Заміщені похідні амінопропіонової кислоти як інгібітори неприлізину

Реферат: В заявці описана сполука формули I’ UA 106233 C2 (12) UA 106233 C2 R 1 B X O 1 R 3 R 5 (R2)n Формула I’ 1 2 3 5 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, у якій R , R , R , R , В , X та n визначені в даній заявці. В заявці також описані спосіб одержання сполук, запропонованих в даному винаході, та їх застосування в терапії. В заявці також описані комбінація фармакологічно активних засобів та фармацевтична композиція. R1 X B 1 R3 O 5 R (R2)n UA 106233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Ендогенні передсердні натрійуретичні пептиди (ANP), що також називаються передсердними натрійуретичними факторами (ANF) у ссавців виконують роль діуретиків, натрійуретиків та судинорозширюючих засобів. Природні пептиди ANF метаболічно інактивуються, зокрема, руйнуючим ферментом, для якого встановлено, що він відповідає ферменту нейтральній ендопептидазі (NEP) EC 3.4.24.11, що також відповідальний, наприклад, за метаболічну інактивацію енкефалінів. Нейтральна ендопептидаза (EC 3.4.24.11; енкефаліназа; атріопептидаза; NEP) є цинквмісною металопротеазою, яка розщеплює різні пептидні субстрати по амінній стороні гідрофобних залишків [див. Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)]. Субстрати для цього ферменту включають, але не обмежуються тільки ними, передсердний натрійуретичний пептид (ANP, що також називається, як ANF), натрійуретичний пептид головного мозку (BNP), мет- та лейенкефалін, брадикінін, нейрокінін A, ендотелін-1 та речовина P. ANP є активним судинорозширюючим засобом та натрійуретичним засобом [див. J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)]. Вливання ANP здоровим суб'єктам приводить до помітного відтворюваного посилення натрійурезу та діурезу, включаючи посилення фракційної екскреції натрію, швидкості сечовідділення та швидкості клубочкової фільтрації [див. J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)]. Однак, ANP має малий період напіввиведення з кровотоку та показано, що в мембранах коркового шару нирок NEP є основним ферментом, що забезпечує розкладання цього пептиду [див. Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)]. Таким чином, інгібітори NEP (інгібітори нейтральної ендопептидази, NEPi) повинні збільшувати вміст ANP у плазмі і, отже, можливо індукують натрійуретичні та діуретичні ефекти. Цей фермент приймає участь у розкладанні різних біологічно активних олігопептидів, розщеплюючи пептидні зв'язки в амінній стороні гідрофобних амінокислотних залишків. Пептиди, що піддаються метаболізму, включають передсердний натрійуретичний пептид (ANP), бомбезин, брадикінін, пептид, зв'язаний з геном кальцитоніну, ендотеліни, енкефаліни, нейротензин, речовину P та вазоактивний пептид кишечнику. Деякі з цих пептидів мають активну судинорозширюючу та нейрогормональну функції, діуретичну та натрійуретичну активність або опосередковують поведінкові ефекти. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Задачею даного винаходу є одержання нових сполук, які застосовні як інгібітори нейтральної ендопептидази, наприклад, як інгібітори розкладаючого ANF ферменту у ссавців, таким чином, що вони пролонгують та посилюють діуретичний, натрійуретичний та судинорозширюючий вплив ANF у ссавців шляхом інгібування його розкладу на менш активні метаболіти. Таким чином, сполуки, запропоновані у даному винаході, є особливо підходящими для лікування патологічних станів та розладів, що реагують на інгібування нейтральної ендопептидази (NEP) EC 3.4.24.11. Таким чином, сполуки, запропоновані у даному винаході, шляхом інгібування нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11 можуть посилювати біологічні ефекти біологічно активних пептидів. Таким чином, ці сполуки, зокрема, застосовні для лікування цілого ряду розладів, включаючи гіпертензію, легеневу гіпертензію, ізольовану систолічну гіпертензію, резистентну гіпертензію, захворювання периферичних судин, серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, гіпертрофію лівого шлуночку, стенокардію, ренальну недостатність (діабетичну або недіабетичну), ниркову недостатність (включаючи набряк та утримання солі), діабетичну нефропатію, недіабетичну нефропатію, нефротичний синдром, гломерулонефрит, склеродермію, гломерулярний склероз, протеїнурію при первинному захворюванні нирок, нирково-судинну гіпертензію, діабетичну ретинопатію та термінальну стадію ниркової недостатності (ТСНН), ендотеліальну дисфункцію, діастолічну дисфункцію, гіпертрофічну кардіоміопатію, діабетичну кардіоміопатію, суправентрикулярну та вентрикулярну аритмію, фібриляцію передсердь (ФП), фіброз серця, тріпотіння передсердь, шкідливе ремоделювання судин, стабілізацію бляшки, інфаркт міокарда (ІМ), фіброз нирок, полікистозне захворювання нирок (ПЗН), легеневу артеріальну гіпертензію, ниркову недостатність (включаючи набряк та утримання солі), циклічний набряк, хворобу Меньєра, гіперальдостеронізм (первинний та вторинний) та гіперкальциурію, асцити. Крім того, внаслідок їх здатності посилювати вплив ANF, ці сполуки застосовні для лікування глаукоми. Додатковим наслідком їх здатності інгібувати нейтральну ендопептидазу EC 3.4.24.11 сполуки, запропоновані у даному винаході, можуть проявляти активність для лікування в інших областях, включаючи, наприклад, лікування порушення менструального циклу, передчасних пологів, прееклампсії, ендометріозу та репродуктивних розладів (особливо чоловічого та жіночого безпліддя, синдрому полікистозних яєчників, відторгнення трансплантату). Крім того, сполуки, запропоновані у даному винаході, 1 UA 106233 C2 5 10 повинні лікувати астму, обструктивне апное у сні, запалення, лейкоз, біль, епілепсію, афективні розлади, такі як депресія, та психотичний патологічний стан, такий як слабоумство та стареча сплутаність свідомості, ожиріння та шлунково-кишкові порушення (особливо діарею та синдром подразненої товстої кишки), загоєння ран (особливо діабетичних та венозних виразок та пролежнів), септичний шок, модулювати секрецію шлункового соку, лікувати гиперренінемію, муковісцидоз, рестеноз, діабет типу 2, метаболічний синдром, ускладнення при діабеті та атеросклероз, чоловічу та жіночу статеву дисфункцію. В кращому варіанті втілення сполуки, запропоновані у даному винаході, застосовні для лікування серцево-судинних розладів. Даний винахід відноситься до сполук, способів їх застосування та їх застосування, описаних в даному винаході. Приклади сполук, запропонованих в даному винаході, включають сполуки будь-якої з формул I' та I - VIІC або їх фармацевтично прийнятну сіль та сполуки, приведені в прикладах. Тому даний винахід відноситься до сполуки формули (I'): R1 1 X B R3 O 5 R (R2)n 15 20 25 30 35 40 45 Формула I' або її фармацевтично прийнятної солі, у якій: 1 R позначає H, C1-C7-алкіл, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, -SH, -S-C1-C7-алкіл a b або NR R ; 2 R у кожному випадку незалежно позначає C1-C7-алкіл, галоген, NO2, CN, C1-C7алканоїламіногрупу, C3-C7-циклоалкіл, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкіл, a b a b NR R , C6-C10-арил, гетероарил або гетероцикліл, де R та R у кожному випадку незалежно позначають H або C1-C7-алкіл; 3 1 1 2 4 R позначає A -C(O)X або A -R ; 4 R позначає C6-C10-арил або гетероарил, який може бути моноциклічним або біциклічним та який необов'язково може містити один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з a b групи, що включає гідроксигрупу, гідрокси-C1-C7-алкіл, нітрогрупу, -NR R , -C(O)C1-C7-алкіл, C(O)-O-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C2-C7-алкеніл, 4 C6-C10-арил, гетероарил, -NHSO2-C1-C7-алкіл та бензил; або R позначає гетероцикліл, який необов'язково може містити один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає оксогрупу, гідроксигрупу, гідрокси-C1-C7-алкіл, аміногрупу, C(O)-O-C1-C7-алкіл, C1C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C6-C10-арил, гетероарил, -NHSO2-C1C7-алкіл та бензил; 5 R позначає H, галоген, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл або галогенC1-C7-алкіл; та 1 a b X та X незалежно позначають OH, -O-C1-C7-алкіл, -NR R , -NHS(O)2-C1-C7-алкіл, -NHS(O)2бензил або -O-C6-C10-арил, де алкіл необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає C6-C10-арил, гетероарил, гетероцикліл, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C6-алкіл та C(O)N(C1-C6-алкіл)2; 1 B позначає –C(O)NH- або –NHC(O)-; 1 A позначає зв'язок або лінійний або розгалужений C1-C7-алкілен, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу та O-ацетат; де два приєднаних до одного атому алкіли необов'язково можуть об'єднуватися з утворенням C 3-C7-циклоалкілу; або 1 A позначає лінійний або розгалужений C1-C7-алкенілен; або 1 A позначає лінійний C1-C4-алкілен, де один або більша кількість атомів вуглецю замінений c 1 (замінені) гетероатомом, вибраним з групи, що включає O, NR ; та A необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген та C 1-C7c алкіл; де R у кожному випадку незалежно позначає H, C1-C7-алкіл, -C(O)-O-C1-C7-алкіл або CH2C(O)OH; або 2 UA 106233 C2 1 5 10 15 A позначає феніл або гетероарил, кожен з яких необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає C 1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, a b галоген-C1-C7-алкіл, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, -NR R , -OCH2CO2H та OCH2C(O)NH2; або 1 A позначає C3-C7-циклоалкіл; 1 A позначає -C1-C4-алкілен-C6-C10-арил-, -C1-C4-алкіленгетероарилабо -C1-C41 алкіленгетероцикліл-, де A може приєднуватися будь-яким боком; та 2 A позначає зв'язок або лінійний або розгалужений C1-C7-алкілен, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, O-ацетат та C3-C7-циклоалкіл; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; де кожен гетероарил являє собою моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 5-10 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероцикліл являє собою моноциклічний насичений або частково насичений, але неароматичний фрагмент, що містить 4-7 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів, де кожен гетероатом гетероарилу або гетероциклілу незалежно вибраний з групи, що включає O, N та S. Тому даний винахід відноситься до сполуки формули (I): R1 1 X B R3 O 5 R (R2)n 20 25 30 35 40 45 . Формула I або її фармацевтично прийнятної солі, у якій: 1 R позначає H або C1-C7-алкіл; 2 R у кожному випадку незалежно позначає C1-C7-алкіл, галоген, NO2, CN, C1-C7алканоїламіногрупу, C3-C7-циклоалкіл, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкіл, a b a b NR R , C6-C10-арил, гетероарил або гетероцикліл, де R та R у кожному випадку незалежно позначають H або C1-C7-алкіл; 3 1 1 2 4 R позначає A -C(O)X або A -R ; 4 R позначає C6-C10-арил або гетероарил, який може бути моноциклічним або біциклічним, та який необов'язково може містити один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає гідроксигрупу, гідрокси-C1-C7-алкіл, аміногрупу, C(O)-O-C1-C7-алкіл, C1-C7алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C6-C10-арил, гетероарил, -NHSO2-C1-C74 алкіл та бензил; або R позначає гетероцикліл, який необов'язково може містити один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає оксогрупу, гідроксигрупу, гідрокси-C1-C7-алкіл, аміногрупу, C(O)-O-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, C6-C10-арил, гетероарил, -NHSO2-C1-C7-алкіл та бензил; 5 R позначає H, галоген, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл або галогенC1-C7-алкіл; та 1 a b X та X незалежно позначають OH, -O-C1-C7-алкіл, NR R , або -O-C6-C10-арил, де алкіл необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає C6-C10-арил, гетероарил, гетероцикліл, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C6-алкіл та C(O)N(C1-C6алкіл)2; 1 B позначає –C(O)NH- або –NHC(O)-; 1 A позначає зв'язок або лінійний або розгалужений C1-C7-алкілен, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу та O-ацетат; де два приєднаних до одного атому алкіли необов'язково можуть об'єднуватися з утворенням C3-C7-циклоалкілу; або 1 A позначає феніл або гетероарил, кожен з яких необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає C 1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, a b галоген-C1-C7-алкіл, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, -NR R , -OCH2CO2H та OCH2C(O)NH2; або 3 UA 106233 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 A позначає C3-C7-циклоалкіл; 1 A позначає -C1-C4-алкілен-C6-C10-арил-, -C1-C4-алкіленгетероарилабо -C1-C41 алкіленгетероцикліл-, де A може приєднуватися будь-яким боком; та 2 A позначає зв'язок або лінійний або розгалужений C1-C7-алкілен, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, O-ацетат та C3-C7-циклоалкіл; n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; де кожен гетероарил являє собою моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 5-10 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероцикліл являє собою моноциклічний насичений або частково насичений, але неароматичний фрагмент, що містить 4-7 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів, де кожен гетероатом гетероарилу або гетероциклілу незалежно вибраний з групи, що включає O, N та S. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до способу лікування у суб'єкта розладів або захворювань, що реагують на інгібування нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11 (NEP), шляхом введення суб'єкту сполуки будь-якої з формул I' та I-VIIC або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості, таким чином, що у суб'єкта піддається лікуванню розлад або захворювання, що реагує на інгібування нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11 (NEP). У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до способу лікування гіпертензії, легеневої гіпертензії, ізольованої систолічної гіпертензії, резистентної гіпертензії, захворювання периферичних судин, серцевої недостатності, застійної серцевої недостатності, гіпертрофії лівого шлуночку, стенокардії, ренальної недостатності (діабетичної або недіабетичної), ниркової недостатності (включаючи набряк та утримання солі), діабетичної нефропатії, недіабетичної нефропатії, нефротичного синдрому, гломерулонефриту, склеродермії, гломерулярного склерозу, протеїнурії при первинному захворюванні нирок, нирково-судинної гіпертензії, діабетичної ретинопатії та термінальної стадії ниркової недостатності (ТСНН), ендотеліальної дисфункції, діастолічної дисфункції, гіпертрофічної кардіоміопатії, діабетичної кардіоміопатії, суправентрикулярної та вентрикулярної аритмії, фібриляції передсердь (ФП), фіброзу серця, тріпотіння передсердь, шкідливого ремоделювання судин, стабілізації бляшки, інфаркту міокарда (ІМ), фіброзу нирок, полікистозного захворювання нирок (ПЗН), легеневої артеріальної гіпертензії, ниркової недостатності (включаючи набряк та утримання солі), циклічного набряку, хвороби Меньєра, гіперальдостеронізму (первинного та вторинного) та гіперкальциурії, асцитів, глаукоми, розладів менструального циклу, передчасних пологів, прееклампсії, ендометріозу та репродуктивних розладів (особливо чоловічого та жіночого безпліддя, синдрому полікистозних яєчників, відторгнення трансплантату), астми, обструктивного апное у сні, запалення, лейкозу, болю, епілепсії, афективних розладів, таких як депресія, та психотичного патологічного стану, такого як слабоумство та стареча сплутаність свідомості, ожиріння та шлунково-кишкових розладів (особливо діареї та синдрому подразненої товстої кишки), загоєння ран (особливо діабетичних та венозних виразок та пролежнів), септичного шоку, порушення функції вироблення шлункового соку, гіперренінемії, муковісцидозу, рестенозу, діабету типа 2, метаболучного синдрому, ускладнень при діабеті та атеросклерозу, чоловічої та жіночої статевої дисфункції; що включає введення суб'єкту сполуки будь-якої з формул I' та I-VІIC або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості, таким чином, що суб'єкт піддається лікуванню. У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять сполуку будь-якої з формул I' та I-VІIC або її фармацевтично прийнятну сіль та один або більшу кількість фармацевтично прийнятних носіїв. У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до комбінацій, що містять сполуку будь-якої з формул I' та I-VІIC або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтичних комбінацій одного або більшої кількості терапевтично активних засобів. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до способу інгібування у суб'єкта нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11 шляхом введення суб'єкту сполуки будь-якої з формул I' та I-VІІC або її фармацевтично прийнятної солі у терапевтично ефективній кількості, таким чином, що інгібується нейтральна ендопептидаза EC 3.4.24.11. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Сполуки, запропоновані у даному винаході Приведені нижче в даному винаході посилання на сполуки формули I або I' у рівному ступені застосовні до сполук будь-якої з формул IA-VIIC. 4 UA 106233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Приведені нижче в даному винаході посилання на варіанти здійснення у рівному ступені застосовні до сполук формули I або I' та до сполук будь-якої з формул IA-VIIC у тому ступені, у якому використовуються варіанти здійснення. Нижче описані різні варіанти здійснення даного винаходу. Слід розуміти, що характеристики, зазначені для кожного варіанту здійснення, можна об'єднати з іншими зазначеними характеристиками та отримати інші варіанти здійснення. В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполуки формули I або I', або її фармацевтично прийнятної солі, у якій: 1 R позначає H або C1-C7-алкіл; 2 R у кожному випадку незалежно позначає C1-C7-алкіл, галоген, C3-C7-циклоалкіл, a b гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкіл, -NR R , C6-C10-арил, гетероарил або a b гетероцикліл, де R та R у кожному випадку незалежно позначають H або C1-C7-алкіл; 3 1 1 2 4 R позначає A -C(O)X або A -R ; 4 R позначає C6-C10-арил або гетероарил, який може бути моноциклічним або біциклічним, та який необов'язково може містити один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл C6-C10-арил, гетероарил, -NHSO2-C1-C7-алкіл та бензил; 5 R позначає H; та 1 a b X та X незалежно позначають OH, -O-C1-C7-алкіл або NR R ; 1 B позначає –C(O)NH- або –NHC(O)-; 1 A позначає лінійний або розгалужений C1-C7-алкілен, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C 3-C7-циклоалкіл, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу та O-ацетат; де два приєднаних до одного атому алкіли необов'язково можуть об'єднуватися з утворенням C3-C7-циклоалкілу; або 1 A позначає феніл або гетероарил, кожен з яких необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає C 1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, a b галоген-C1-C7-алкіл, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, -NR R , -OCH2CO2H та OCH2C(O)NH2; та 2 A позначає зв'язок або лінійний або розгалужений C1-C7-алкілен, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, O-ацетат та C3-C7-циклоалкіл; та n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5; де кожен гетероарил являє собою моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 5-10 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероцикліл являє собою моноциклічний насичений або частково насичений, але неароматичний фрагмент, що містить 4-7 кільцевих атомів, вибраних з числа атомів вуглецю та 1-5 гетероатомів, де кожен гетероатом гетероарилу або гетероциклілу незалежно вибраний з групи, що включає O, N та S. Деякі сполуки формули I або I' включають сполуки формули IA, у яких атом вуглецю, до якого приєднані біфенільні групи, має стереохімічну конфігурацію (R): R1 (R) B1 X R3 O (R2)n 45 . Формула IA 1 2 1 3 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій X, R , R , B , R та n приймають значення, приведені вище для формули I або I'. В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули I або I' або їх 2 фармацевтично прийнятної солі, у якій n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; R ' позначає галоген та 2 приєднаний у мета-положенні та інші необов'язкові групи R незалежно являють собою C1-C7алкіл, NO2, CN, галоген, C3-C7-циклоалкіл, гідроксигрупу, C 1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7b c алкіл, NR R , C6-C10-арил, гетероарил або гетероцикліл. Цей варіант здійснення ілюструється сполуками формул IB та IC: 5 UA 106233 C2 R1 R1 1 X 1 X B B R3 R3 O O (R2)p (R2)p 2a 2a R R Формула IB Формула IC 1 2 1 3 або їх фармацевтично прийнятною сіллю, у якій X, R , R , B , R приймають значення, 2a приведені вище для формули I або I'; p дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4 та R позначає галоген. Деякі сполуки формули I або I' включають сполуки формули II: R1 H N X O X1 A1 O O (R2)n 5 . Формула II 1 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій X, X , A , R , R та n приймають значення, приведені вище для формули I або I'. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули II, у яких атом вуглецю, до якого приєднані біфенільні групи, має стереохімічну конфігурацію (R). Цей варіант здійснення ілюструється сполуками формули IIA: R1 (R) H N X O X1 A1 O O (R2)n 10 . Формула IIA 1 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятною сіллю, у якій X, X , A , R , R та n приймають значення, приведені вище для формули I або I'. Деякі сполуки формули I, I' або II включають сполуки формули IIB або IIC: 6 UA 106233 C2 R1 R1 H N X O X1 A1 O H N X O O X1 A1 O O (R2)p (R2)p 2a 2a R R Формула IIB Формула IIC 1 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій X, X , A , R , R приймають значення, приведені 2a вище для формули I або I'; p дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4 та R позначає галоген. Деякі сполуки формули I або I' включають сполуки формули III: R1 O X N H X1 A1 O O (R2)n 5 . Формула III 1 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій X, X , A , R , R та n приймають значення, приведені вище для формули I або I'. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули III, у яких атом вуглецю, до якого приєднані біфенільні групи, має стереохімічну конфігурацію (R). Цей варіант здійснення ілюструється сполуками формули IIIA: R1 O (R) X N H O X1 A1 O (R2)n 10 . Формула IIIA 1 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятною сіллю, у якій X, X , A , R , R та n приймають значення, приведені вище для формули I або I'. Деякі сполуки формули III включають сполуки формули IIIB або IIIC: 7 UA 106233 C2 R1 R1 O X N H X1 A1 O O X N H O O X1 A1 O (R2)p (R2)p 2a 2a R 5 10 R Формула IIIB Формула IIIC 1 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій X, X , A , R , R приймають значення, приведені 2a вище для формули I або I'; p дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4 та R позначає галоген. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполуки будь-якої з формул I', I-IC, II-IIC та III-IIIC або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході, або її 1 фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у яких A позначає лінійний C1-C7-алкілен, який необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, O-ацетат та C3-C7-циклоалкіл; де два приєднаних до одного атому алкіли необов'язково можуть об'єднуватися з утворенням C 3-C7циклоалкілу. Інший варіант здійснення включає сполуки будь-якої з формул I', I-IC, II-IIC та III-IIIC або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході, або їх фармацевтично прийнятну 1 1 сіль, у яких A позначає –CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- або A описується наступними формулами: d2 d2 RR c2 c2 RR c1 c2 d1 d2 d1 d1 RR c1 c1 RR e1 e1 e1 e2 e3 e2 e2 e4 e4 e3 e3 или R R R RR R R R или або , , e4 15 де R , R , R , R , R , R , R та R незалежно позначають H, галоген, C3-C7-циклоалкіл, c1 c2 d1 d2 або C1-C7-алкіл; та альтернативно R та R або R та R разом з атомами, до яких вони 1 приєднані, можуть утворювати C3-C7-циклоалкіл. В одному втіленні цього варіанту здійснення A є одним з наступних: 20 . Ще один інший варіант здійснення включає сполуки будь-якої з формул I', I-IC, II-IIC та III-IIIC або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході, або їх фармацевтично 1 прийнятну сіль, у яких A описується наступними формулами: 8 UA 106233 C2 f3 f4 R R f2 f1 R R f1 f2 f3 f4 де R , R , R та R незалежно позначають H, галоген, O-ацетат або C1-C7-алкіл. У іншому 1 варіанті втілення A є одним з наступних: O O F F F F F F F O O F , , O O O 5 10 OO OO , , O O O O ,, 25 OH OH OH OH или или OH OH O або . У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполуки будь-якої з формул I', IIC, II-IIC та III-IIIC або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході, або її 1 фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у яких A позначає C3-C7-циклоалкіл. Прикладами цього варіанту здійснення є сполуки будь-якої з формул I', I-IC, II-IIC та III-IIIC, у 1 яких A вибраний з числа наступних: , 20 , , , 15 OH OH , , , , ,, , ита и . У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполуки будь-якої з формул I', IIC, II-IIC та III-IIIC або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході, або її 1 фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у яких A позначає лінійний або розгалужений C2C7-алкенілен. Прикладом C2-C7-алкенілену є транс CH=CH. У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполуки будь-якої з формул I', IIC, II-IIC та III-IIIC або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході, або її 1 фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у яких A позначає лінійний C1-C4-алкілен, де один або більша кількість атомів вуглецю замінений (замінені) гетероатомом, вибраним з групи, c 1 що включає O, NR ; та A необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно c вибраних з групи, що включає галоген та C 1-C7-алкіл; де R у кожному випадку незалежно позначає H, C1-C7-алкіл, -C(O)O C1-C7-алкіл або CH2C(O)OH. Один інший варіант здійснення 1 включає сполуки формул I', I-IC, II-IIC та III-IIIC, у яких A є одним з наступних: 9 UA 106233 C2 5 У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполуки будь-якої з формул I', IIC, II-IIC та III-IIIC або будь-яких класів або підкласів, описаних в даному винаході, або її 1 фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у яких A позначає необов'язково заміщений феніл або гетероарил, де необов'язкові замісники є такими, як визначено для формули I або I'. Деякі сполуки зазначеного вище варіанту здійснення включають сполуки будь-якої з 1 формули I', I-IC, II-IIC та III-IIIC або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій A позначає 5членний кільцевий гетероарил. Цей варіант здійснення ілюструється сполуками формули IV: 1 R O Y 1 X B 1 1 O Y 2 Y X 3 (R2)n . Формула IV 10 15 1 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятною сіллю, у якій X, X , B , R , R та n приймають значення, 1 2 3 приведені вище для формули I або I' та Y , Y та Y незалежно позначають N, NH, S, O або CH та разом з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-членне гетероарильне кільце. В одному втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук формули IVA: 1 R O 1 Y 1 (R) B X 1 X 2 3 Y Y O (R2)n . Формула IVA 10 UA 106233 C2 1 5 1 1 2 1 2 3 або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій X, X , B , R , R , Y , Y , Y та n приймають значення, приведені вище для формул I, I' або IV. 1 2 3 В одному втіленні цього варіанту здійснення Y , Y та Y та разом з кільцевими атомами, до яких вони приєднані, утворюють 5-членне гетероарильне кільце, вибране з групи, що включає фуран, тіофен, пірол, піразол, оксазол, тіазол, оксадіазол, тіадіазол та триазол. Один інший варіант здійснення включає сполуки формули IV або VIA, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій 5-членний гетероарил є одним з наступних: 10 15 У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули IV або IVA, у яких 2 2 n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; R позначає галоген в мета-положенні та інші необов'язкові групи R незалежно являють собою C1-C7-алкіл, NO2, CN, галоген, C3-C7-циклоалкіл, гідроксигрупу, C1-C7b c алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкіл, NR R , C6-C10-арил, гетероарил або гетероцикліл. У ще одному втіленні зазначеного вище варіанту здійснення даний винахід відноситься до 1 сполук формули I', I-IC, II-IIC або III-IIIC, або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій A 1 позначає 5-членний кільцевий гетероарил, приєднаний до аміду B по атому азоту. Цей варіант здійснення ілюструється сполуками формул V або VA: 1 R Y 1 X B O 1 R O (R) B 1 4 Y 4 Y 1 X N Y O 4 X N Y O 4 1 4 Y 4 (R2)n (R2)n Формула V 20 25 X Формула VA 1 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятною сіллю, у якій X, X , B , R , R та n приймають значення, 4 приведені вище для формули I або I' та кожен Y незалежно позначають N, S, O або CH. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули V або VA, у яких n 2 2 дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; R позначає галоген в мета-положенні та інші необов'язкові групи R незалежно являють собою C1-C7-алкіл, NO2, CN, галоген, C3-C7-циклоалкіл, гідроксигрупу, C1-C7b c алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкіл, NR R , C6-C10-арил, гетероарил або гетероцикліл. У ще одному втіленні зазначеного вище варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполуки будь-якої з формул I', I-IC, II-IIC та III-IIIC або будь-яких класів або підкласів, описаних в 11 UA 106233 C2 1 5 даному винаході, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у яких A позначає феніл або 6-членний кільцевий гетероарил, де феніл та гетероарил необов'язково містять наступні замісники: C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, a b галоген, NR R , -OCH2CO2H, або -OCH2C(O)NH2. Одне втілення цього варіанту здійснення включає сполуки будь-якої з формул I', I-IC, II-IIC та III-IIIC або їх фармацевтично прийнятну 1 1 1 сіль, у яких A приєднаний до аміду B та до фрагментів C(O)X в пара-положенні. Інше втілення 1 цього варіанту здійснення включає сполуки будь-якої з формули I', I-IC, II-IIC та III-IIIC, у яких A 1 1 приєднаний до аміду B та до фрагментів C(O)X в мета-положенні. Сполуки цього варіанту здійснення включають сполуки формули VI: 1 O R 1 1 W B X 1 X 4 2 W O 3 W W (R2)n . Формула VI 10 15 1 1 1 2 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій X, X , B , R , R та n приймають значення, 1 2 3 4 e приведені вище для формули I або I' та W , W , W та W незалежно позначають N або CR , де e кожен R незалежно позначає H, C1-C7-алкіл, C3-C7-циклоалкіл, галоген-C1-C7-алкіл, a гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, -NR Rb, -OCH2CO2H або -OCH2C(O)NH2. В одному 1 втіленні цього варіанту здійснення A позначає феніл, піридин або піримідин. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули VIA: 1 O R 1 (R) B1 X W 1 X 4 2 W O 3 W W (R2)n . Формула VIA 1 20 1 1 2 1 2 3 4 або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій X, X , B , R , R , W , W , W та W та n приймають значення, приведені вище для формул I, I' або VI. Один інший варіант здійснення включає сполуки формули VI або VIA, або їх фармацевтично 1 прийнятну сіль, у якій A є одним з наступних: 12 UA 106233 C2 5 10 15 20 У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук формули VI або VIA, або їх 2 фармацевтично прийнятної солі, у якій n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; R позначає галоген в мета2 положенні та інші необов'язкові групи R незалежно являють собою C1-C7-алкіл, NO2, CN, b c галоген, C3-C7-циклоалкіл, гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкіл, NR R , C6-C10арил, гетероарил або гетероцикліл. В одному втіленні попереднього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I', I-IC, IV-IVC, V-VC та VI-VIC або їх фармацевтично прийнятної солі, у яких 1 1 B позначає -C(O)NH-. У іншому варіанті втілення B позначає -NHC(O)-. Деякі сполуки зазначеного вище варіанту здійснення включають сполуки будь-якої з формул 1 I', I-IC, II-IIC та III-IIIC, або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій A позначає -C1-C4-алкіленC6-C10-арил-, -C1-C4-алкіленгетероарил- або -C1-C4-алкіленгетероцикліл-, -C6-C10-арил-C1-C4алкілен-, -гетероарил-C1-C4-алкілен або –гетероцикліл-C1-C4-алкілен-. В одному втіленні цього 1 варіанту здійснення A позначає -C1-C4-алкілен-C6-C10-арил-, -C1-C4-алкіленгетероарил- або -C11 C4-алкіленгетероцикліл-, де алкіленовий фрагмент приєднаний до B амідної групи та арильний, 1 гетероарильний або гетероциклільний фрагменти приєднані до C(O)X . В іншому втіленні цього 1 варіанту здійснення A позначає –CH2-феніл- або -феніл-CH2-. В іншому втіленні цього варіанту 1 1 здійснення A позначає –CH2-гетероарил або –гетероарил-CH2-. У іншому варіанті втілення A 1 позначає –CH2-гетероцикліл або –гетероцикліл-CH2-. Типовими прикладами A є наступні: O O N Деякі сполуки формули I або I' включають сполуки формули VII: 25 13 UA 106233 C2 R1 H N X O A2 R4 O (R2)n . Формула VII 2 1 2 4 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій X, A , R , R , R та n приймають значення, приведені вище для формули I або I'. Інший варіант здійснення включає сполуки формули VIIA: R1 (R) H N X O A2 R4 O (R2)n . Формула VIIA 5 2 1 2 4 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у якій X, A , R , R , R та n приймають значення, приведені вище для формули I або I'. Деякі сполуки формули VII або VIIA описуються формулою VIIB або VIIC: R1 R1 H N X O A2 H N X A2 R4 O O R4 O (R2)p (R2)p 2a 2a R R Формула VIIB Формула VIIC 2 10 15 1 2 4 або їх фармацевтично прийнятна сіль, у якій X, A , R , R , R приймають значення, приведені 2a вище для формули I або I'; p дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4 та R позначає галоген. Інше втілення цього варіанту здійснення включає сполуки будь-якої з формул VII-VIIC або їх 2 фармацевтично прийнятну сіль, у яких A позначає (CH2)p та p дорівнює 0, 1, 2, 3. В одному 2 втіленні цього варіанту здійснення p дорівнює 0, тому A позначає зв'язок. В іншому втіленні 2 цього варіанту здійснення A позначає CH2 або CH2-CH2. В іншому втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з 4 формул VII-VIIC або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає необов'язково заміщений C6-C10-арил. Типовими прикладами арилу є бензоімідазолон, бензоізотіазолон або 14 UA 106233 C2 4 5 10 15 20 25 феніл. В одному іншому втіленні цього варіанту здійснення R позначає феніл. Замісники фенільного кільця включають, наприклад, галоген (наприклад, F, Cl), гідроксигрупу, галоген-C1C7-алкіл (наприклад, CF3), -NHS(O)2-C1-C7-алкіл, гетероарил, C1-C7-алкоксигрупу або C1-C7алкіл. У ще одному втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук будь4 якої з формули VII-VIIC або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає необов'язково заміщений біциклічний гетероарил. У ще одному втіленні цього варіанту здійснення даний винахід відноситься до сполук будь4 якої з формул VII-VIIC або їх фармацевтично прийнятної солі, у яких R позначає необов'язково 4 заміщений 5- або 6-членний гетероарил. В одному втіленні цього варіанту здійснення R позначає 6-членний кільцевий гетероарил, вибраний з групи, що включає піразиніл, піридиніл, піримідиніл, оксопіраніл (наприклад, піранон, необов'язково заміщений піран-4-он, піран-2-он, такий як 3-гідроксипіран-4-он, 3-гідроксипіран-2-он), та оксопіридиніл (наприклад, піридинон, необов'язково заміщений піридин-4-он або піридин-2-он, такий як, наприклад, 3-гідрокси-1метилпіридин-4-он або 1-бензилпіридин-2-он), або піримідинон (тобто оксопіримідиніл). В 4 іншому втіленні цього варіанту здійснення R позначає 5-членний кільцевий гетероарил, вибраний з групи, що включає оксазол, пірол, піразол, ізооксазол, триазол, тетразол, оксадіазол (наприклад, 1-окса-3,4-діазол, 1-окса-2,4-діазол), оксадіазолон (наприклад, оксадіазол-2-он), 4 тіазол, ізотіазол, тіофен, імідазол та тіадіазол. Другими типовими прикладами R є оксазолон, тіазолон, оксадіазолон, триазолон, оксазолон, імідазолон, піразолон. У іншому варіанті втілення необов'язкові замісники C6-C10-арила та гетероарилу вибрані з групи, що включає гідроксигрупу, C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, галоген, галоген-C1-C7-алкіл або бензил. У ще одному втіленні зазначеного вище варіанту здійснення даний винахід відноситься до 4 сполук будь-якої з формул VII-VIIC або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає біциклічний гетероарил. Інший варіант здійснення включає сполуки будь-якої з формул VII-VIIC, 4 або їх фармацевтично прийнятну сіль, у яких R позначає індол, бензотіазол або бензімідазол. 4 Типовими прикладами R є наступні: 15 UA 106233 C2 O N H N N N OH F O , N F F H N O H N O N O N , H N N O N F F H N N N , H OH H N O , N N 10 15 20 25 30 35 N N N N 5 OH O N , H O F O O N N H N N , H NH N . У ще одному втіленні зазначеного вище варіанту здійснення даний винахід відноситься до 4 сполук будь-якої з формул VII-VIIC, або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій R позначає моноциклічний насичений або частково насичений гетероцикліл, де гетероцикліл містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає азот, сірку та кисень, та де гетероцикліл необов'язково містить один або більшу кількість замісників, незалежно вибраних з групи, що включає оксогрупу, гідроксигрупу, C 1-C7-алкоксигрупу, галоген, C1-C7-алкіл, галогенC1-C7-алкіл, C6-C10-арил, гетероарил, -NHSO2-C1-C7-алкіл та бензил. В одному кращому втіленні 4 цього варіанту здійснення R позначає піролідин або імідазолідин, де гетероцикліл може бути 2 зв'язаний з карбонільним фрагментом (C(O)-A ) через атом вуглецю або азоту та гетероцикліл необов'язково заміщений оксогрупою. В одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I', I-IC, 1 II-IIC, III-IIIC, IV, IVA, V, VA, VI, VIA та VII-VIIC або їх фармацевтично прийнятної солі, у яких R позначає H. У іншому варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I', I-IC, II-IIC, III-IIIC, IV, IVA, V, VA, VI, VIA та VII-VIIC або їх фармацевтично прийнятної солі, у яких 2 кожен R незалежно позначає галоген, C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу, галоген2 C1-C7-алкіл та n дорівнює 0, 1 або 2. У іншому варіанті втілення n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5, R 2 позначає галоген в мета-положенні та інші необов'язкові групи R незалежно являють собою галоген, C1-C7-алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу або галогеналкіл. У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I', I-IC, II-IIC, III-IIIC, IV, IVA, V, 2 VA, VI, VIA та VII-VIIC або їх фармацевтично прийнятної солі, у яких n дорівнює 1 або 2, R 2 позначає мета-хлор або мета-фтор та інша необов'язкова група R являє собою галоген, C1-C7алкіл, C1-C7-алкоксигрупу, гідроксигрупу або галогеналкіл. У ще одному варіанті втілення даний винахід відноситься до сполук будь-якої з формул I', IIC, II-IIC, III-IIIC, I, IVA, V, VA, VI, VIA та VII-VIIC, або їх фармацевтично прийнятної солі, у якій X 1 та X незалежно позначають OH або -O-C1-C7-алкіл (наприклад, –O-етил, –O-метил або –O-н1 бутил). В одному кращому втіленні цього варіанту здійснення X та X позначають OH. В іншому 1 втіленні цього варіанту здійснення X та X незалежно позначають -O-C1-C7-алкіл, у яких алкіл містить як замісники C6-C10-арил, гетероарил, гетероцикліл, C(O)NH2, C(O)NH-C1-C6-алкіл, або 1 C(O)N(C1-C6-алкіл)2. Типовими прикладами X або X є –O-CH2-C(O)N(CH3)2, -O-CH2-CH2морфолін, -O-CH2-діоксолон або -O-бензил. У ще одному втіленні цього варіанту здійснення X 1 та X позначають –O-C6-C10-арил. Типовим прикладом –O-C6-C10-арилу є -O-(2,3-дигідро-1Hінден). 16 UA 106233 C2 1 1 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 2 1 4 1 1 2 У іншому варіанті втілення групи X, X , B , A , A , R , R та R є такими, як групи X, X , A , A , 2 1 4 B , R , R та R , визначені у приведеному нижче розділі Приклади. У іншому варіанті втілення окремими сполуками, запропонованими в даному винаході, є перераховані в приведеному нижче розділі Приклади або їх фармацевтично прийнятна сіль. Визначення Для пояснення даного опису використовуються зазначені нижче визначення, якщо не зазначене інше, та, коли це є підходящим, терміни, що використовуються в однині, включають множину, та навпаки. При використанні в даному винаході термін "алкіл" означає повністю насичений розгалужений або нерозгалужений (або той, що має лінійний ланцюг, або лінійний) вуглеводневий фрагмент, що містить від 1 до 20 атомів вуглецю. Краще, якщо алкіл містить від 1 до 7 атомів вуглецю та більш краще від 1 до 4 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2- диметилпентил, 2,3-диметилпентил, нгептил. Термін "C1-C7-алкіл" означає вуглеводень, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю. Крім того, термін алкеніл включає "незаміщені алкіли" та "заміщені алкіли". Термін "алкілен" означає двовалентний алкільний радикал, у якому алкіл є таким, як визначено вище. Термін "алкеніл" означає розгалужений або нерозгалужений вуглеводень, що містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "C2-C7-алкеніл" означає вуглеводень, що містить від 2 до 7 атомів вуглецю та що містить щонайменше один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок. Типовими прикладами алкенілу є вініл, проп-1-енил, аліл, бутеніл, ізопропініл або ізобутеніл. Термін "алкенілен" означає двовалентний алкенільний радикал, у якому алкеніл є таким, як визначено вище. При використанні в даному винаході термін "галогеналкіл" означає алкіл, визначений в даному винаході, заміщений однією або більшою кількістю галогенідних груп, визначених в даному винаході. Краще, якщо галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може містити в алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть містити в алкільній групі два або більшу кількість однакових атомів галогенів або являти собою комбінацію різних галогенідних груп з алкілом. Краще, якщо полігалогеналкіл містить до 12 або 10, або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенідні групи. Типовими прикладами галогеналкілів є фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл означає алкіл, у якому всі атоми водню замінені на атоми галогенів. Термін "галоген-C1-C7алкіл" означає вуглеводень, що містить від 1 до 7 атомів вуглецю та заміщений одним або більшою кількістю галогенідних груп. При використанні в даному винаході термін "алкоксигрупа" означає алкіл-O-, де алкіл визначений вище в даному винаході. Типові приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, 2-пропоксигрупу, бутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пентилоксигрупу, гексилоксигрупу, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу та т. п. Краще, якщо алкоксигрупи містять приблизно 1-7, більш краще приблизно 1-4 атоми вуглецю. При використанні в даному винаході термін "циклоалкіл" означає насичені або частково ненасичені, але неароматичні моноциклічні, біциклічні або трициклічні вуглеводневі групи, що містять 3-12 атомів вуглецю, переважно 3-8 або 3-7 атомів вуглецю. В біциклічних або трициклічних циклоалкільних системах всі кільця є неароматичними. Типові моноциклічні вуглеводневі групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил та циклогексеніл. Типові біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, декагідронафтил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, біцикло[2.2.2]октил. Типові трициклічні вуглеводневі групи включають адамантил. Термін "C 3-C7циклоалкіл" означає циклічні вуглеводневі групи, що містять від 3 до 7 атомів вуглецю. Термін "циклоалкілалкіл" означає алкіл, заміщений циклоалкілом. Термін "арил" означає моноциклічні або біциклічні ароматичні вуглеводневі групи, що містять в кільцевому фрагменті 6-10 атомів вуглецю. Термін "арил" також означає групу, у якій ароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю циклоалкільних кілець, де радикал або положення приєднання знаходиться на ароматичному кільці або на сконденсованому циклоалкілі. Типовими прикладами арилу є феніл, нафтил, гексагідроіндил, інданіл або тетрагідронафтил. Термін "C6-C10-арил" означає ароматичні вуглеводневі групи, що містять в кільцевому фрагменті від 6 до 10 атомів вуглецю. 1 17 UA 106233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "арилалкіл" означає алкіл, заміщений арилом. Типовими прикладами арилалкілу є бензил або феніл-CH2CH2-. Термін також включає заміщений арилалкільний фрагмент. Термін "гетероарил" означає ароматичний моноциклічний або біциклічний гетероарил, що містить 5-10 кільцевих елементів, вибраних з числа атомів вуглецю та від 1 до 5 гетероатомів, та кожен гетероатом незалежно вибраний з групи, що включає O, N або S, де S та N можуть бути окислені в різні окислені стани. В біциклічній гетероарильній системі система є повністю ароматичною (тобто всі кільця є ароматичними). Типові моноциклічні гетероарильні групи включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, окса-2,3-діазоліл, окса-2,4-діазоліл, окса-2,5-діазоліл, окса-3,4діазоліл, тіа-2,3-діазоліл, тіа-2,4-діазоліл, тіа-2,5-діазоліл, тіа-3,4-діазоліл, 3-, 4- або 5ізотіазоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 3- або 5-1,2,4-триазоліл, 4- або 5-1,2, 3-триазоліл, тетразоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 3- або 4-піридазиніл, 3-, 4- або 5-піразиніл, 2піразиніл, 2-, 4- або 5-піримідиніл. Термін "гетероарил" також означає групу, у якій гетероароматичне кільце сконденсоване з одним або більшою кількістю арильних, циклоаліфатичних або гетероциклільних кілець, де радикал або положення приєднання знаходиться на гетероароматичному кільці або на сконденсованому арильному кільці. Типовими прикладами біциклічного гетероарилу є індоліл, ізоіндоліл, індазоліл, індолізиніл, пуриніл, хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, циннолініл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіназолініл, хіноксалініл, тієно[2,3-b]фураніл, фуро[3,2-b]-піраніл, 5Hпіридо[2,3-d]-o-оксазиніл, 1H-піразоло[4,3-d]-оксазоліл, 4H-імідазо[4,5-d]тіазоліл, піразино[2,3d]піридазиніл, імідазо[2,1-b]тіазоліл, імідазо[1,2-b][1,2,4]триазиніл, 7-бензо[b]тієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксапініл, бензоксазиніл, 1H-піроло[1,2b][2]бензазапініл, бензофурил, бензотіофеніл, бензотриазоліл, піроло[2,3-b]піридиніл, піроло[3,2-c]піридиніл, піроло[3,2-c]піридиніл, піроло[3,2-b]піридиніл, імідазо[4,5-b]піридиніл, імідазо[4,5-c]піридиніл, піразоло[4,3-d]піридиніл, піразоло[4,3-c]піридиніл, піразоло[3,4c]піридиніл, піразоло[3,4-d]піридиніл, піразоло[3,4-b]піридиніл, імідазо[1,2-a]піридиніл, піразоло[1,5-a]піридиніл, піроло[1,2-b]піридазиніл, імідазо[1,2-c]піримідиніл, піридо[3,2d]піримідиніл, піридо[4,3-d]піримідиніл, піридо[3,4-d]піримідиніл, піридо[2,3-d]піримідиніл, піридо[2,3-b]піразиніл, піридо[3,4-b]піразиніл, піримідо[5,4-d]піримідиніл, піразино[2,3-b]піразиніл або піримідо[4,5-d]піримідиніл. Якщо гетероарильний фрагмент заміщений гідроксигрупою, даний винахід також відноситься до його таутомерів, що містять оксогрупу. Наприклад, оксадіазол, заміщений гідроксигрупою, також включає оксооксадіазол або також відомий під назвою оксадіазолон. Таутомеризація представляється наступним чином: . При використанні в даному винаході термін "гетероцикліл" або "гетероцикло" означає необов'язково заміщене, насичене або ненасичене неароматичне (частково ненасичене) кільце, яке являє собою 4-, 5-, 6- або 7-членну моноциклічну систему та містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає O, S та N, де N та S також необов'язково можуть бути окислені в різні окислені стани. Для біциклічної та трициклічної гетероциклільної кільцевої системи неароматична кільцева система визначається, як така, що являє собою не повністю або частково ненасичену кільцеву систему. Тому біциклічні та трициклічні гетероциклільні кільцеві системи включають гетероциклільні кільцеві системи, у яких одне із конденсованих кілець є ароматичним, а інше (інші) є неароматичним(и). В одному варіанті втілення гетероциклільний фрагмент являє собою насичене моноциклічне кільце, що містить 5-7 кільцевих атомів та що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з групи, що включає O, S або N. Гетероциклічна група може бути приєднана до гетероатому або атому вуглецю. Гетероцикліл може включати конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероциклів включають дигідрофураніл, діоксоланіл, діоксаніл, дитіаніл, піперазиніл, піролідин, дигідропіраніл, оксатіоланіл, дитіолан, оксатіаніл, тіоморфолінову групу, оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, оксепаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолінову групу, піперазиніл, азепініл, оксапініл, оксаазепаніл, оксатіаніл, тієпаніл, азепаніл, діоксепаніл та діазепаніл. Термін "гідроксиалкіл" означає алкільні групи, описані вище, де алкільна група заміщена однією або більшою кількістю гідроксигруп. 18 UA 106233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "галоген" включає фтор, бром, хлор, йод та т. п. Термін "пергалогенований" звичайно означає фрагмент, у якому всі атоми водню замінені атомами галогенів. Термін "гетероатом" включає атоми будь-якого елементу крім вуглецю або водню. Кращими гетероатомами є азот, кисень, сірка та фосфор. У іншому варіанті втілення гетероатомом є азот, кисень або сірка. Слід відмітити, що структура деяких із сполук, запропонованих в даному винаході, включає асиметричні атоми вуглецю. У відповідності з цим слід розуміти, що всі ізомери, утворення яких обумовлено такою асиметрією (наприклад, всі енантіомери та стереоізомери), входять у обсяг даного винаходу. Такі ізомери можна одержати в основному у чистому вигляді за допомогою класичних методик розділення та стереохімічно контрольованим синтезом. Крім того, структури та інші сполуки та фрагменти, розглянуті в даній заявці, також включають все їх таутомери. При використанні в даному винаході термін "ізомери" означає різні сполуки, які мають одну і ту ж молекулярну формулу, але відрізняються розташуванням та конфігурацією атомів. Крім того, при використанні в даному винаході термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер'означає будь-яку із різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки, запропонованої в даному винаході, та включає геометричні ізомери. Слід розуміти, що замісник може бути приєднаний до атому вуглецю, що є хіральним центром. Тому даний винахід включає енантіомери, діастереоізомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є дзеркальними відображеннями, що не накладаються одне на інше. Суміш двох енантіомерів складу 1:1 називається "рацемічною" сумішшю. Цей термін використовується для позначення рацемічної суміші, якщо це є підходящим. "Діастереоізомери" є стереоізомерами, які містять не менше двох асиметричних атомів, але які не є дзеркальними відображеннями одне іншого. Абсолютну стереохімічну конфігурацію описують за допомогою RS системи Кана-Інгольда-Прелога. Якщо сполука є чистим енантіомером, тоді стереохімічну конфігурацію кожного хірального атому вуглецю можна описати, як R або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких не встановлена, можна описати за допомогою символів (+) або (-) залежно від напрямку, у якому вони обертають площину поляризації світла при довжині хвилі лінії D натрію (право- або лівообертальні). Деякі сполуки, описані в даному винаході, містять один або більшу кількість асиметричних центрів та тому можуть утворювати енантіомери, діастереоізомери та інші стереоізомерні форми, абсолютну стереохімічну конфігурацію яких можна позначити, як (R)- або (S)-. В обсяг даного винаходу входять усі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, оптично чисті форми та суміші проміжної сполуки. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можна одержати за допомогою хіральних синтонів або хіральних реагентів або виділити за звичайними методиками. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, тоді замісники можуть бути у E або Z конфігурації. Якщо сполука являє собою дизаміщений циклоалкіл, тоді замісники циклоалкілу можуть бути в цис- або транс-конфігурації. Передбачається, що в обсяг даного винаходу входять усі таутомерні форми. Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглецю тощо) сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході, може бути у рацемічній або енантіомерно збагаченій формі, наприклад, у (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації. У деяких варіантах здійснення кожний асиметричний атом характеризується енантіомерним надлишком в (R)- або (S)-конфігурації, що становить не менше 50 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 60 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 70 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 80 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 90 %, енантіомерним надлишком, що становить не менше 95 %, або енантіомерним надлишком, що становить не менше 99 %. Замісники атомів, що утворюють кратний зв'язок, якщо це можливо, можуть бути в цис- (Z)- або транс (E)-формі. Тому при використанні в даному винаході сполука, запропонована в даному винаході, може бути у формі одного з можливих ізомерів, поворотних ізомерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді в основному чистих геометричних (цис- або транс-) ізомерів, діастереоізомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. З використанням відмінностей фізико-хімічних характеристик компонентів будь-які отримані суміші ізомерів можна розділити на чисті або в основному чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереоізомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Всі отримані рацемати кінцевих або проміжних продуктів можна розділити на оптичні антиподи за відомими методиками, наприклад, шляхом розділення солей їх діастереоізомерів, отриманих з оптично активною кислотою або основою, з наступним виділенням оптично активної кислоти або основи. Зокрема, у такий спосіб можна використовувати основний фрагмент, щоб розділити сполуки, запропоновані в даному винаході, на оптичні антиподи, 19 UA 106233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O, O'п-толуїлвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можна розділити за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального сорбенту. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук, запропонованих у даному винаході, та які не є небажаними в біологічному або іншому відношенні. У багатьох випадках сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть утворювати солі з кислотою та/або основою внаслідок наявності аміногруп та/або карбоксигруп або аналогічних їм груп. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з кислотами можна утворювати з неорганічними кислотами та з органічними кислотами, наприклад, ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, едизилат, езилат, форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетиноат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту та фосфорну кислоту тощо. Органічні кислоти, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, піровиноградну кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, коричну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту та саліцилову кислоту. Фармацевтично прийнятні солі приєднання з основою можна утворювати з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю та алюмінію і т.д.; особливо кращими є солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можна утворювати солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни та основні іонообмінні смоли, переважно такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін та етаноламін. Фармацевтично прийнятні солі, запропоновані в даному винаході, можна синтезувати з вихідної сполуки, основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними методиками. Звичайно такі солі можна одержати за реакцією вільних кислотних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат і т.п. Na, Ca, Mg або K) або за реакцією вільних основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно проводять у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші. Звичайно, якщо це можливо, кращими є неводні середовища, такі як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Переліки додаткових підходящих солей наведені, наприклад, у публікаціях "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); та в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Будь-яка формула, наведена в даному винаході, також характеризує немічені форми, а також ізотопно-мічені форми сполук. Наприклад, будь-який атом водню, представлений, як "H" в 1 2 будь-якій з формул в даному винаході, означає всі ізотопні форми водню (наприклад, H, H або 3 D, H); будь-який атом вуглецю, представлений, як "C" в будь-якій з формул в даному винаході 11 13 14 означає всі ізотопні форми вуглецю (наприклад, C, C, C); будь-який атом азоту, 14 15 представлений, як "N", означає всі ізотопні форми азоту (наприклад, N, N). Інші приклади ізотопів, які входять в обсяг даного винаходу, включають ізотопи кисню, сірки, фосфору, фтору, 18 31 32 35 36 125 йоду та хлору, такі як F P, P, S, Cl, I. В обсяг даного винаходу входять різні ізотопномічені сполуки, запропоновані у даному винаході, наприклад, в які включені радіоактивні 3 13 14 ізотопи, такі як H, C, та C. В одному варіанті втілення всі атоми в формулах в даному винаході мають природний ізотопний склад. У іншому варіанті втілення один або більша 2 кількість атомів водню можуть бути збагачені за допомогою H; або/та один або більша кількість 11 13 14 атомів вуглецю можуть бути збагачені за допомогою C, C або C; або/та один або більша 14 кількість атомів азоту можуть бути збагачені за допомогою N. Такі ізотопно-мічені сполуки 14 застосовні для вивчення метаболізму (що містять C), дослідження кінетики реакцій (що 2 3 містять, наприклад, H або H), в методологіях детектування та візуалізації, таких як позитронна 20 UA 106233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи дослідження розподілу лікарського засобу або субстрату в тканинах або променеву 18 терапію пацієнтів. Зокрема, сполука, що містить F або мічена ним, може бути особливо кращою для досліджень за допомогою ПЕТ або ОФЕКТ. Ізотопно-мічені сполуки, запропоновані у даному винаході, та їх проліки звичайно можна одержати за методиками, розкритими в схемах або в прикладах та синтезах, описаних нижче, шляхом заміни реагенту, що не містить ізотопу, на легко доступний ізотопно-мічений реагент. 2 Крім того, збагачення більш важкими ізотопами, переважно дейтерієм (тобто H або D), може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз, або покращенням терапевтичного індексу. Слід розуміти, що в цьому контексті дейтерій розглядається як замісник в сполуці будь-якої з формул I' та I-VIІC. Концентрацію такого більш важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, можна визначити за допомогою коефіцієнта ізотопного збагачення. Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення" при використанні в даному винаході означає відношення вмісту ізотопу до вмісту конкретного ізотопу в природі. Якщо замісник у сполуці, запропонованій в даному винаході, означає дейтерій, то така сполука характеризується коефіцієнтом ізотопного збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, рівним не менше 3500 (вміст дейтерію для кожного позначеного атома дейтерію дорівнює 52,5 %), не менше 4000 (вміст дейтерію дорівнює 60 %), не менше 4500 (вміст дейтерію дорівнює 67,5 %), не менше 5000 (вміст дейтерію дорівнює 75 %), не менше 5500 (вміст дейтерію дорівнює 82,5 %), не менше 6000 (вміст дейтерію дорівнює 90 %), не менше 6333,3 (вміст дейтерію дорівнює 95 %), не менше 6466,7 (вміст дейтерію дорівнює 97 %), не менше 6600 (вміст дейтерію дорівнює 99 %) або не менше 6633,3 (вміст дейтерію дорівнює 99,5 %). Ізотопно-збагачені сполуки будь-якої з формул I' та I-VIІC звичайно можна одержати за стандартними методиками, відомими спеціалістам в даній галузі техніки, або за методиками, аналогічними описаним в прикладах та синтезах, що додаються, шляхом використання відповідного ізотопно-збагаченого реагенту замість використовуваного раніше ізотопнонезбагаченого реагенту. Фармацевтично прийнятні сольвати в контексті даного винаходу включають такі, у яких розчинник, використаний при кристалізації, може бути ізотопно-заміщеним, наприклад, D2O, d6ацетон, d6-ДМСО. Сполуки, запропоновані в даному винаході, тобто сполуки будь-якої з формул I' та I-VIІC, які містять групи, здатні виступати як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть утворювати спільні кристали з підходящими речовинами, що утворюють спільні кристали. Ці спільні кристали можна одержати зі сполук будь-якої з формул I' та I-VIІC за відомими методиками спільної кристалізації. Такі методики включають здрібнювання, нагрівання, спільну сублімацію, спільне плавлення або взаємодію в розчині сполуки будь-якої з формул I' та I-VIІC з речовиною, що утворює спільні кристали, за умов кристалізації з виділенням утворених в такий спосіб спільних кристалів. Підходящі речовини, що утворюють спільні кристали, включають описані в WO 2004/078163. Отже, даний винахід також відноситься до спільних кристалів, що включають сполуку будь-якої з формул I' та I-VIІC. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, диспергуючі середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, бактерицидні засоби, фунгіцидні засоби), ізотонічні агенти, агенти, що затримують усмоктування, солі, консерванти, лікарські засоби, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі, інертні наповнювачі, розпушувачі, змащуючі агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники, аналогічні матеріали та їх комбінації, як це повинно бути відомо фахівцеві із загальною підготовкою в даній галузі техніки (див., наприклад, публікацію Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 12891329). За винятком випадків, коли звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом, мається на увазі його використання в терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході, означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка приводить до біологічної або медичної реакції суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку, або полегшує симптоми, уповільнює або затримує прогресування захворювання або попереджає захворювання тощо. В одному необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні суб'єктові ефективна для (1) щонайменше часткового ослаблення, пригнічення, попередження та/або полегшення протікання патологічного стану або порушення, або захворювання, (i) опосередковуваного нейтральною ендопептидазою EC 3.4.24.11, або (ii) 21 UA 106233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пов'язаного з активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11, або (iii), що характеризується аномальною активністю нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11; або (2) зменшення або інгібування активності нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11; або (3) зменшення або інгібування експресії нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11. В іншому необмежуючому варіанті здійснення термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, запропонованої в даному винаході, яка при введенні в клітину або тканину або в неклітинний біологічний матеріал або середовище ефективна щонайменше для часткового зменшення або інгібування активності нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11; або щонайменше для часткового зменшення або інгібування експресії нейтральної ендопептидази EC 3.4.24.11. При використанні в даному винаході термін "суб'єкт" означає тварину. Краще, якщо твариною є ссавець. Суб'єкт також означає, наприклад, приматів (наприклад, людей), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів тощо. У кращому варіанті здійснення суб'єктом є людина. При використанні в даному винаході термін "інгібування" або "пригнічення" означає ослаблення або пригнічення даного патологічного стану, симптому або порушення, або захворювання або значне ослаблення вихідної біологічної активності або процесу. При використанні в даному винаході термін "лікувати" або "лікування" будь-якого захворювання або порушення в одному варіанті здійснення означає поліпшення протікання захворювання або порушення (тобто уповільнення, зупинку або ослаблення розвинення захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає поліпшення щонайменше одного фізичного параметру, включаючи ті, які можуть не відчуватися пацієнтом. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає зміну протікання захворювання або порушення, фізичне (наприклад, стабілізацію симптому, що проявляється) або фізіологічне, (наприклад, стабілізацію фізикального параметру), або і те, і інше. У ще одному варіанті здійснення "лікувати" або "лікування" означає попередження або затримку початку або розвитку, або прогресування захворювання або порушення. При використанні в даному винаході (особливо у формулі винаходу) терміни, що використовуються в однині, включають однину і множину, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Термін "гіпертензія" означає патологічний стан, при якому тиск циркулюючої у організмі крові в кровоносних судинах вище нормального. Коли систолічний тиск перевищує 150 мм рт.ст. або діастоличний тиск перевищує 90 мм рт.ст. впродовж тривалого періоду часу, організм пошкоджується. Наприклад, надлишковий систолічний тиск може привести до руйнування кровоносних судин у будь-якому місці та, якщо він відбувається у головному мозку, це приводить до інсульту. Гіпертензія також може приводити до потовщення та звуження кровоносних судин, що в кінцевому рахунку може привести до атеросклерозу. Термін "діабет типу 2" включаючи діабет типу 2, зв'язаний з гіпертензією, означає захворювання, при якому підшлункова залоза не виробляє достатню кількість інсуліну внаслідок порушення функції бета-клітин панкреатичних острівків та/або при якому відсутня чутливість до виробленого інсуліну (резистентність до інсуліну). Звичайно вміст глюкози в плазмі натще дорівнює менше 126 мг/дл, а переддіабет, наприклад, являє собою патологічний стан, який характеризується одним з наступних показників: порушення вмісту глюкози натще (110-125 мг/дл) та порушена переносимість глюкози (вміст глюкози натще менше 126 мг/дл та вміст глюкози після прийому їжі дорівнює від 140 до 199 мг/дл). Цукровий діабет типу 2 може бути зв'язаний та не зв'язаний з гіпертензією. Цукровий діабет часто виникає, наприклад, у афроамериканців, латино/іспаноамериканців, корінних американців, азіатоамериканців та жителів островів Тихого океану. Маркери резистентності до інсуліну включають HbA1C, HOMA IR, вимірні фрагменти колагену, TGF-β в сечі, PAI-1 та білок. Усі методики, описані в даному винаході, можна проводити в будь-якому підходящому порядку, якщо в даному винаході не зазначене інше та якщо це явно не суперечить контексту. Використання будь-якого та усіх прикладів або вказівок на типові значення (наприклад, "такий як") у даному винаході призначене просто для кращого опису даного винаходу та не накладає обмеження на обсяг даного винаходу, що визначається формулою винаходу. Сполуки, запропоновані в даному винаході, одержують у вільній формі, у вигляді солі або у вигляді їх пролікарських похідних. Якщо в одній молекулі містяться одночасно основна група та кислотна група, тоді сполуки, запропоновані в даному винаході, також можуть утворювати внутрішні солі, наприклад, цвіттеріонні молекули. 22 UA 106233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також відноситься до проліків сполук, запропонованих у даному винаході, які in vivo перетворюються в сполуки, запропоновані в даному винаході. Проліки являють собою активну або неактивну сполуку, яка після введення суб'єктові хімічно змінюється внаслідок фізіологічного впливу in vivo, такого як гідроліз, метаболізм тощо, з перетворенням у сполуку, запропоновану в даному винаході. Методики приготування та застосування проліків та їх застосовність добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Проліки можна по характеру розділити на дві неексклюзивні категорії, проліки-біологічні попередники та проліки-носії. Див. публікацію The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Звичайно проліки-біологічні попередники є сполуками, які неактивні або мають низьку активність у порівнянні з активною лікарською сполукою та містять одну або більшу кількість захисних груп, та перетворюються в активну форму внаслідок метаболізму або сольволізу. І активна форма ліків, і будь-який продукт метаболізму, що вивільнився, повинні мати прийнятно низьку токсичність. Проліки-носії є лікарськими сполуками, які містять фрагмент-переносник, наприклад, який поліпшує усмоктування або локалізує вивільнення в центрі (центрах) впливу. Для таких проліків-носіїв краще, щоб зв'язок між лікарським фрагментом та фрагментом-переносником був ковалентним, проліки були неактивними або менш активними, ніж лікарська сполука, та будь-який фрагмент-переносник, що вивільняється, був у прийнятному ступені нетоксичним. У випадку проліків, для яких фрагмент-переносник призначений для посилення усмоктування, вивільнення фрагменту-переноснику звичайно повинне бути швидким. В інших випадках переважно використовувати фрагмент, який забезпечує повільне вивільнення, наприклад, деякі полімери або інші фрагменти, такі як циклодекстрини. Проліки-носії, наприклад, можна використовувати для поліпшення однієї або більшої кількості наступних характеристик: збільшення ліпофільності, збільшення тривалості фармакологічного впливу, поліпшення специфічності на ділянці впливу, зменшення токсичності та побічних реакцій та/або поліпшення характеристик лікарського препарату (наприклад, стабільності, розчинності у воді, пригнічення небажаних органолептичних або фізико-хімічних характеристик). Наприклад, ліпофільність можна збільшити шляхом етерифікації (a) гідроксигруп ліпофільними карбоновими кислотами (наприклад, карбоновою кислотою, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент) або (b) карбоксигруп ліпофільними спиртами (наприклад, спиртом, що містить щонайменше один ліпофільний фрагмент, наприклад, аліфатичними спиртами). Типовими проліками є, наприклад, ефіри вільних карбонових кислот з S-ацил- та Oацилпохідними тіолів, спиртів або фенолів, де ацил приймає значення, визначене у даному винаході. Кращими є фармацевтично прийнятні складні ефіри, які за допомогою гідролізу у фізіологічних умовах перетворюються у вихідну карбонову кислоту, наприклад, нижч. алкілові складні ефіри, циклоалкілові складні ефіри, нижч. алкенілові складні ефіри, бензилові складні ефіри, моно- або дизаміщені нижч. алкілові складні ефіри, такі як α(аміно-, моно- або динижч.алкіламіно-, карбокси-, нижч. алкоксикарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, α-(нижч. алканоїлокси-, нижч. алкоксикарбоніл- або ди-нижч. алкіламінокарбоніл)-нижч. алкілові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметиловий ефір і т.п. техніки, що звичайно застосовуються в даній галузі. Крім того, аміни маскують шляхом утворення арилкарбонілоксиметилпохідних, які in vivo розщеплюються естеразами з вивільненням вільного лікарського засобу та формальдегіду (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Крім того, лікарські засоби, що містять кислу групу NH, таку як імідазольну, імідну, індольну і т.п., маскують за допомогою N-ацилоксиметильних груп (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Гідроксигрупи маскують шляхом утворення складних та простих ефірів. В EP 039051 (Sloan and Little) розкриті проліки, що є основами Маніха гідроксамових кислот, їх одержання та застосування. Крім того, сполуки, запропоновані в даному винаході, включаючи їх солі, також можна одержати у формі їх гідратів або із включенням інших розчинників, що використовувалися для їх кристалізації. ЗАГАЛЬНІ ПИТАННЯ СИНТЕЗУ Сполуки, запропоновані у даному винаході, можна одержати за методиками, описаними на приведених нижче схемах, в прикладах, та за методиками, відомими в даній галузі техніки. Всі сполуки, описані в даному винаході, входять в обсяг даного винаходу як сполуки. Сполуки, запропоновані у даному винаході, або їх фармацевтично прийнятну сіль, можна синтезувати щонайменше за однією з методик, описаних на схемах 1-4. В обсязі даного опису тільки група, що легко видаляється, яка не є компонентом конкретних кінцевих шуканих сполук, запропонованих в даному винаході, називається "захисною групою", якщо в контексті не зазначене інше. Захист функціональних груп такими захисними групами, самі захисні групи та реакції їх відщеплення описані, наприклад, в стандартних довідниках, 23 UA 106233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таких як, наприклад, J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999. Солі сполук, запропонованих в даному винаході, що містять щонайменше одну солеутворюючу групу, можна одержати за відомими методиками. Наприклад, солі сполук, запропонованих в даному винаході, що містять кислотні групи, можна одержати, наприклад, шляхом обробки цих сполук сполуками металів, такими як солі лужних металів підходящих органічних карбонових кислот, наприклад, натрієвою сіллю 2-етилгексанової кислоти; органічними сполуками лужних металів або лужноземельних металів, такими як відповідні гідроксиди, карбонати або гідрокарбонати, такі як гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію, відповідними сполуками кальцію або аміаком або підходящим органічним аміном, переважно використовувати стехіометричні кількості або невеликий надлишок солеутворюючого реагенту. Солі приєднання з кислотами сполук, запропонованих в даному винаході, одержують звичайним чином, наприклад, шляхом обробки сполук кислотою або підходящим іонообмінним реагентом. Внутрішні солі сполук, запропонованих в даному винаході, що містять кислотну та основну солеутворюючі групи, наприклад, вільну карбоксигрупу та вільну аміногрупу, можна одержати, наприклад, шляхом нейтралізації солей, таких як, солі приєднання з кислотами, до ізоелектричної точки, наприклад, слабкими основами, або шляхом обробки іонообмінниками. Солі можна звичайним чином перетворити у вільні сполуки; солі металів та амонію можна перетворити, наприклад, шляхом обробки підходящими кислотами, та солі приєднання з кислотами, наприклад, шляхом обробки підходящим основним реагентом. Суміші ізомерів, що одержують в контексті даного винаходу, можна розділити за відомою методикою на окремі ізомери; діастереоізомери можна розділити, наприклад, шляхом розподілу в багатофазної суміші розчинників, перекристалізацією та/або за допомогою хроматографічного розділення, наприклад, на силікагелі, або, наприклад, за допомогою рідинної хроматографії середнього тиску на колонці з оберненою фазою, та рацемати можна розділити, наприклад, шляхом утворення солей з оптично чистими солеутворюючими реагентами, та отриману таким чином суміш діастереоізомерів розділити, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або за допомогою хроматографії на колонках з оптично активними речовинами. Проміжні та кінцеві продукти можна обробити та/або очистити за стандартними методиками, наприклад, за допомогою хроматографічних методик, методик розподілу, (пере)кристалізації та т. п. Приведене нижче в цілому відноситься до всіх способів, зазначених вище та нижче в даному винаході. Всі стадії способу, описані вище, можна виконати за відомих умов проведення реакцій, включаючи спеціально зазначені, за відсутності або звичайно у присутності розчинників або розріджувачів, включаючи, наприклад, розчинники або розріджувачі, які інертні по відношенню до використовуваних реагентів та розчиняють їх, за відсутності або у присутності каталізаторів, конденсуючих реагентів або нейтралізуючих реагентів, наприклад, іонообмінників, таких як + катіонообмінники, наприклад, в H формі, в залежності від природи реакції та/або реагентів при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, при температурі у діапазоні від приблизно -100 до приблизно 190 °C; включаючи, наприклад, від приблизно -80 до приблизно 150 °C, наприклад, від -80 до 60 °C, при кімнатній температурі, від -20 до 40 °C або при температурі кипіння використовуваного розчиннику, при атмосферному тиску або в закритій посудині, коли це доцільно, тоді під тиском та/або в інертній атмосфері, наприклад, в атмосфері аргону або азоту. На всіх стадіях реакцій утворювані суміші ізомерів можна розділити на окремі ізомери, наприклад, діастереоізомери або енантіомери, або на будь-яку необхідну суміш ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів, наприклад, за методиками, аналогічними описаним в розділі "Додаткові стадії способу". Розчинники, з числа яких можна вибрати розчинники, які є підходящими для будь-якої конкретної реакції, включають зазначені спеціально або, наприклад, воду, складні ефіри, такі як (нижч.) алкіл-(нижч.) алканоати, наприклад, етилацетат; прості ефіри, такі як аліфатичні прості ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні прості ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотисті основи, наприклад, піридин або N-метилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди (нижч.) алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан, 24 UA 106233 C2 5 10 15 20 або суміші цих розчинників, наприклад, водні розчини, якщо у описі способів не зазначене інше. Такі суміші розчинників також можна використовувати при обробці, наприклад, за допомогою хроматографії або розподілу. Сполуки, включаючи їх солі, також можна одержати у вигляді гідратів або їх кристали можуть, наприклад, включати розчинник, що застосовується для кристалізації. Можуть міститися різні кристалічні форми. Даний винахід також відноситься до таких варіантів здійснення способу, у яких сполука, отримувана на будь-якій стадії способу як проміжний продукт, застосовується як вихідна речовина, а потім виконується решта стадій способу, або у яких вихідна речовина утворюється за умов проведення реакції або застосовується у вигляді похідної, наприклад, в захищеній формі або у формі солі, або сполуку, отримувану за способом, запропонованим в даному винаході, одержують за умов проведення реакції та потім обробляють in situ. Всі вихідні речовини, структурні фрагменти, реагенти, кислоти, основи, дегідратируючі реагенти, розчинники та каталізатори, що використовуються для синтезу сполук, запропонованих в даному винаході, є у продажу або їх можна одержати за методиками органічного синтезу, відомими спеціалісту із загальною підготовкою в даній галузі техніки th (Houben-Weyl 4 Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Сполуки, запропоновані у даному винаході, будь-якої з формул I' та I-VIIC можна одержати за методиками, описаними в наступних розділах. Абревіатури: АТФ: аденозин-5'-трифосфат Alloc: алілоксикарбоніл BOP: бензотриазол-1ілокси)тріс(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат br: широкий Ac: ацетил Bn: бензил Bu, i-bu та t-Bu: бутил, ізобутил та трет-бутил КДІ: 1,1’-карбонілдиімідазол ДБУ: 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен ДІАД: діізопропілазодикарбоксилат d: дублет, dd: дублет дублетів ДІЕА: діетилізопропіламін ДМФА: N,N-диметилформамід ДІПЕА: N,N-діізопропілетиламін Dppb: 1,2-біс(дифенілфосфіно)бутан ДДМ: детектор з діодною матрицею АС: альдостеронсинтаза BOC: трет-бутилкарбокси BINAP: рацемічний 2,2'-біс(дифенілфосфіно)1,1'-бінафтил bs: широкий синглет атм.: атмосфера Cbz: бензилоксикарбоніл Pr та i-Pr: пропіл та ізопропіл ЦОД: 1,5-циклооктадієн ДЦК: 1,3-дициклогексилкарбодіімід ДАТС: (діетиламіно)трифторид сірки ДХМ: дихлорметан ДМЕ: 1,4-диметоксиетан ДМСО: диметилсульфоксид ДМАП: N,N-диметиламінопіридин Dppe: 1,2-біс(дифенілфосфіно)етан ДТТ: дитіотреітол EDCI, EDIC: N-етил-N′-(3диметиламінопропіл)карбодіімід-гідрохлорид ІЕР: іонізація електророзпиленням EDC: N-етил-N′-(3-диметиламіно-пропіл)карбодіімідгідрохлорид ДФФА: дифенілфосфорилазид ЕДТК: етилендиамінтетраоцтова кислота Et та EtOAc: етил та етилацетат HATU: O-(7-азобензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуроній-гексафторфосфат ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія год.: година(и) ІЧ: інфрачервоний KHMDS: біс(триметилсиліл)амід калію ТАС: тетраацетат свинцю MeOD: метанол-d4 МС: мас-спектрометрія хвил.: хвилина(и) Ms: мезил M та мМ: молярна та мілімолярна концентрація НВ: не визначено част./млн: частин на мільйон HOBt: 1-гідрокси-7-азабензотриазол РХ та РХМС: рідинна хроматографія та рідинна хроматографія та мас-спектрометрія HOAt: 1-гідрокси-7-азабензотриазол ДАЛ: діізопропіламід літію LHMDS: біс(триметилсиліл)амід літію NHMDS: біс(триметилсиліл)амід натрію MeOH: метанол m: мультиплет m/z: відношення маси до заряду Me: метил мг: міліграм ЯМР: ядерний магнітний резонанс Pr та iPr: пропіл та ізопропіл 25 UA 106233 C2 Ph: феніл PyBOP: бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфоній-гексафторфосфат PIDA: біс(трифторацетат) йодбензолу ПП: на полімерній підкладці s: синглет та t: триплет ТФК: трифтороцтова кислота Tf: трифлат Pd/C: паладій на вугіллі КТ: кімнатна температура PIFA: діацетат йодбензолу ОФ: обернена фаза Ts тозил ТГФ: тетрагідрофуран tBu: трет-бутил Tris∙HCl: амінотріс(гідроксиметил)метангідрохлорид TMS: триметилсиліл ТШХ: тонкошарова хроматографія мкл, мл та л: мікролітр, мілілітр та літр РВК: розчинний у воді карбодіімід (N-Етил-N’(3-диметиламінопропіл)-карбодіімід 5 УФ: ультрафіолетове випромінювання Сполуки, запропоновані у даному винаході, формули II можна одержати шляхом гідролізу 1 1 1 2 проміжних продуктів A-C, у яких X, X , A , R , R та n приймають значення, приведені вище для 1 2 формули I або I'; та P та P є підходящими захисними групами, вибраними з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метоксибензил або бензил. R1 R1 H N O A1 P1 H N X O A1 O P2 O O P2 O O O O (R2)n (R2)n Проміжний продукт A Проміжний продукт B R1 H N O A1 P1 O O X1 O (R2)n Проміжний продукт C 10 Сполуки, запропоновані у даному винаході, формули III можна одержати шляхом гідролізу 1 1 1 2 проміжного продукту D, E або F, у якому X, X , A , R , R та n приймають значення, приведені 1 2 вище для формули I або I'; та P та P можуть бути підходящими захисними групами, вибраними з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метоксибензил або бензил. 26 UA 106233 C2 R1 R1 O O N H P1 A1 O O X N H P2 O O O A1 O P2 O (R2)n (R2)n Проміжний продукт D Проміжний продукт E R1 O O N H P1 X1 A1 O O (R2)n Проміжний продукт F 5 Сполуки, запропоновані у даному винаході, формули VII можна одержати шляхом гідролізу 2 1 2 4 проміжного продукту G, у якому A , R , R , R та n приймають значення, приведені вище для 1 формули I або I'; та P може бути підходящою захисною групою, вибраною з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метоксибензил або бензил. R1 H N O A2 P1 O R4 O (R2)n . Проміжний продукт G 10 15 Для гідролізу проміжних продуктів A-G можна використовувати стандартні методики з використанням основи, вибраної з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, NaOH, KOH або LiOH, або кислоти, вибраної з групи, що включає, але не обмежуючись тільки ними, 1 2 ТФК або HCl. Якщо P або P позначають бензил або метоксибензил, тоді кращою методикою видалення захисних груп є гідрування у присутності каталізатору, такого як, але не обмежуючись тільки ними, паладій на вугіллі, в атмосфері водню. Проміжний продукт A, B, C або G можна одержати за наступною процедурою, що включає: 1 1 2 конденсацію проміжного продукту H або I, у якому X, P , R , R та n є такими, як описано вище: 27 UA 106233 C2 R1 R1 X O NH2 NH2 P1 O O (R2)n (R2)n Проміжний продукт H Проміжний продукт I 1 1 2 4 2 з проміжним продуктом J, K або L, у якому X , A , A , R та P описані вище. A1 O A1 HO HO HO X1 P2 O O Проміжний продукт J 5 10 15 20 O O Проміжний продукт K A2 R4 O Проміжний продукт L Можна використовувати відомі методики конденсації, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, перетворення проміжного продукту J, K або L в відповідний галогенангідрид кислоти з використанням таких реагентів, як тіонілхлорид або оксалілхлорид, або перетворення проміжного продукту J, K або L в змішаний ангідрид з використання таких реагентів, як ClC(O)Oізобутил- або 2,4,6-трихлорбензоїлхлорид, з наступною реакцією галогенангідриду кислоти або змішаного ангідриду з проміжним продуктом H або I у присутності або за відсутності основи, такої як третинний амін (наприклад, триетиламін, ДІПЕА, або N-метилморфолін) або похідна піридину (наприклад, піридин, 4-(диметиламіно)піридин або 4-піролідинопіридин). Альтернативно, проміжний продукт J, K, або L можна ввести в реакцію сполучення з H або I з використанням реагентів сполучення, таких як ДЦК, EDCI, PyBOP або BOP, у присутності або за відсутності реагенту, такого як 1-гідроксибензотриазол, 1-гідрокси-7-азабензотриазол або пентафторфенол. 4 Проміжний продукт G, у якому R позначає тетразол, можна синтезувати у відповідності зі схемою 1: Схема 1 2 1 2 4 1 2 де A , R , R , R , P , P та n є такими, як визначено вище. На стадії 1a проміжний продукт I вводять у реакцію з підходящою карбоновою кислотою з використанням стандартних реагентів сполучення, вибраних з групи, що включає, але не 28