дихлорметан) (від 30 до 50 %), і одержували шуканий продукт у вигляді білої твердої речовини. Вихід=76 %. 1 H ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 1,2 (t, 3H); 4,1 (q, 2H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,2 (bs, 1H). + МСНР: m/z 353 (M+1) . Час утримання: 5,95 хв ПРИКЛАД 22 3-(3-Фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)ізонікотинат літію Одержували (80 %) із проміжного продукту 23 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 21. 1 H ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 3H);7,8 (d, J=6,5 Гц, 1H); 8,0 (d, J=6,5 Гц, 1H) 8,5 (s, 1H); 11,1 (bs, 1H). + МСНР: m/z 339 (M+1) . Час утримання: 5,43 хв ПРИКЛАД 23 3-(3'-Метокси-3-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)ізонікотинат літію Одержували (70 %) із проміжного продукту 24 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 21. 1 H ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6): част./млн 3,8 (s, 3H); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (t, 1H); 7,7 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 11,4 (bs, 1H). + МСНР: m/z 405 (M+1) . Час утримання: 6,26 хв ПРИКЛАД 24 3-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)ізонікотинат літію Одержували (39 %) із проміжного продукту 25 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 21. 1 H ЯМР (250 МГц, ДМСО-D6) част./млн: 7,3 (m, 1H); 7,7 (m, 7H); 8,0 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 10,9 (bs, 1H). + МСНР: m/z 393 (M+1) . Час утримання: 6,53 хв 20 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ПРИКЛАД 25 2-(3'-Етоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (25 %) із проміжного продукту 12 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, CDCl3) част./млн: 1,5 (t, J=7,0 Гц, 3 H); 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2 H);6,8 (m, 1 H); 6,9 (m, 1 H); 7,2 (m, 2 H); 7,3 (m, 1 H); 7,6 (d, J=8,8 Гц, 2 H); 7,8 (d, J=8,8 Гц, 2 H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1 H); 10,1 (s, 1 H). + МСНР: m/z 335 (M+1) . Час утримання: 6,97 хв ПРИКЛАД 26 2-(5-Фтор-2-метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (42 %) із проміжного продукту 27 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 2,3 (s, 3 H); 7,0 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1 H); 7,2 (d, J=12,1 Гц, 1 H); 7,4 (m, J=1,0 Гц, 3 H); 7,6 (d, J=9,0 Гц, 1 H); 8,3 (dd, J=7,4, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (m, 2 H); 10,7 (d, J=2,7 Гц, 1 H). + МСНР: m/z 407 (M+1) . Час утримання: 7,63 хв ПРИКЛАД 27 2-(2',3-Дифтор-5'-ізопропоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (57 %) із проміжного продукту 28 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 1,3 (d, J=6,2 Гц, 6 H); 4,7 (m, 1 H); 7,0 (m, 3 H); 7,2 (m, 1 H); 7,5 (m, 2 H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,5 (dd, J=4,7, 2,0 Гц, 1 H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1 H); 10,9 (d, J=2,7 Гц, 1 H). + МСНР: m/z 385 (M+1) . Час утримання: 7,51 хв ПРИКЛАД 28 2-(3-Фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота Одержували (13 %) із проміжного продукту 4 і проміжного продукту 32 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. + МСНР: m/z 353 (M+1) . Час утримання: 7,00 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CD3OD): част./млн 2,2 (s, 3 H); 3,8 (s, 3 H); 6,8 (m, J=8,2, 2,3 Гц, 1 H); 7,1 (m, 2 H); 7,3 (m, 3 H); 8,1 (m, 2 H); 8,5 (t, J=8,6 Гц, 1 H). ПРИКЛАД 29 2-(3,5-Дифтор-3'-гідроксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (46 %) із проміжного продукту 21 і 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2іл) фенолу за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 343 (M+1) . Час утримання: 5,71 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 6,8 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 2 H); 7,1 (m, 2 H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1 H); 7,4 (d, J=9,4 Гц, 2 H); 8,2 (m, 2 H); 10,2 (s, 1 H) ПРИКЛАД 30 5-Бром-2-(3-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (34 %) із проміжного продукту 4 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. + МСНР: m/z 417-419 (M+1) . Час утримання: 7,71 хв ПРИКЛАД 31 5-Бром-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (13 %) із проміжного продукту 29 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. + МСНР: m/z 435-437 (M+1) . Час утримання: 6,93 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 3,8 (s, 3 H); 7,0 (m, 1 H); 7,4 (m, 3 H) 7,6 (d, J=9,8 Гц, 2 H); 8,3 (d, J=2,7 Гц, 1 H); 8,4 (d, J=2,3 Гц, 1 H); 9,6 (s, 1 H). ПРИКЛАД 32 5-Бром-2-(3-фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 21 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Одержували (27 %) із проміжного продукту 2 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. + МСНР: m/z 471-473 (M+1) . Час утримання: 8,04 хв ПРИКЛАД 33 2-(3-Фтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота До розчину сполуки прикладу 32 (0,1 г, 0,21 ммоля), K 3PO4 (204 мг, 0,96 ммоля), метилборонової кислоти (20 мг, 0,33 ммоля) і трициклогексилфосфіна (14 мг, 0,04 ммоля) у суміші толуол/вода (2 мл/0,1 мл) в атмосфері аргону додавали Pd(OAc) 2 (5 мг, 0,02 ммоля).Суміш нагрівали при 100ºC протягом ночі й потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували й залишок повторно розчиняли в етилацетаті й воді. Органічний шар промивали водою й розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії зі зверненою фазою, елюючи сумішшю води й АсN/MeOH (1/1) у градієнтному режимі (АсN/MeOH(1/1) від 0 до 70 %). Шуканий продукт одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід=28 %. + МСНР: m/z 407 (M+1) . Час утримання: 7,80 хв 1 H ЯМР (200 МГц, CD3OD): част./млн 2,2 (s, 3 H); 7,1 (d, J=7,5 Гц, 1 H); 7,5 (m, 5 H); 8,1 (d, J=11,4 Гц, 2 H); 8,6 (t, J=8,4 Гц, 1 H). ПРИКЛАД 34 5-Циклопропіл-2-(3-фтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (10 %) зі сполуки прикладу 30 і циклопропілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 33. + МСНР: m/z 379 (M+1) . Час утримання: 7,59 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 0,7 (m, 2 H); 1,0 (m, 2 H); 2,0 (m, 1 H); 3,8 (s, 3 H); 6,9 (m, 1 H); 7,3 (m, 3 H); 7,6 (m, 2 H); 8,0 (d, J=2,5 Гц, 1 H); 8,3 (d, J=2,5 Гц, 1 H); 8,7 (t, J=8,8 Гц, 1 H); 10,7 (d, J=2,0 Гц, 1 H). ПРИКЛАД 35 2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота Одержували (10 %) зі сполуки прикладу 31 і метилборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 33. + МСНР: m/z 370 (M+1) . Час утримання: 6,57 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 2,2 (s, 3 H); 3,8 (s, 3 H; 7,0 (dd, J=7,8, 1,7 Гц, 1 H); : 7,4 (m, 3 H); 7,5 (d, J=9,4 Гц, 2 H); 8,1 (dd, J=20,2, 1,7 Гц, 2 H); 9,3 (s, 1 H); 13,6 (s, 1 H). ПРИКЛАД 36 2-(3'-Етокси-5-фтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (67 %) із проміжного продукту 26 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. МСНР: m/z 367 Час утримання: 7,08 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн: 1,3 (t, J=6,8 Гц, 3 H); 2,2 (s, 3 H); 4,0 (q, J=6,8 Гц, 2 H); 6,9 (m, 4 H); 7,1 (d, J=12,1 Гц, 1 H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1 H); 8,3 (dd, J=7,8, 2,0 Гц, 1 H); 8,4 (m, 2 H); 10,6 (d, J=2,3 Гц, 1 H). ПРИКЛАД 37 2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (73 %) із проміжного продукту 30 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. МСНР: m/z 353 Час утримання: 6,75 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6): част./млн 2,2 (s, 3 H); 3,8 (s, 3 H); 6,9 (m, 4 H); 7,1 (d, J=12,1 Гц, 1 H); 7,3 (t, J=7,8 Гц, 1 H); 8,4 (m, 3 H); 10,6 (d, J=2,3 Гц, 1 H). ПРИКЛАД 38 2-(3'-Етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота Одержували (6 %) із проміжного продукту 34 і метилборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 33. + МСНР: m/z 385 (M+1) . Час утримання: 7,06 хв 22 UA 99451 C2 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 1,4 (t, J=6,8 Гц, 3 H) 2,2 (s, 3 H) 4,1 (d, J=6,8 Гц, 2 H) 7,0 (d, J=1,6 Гц, 1 H) 7,4 (m, 5 H) 8,1 (d, J=7,0 Гц, 2 H) 9,4 (s, 1 H). ПРИКЛАД 39 5-Циклопропіл-2-(3'-етокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (14 %) із проміжного продукту 34 і циклопропілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 33. + МСНР: m/z 411 (M+1) . Час утримання: 7,33 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3 H) 1,9 (m, 1 H) 4,1 (q, J=6,9 Гц, 2 H) 7,0 (m, 1 H) 7,4 (m, 5 H) 7,9 (d, J=2,5 Гц, 1 H) 8,1 (d, J=2,5 Гц, 1 H) 9,4 (s, 1 H). ПРИКЛАД 40 2-(3,5-Дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)-5-етилнікотинова кислота До розчину сполуки прикладу 31 (200 мг, 0,46 ммоля) і трибутил(вініл)станана (209 мг, 0,66 ммоля) у ДМФ (8 мл) в атмосфері аргону додавали Pd(PРh 3)4 (37 мг, 0,07 ммоля). Суміш нагрівали при 100ºC протягом ночі й потім прохолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували й залишок повторно розчиняли в етилацетаті й воді. Органічний шар промивали водою й розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й розчинник випарювали у вакуумі. Отриманий залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії, елюючи сумішшю гексан/AcOEt (від 1/0 до 1/1). Отриману тверду речовину повторно розчиняли в EtOH (10 мл) і додавали Pd/C (46 мг, 0,04 ммоля) і реакційну суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Неочищену речовину фільтрували через циліт і випарювали. Отриманий залишок очищали за допомогою хроматографії зі зверненою фазою, елюючи сумішшю води й АсN/MeOH (1/1) у градієнтному режимі (АсN/MeOH(1/1) від 0 до 70 %). Шуканий продукт одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід=23 %. + МСНР: m/z 385 (M+1) . Час утримання: 7,01 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 1,2 (t, J=7,4 Гц, 3 H) 3,8 (m, 3 H) 7,0 (m, J=8,2 Гц, 1 H) 7,3 (m, 3 H) 7,5 (d, J=9,4 Гц, 2 H) 8,1 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H). ПРИКЛАД 41 5-Бром-2-(3'-етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (70 %) із проміжного продукту 7 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 34. + МСНР: m/z 447, 449 (M+1) . Час утримання: 7,91 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 1,4 (t, J=6,9 Гц, 3 H) 4,1 (d, J=6,9 Гц, 2 H) 7,0 (m, 3 H) 7,4 (t, J=7,6 Гц, 1 H) 7,5 (dd, J=11,9, 7,6 Гц, 1 H) 8,4 (d, J=2,0 Гц, 1 H) 8,6 (m, 2 H) 10,9 (s, 1 H). ПРИКЛАД 42 5-Циклопропіл-2-(3'-етокси-2,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (26 %) зі сполуки прикладу 41 і циклопропілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу33. + МСНР: m/z 411 (M+1) . Час утримання: 6,71 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 0,7 (m, 2 H) 1,0 (m, 2 H) 1,4 (t, J=7,0 Гц, 3 H) 2,0 (m, 1 H) 4,1 (q, J=7,0 Гц, 2 H) 6,9 (m, 1 H) 7,1 (m, J=10,5 Гц, 2 H) 7,4 (t, J=8,0 Гц, 1 H) 7,5 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1 H) 8,0 (d, J=2,3 Гц, 1 H) 8,4 (d, J=2,3 Гц, 1 H) 8,7 (dd, J=14,1, 7,0 Гц, 1 H) 10,9 (s, 1 H). ПРИКЛАД 43 2-(5-Фтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)-5-метилнікотинова кислота Одержували (20 %) із проміжного продукту 35 і метилборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 33. + МСНР: m/z 367 (M+1) . Час утримання: 7,35 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 2,2 (2s, 6 H) 3,8 (s, 3 H) 6,9 (m, 3 H) 7,1 (d, J=12,5 Гц, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 8,1 (d, J=2,3 Гц, 1 H) 8,3 (d, J=2,3 Гц, 1 H) 8,5 (d, J=8,6 Гц, 1 H) 10,9 (s, 1 H). ПРИКЛАД 44 5-Циклопропіл-2-(5-фтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (6 %) із проміжного продукту 35 і циклопропілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 33. + МСНР: m/z 393 (M+1) . Час утримання: 7,62 хв 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23 UA 99451 C2 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 0,7 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 2,2 (s, 3 H) 3,8 (s, 3 H) 6,9 (m, 3 H) 7,1 (d, J=12,5 Гц, 1 H) 7,4 (t, J=7,8 Гц, 1 H) 7,9 (d, J=2,3 Гц, 1 H) 8,3 (d, J=2,3 Гц, 1 H) 8,5 (d, J=8,2 Гц, 1 H) 10,6 (s, 1 H). ПРИКЛАД 45 2-(2',3,5-Трифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (73 %) із проміжного продукту 21 і (2-фтор-3-метоксифеніл)боронової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 375 (M+1) . Час утримання: 6,50 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 3,9 (s, 3 H) 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1 H) 7,2 (m, 3 H) 7,4 (d, J=8,2 Гц, 2 H) 8,2 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H). ПРИКЛАД 46 2-(2'-Хлор-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (73 %) із проміжного продукту 21 і 2-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 361 (M+1) . Час утримання: 6,75 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1 H) 7,3 (d, J=8,6 Гц, 2 H) 7,5 (m, 4 H) 8,3 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H). ПРИКЛАД 47 2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (53 %) із проміжного продукту 21 і проміжного продукту 37 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 383 (M+1) . Час утримання: 7,06 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 0,7 (m, 2 H) 0,8 (m, 2 H) 4,0 (m, 1 H) 6,9 (dd, J=7,4, 4,7 Гц, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,4 (m, 3 H) 7,5 (d, J=9,4 Гц, 2 H) 8,2 (m, 2 H) 9,5 (s, 1 H) 13,6 (s, 1 H). ПРИКЛАД 48 2-(3,5-Дифтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (33 %) з 2-хлорнікотинової кислоти й проміжного продукту 38 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 1. + МСНР: m/z 341 (M+1) . Час утримання: 7,02 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 2,1 (s, 3 H) 6,9 (dd, J=7,8, 4,7 Гц, 1 H) 7,1 (dd, J=10,5, 2,0 Гц, 1 H) 7,4 (m, 5 H) 8,2 (m, 2 H) 9,5 (s, 1 H). ПРИКЛАД 49 5-Циклопропил-2-(2,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (7 %) із проміжного продукту 39 і циклопропілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 33. + МСНР: m/z 397 (M+1) . Час утримання: 7,77 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 0,7 (d, J=5,2 Гц, 2 H) 1,0 (d, J=8,3 Гц, 2 H) 2,0 (m, 1 H) 3,8 (s, 3 H) 7,0 (d, J=7,2 Гц, 1 H) 7,1 (m, 2 H) 7,4 (t, J=7,9 Гц, 1 H) 7,5 (dd, J=12,1, 7,4 Гц, 1 H) 8,0 (s, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 8,7 (dd, J=13,7, 7,0 Гц, 1 H) 10,8 (s, 1 H) 13,9 (s, 1 H). ПРИКЛАД 50 2-(3'-Циклопропокси-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-циклопропілнікотинова кислота Одержували (30 %) із проміжного продукту 42 і проміжного продукту 37 за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 423 (M+1) . Час утримання: 7,44 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 0,8 (m, 8 H) 1,9 (m, 1 H) 4,0 (m, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,4 (m, 5 H) 7,9 (d, J=2,3 Гц, 1 H) 8,1 (d, J=2,3 Гц, 1 H) 9,3 (s, 1 H) 13,6 (s, 1 H). ПРИКЛАД 51 5-Хлор-2-(3,5-дифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (19 %) із проміжного продукту 29 і 2,5-дихлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 34. + МСНР: m/z 391 (M+1) . Час утримання: 7,28 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 3,8 (s, 3 H) 7,0 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1 H) 7,4 (m, 3 H) 7,6 (2s, 2 H) 8,2 (d, J=2,5 Гц, 1 H) 8,3 (d, J=2,5 Гц, 1 H) 9,5 (s, 1 H). 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 24 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПРИКЛАД 52 5-Циклопропіл-2-(3,5-дифтор-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (48 %) із проміжного продукту 42 і 3-(трифторметокси)фенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 451 (M+1) . Час утримання: 7,48 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 0,6 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,4 (m, 1 H) 7,6 (m, 3 H) 7,8 (s, 1 H) 7,8 (dd, J=7,4, 1,2 Гц, 1 H) 7,9 (d, J=2,3 Гц, 1 H) 8,1 (d, J=2,7 Гц, 1 H) 9,4 (s, 1 H) 13,6 (s, 1 H). ПРИКЛАД 53 2-(2,3,5-Трифтор-3'-метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (6 %) із проміжного продукту 43 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 34. + МСНР: m/z 375 (M+1) . Час утримання: 6,79 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 3,8 (s, 3 H) 6,7 (m, 1 H) 7,1 (m, 3 H) 7,4 (m, 2 H) 8,0 (s, 1 H) 8,2 (m, 1 H) 11,8 (s, 1 H) ПРИКЛАД 54 2-(2'-Хлор-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)-5-циклопропілнікотинова кислота Одержували (38 %) із проміжного продукту 42 і 2-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 401 (M+1) . Час утримання: 7,27 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 0,7 (m, 2 H) 0,9 (m, 2 H) 1,9 (m, 1 H) 7,3 (2s, 2 H) 7,5 (m, 3 H) 7,6 (dd, J=5,8, 3,6 Гц, 1 H) 7,9 (d, J=2,6 Гц, 1 H) 8,1 (d, J=2,6 Гц, 1 H) 9,4 (s, 1 H) 13,6 (s, 1 H) ПРИКЛАД 55 2-(3,5-Дифтор-3'-метокси-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (68 %) із проміжного продукту 45 і 3-метоксифенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 371 (M+1) . Час утримання: 6,76 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 2,1 (d, J=2,0 Гц, 3 H) 3,8 (s, 3 H) 6,8 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1 H) 7,0 (m, 4 H) 7,4 (t, J=8,2 Гц, 1 H) 8,2 (m, 2 H) 9,7 (s, 1 H) ПРИКЛАД 56 2-(3,метил-3'-(трифторметокси)біфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (63 %) із проміжного продукту 45 і 3-(трифторметокси)фенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 425 (M+1) . Час утримання: 7,31 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 2,1 (d, J=2,0 Гц, 3 H) 6,9 (dd, J=7,8, 5,1 Гц, 1 H) 7,1 (dd, J=10,3, 1,8 Гц, 1 H) 7,5 (m, 3 H) 7,6 (d, J=7,8 Гц, 1 H) 8,2 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H) ПРИКЛАД 57 2-(2'-Хлор-3,5-дифтор-2-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (63 %) із проміжного продукту 45 і 2-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 375 (M+1) . Час утримання: 6,99 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 2,0 (s, 3 H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1 H) 7,0 (m, 1 H) 7,4 (m, 3 H) 7,6 (dd, J=5,9, 3,1 Гц, 1 H) 8,3 (m, 2 H) 9,6 (s, 1 H) ПРИКЛАД 58 5-Хлор-2-(3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (23 %) із проміжного продукту 46 і фенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 361 (M+1) . Час утримання: 7,37 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 7,4 (t, J=7,4 Гц, 1 H) 7,5 (m, 4 H) 7,8 (d, J=7,4 Гц, 2 H) 8,2 (d, J=2,7 Гц, 1 H) 8,3 (d, J=2,7 Гц, 1 H) 9,5 (s, 1 H) ПРИКЛАД 59 5-Хлор-2-(2'-хлор-3,5-дифторбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота 25 UA 99451 C2 5 10 15 20 25 30 Одержували (15 %) із проміжного продукту 46 і 2-хлорфенілборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 395 (M+1) . Час утримання: 7,48 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 7,3 (d, J=8,7 Гц, 2 H) 7,5 (m, 3 H) 7,6 (m, 1 H) 8,2 (d, J=2,5 Гц, 1 H) 8,3 (d, J=2,5 Гц, 1 H) 9,6 (s, 1 H) 14,0 (s, 1 H) ПРИКЛАД 60 2-(2,3,5,6-Тетрафтор-3'- метоксибіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (3 %) із проміжного продукту 47 і 2-хлорнікотинової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання проміжного продукту 34. + МСНР: m/z 393 (M+1) . Час утримання: 6,97 хв 1 H ЯМР (200 МГц, ДМСО-D6) част./млн 3,8 (s, 3 H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1 H) 7,1 (m, 3 H) 7,5 (t, J=8,2 Гц, 1 H) 8,3 (m, 2 H) 10,2 (s, 1 H) ПРИКЛАД 61 2-(3,5-Дифтор-2'-метилбіфеніл-4-іламіно)нікотинова кислота Одержували (63 %) із проміжного продукту 21 і о-толилборонової кислоти за експериментальною методикою, що описана для одержання сполуки прикладу 18. + МСНР: m/z 341 (M+1) . Час утримання: 6,91 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 2,3 (s, 3 H) 6,9 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1 H) 7,2 (d, J=8,6 Гц, 2 H) 7,3 (m, 4 H) 8,2 (dd, J=7,6, 1,9 Гц, 1 H) 8,3 (dd, J=4,7, 1,9 Гц, 1 H) 9,5 (s, 1 H) ПРИКЛАД 62 3-(3'-Циклопропокси-3-фторбіфеніл-4-іламіно)ізонікотинова кислота До розчину проміжного продукту 51 (0,13 г, 0,34 ммоля) у ТГФ (5 мл) при 0ºc додавали 0,39M водний розчин LiОН (0,02 г, 0,41 ммоля) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. ТГФ випарювали й залишок розбавляли водою. Значення pН доводили до 4-5 шляхом додавання 5 н. розчину HCl і отриманий осад відфільтровували й промивали за допомогою ДХМ. Шуканий продукт одержували у вигляді жовтої твердої речовини. Вихід=62 %. + МСНР: m/z 365 (M+1) . Час утримання: 6,42 хв 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-D6) част./млн 0,7 (s, 2 H) 0,8 (m, 2 H) 4,0 (m, 1 H) 7,1 (m, 1 H) 7,4 (m, 3 H) 7,6 (m, 4 H) 8,1 (d, J=5,1 Гц, 1 H) 8,5 (s, 1 H) 9,3 (s, 1 H). ТАБЛИЦЯ 1 Приклад Структура HO O F H N 1 O N HO O F H N 2 O N HO O CH3 F H N 3 CH3 O N F F 26 F UA 99451 C2 F HO O O H N 4 F F HO O O H N 5 CF3 O N HO O CH3 F H N 6 CH3 O N O N CH3 F HO O F H N 7 O N CH3 F HO O F H N 8 F O N HO CH3 O H N 9 O N F F CH3 HO O Cl H N 10 O N F F HO O H N 11 F Cl O N 27 CH3 F UA 99451 C2 HO O CH3 H N 12 O N F F F HO O Cl H N 13 O N HO O F H N 14 CH3 F O N F HO O F H N 15 O N HO O F H N 16 O N HO O F H N 17 N HO O F O F H N 18 N CF3 F O F F HO O F H N 19 N F O F 28 CH3
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюAmino nicotinic and isonicotinic acid derivatives as dhodh inhibitors
Автори англійськоюCastro Palomino Laria, Julio, Cesar, Erra Sola, Montserrat, Lozoya Toribio, Maria, Estrella, Navarro Romero, Eloisa
Назва патенту російськоюПроизводные аминоникотиновой кислоты и изоникотиновой кислоты как ингибиторы дгодг (дигидрооротатдегидрогеназы)
Автори російськоюКастро Паломиино Лария Хулио Сезар, Эрра Сола Монсеррат, Лосоя Торибиио Мария Эстрелла, Наварро Ромеро Элоиза
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/465, C07D 213/80, A61P 35/00, C07D 213/79
Мітки: інгібітори, похідні, кислоти, ізонікотинової, дгодг, амінонікотинової, дигідрооротатдегідрогенази
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/44-99451-pokhidni-aminonikotinovo-kisloti-ta-izonikotinovo-kisloti-yak-ingibitori-dgodg-digidroorotatdegidrogenazi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні амінонікотинової кислоти та ізонікотинової кислоти як інгібітори дгодг (дигідрооротатдегідрогенази)</a>
Наступний патент: Спосіб стимулювання мієлінізації та диференціювання олігодендроцитів шляхом застосування семафорину 6a
Випадковий патент: Відцентровий насос