2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[e або d] піразоло[1,5-a]піримідини – антагоністи серотонінових 5-ht6 рецепторів, способи їх одержання та застосування

Реферат: Даний винахід стосується антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів - заміщених 2алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е або d]піразоло[1,5-а]піримідинів, лікарських основ і фармацевтичних композицій, що містять лікарські основи у вигляді зазначених сполук, а також до нових лікарських засобів і способів лікування і попередження розвитку захворювань ЦНС людей і теплокровних тварин. Запропоновані 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло [1,5-а]піримідини загальної формули 1 і 2-алкіламіно-3-арилсульфонілцикло-алкано[d]піразоло[1,5-а]піримідини загальної формули 2, UA 101643 C2 (12) UA 101643 C2 R R 2 NH NH O O O N R R 3 O N R N S N S N n 2 1 R 3 N 1 n 1 2 3 R є атом водню або С1-С3 алкіл; R є С1-С3 алкіл; R є атом водню, один або два необов'язково однакових атоми галогену, С1-С3 алкіл або необов'язково заміщений С1-С3 алкілом гідроксил; n є ціле число 1, 2 або 3. R2 R2 NH NH O S N O N N n O S N R3 O N R1 N R1 n 1 2 R3 UA 101643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Область техніки Даний винахід відноситься до нових 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-a]піримідинів, до нових антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів, до нових лікарських основ, фармацевтичних композицій, готових лікарських форм і способів їх одержання. Більш конкретно, даний винахід відноситься до антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів - заміщеним 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-циклоалкано[е або d]піразоло[1,5-a]піримідинів, лікарських основ і фармацевтичних композицій, що містять лікарські основи у вигляді зазначених сполук, а також до нових лікарських засобів і способів лікування та попередження розвитку різних когнітивних і нейродегенеративних захворювань. В основі фармакологічного ефекту нових лікарських основ лежить їх здатність антагоністично взаємодіяти з серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, що відіграють важливу роль для лікування захворювань центральної нервової системи (ЦНС), зокрема, хвороби Альцгеймера (ХА), хвороби Хантінгтона, шизофренії, інших нейродегенеративних захворювань, когнітивних розладів і ожиріння. Попередній рівень техніки Використання ефективних і селективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів для лікування захворювань ЦНС, зокрема, шизофренії, ХА та інших нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів є перспективним напрямком для отримання нових ліків [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Ці рецептори у ссавців знаходяться виключно в центральній нервовій системі, до того, головним чином в ділянках головного мозку, що відповідають за навчання і пам'ять [Ge´rard C., Martres M.-P., Lefe`vre K., Miquel M.-C., Verge´ D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. Крім того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], що 5-НТ6 рецептори є модуляторами декількох нейромедіаторних систем, уключаючи холінергічну, норадренергічну, глутаматергічну і допамінергічну. Зважаючи на фундаментальну роль цих систем в нормальних когнітивних процесах, а також їх дисфункцію при нейродегенерації, стає очевидною виняткова роль 5-НТ6 рецепторів у формуванні нормальної або «патологічної» пам'яті. У великій кількості сучасних робіт показано, що блокування 5-НТ6 рецепторів призводить до значного посилення консолідації пам'яті в різних тваринних моделях навчання-запам'ятовування-відтворювання [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C., Borroni E., Levet-Trafit B., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist. J. Med. Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5HT6 receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195204]. Також показано значне поліпшення когнітивних функцій у старих щурів у моделі водного лабіринту Моррісона при дії антагоністом 5-НТ6 рецепторів [Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. Останнім часом досягнуте не тільки більш глибоке розуміння ролі 5-НТ6 рецепторів у когнітивних процесах, але чіткіше формування уявлень про можливі фармакофорні властивості їх антагоністів [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299]. Це призвело до створення високоафінних селективних лігандів («молекулярних інструментів»), а потім і клінічних кандидатів. В даний час ряд антагоністів 5-НТ6 рецепторів знаходяться на різних стадіях клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування ХА, хвороби Хантінгтона, шизофренії (антипсихотики), та інших нейродегенеративних та когнітивних захворювань (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. 1 UA 101643 C2 Таблиця 1 Антагоністи 5-НТ6 рецепторів як лікарські кандидати Ліки TM Dimebon SGS-518 SB-742457 TM Клінічна фаза випробувань Фаза III Фаза II Фаза II Розробник Терапевтична група Medivation (USA) Лікування хвороби Альцгеймера Lilly, Saegis Лікування когнітивних захворювань Лікування хвороби Альцгеймера; GlaxoSmithKline Антипсихотик Medivation (USA) Лікування хвороби Хантінгтона (Росія) Антипсихотик Лікування надмірної ваги; Антипсихотик; Epix Pharm. Лікування когнітивних захворювань Dimebon TM Dimebon Фаза I/IIa Фаза II PRX-07034 Фаза I SB737050A BVT-74316 SAM-315 Фаза II GlaxoSmithKline Антипсихотик Фаза I Фаза I SYN-114 Фаза I Biovitrum Wyeth Pharm. Roche, Synosis Ther. BGC-20-761 10 15 20 25 BTG (London) FMPO TM Dimebon 5 Предклініка Предклініка Предклініка Lilly (Росія) Лікування надмірної ваги Лікування хвороби Альцгеймера Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик; Лікування когнітивних захворювань Антипсихотик Лікування інсульту Ще однією привабливою властивістю антагоністів 5-НТ6 рецепторів є їх здатність пригнічувати апетит, що може призвести до створення на їх основі принципово нових засобів для зниження надмірної ваги й ожиріння [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Цей ефект підтверджений у багатьох дослідженнях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-HT6 receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], його механізм заснований на придушенні антагоністами 5-НТ6 рецепторів сигналінгу гамма-аміномасляної кислоти та збільшенні викиду гормону, що стимулює альфа-меланоціт, та зрештою наводить до зменшення потреби в їжі [Woolley M.L. 5ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В даний час два антагоніста 5-НТ6 рецепторів знаходяться на першій стадії клінічних випробувань як лікарські кандидати для лікування надмірної ваги (таблиця 1) [http://integrity.prous.com]. У цьому зв'язку пошук селективних та ефективних антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів є оригінальним і перспективним підходом до створення нових лікарських засобів для лікування широкого кола невралгічних і нейродегенеративних захворювань і когнітивних розладів. У літературі є значна кількість публікацій, присвячених різним біологічно активним сульфонілпохіднім азагетероциклам, в тому числі лігандам серотонінових рецепторів. Так, наприклад, відомі заміщені 1-(2-аміноетил)-4-арилсульфоніл-піразоли загальної формули А1, як ліганди серотонінових 5-НТ2с рецепторів [WO 2003057674 A1] і 7-аміно-3сульфоніл-піразоло[1,5-a]піримідини А2, як антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів [ЕР 941994 А1, 1999] 2 UA 101643 C2 R1 R1 O O S N 15 20 25 30 35 40 45 O N N N A1 1 10 Ar R4 R3 5 R5 R2 N S N O N R4 Ar R3 2 3 4 R2 A2 А1: Ar = алкіл, арил; R і R = Н, ОН, алкіл, алкокси; R і R = Н, алкіл, арил. 1 2 3 А2: Ar = арил, гетероцикліл; R = Н, алкіл, алкілтіо; R = Н, алкіл, галоген; R = Н, алкіл, 4 5 4 5 гідроксиалкіл; R і R = Н; NR R = піперазиніл. З метою розробки нових високоефективних нейропротекторних лікарських препаратів авторами даного винаходу виконані широкі дослідження у ряду заміщених 3-сульфонілпіразоло[1,5-a]піримідинів, в результаті чого знайдено нові лікарські основи, що являють собою антагоністи 5-НТ6 рецепторів. Розкриття винаходу Нижче наведені визначення термінів, які використані в опису цього винаходу. «Агоністи» означає ліганди, які, зв'язуючись з рецепторами даного типу, активно сприяють передачі цими рецепторами властивого їм специфічного сигналу і тим самим викликають біологічну відповідь клітини. «Азагетероцикл» означає ароматичну або неароматичну, моноциклічну або поліциклічну систему, що містить у циклі, принаймні, один атом азоту. Азагетероцикл може мати один або більше «замісників циклічної» системи. «Алкіл» означає аліфатичну вуглеводневу лінійну або розгалужену групу, з 1-12 атомами вуглецю у ланцюгу. Розгалужена означає, що алкільний ланцюг має один або декілька «нижчих алкільних» замісників. Алкіл може мати один або декілька однакових або різних замісників («алкільних замісників»), уключаючи галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, гетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або a a a a a a a a a a Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=О)-, Rk Rk+1 NC(=S)-, Rk Rk+1 NSO2-, де Rk і Rk+1 незалежно один від одного є «замісники аміногрупи», значення яких визначено в цьому розділі, наприклад, атом a a водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, гетероцикліл або гетероарил, або R k і Rk+1 разом з a a атомом N, з яким вони пов'язані, утворюють через Rk і Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільними групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил та піридилметилоксикарбонілметил. Кращими «алкільними замісниками» є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, a a a a алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або R k Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=О), анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. «Алкілокси» означає алкіл-О-групу, в якій алкільні групи визначені у цьому розділі. Кращими алкілокси групами є метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси і н-бутокси. «Анксіолітик» або «Транквілізатор» означає лікарський засіб, призначений для лікування тривожних розладів. «Анелований цикл» (конденсований цикл) означає бі- або поліциклічну систему, в якій анелований цикл і цикл або поліцикл, з яким він «анелований», мають як мінімум два загальних атома. «Антагоністи» означають ліганди, які зв'язуються з рецепторами певного типу та не викликають активної клітинної відповіді. Антагоністи перешкоджають зв'язування агоністів з рецепторами і тим самим блокують передачу специфічного рецепторного сигналу. «Антидепресант» означає лікарський засіб, призначений для лікування депресії. 3 UA 101643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «Антипсихотик» означає лікарський засіб, призначений для лікування психічних захворювань. «Арил» означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, переважно від 6 до 10 атомів вуглецю. Арил може містити один або більше «замісників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Представниками арильних груп є феніл або нафтил, заміщений феніл або заміщений нафтил. Арил може бути анелований з неароматичною циклічною системою або гетероциклом. «Арилсульфоніл» означає арил-SO2-групу, в якій значення арил визначено в даному розділі. «Гідрат» означає сольват, в якому вода є молекулою або молекулами розчинника. «Депресія» означає велику депресію; епізодичну, хронічну та рецидивну форми великої депресії; дістімічний розлад (дістімії); циклотимію; афективні розлади; синдром сезонного афективного розладу; біполярні розлади, уключаючи біполярні розлади I та II типу, а також інші депресивні розлади і стани. Термін депресія означає також депресивні стани, які супроводжують хворобу Альцгеймера, васкулярну деменцію; розлади настрою, індуковані алкоголем і речовинами; шізоафективні розлади депресивного типу, розлад адаптації. Крім того, депресія включає депресивні стани онкологічних хворих; при хворобі Паркінсона; депресію після інфаркту міокарда; депресію безплідних жінок; педіатричну депресію; післяпологову депресію; а також інші депресивні стани, що супроводжують соматичні, невралгічні та інші захворювання. «Замісник» означає хімічний радикал, що приєднується до скефолда (фрагмента), наприклад, «замісник алкільний», «замісник аміногрупи», «замісник карбамоїльний», «замісник циклічної системи», значення яких визначено в даному розділі. «Замісник алкільний» означає замісник, приєднаний до алкілу, алкенілу, значення яких визначено в даному розділі. Замісник алкільний є водень, алкіл, галоген, алкенілокси, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, ароїл, ціано, гідрокси, алкокси, карбокси, алкінілокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбоніл, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, арилсульфоніл, алкілсульфоніл, гетероаралкілокси, анелований гетероарилциклоалкеніл, анелований гетероарилциклоалкіл, анелований гетероарилгетероцикленіл, анелований гетероарилгетероцикліл, анелований арилциклоалкеніл, анелований арилциклоалкіл, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл, алкоксикарбоніл, a a a a a a аралкоксикарбоніл, гетероаралкілоксикарбоніл або R k Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=О)-, Rk Rk+1 NSO2-, a a де Rk та Rk+1 незалежно один від одного являють собою «замісники аміногрупи», значення яких визначено в даному розділі, наприклад, атом водню, алкіл, арил, аралкіл, гетероаралкіл, a a гетероцикліл або гетероарил, або Rk та Rk+1 разом з атомом N, з яким вони пов'язані, a a утворюють через Rk та Rk+1 4-7 членний гетероцикліл або гетероцикленіл. Кращими алкільним групами є метил, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиетил, карбоксиметил, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметил, бензилоксикарбонілметил і піридилметилоксикарбонілметил. Кращими «алкільними замісниками» є циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикліл, гідрокси, алкокси, алкоксикарбоніл, аралкокси, арилокси, алкілтіо, гетероарилтіо, аралкілтіо, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкоксикарбоніл, аралкоксикарбоніл, a a a a гетероаралкилоксикарбоніл або Rk Rk+1 N-, Rk Rk+1 NC(=О)-, анелований арилгетероцикленіл, анелований арилгетероцикліл. Значення «замісників алкільних» визначено в даному розділі. «Когнітивні розлади або порушення когнітивних функцій» (cognitive disorder) означає порушення (ослаблення) розумових можливостей, що включають увагу, пам'ять, мислення, пізнання, навчання, мовні, розумові, виконавчі та творчі здібності, орієнтацію в часі та просторі, зокрема, когнітивні розлади, що пов'язані з хворобами Альцгеймера, Паркінсона і Хантінгтона; старече недоумство; вікові розлади пам'яті (age-associated memory impairment, AAMI); дисметаболічні енцефалопатії; психогенні порушення пам'яті; амнезія; амнестичні розлади; транзиторна глобальна амнезія; дисоціатівна амнезія; васкулярна деменція; легкі (або помірні) когнітивні порушення (mild cognitive impairment, MCI); синдром порушення уваги з гіперактивністю (attention deficit hyperactivity disorder, AD/HD); когнітивні порушення, які супроводжують психотичні захворювання, епілепсію, делірій, аутизм, психози, синдром Дауна, біполярні розлади та депресію; СНІД-асоційована деменція; деменція при гіпотіреоїдизмі; деменція, індукована алкоголем, речовинами, що викликають залежність, та нейротоксинами; деменція, що супроводжує нейродегенеративні захворювання, наприклад, мозочкову дегенерацію й аміотрофічний латеральний склероз; когнітивні розлади, що розвиваються при інсульті, інфекційних та онкологічних захворюваннях головного мозку, а також при черепномозкових травмах; порушення когнітивних функцій, що асоційовані з аутоімунними та ендокринними захворюваннями; та інші когнітивні розлади. 4 UA 101643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 «Лікарська основа» (лікарська речовина, лікарська субстанція, drug-substance) означає фізіологічно активну речовину синтетичного або іншого (біотехнологічного, рослинного, тваринного, мікробного та іншого) походження, що має фармакологічну активність та є активною основою фармацевтичної композиції, що використовується для виробництва та виготовлення лікарського препарату (засобу). «Лікарський засіб» (препарат) - речовина (або суміш речовин у вигляді фармацевтичної композиції), у вигляді таблеток, пігулок, капсул, ін'єкцій, мазей та інших готових форм, призначена для відновлення, виправлення або зміни фізіологічних функцій у людині та тварин, а також для лікування і профілактики хвороб, діагностики, анестезії, контрацепції , косметології та іншого. «Ліганди» (від латинського ligo - зв'язувати) є хімічні речовини (мала молекула, неорганічний іон, пептид, білок та інше), що здатні взаємодіяти з рецепторами, які трансформують цю взаємодію в специфічний сигнал. «Нейродегенеративне захворювання» означає специфічний стан і захворювання, що характеризується пошкодженням та первинної загибеллю популяцій нервових клітин в певних областях центральної нервової системи. Нейродегенеративні захворювання включають, але не обмежують, хвороби Альцгеймера і Паркінсона; хворобу (хорею) Хантінгтона; розсіяний склероз; мозочкову дегенерацію; аміотрофічний латеральний склероз; деменцію з тільцями Леві; спинальну м'язову атрофію; периферичну нейропатію; губчастий енцефаліт («коров'ячий сказ», Creutzfeld-Jakob Disease); СНІД-асоційовану деменцію; мультиінфарктну деменцію; лобово-скроневу деменцію; лейкоенцефалопатію (хвороба зникаючої білої речовини); хронічні нейродегенеративні захворювання; інсульт; ішемічне, реперфузійне та гіпоксичне пошкодження мозку; епілепсія; церебральна ішемія; глаукома; черепно-мозкова травма; синдром Дауна; енцефаломієліт; менінгіт, енцефаліт; нейробластома; шизофренія; депресія. Крім того, нейродегенеративні захворювання включають патологічні стани та розлади, що розвиваються при гіпоксії, зловживанні речовинами, що викликають залежність, при дії нейротоксинів, інфекційних та онкологічних захворюваннях головного мозку, а також нейрональні пошкодження, асоційовані з аутоімунними та ендокринними захворюваннями; та інші нейродегенеративні процеси. «Ноотропи» або «ноотропіки», вони ж нейрометаболічні стимулятори - речовини, що приймають для поліпшення розумових здібностей. «Психічні розлади» (психічні захворювання) - це хвороби або хворобливі стани, пов'язані з порушенням та/або розладом психіки. Психічні розлади уключають афективні розлади (біполярні афективні розлади, велика депресія, гіпоманія, мала депресія, маніакальний синдром, синдром Котара, циклотимія, шизоафективний розлад, тощо); інтелектуальномнестичні розлади, манії (гіпоманія, графоманія, клептоманія, магазиноманія, манія переслідування, мономанії, порнографоманія, еротоманія та ін.); розлад множинної особистості, аменцію, білу гарячку, марення, маревний синдром, галюцинаторний синдром, галюцинації, галюциноз, гоміцідоманію, делірій, ілюзію, кверулянтство, клінічну лікантропію, макропсію, маніхейське марення, мікропсію, наркоманію, нервову анорексію, онейроїдний синдром, пароноїд, параною, парафренію, псевдогалюцинації, психоз, синдром Котара, шизоафективний розлад, шизотипічний розлад, шизофренію, шизофреноподібний розлад, шизофреноморфний розлад (синдром Шребера, Даніель Пауля); фобії (агарофобію, арахнофобію, аутофобію, вермінофобію, гідрозофобію, гідрофобію, демофобію, зоофобію, канцерофобію, клаустрофобію, клімакофобію, ксенофобію, мізофобію, радіофобію, світлобоязнь, сколіцефобію, худобофобію, соціофобію, тетрафобію, тріскаїдефобію, еротофобію); алкогольні психози, алкогольний палімпсест, аллотріофагію, афазію, графоманію, дисоціативні фуги, дисоціативні розлади, дисфорії, інтернет-залежності, іпохондрію, істерію, копрофемію, манію переслідування, меланхолію, мізантропію, обсесію, панічні атаки, синдром Аспергера, синдром Капгра, синдром Мюнхгаузена, синдром Ретта, синдром Фреголі, синдром дефіциту уваги та гіперактивності, синдром нав'язливих станів, синдром наслідків хронічної наркотизації, синдром психічного автоматизму, синдром раннього дитячого аутизму, божевілля, тафофілію, тривожні стани, синдром Хікікоморі, еротографоманію та ін. «Психотичні захворювання» - це всі види шизофренії; шизофреноподібні захворювання; шизотипічні розлади; шизоафективні розлади, уключаючи біполярний і депресивний типи; маренні розлади, уключаючи марення відносин, переслідування, величі, ревнощів, еротоманії, а також іпохондричне, соматичне, змішане та недиференційоване марення; короткочасні психотичні розлади; індуковані психотичні розлади; психотичні розлади, що індуковані речовинами; а також інші психотичні розлади. «Рецептори» (від латинського recipere - отримувати, дізнаватися) являють собою біологічні 5 UA 101643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 макромолекули, розташовані на цитоплазматичній мембрані клітини або внутрішньоклітинно, здатні специфічно взаємодіяти з обмеженим набором фізіологічно активних речовин (лігандів) і трансформувати сигнал про цю взаємодію в певну клітинну відповідь. «Терапевтичний коктейль» є комбінація, що одночасно адмініструється, двох та більше лікарських препаратів, що володіють різним механізмом фармакологічної дії та спрямовані на різні біомішені, що беруть участь у патогенезі захворювання. «Тривожні розлади» (anxiety) означають генералізовану (неконкретне) тривогу; гостре неконтрольоване занепокоєння; панічне захворювання; фобії, наприклад, агорафобія (сильна боязнь людних місць) або соціальну фобію (сильний острах приниження перед іншими людьми) або будь-яку конкретну фобію (сильну боязнь конкретних предметів, тварин або ситуацій, у вигляді боязні висоти, медичних процедур, ліфтів, відкритого простору і т. ін.); нав'язливі стани (обсесивно-компульсивний розлад); посттравматичний стресовий розлад і гострий стресовий розлад. Крім того, до тривожних розладів відносяться тривожні стани, що індуковані алкоголем або речовинами; тривога при розладах адаптації, а також змішані форми тривожних розладів і депресії. «Фармацевтична композиція» позначує композицію, що містить сполуку формули I та, принаймні, один з компонентів, вибраних з групи, що складається з фармацевтично прийнятних та фармакологічно сумісних наповнювачів, розчинників, розріджувачів, носіїв, допоміжних засобів і засобів, що розподіляють та сприймають, засобів доставки, таких як консерванти, стабілізатори, наповнювачі, подрібнювачі, зволожувачі, емульгатори, агенти, що суспендують, загусники, підсолоджувачі, віддушки, ароматизатори, антибактеріальні агенти, фунгіциди, лубріканти, регулювальники пролонгованої доставки, вибір і співвідношення яких залежить від природи і способу призначення та дозування. Прикладами агентів, що суспендують, є етоксилірований ізостеариловий спирт, поліоксиетилен, сорбітол і сорбітовий ефір, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, а також суміші цих речовин. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений за допомогою різноманітних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, таких як, парабени, хлорбутанол, сорбінова кислота та подібні до них сполуки. Композиція може включати також ізотонічні агенти, наприклад, цукри, хлористий натрій та до них подібні. Пролонгована дія композиції може бути забезпечена за допомогою агентів, що уповільнюють абсорбцію активної основи, наприклад, моностеарат алюмінію та желатин. Прикладами відповідних носіїв, розчинників, розріджувачів та засобів доставки є вода, етанол, поліспирти, а також їх суміші, рослинні олії (такі, як маслинна олія) та ін'єкційні органічні естери (такі, як етилолеат). Прикладами наповнювачів є лактоза, молочний цукор, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат кальцію та до них подібні. Прикладами подрібнювачів і засобів, що розподіляють, є крохмаль, алгінова кислота та її солі, силікати. Прикладами лубрикантів є стеарат магнію, лаурилсульфат натрію, тальк, а також поліетиленгліколь з високою молекулярною вагою. Фармацевтична композиція для перорального, сублінгвального, трансдермального, внутрішньом'язового, внутрішньовенного, підшкірного, місцевого або ректального введення активної основи, одної або в комбінації з іншою активною основою, може бути введена тваринам і людям у стандартній формі введення, у вигляді суміші з традиційними фармацевтичними носіями. Придатні стандартні форми введення включають пероральні форми, такі як таблетки, желатинові капсули, пігулки, порошки, гранули, жувальні гумки та пероральні розчини або суспензії, сублінгвальні та трансбукальні форми введення, аерозолі, імплантати, місцеві, трансдермальні, підшкірні, внутрішньом'язові, внутрішньовенні, інтраназальні або внутрішньоочні форми введення та ректальні форми введення. «Фармацевтично прийнятна сіль» означає відносно нетоксичні органічні та неорганічні солі кислот та основ, заявлених у цьому винаході. Ці солі можуть бути отримані in situ в процесі синтезу, виділення або очищення сполук або приготовлені спеціально. Зокрема, солі основ можуть бути отримані спеціально, виходячи з очищеної вільної основи заявленої сполуки та відповідної органічної або неорганічної кислоти. Прикладами одержаних таким чином солей є гідрохлорид, гідробромид, сульфати, бісульфат, фосфати, нітрати, ацетати, оксалати, валеріати, олеати, пальмітати, стеарати, лаурати, борати, бензоати, лактати, тозілати, цитрати, малеати, фумарати, сукцінати, тартрати, мезилати, малонати, саліцилати, пропіонати, етансульфонати, бензолсульфонати, сульфамати та до них подібні. (Детальний опис властивостей таких солей дано у Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19.). Солі заявлених кислот також можуть бути спеціально одержані реакцією очищеної кислоти з відповідною основою, при цьому можуть бути синтезовані солі металів та амінів. До металевих відносяться солі натрію, калія, кальцію, барію, цинку, магнію, літію та алюмінію, кращими з яких є солі натрію та калію. Відповідними неорганічними основами, з яких можуть 6 UA 101643 C2 5 10 15 20 25 30 бути одержані солі металів є гідроксид, карбонат, бікарбонат та гідрид натрію, гідроксид та бікарбонат калію, поташ, гідроксид літію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію, гідроксид цинку. Як органічні основи, з яких можуть бути одержані солі заявлених кислот, вибрані аміни та амінокислоти, що володіють достатньою основністю, щоб утворити стійку сіль, і придатні для використання в медичних цілях (зокрема, вони повинні володіти низькою токсичністю). До таких амінів відносяться аміак, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, диетиламін, триетиламін, бензиламін, дибензиламін, дициклогексиламін, піперазин, етилпіперидин, трис(гідроксиметил)амінометан та подібні до них. Крім того, для солеутворення можуть бути використані гідроокисі тетраалкіламонія, наприклад, такі як, холін, тетраметиламоній, тетраетиламоній та подібні до них. Як амінокислоти можуть бути використані основні амінокислоти - лізин, орнітин та аргінін. «Циклоалкіл» означає неароматичну моно- або поліциклічну систему, що містить від 3 до 10 атомів вуглецю. Циклоалкіл може мати один або декілька «замісників циклічної системи», які можуть бути однаковими або різними. Представниками циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалін, норборніл, адамант-1-іл і т. ін. Циклоалкіл може бути анелований з ароматичним циклом або гетероциклом. Кращими «замісниками циклічної a a системи» є алкіл, аралкокси, гідрокси або Rk Rk+1 N, значення яких визначено в даному розділі. «Шизофренія» означає всі відомі типи, форми і варіанти захворювання, у тому числі: просту, гебефреничну, параноїчну, гіпертоксичну (фебрильну), кататонічну, шизоафективну, залишкову або недиференційовану шизофренію та/або форми шизофренії, визначені в класифікації Американської психіатричної асоціації (American Psychiatric Association; in: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV Edition, Washington D.C. 2000), або у Міжнародній класифікації (International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems), або будь-які інші відомі форми. Метою даного винаходу є створення нових 3-арилсульфоніл-піразоло[1,5-a]піримідинів, нових антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів, нових лікарських основ і фармацевтичних композицій, що містять лікарські основи у вигляді зазначених сполук, а також до нових лікарських засобів і способів лікування і попередження розвитку різних захворювань центральної нервової системи, у тому числі когнітивних і нейродегенеративних захворювань. Поставлена мета досягається заміщеними 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідинами загальної формули 1 і заміщеними 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідинами загальної формули 2, R2 R2 NH NH O S N O N N n O S N R3 O N R1 R3 N R1 n 1 2 1 35 40 де: R є атом водню або С1-С3 алкіл; 2 R є С1-С3 алкіл; 3 R є атом водню, один або два необов'язково однакових атома галогену, С 1-С3 алкіл або необов'язково заміщений С1-С3 алкілом гідроксил; n є ціле число 1, 2 або 3. Найкращими антагоністами серотонінових 5-НТ6 рецепторів є 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-7,8-дигідро-6Н-циклопента[е]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 1.1, 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідро-циклогексано[е]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 1.2 і 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-7,8,9,10-тетрагідро-6Нциклогепта[е]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 1.3, 7 UA 101643 C2 R2 R2 NH NH O S N R3 S 1 5 10 15 2 S R3 O N N R3 N R1 1.1 O N O N N R1 NH O N O N R2 R1 1.2 1.3 3 де: R , R і R мають вищевказане значення. Найкращими антагоністами серотонінових 5-НТ6 рецепторів є 2-метиламіно-3фенілсульфоніл-7,8-дигідро-6Н-циклопента[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.1(1), 2-метиламіно-3-(3хлорфенілсульфоніл)-7,8-дигідро-6Н-циклопента[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.1(2), 5-метил-2метиламіно-3-фенілсульфоніл-7,8-дигідро-6Н-циклопента[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.1(3), 5метил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-7,8-дигідро-6Н-циклопента[е]пиразоло[1,5a]піримідин 1.1(4), 2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.2(1), 2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.2(2), 5-метил-2-метиламіно-3фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.2(3), 5-метил-2метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5a]піримідин 1.2(4), 5-метил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.2(5), 5-метил-2-метиламіно-3-(3-хлор-4фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідро-циклогексано[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.2(6), 2метиламіно-3-фенілсульфоніл-7,8,9,10-тетрагідро-6Н-циклогепта[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.3(1) і 2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-7,8,9,10-тетрагідро-6Нциклогепта[е]піразоло[1,5-a]піримідин 1.3(2). H 3C H 3C NH O S N S O N N 1.1(2) H 3C H 3C NH O S S N O N S N CH 3 CH 3 1.1(3) S O N N 1.2(2) 1.1(4) H 3C NH O S N O N N 1.2(1) Cl N 1.2(3) 8 Cl O N N O N O N O N H 3C NH NH O N N 1.1(1) 20 Cl H 3C NH O N O N H 3C NH CH 3 NH O S N O N N CH 3 1.2(4) F UA 101643 C2 H 3C H 3C NH NH O S N Cl O N F O S N N NH O S N O N H NH 2 O + Na NH O S N O N 4 O N n 35 NH O S N O N + R1 R3 N R1 n 1, 1.1, 1.2, 1.3 n 2 R3 O 5 1 R2 R2 n R3 3 30 1.3(2) Предметом даного винаходу є спосіб одержування заміщених 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідинів загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 і заміщених 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідинів загальної формули 2 взаємодією 3-аміно-4-арилсульфоніл-2Н-піразолів загальної формули 3 з відповідними β-дикарбонільними сполуками загальної формули 4 або їх похідними загальної формули 5 з подальшим виділенням або поділянням продуктів реакції загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3, 2 за схемою, що наведена нижче. R2 25 N 1.3(1) R1 20 Cl O N N 1.2(6) O 15 S N O N O CH 3 1.2(5) 10 NH O S N CH 3 H 3C NH N Cl O N 5 H 3C 3 2 де: R , R , R і n мають вищевказане значення. Метою даного винаходу є створення нових «молекулярних інструментів» для вивчання особливостей фізіологічно активних сполук, що мають властивість інгібувати серотонінові 5-НТ6 рецептори. Поставлена мета досягається антагоністами серотонінових 5-НТ6 рецепторів, що являють собою заміщені 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 і заміщені 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 2. Предметом даного винаходу є також лікарська основа для фармацевтичних композицій і лікарських засобів, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2. Предметом даного винаходу є також фармацевтична композиція для лікування і попередження розвитку різних станів і захворювань ЦНС людей і теплокровних тварин, що містить фармацевтично ефективну кількість нової лікарської основи, що являє собою принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2. Фармацевтична композиція може уключати фармацевтично прийнятні ексципієнти. За фармацевтично прийнятними ексципієнтами мають на увазі розріджувачі, допоміжні агенти та/або носії, що застосовуються в сфері фармацевтики. Фармацевтична композиція поряд з лікарською основою за даним винаходом може уключати та інші активні сполуки, за умовою, що вони не викликають небажаних ефектів, наприклад, алергічних реакцій. При необхідності використання фармацевтичних композицій за даним винаходом в клінічній практиці вони можуть змішуватися для виготовлення різноманітних форм, при цьому вони можуть уключати до свого складу традиційні фармацевтичні носії; наприклад, пероральні форми (такі, як таблетки, желатинові капсули, пігулки, розчини або суспензії); форми для ін'єкцій (такі, як розчини або суспензії для ін'єкцій, або сухий порошок для ін'єкцій, який вимагає 9 UA 101643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лише додати води для ін'єкцій перед використанням); місцеві форми (такі, як мазі або розчини). Носії, що використовуються в фармацевтичних композиціях за даним винаходом, являють собою носії, які застосовуються у сфері фармацевтики для одержання поширених форм, у тому числі: у пероральних формах використовуються речовини, що сполучують, агенти, що змазують, дезінтегратори, розчинники, розріджувачі, стабілізатори, агенти, що суспендують, безбарвні агенти, коригенти смаку; у формах для ін'єкцій використовуються антисептичні агенти, солюбілізатори, стабілізатори; у місцевих формах використовуються основи, розріджувачі, змащувальні агенти, антисептичні агенти. Предметом даного винаходу є також спосіб одержування нової фармацевтичної композиції змішенням з інертним наповнювачем та/або розріджувачем лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2. Предметом даного винаходу є лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики і лікування когнітивних розладів і нейродегенеративних захворювань, патогенез яких пов'язаний з 5-HT6 рецепторами, що містить фармацевтично ефективну кількість лікарської основи, що являє собою принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу. Найкращим є лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, що містить фармацевтично ефективну кількість лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу. Предметом даного винаходу є також лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін’єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики і лікування психічних розладів і шизофренії, що містить фармацевтично ефективну кількість лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу. Найкращим є лікарський засіб (анксіолитик або транквілізатор) для профілактики і лікування тривожних розладів, що містить фармацевтично ефективну кількість лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу. Найкращим є лікарський засіб (ноотропік) для профілактики та лікування гіперкінетичних розладів, зокрема для поліпшення розумових здібностей, що містить фармацевтично ефективну кількість лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу. Предметом даного винаходу є також лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін’єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, для профілактики і лікування ожиріння, що містить фармацевтично ефективну кількість лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу. Предметом даного винаходу є також терапевтичний коктейль для профілактики і лікування різних захворювань ЦНС, патогенез яких пов'язаний з 5-HT6 рецепторами у тварин і людей, що уключає лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, що містить фармацевтично ефективну кількість лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу. 10 UA 101643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Предметом даного винаходу є також терапевтичний коктейль для профілактики і лікування невралгічних розладів, нейродегенеративних та когнетівних захворювань у тварин і людей, у тому числі для профілактики та лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, психічних розладів і шизофренії, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризма, бічного аміотрофічного склерозу, ожиріння та інсульту, що уключає лікарський засіб у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку, що містить фармацевтично ефективну кількість лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу. Терапевтичні коктейлі для профілактики і лікування невралгічних розладів, нейродегенеративних та когнетівних захворювань у тварин і людей, у тому числі для профілактики та лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, психічних розладів і шизофренії, гіпоксії-ішемії, гіпоглікемії, судорожних станів, мозкових травм, латиризма, бічного аміотрофічного склерозу, ожиріння та інсульту, поряд з лікарськими засобами за даним винаходом, можуть містити інші лікарські засоби, такі як: нестероїдні протизапальні препарати (Ортофен, Індометацин, Ібупрофен і т. ін.); інгібітори ацетилхолінестерази (Такрин, Амірідін, Фізостигмін, Арісепт, Phenserine і т. ін.); естрогени (наприклад, Естрадіол); антагоністи NMDA-рецепторів (наприклад, Мемантін, Neramexane); ноотропні препарати (наприклад, Пірацетам, Фенібут і т. ін.); модулятори АМРА рецепторів (наприклад, Ampalex); антагоністи канабіноїдних рецепторів СВ-1 (наприклад, Rimonabant); інгібітори моноамінооксидази МАО-В та/або МАО-А (наприклад, Rasagiline); антиамілоїдогенні препарати (наприклад, Tramiprosate); речовини, що знижують нейротоксичність бета-амілоїда (наприклад, індол-3-пропіонова кислота); інгібітори гамма- та/або бета-секретази; агоністи мускаринових рецепторів М1 (наприклад, Cevimeline); хелатори металів (наприклад, Clioquinol); антагоністи GABA(В) рецепторів (наприклад, CGP-36742); моноклональні антитіла (наприклад, Bapineuzumab); антиоксиданти; нейротрофічні агенти (наприклад, Церебролізин); антидепресанти (наприклад, Іміпрамін, Сертралін і т. ін.) та інші. Терапевтичний коктейль для пониження надлишкової ваги та лікування ожиріння поряд з лікарськими засобами за даним винаходом уключає інші лікарські засоби, такі як анорексичні препарати (наприклад, Фепранон, Дезопімон, Мазіндол), гормональні препарати (наприклад, Тиреоїдин), гіполіпідимічні засоби, такі як фибрати (наприклад, Фенофибрат), статини (наприклад, Ловастатин, Симвастатин, Правастатин і Пробукол), а також гіпоглікемічні препарати (сульфонілсечовини - наприклад, Бутамід, Глібенкламід; бігуаніди - наприклад, Буформін, Метморфін) та препарати з іншим механізмом дії, такі як, антагоністи канабіноїдних СВ-1 рецепторів (Rimonabant), інгібітори зворотного захоплення норепінефрину та серотоніну (Sibutramine), інгібітори ферментів синтезу жирних кислот (Orlistat) та інші, поряд з антиоксидантами, харчовими добавками і т. д. Відповідно до даного винаходу спосіб профілактики і лікування різних захворювань, патогенез яких пов'язаний з 5-HT6 рецепторами у тварин і людей, полягає у введенні лікарського засобу у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, що містить як активний інгредієнт лікарську основу, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, у фармацевтично ефективній кількості, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу. Лікарські засоби можуть вводитися перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньочеревно або місцево). Клінічне дозування фармацевтичної композиції або лікарського засобу у пацієнтів може коригуватися у залежності від терапевтичної ефективності та біодоступності активних інгредієнтів в організмі, швидкості їх обміну та виведення з організму, а також залежно від віку, статі та стадії захворювання пацієнта, при цьому добова доза у дорослих звичайно становить 10  500 мг, переважно 50  300 мг. Тому під час приготування фармацевтичних композицій за цим винаходом у вигляді одиниць дозування необхідно враховувати вищеназване ефективне дозування, при цьому кожна одиниця дозування препарату повинна містити 10  500 мг лікарської основи, що являє собою, принаймні, один 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-циклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 або 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідин загальної формули 2, або фармацевтичну композицію, що містить цю лікарську основу, переважно 50  300 мг. Відповідно до вказівок лікаря або фармацевта дані препарати можуть прийматися декілька разів протягом певних проміжків часу 11 UA 101643 C2 5 10 15 (переважно - от одного до шести разів). Кращий варіант застосування винаходу Приклади, що наведені нижче, демонструють, але не обмежують даний винахід. Приклад 1. Загальний спосіб одержування заміщених 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідинів загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 і 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідинів загальної формули 2. Перемішують 0.005 мол амінопіразола 3 і 0.0055 мол відповідної β-дикарбонільної сполуки загальної формули 4 або її похідного загальної формули 5 у 5 мл оцтової кислоти або іншого відповідного розчинника протягом 4-12 годин. Осад, що випав, фільтрують, промивають метанолом і водою. У разі потреби продукт піддають перекристалізації з відповідного розчинника, або хроматографічної очистці, або хроматографічному поділянню. У таблиці 2 наведено деякі приклади нових 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідинів загальної формули 1, 1.1, 1.2, 1.3 і 2-алкіламіно-3арилсульфоніл-циклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідинів загальної формули 2, дані їх LCMS аналізів і ЯМР спектрів. Таблиця 2 Антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів - 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 1 і 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 2 № H 3C NH Спектр ЯМР 328.40 329 (ДМСО-D6, 400 МГц)  8,44 (с, 1Н), 8,00 (м, 2Н), 7,56 (м, 3Н), 6,43 (к, J = 4,8 Гц, 1Н), 3,17 (т, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,96 (т, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,92 (д, J = 4,8 Гц, 3Н), 2,15 (п, J = 7,6 Гц, 2Н). 362.84 363 O S N 1.1(1) LCMS, m/z (M+1) Мол. вага Формула O N N H 3C NH O S N 1.1(2) O N Cl N H 3C NH O S N 1.1(3) O N 342.42 343 N CH 3 12 (CDCl3): 8.14 (d, J=8 Hz, 2H); 7.37-7.52 (m, 3H); 6.01 (br.q, J=4.5Hz, 1H); 3.22 (t, J=7.6 Hz, 2H); 3.02 (d, J=4.5Hz, 3H): 2.93 (t, J=7.3Hz, 2H); 2.51 (s, 3H); 2.18-2.28 (m,2H). UA 101643 C2 Таблиця 2 Антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів - 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 1 і 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 2 № H 3C NH LCMS, m/z (M+1) 376.87 377 Спектр ЯМР O S N 1.1(4) Мол. вага Формула O N Cl N CH 3 H 3C NH O S N 1.2(1) O N 342.42 343 376.87 377 356.45 357 N H 3C NH O S N 1.2(2) O N Cl N H 3C NH O S N 1.2(3) O N N CH 3 13 (ДМСО-D6, 400 МГц)  8,32 (с, 1Н), 7,99 (д, J = 8 Гц, 2Н), 7,59 (т, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,54 (т, J = 7,6 Гц, 2Н), 6,37 (к, J = 4,8 Гц, 1Н), 2,93 (м, 5Н), 2,7 (т, J = 6 Гц, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,73 (м, 2Н). UA 101643 C2 Таблиця 2 Антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів - 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 1 і 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 2 № H 3C NH LCMS, m/z (M+1) 374.44 375 390.89 391 408.89 409 356.45 357 390.89 391 O S N 1.2(4) Мол. вага Формула O N F N CH 3 H3 C 1.2(5) NH O S N O N Cl N CH3 H3 C 1.2(6) NH O S N O N F Cl N CH3 H3 C 1.3(1) NH O S N O N N H3 C 1.3(2) NH O S N O N Cl N 14 Спектр ЯМР UA 101643 C2 Таблиця 2 Антагоністи серотонінових 5-НТ6 рецепторів - 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 1 і 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-a]піримідини загальної формули 2 № Формула LCMS, m/z (M+1) Спектр ЯМР 342.42 343 (ДМСО-D6, 400 МГц)  8,71 (с, 1Н), 8,00 (д, J = 6,8 Гц, 2Н), 7,57 (м, 3Н), 6,32 (к, J = 4,8 Гц, 1Н), 2,87 (м, 5Н), 2,69 (т, J = 6,4 Гц, 2Н), 2,53 (с, 3Н), 1,82 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н). 356.45 357 Мол. вага H3 C NH O S N O N 2(1) N H3 C 2(2) 5 10 NH O S N O N H3 C N Приклад 2. Визначення антагоністичної активності сполук загальної формули 1 і 2 стосовно 5-НТ6 рецепторів. Речовини загальної формули 1 і 2 були випробувані на їх здатність перешкоджати активації 5-HT6 рецепторів серотоніном. Використовували клітини НЕК 293 (клітини нирки людського ембріона) з штучно експресованим рецептором 5-HT6, активація якого серотоніном призводить до підвищення концентрації внутрішньоклітинного цАМФ. Зміст внутрішньоклітинного цАМФ визначали за допомогою реагентного набору LANCE cAMP (PerkinElmer), за методикою, описаною виробником набору [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/ MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf]. Ефективність сполук оцінювали за їх здатністю знижувати вміст внутрішньоклітинного цАМФ, індукованого серотоніном. В таблиці 3 наведено значення IC50 антагоністів загальної формули 1 і 2 в умовах функціонального есею інгібування серотонінових 5-НТ6 рецепторів, що свідчать про їх помірну або високу антагоністичну активність. 15 Таблиця 3 Значення IC50 антагоністів загальної формули 1 і 2 в умовах функціонального есею інгібування серотонінових 5-НТ6 рецепторів Антагоністи загальної формули 1 і 2 1.1(1) 1.1(3) 1.2(1) 2(1) 2(2) 20 IC50, nM 4.8 7.0 4.4 7.5 15.5 Приклад 3. Визначення активності антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів загальної формули 1 і 2 в умовах конкурентного зв'язування з серотоніновими 5-HT6 рецепторів. Для проведення скринінгу речовин на їх потенційну здатність взаємодіяти з серотоніновим рецептором 5-HT6 використовували метод радіолігандного зв'язування. Для цього готували мембранні препарати з клітин HeLa, що експресують рекомбінантний людський 5-HT6 рецептор, 15 UA 101643 C2 5 10 15 20 шляхом гомогенізування рекомбінантних клітин в скляному гомогенізаторі з наступним відділенням плазматичних мембран від ядер, мітохондрій і клітинних уламків за допомогою диференційного центрифугування. Визначення зв'язування досліджуваних сполук з 5-HT6 рецептором проводили згідно з методикою, що описана у [Monsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP, Hamblin MW and Sibley DR, Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol Pharmacol. 43:320-327, 1993]. У бажаному виконанні, мембранні 3 препарати інкубували з міченим лігандом (1.5 nM [ H] Lysergic acid diethylamide) без та у присутності досліджуваних сполук протягом 120 хвилин при 37°С в середовищі, що складається з 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 2 mM Ascorbic Acid, 0.001% BSA. Зразки після інкубації фільтрували під вакуумом на скло-мікроволоконних фільтрах G/F (Millipor, USA), фільтри тричі промивали холодним розчином середовища і вимірювали радіоактивність за допомогою сцинтиляційного лічильника MicroBeta 340 (PerkinElmer, USA). Неспецифічне зв'язування, яке становило 30% від загального зв'язування, визначали інкубацією мембранних препаратів з радіолігандом у наявності 5 µМ Serotonin (5-HT). Як позитивний контроль використовували Methiothepin. Зв'язування сполук, що тестують, з рецептором визначали за їх здатністю витискувати радіоактивний ліганд і виражали у відсотках витиснення. Відсоток витиснення визначався за отакою формулою: TA  CA %I  * 100 TA  NA , де ТА - це загальна радіоактивність у наявності тільки радіоактивного ліганда, СА - це радіоактивність у наявності радіоліганда і сполуки, що тестують, та NA - це радіоактивність у наявності радіоліганда і серотоніна (5 µМ). У таблиці 4 наведено результати випробувань деяких антагоністів серотонінових 5-НТ6 рецепторів загальної формули 1 і 2 в умовах конкурентного зв'язування з серотоніновими 5-HT6 рецепторами, що свідчить про їх високу активність щодо серотонінових 5-НТ6 рецепторам. 25 Таблиця 4 Значення IC50 антагоністів загальної формули 1 і 2 в умовах конкурентного есею інгібування серотонінових 5-НТ6 рецепторів Антагоністи загальної формули 1 і 2 1.1(1) 1.1(3) 1.2(1) 1.2(3) 2(1) 2(2) 30 35 40 45 IC50, nM 0.157 0.436 0.241 1.05 1.07 0.551 Ki, nM 0.073 0.202 0.112 0.49 0.499 0.256 Дані, що наведені у таблицях 3 і 4, дані свідчать про можливість сполук загальної формули 1 і 2 використовуватися як «Молекулярні інструменти» для вивчання особливостей фізіологічно активних сполук, що мають властивість інгібувати серотонінові 5-НТ6 рецептори, та як лікарські основи для фармацевтичних композицій і лікарських засобів. Приклад 4. Одержання лікарського препарату у формі таблеток. Змішують 1600 мг крохмалю, 1600 мг подрібненої лактози, 400 мг тальку і 1000 мг сполуки 1.1(1) та спресовують у брусок. Одержаний брусок подрібнюють у гранули і просіюють через сита, збираючи гранули розміром 14-16 меш. Одержані гранули таблетують у відповідну форму таблетки вагою 560 мг кожна. Приклад 5. Одержання лікарського препарату у формі капсул. Ретельно змішують сполуку 1.1(1) з порошком лактози у співвідношенні 2:1. Одержану порошкувату суміш упаковують по 300 мг у желатинові капсули відповідного розміру. Приклад 6. Одержання лікарського препарату у формі ін'єкційних композицій для внутрішньом'язових, внутрішньочеревні або підшкірних ін'єкцій. Змішують 500 мг сполуки 1.1(1) з 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропіленгликолю і 100 мл ін'єкційної води. Одержаний розчин фільтрують і розміщують по 1 мл в ампули, які залютовувають. Приклад 7. Ноотропна дія (поліпшення пам'яті порушеної скополаміном) сполук загальної формули 1 у тесті «Пасивне уникнення мишей у човникової камері». Використовувалася човникова камера (Ugo Basile, Італія), яка складалася з двох відсіків. Всі стінки одного з відсіків були непрозорими, а другий відсік мав прозору кришку. Відсіки 16 UA 101643 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 з'єднувалися отвором, який міг зачинятися вертикальними дверцятами. Підлога складалася з поперечних металевих прутів, на які могли подаватися імпульси постійного струму. Експерименти були проведені на дорослих самцях мишей лінії BALB/c вагою 20-24 г. У перший день досліду за 30 хвилин до навчання мишам внутрішньочеревно вводили фізіологічний розчин, скополамін (0,3 мг/кг) або скополамін у поєднанні з активною основою 1.1(1). У кожній групі використовувалося не менше 8 тварин. Тварин поміщали в світлий відсік і реєстрували латентний період першого заходу в темну камеру. При цьому дверцята між відсіками зачиняли, і тварина протягом 3 секунд отримувала покарання струмом 0,6 мА. Після цього тварину повертали в житлову клітку. Через 22-24 години тварину знову поміщали в світлий відсік човникової камери і реєстрували латентний період першого заходу в темний відсік, загальний час перебування у світлому відсіку і число заходів в темний відсік. Тривалість спостереження становила 5 хвилин. Експеримент проводили в світлий час доби в ізольованому лабораторному приміщенні з використанням "білого шуму" інтенсивністю близько 70 дБ над порогом чутності людини. Скополамін викликає порушення навчання (пам'яті), яке виявляється у вигляді збільшення латентного періоду 1-го заходу в темний відсік, збільшення часу перебування у світлому відсіку та зменшення числа заходів у темний відсік. Здатність активної основи 1.1(1) поліпшувати навчання, порушене скополаміном, розглядається як свідчення наявності у неї ноотропної дії. Отримані результати свідчать про здатність активної основи 1.1(1) надавати ноотропну дію. Приклад 8. Ноотропна дія (поліпшення пам'яті порушеної МК-801) сполук загальної формули 1 у тесті «Пасивне уникнення мишей в човникової камері». Експеримент проводили, як у прикладі 7. У перший день досліду за 30 хвилин до навчання мишам внутрішньочеревно вводили фізіологічний розчин МК-801 (0,1 мг/кг). Паралельно незалежним групам мишей до навчання внутрішньочеревно вводили фізіологічний розчин МК-801 у поєднанні з активною основою 1.1(1). Отримані результати свідчать про здатність сполуки 1.1(1) надавати ноотропну дію. Приклад 9. Анксіолітична (що транквілізує) дія сполук загальної формули 1 у тесті «Поведінка мишей в піднесеному хрестоподібнім лабіринті». Довжина рукавів лабіринту складає 30 см, ширина 5 см, висота стінок 15 см. Два протилежних рукави є закрити з боків та торців прозорими стінками, два інших - освітлені та відкриті. Мишу поміщали в центр лабіринту, протягом 5 хвилин реєстрували число заходів у відкриті та закриті рукави і час, проведений тваринами у відкритих та закритих рукавах. За цими даними обчислювали індекси переваги відкритих рукавів як відношення числа заходів у відкриті рукави, а також часу перебування у відкритих рукавах, до загального числа входів в усі рукава і часу перебування в них. У нормі тварини уникають відкритих рукавів (індекс їх переваги становить 0,2-0,3). Речовини з анксіолітичною активністю (активністю, що транквілізує) збільшують цей показник до 0,5-0,6 і більше, а також зменшують число дефекацій, не змінюючи загальну рухову активність (загальна кількість заходів в рукави). Отримані результати свідчать про те, що сполука 1.1(1) виявляє анксіолітичну (що транквілізує) активність, яку можна порівняти з Буспіроном і Лоразепамом. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 1. Сполука, що являє собою 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5а]піримідин загальної формули 1 та 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]тразоло[1,5а]піримідин загальної формули 2: R R 2 NH O O R 3 R R O N N R S N S N 50 NH O N n 2 1 3 N 1 , n , 1 2 1 де: R є атом водню або С1-С3 алкіл; 2 R є С1-С3 алкіл; 3 R є атом водню, один або два необов'язково однакових атоми галогену, С 1-С3 алкіл або 17 UA 101643 C2 5 необов'язково заміщений С1-С3 алкілом гідроксил; n є ціле число 1, 2 або 3. 2. Сполука за п. 1, що являє собою 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл-7,8-дигідро-6Нциклопента[е]піразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1.1, 2-алкіламіно-3-арилсульфоніл6,7,8,9-тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1.2, та 2алкіламіно-3-арилсульфоніл-7,8,9,10-тетрагідро-6Н-циклогепта[е]піразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1.3: R 2 R NH S R R 15 20 S 3 NH R 3 S R , R O N 3 N N 1 O N O N N 2 O N O N 10 NH O N R 2 1 R , 1 , 1.1 1.2 1.3 1 2 3 де: R , R і R мають вищевказане значення. 3. Сполука за п. 2, що вибрана з групи, яка включає 2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-7,8дигідро-6Н-циклопента[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(1), 2-метиламіно-3-(3хлорфенілсульфоніл)-7,8-дигідро-6Н-циклопента[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(2), 5-метил-2метиламіно-3-фенілсульфоніл-7,8-дигідро-6Н-циклопента[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.1(3), 5метил-2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)-7,8-дигідро-6Н-циклопента[е]піразоло[1,5а]піримідин 1.1(4), 2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.2(1), 2-метиламіно-3-(3хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.2(2), 5-метил2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-6,7,8,9-тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.2(3), 5-метил-2-метиламіно-3-(3-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.2(4), 5-метил-2-метиламіно-3-(3хлорфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.2(5), 5-метил2-метиламіно-3-(3-хлор-4-фторфенілсульфоніл)-6,7,8,9-тетрагідроциклогексано[е]піразоло[1,5а]піримідин 1.2(6), 2-метиламіно-3-фенілсульфоніл-7,8,9,10-тетрагідро-6Нциклогепта[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.3(1), та 2-метиламіно-3-(3-хлорфенілсульфоніл)7,8,9,10-тетрагідро-6Н-циклогепта[е]піразоло[1,5-а]піримідин 1.3(2), H3C H3C H3C NH NH O S N S O N N N 1.1(1) 1.1(2) S N S O N H3 C S N O N N Cl O N N CH3 S CH3 S S O N Cl N N 18 , O N O N , NH O N Cl N , H3C NH F O CH3 , 1.2(4) H3 C NH F O N 1.2(3) O S N CH3 , H3 C NH O N 1.2(2) , O N N , 1.2(1) NH O S N N H3C NH N Cl CH3 , 1.1(4) O N O N N CH3 H3C NH O Cl O N 1.1(3) H3 C NH S N , O N O N , H3 C S N Cl NH O O N O N H3 C NH , . UA 101643 C2 5 10 15 20 25 30 1.2(5) 1.2(6) 1.3(1) 1.3(2) 4. Застосування сполуки загальної формули 1 або 2 за будь-яким з пунктів 1-3 для вивчання особливостей фізіологічно активних сполук, які мають властивість інгібувати серотонінові 5-НТ6 рецептори. 5. Лікарська основа, яка має властивість антагоніста серотонінових 5-НТ6 рецепторів, що являє собою принаймні один 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[е]піразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 1 або 2-алкіламіно-3-арилсульфонілциклоалкано[d]піразоло[1,5-а]піримідин загальної формули 2 за будь-яким з пунктів 1-3 для фармацевтичних композицій і лікарських засобів. 6. Фармацевтична композиція, що взаємодіє із серотоніновими 5-НТ6 рецепторами, призначена для лікування і попередження розвитку різних станів і захворювань ЦНС людей і теплокровних тварин, що містить сполуку загальної формули 1 або 2 за будь-яким з пунктів 1-3 у фармацевтично ефективній кількості та інертний наповнювач або розчинник. 7. Фармацевтична композиція за п. 6, у формі таблеток, капсул або ін'єкцій, поміщених у фармацевтично прийнятну упаковку. 8. Фармацевтична композиція за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона. 9. Фармацевтична композиція за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування психічних розладів і шизофренії. 10. Фармацевтична композиція (анксіолітик) за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування тривожних розладів. 11. Фармацевтична композиція (ноотропік) за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування гіперкінетичних розладів, зокрема для поліпшення розумових здібностей. 12. Фармацевтична композиція за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування когнітивних розладів і нейродегенеративних захворювань. 13. Фармацевтична композиція за п. 6 або п. 7 для профілактики і лікування ожиріння. 14. Спосіб профілактики і лікування різних захворювань центральної нервової системи, патогенез яких пов'язаний з 5-НТ6 рецепторами, у людей і теплокровних тварин, за яким людині або теплокровній тварині вводять лікарську основу за п. 5 або фармацевтичну композицію за будь-яким з пунктів 6-13. 15. Спосіб за п. 14, де захворюваннями, патогенез яких пов'язаний зі серотоніновими 5-НТб, є невралгічні розлади, нейродегенеративні й когнітивні захворювання, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, психічні розлади, шизофренія, гіпоксія-ішемія, гіпоглікемія, судорожні стани, мозкові травми, латиризм, бічний аміотрофічний склероз, ожиріння та інсульт. 35 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 19