Антагоністи рецепторів p2x7 і їх застосування, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб їх одержання (варіанти)

1. Сполука формули (ІА) 2 (19) 1 3 83659 одна з Y або Z є нітрогеном, а інша є групою CR3, де R3 - гр упа формули (ІІА): X1 * s R9 R10 (IIA) , в якій X1 репрезентує атом оксигену або сульфуру або групу >N-R11, де R11 є гідрогеном або С 15алкільною групою, яка може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену або С 1-6алкокси; s дорівнює 0 або 1; R9 репрезентує зв'язок або С 1-5алкіленову гр упу, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену і С1-С6алкокси; R10 репрезентує гідроген, гідроксил, карбоксил, C(O)OR 20, -NR21R22 , -C(O)NOH або гр упу -WR 23 ; або R10 репрезентує 4-9-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, будь-яке з яких може включати місточкові групи, причому карбоциклічне і гетероциклічне кільця можуть бути, як варіант, заміщені щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу, =O, карбоксилу, ціано, С1-С6алкілу, С1-С6гідроксіалкілу, груп –W'R24, C(O)NOH, -(CH2)tNR25R26; -(CH2)tC(O)NR27R28 , (CH2)tR29, -(CH2)tNR30C(O)R31, -S(O)rR32, 33 34 35 36 37 NR SO2R , NR C(O)NR S(O)rR , S(O)r(CH2)tNR38R39, -NR40S(O)rNR41R42, S(O)r(CH2)tC(O)OR 43 або -M(CH2)tC(O)OR 44 , де М репрезентує зв'язок, О або груп у >NR45; t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; r дорівнює 0, 1 або 2; R21 і R22 незалежно вибрані з гідрогену, С2С1-6алкілкарбонілу, -SO2R46 , 7алкенілу, 47 C(O)NHSO2R , 3-8-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, які можуть бути , як варіант, заміщені щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу і карбоксилу, або R21 і R22 можуть незалежно репрезентувати С 17алкільну групу, яка, як варіант, може бути заміщена щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, карбоксилу, гідроксилу, NH(CH2)2-4OH, С1-6алкокси, С1-6алкілтіо, С1-NR48R 49, -C(O)NR 50R51, 6алкоксикарбонілу, NR52C(O)R53, -NR 54SO 2R55 і -NR67C(O)NR68SO 2R56 ; W і W' незалежно репрезентують зв'язок, О, S(O)p, -NR57C(O)-, -C(O)NR58-, -SO2NR59 , -NR60SO2-, >NR61, С1-6алкілен або групи -O(CH2)1-6, S(O)р(CH2)1-6-, NR62(CH2)1-6-, -(СН2)1-3 О(СН2)1-3-, (СН2)1-3S(O)р(CH2)1- 3-, (CH2)1-3NR63(CH2)1-3-, -(CH2) 164 65 3NR C(O)(CH 2)0-3-, -(CH 2)1-3C(O)NR (CH 2)0- 3- або 66 S(O)p(CH2)1-6NR -; p дорівнює 0, 1 або 2; R23 і R24 незалежно репрезентують 3-10-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце з 1-5 гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфур у, причому кожне з кілець може бути, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, =O, =S, нітро, ціано, аміно, галогену, -SO 2С1-6алкільної, С1С1-6алкоксикарбонільної, С16алкілкарбонільної, 6алкіламіно, ді-С 1-6алкіламіно і С 1-6алкільної груп, причому С1-6алкільна група може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з галогену і гідроксилу; 4 R7, R8, R 12, R13 , R14 , R15, R16, R17, R 18 і R19 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або С 16алкільну групу, як варіант, заміщену щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену і С1-6алкокси, або будь-які з R7 і R8, R14 і R15, R16 і R17 разом з атомом нітрогену, до якого вони обидві приєднані, можуть утворювати 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце; R20, R34 , R37, R46, R47, R54, R55 , R56, R57, R58 , R59, R60, R61, R62, R63 , R64, R65 , R66, R67 і R68 кожна незалежно репрезентує гідроген або С1-6алкільну гр упу, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з галогену і гідроксилу; R25, R26 , R27, R28, R30, R31, R32 , R33, R35, R36 , R38, R39, R40, R41, R42 , R43, R44 , R45, R48 R49, R50 , R51 R52 і R53 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або С1-6алкільну, С2-6гідроксіалкільну або С 325 і R26, R27 і 8циклоалкільну гр упу, або будь-які з R 28 38 39 41 42 48 49 50 51 R , R і R , R і R , R і R , R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони обидві приєднані, можуть утворювати 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце; R29 є арилом. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Y є нітрогеном, a Z є гр упою CR3. 3. Сполука за п.1 або 2, яка відрізняється тим, що R2 репрезентує 4-9-членну циклоалкільну кільцеву систему, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, -S(О)fС1- 6алкілу та С1-6алкільної групи. 4. Сполука за будь-яким з пп.1-3, яка відрізняється тим, що R2 репрезентує циклопентильне або циклогексильне кільце, як варіант, заміщене С14алкільною групою. 5. Сполука за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що у формулі (IIА) s = 0; R9 репрезентує зв'язок; і R10 репрезентує, як варіант, заміщене 49-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце. 6. Сполука за п.5, яка відрізняється тим, що у формулі (IIА) s = 0; R9 репрезентує зв'язок; a R10 репрезентує піролідинільну, піперидинільну, піперазинільну або гомопіперидинільну групу, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, ціано, карбоксилу, метилу, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2OH, СН2С(О)ОН, -NHCH2C(O)OH, -NHCH2CH2C(O)OH, CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -SO2CH2CH2OH, N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3, -NHSO2CF3, NHC(O)NHSO2CH3. 7. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняється тим, що у формулі (IIА) R9 репрезентує С15алкіленову груп у, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним гідроксилом; a R10 репрезентує гідроген, гідроксил, карбоксил, C(CO)OR 20, -NR 21R 22, - C(O)NOH або гр упу -WR 23 . 8. Сполука за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняється тим, що R10 репрезентує -WR23 або R10 репрезентує 4-9-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, кожне з яких може мати місточкові групи, причому карбоциклічне і гетероциклічне кільце заміщене щонайменше одним замісником W'R24 . 5 9. Сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват за п.1, яка відрізняє ться тим, що цією сполукою є: дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(4-піперидинілметил)-5хінолініл]циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5хінолініл]циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5хінолініл]циклогексанацетамід, гідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2метил-5-хінолінкарбоксаміду, гідрохлорид N-[6-хлор-2-[(3-гідроксипропіл)аміно]5-хінолініл]циклогексанацетаміду, N-[6-хлор-2-[[(2R)-2,3-дигідроксипропіл]аміно]-5хінолініл]циклогексанацетамід, 4-[[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]аміно]бутанова кислота, дигідрохлорид N-(6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл)-4(трифлуорметил)циклогексанацетаміду, N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5-хінолініл]-4(трифлуорметил)циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-(гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл)-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(цис-3,5-диметил-1-піперазиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(4-метил-1піперазиніл)-5-хінолініл]циклогексанацетаміду, ацетат N-[6-хлор-2-[(1S,2S)-2,5діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-ил]-8-хінолініл]циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[(3R)-3піролідиніламіно]-5хінолініл]циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N2-[3-(етиламіно)пропіл]-6-метил-5хінолініл]циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N[6-хлор-2-[3-(етиламіно)пропіл]-5хінолініл]циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N[6-хлор-2-[[2-[(2-гідроксіетил)аміно]етил]аміно]-5хінолініл]-циклогексанацетаміду, N-5-хінолінілциклогексанацетамід, 1-метил-N-5-хінолінілциклогексанацетамід, 4-метил-N-5-хінолінілциклогексанацетамід, N-5-хінолінілциклопентанпропанамід, N-[6-xлop-2-[3-[(3-гiдpoкcипpoпiл)aмiнo]пpoпiл]-5xiнoлiнiл]циклoгeкcaнaцeтaмiд, N-[2-(3-амінопропіл)-6-хлор-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[3[[[(метилсульфоніл)аміно]карбоніл]аміно]пропіл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід, дигідрохлорид N-[2-[3-(бутиламіно)пропіл]-6-хлор5-хінолініл]-циклогексанацетаміду, гідрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]-1циклогексилциклопропанкарбоксаміду, N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5-хінолініл]-1циклогексилциклопропанкарбоксамід, N-[6-хлор-2-[(3R)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[2-[(3R)-3-aмiнo-1-пipoлiдинiл]-6-xлop-5xiнoлiнiл]циклoгeкcaнaцeтaмiд, 83659 6 N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-хлор-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[2-(4-аміно-1-піперидиніл)-6-хлор-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3R)-3-(метиламіно)-1-піролідиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3R)-3-[(2-гідроксіетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(метиламіно)-1-піролідиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-(хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксіетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3R)-3-гідрокси-1-піперидиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-метил-5хінолінілциклогексанацетамід, N-[6-метил-2-(1-піперазиніл)-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]гліцин, N-[6-[хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]- b -аланін, 6-хлор-N-(циклогексилметил)хінолін-5карбоксамід, дигідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-(1піперазиніл)-5-хінолінкарбоксаміду, 2-[(3S)-3-aміно-1-піролідиніл]-6-хлор-N(циклогексилметил)-5-хінолінкарбоксамід, дигідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2[метил[3-(метиламіно)пропіл]аміно]-5хінолінкарбоксаміду, дигідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2[метил[2-(метиламіно)етил]аміно]-5хінолінкарбоксаміду, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-[(3гідроксипропіл)аміно]пропіл]-5-хінолінкарбоксамід, дигідрохлорид 2-[(3R)-3-аміно-1-піролідиніл-6хлор-N-(циклогексилметил)-5-хінолінкарбоксаміду, трифлуорацетат N-(2-аміно-6-хлор-5хінолініл)циклогексанацетаміду, гідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)3-[(2-гідроксіетил)аміно]-1-піролідиніл]-5хінолінкарбоксаміду, 2-[(3S)-3-аміно-1-піперидиніл]-6-хлор-N(циклогексилметил)-5-хінолінкарбоксамід, гідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)3-[(2-пдроксіетил)аміно]-1-піперидиніл]-5хінолінкарбоксаміду, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-(3-гідроксі-1ацетидиніл)-5-хінолінкарбоксамід, 2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-N(циклогексилметил)-5-хінолінкарбоксамід, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-[(2гідроксіетил)аміно]-1-ацетидиніл]-5хінолінкарбоксамід, 1,1-диметилетиловий естер [1-[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-3піролідиніл](2-гідроксіетил)карбамінової кислоти, N-(циклогексилметил)-6-метил-5хінолінкарбоксамід, ацетат 2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-N(циклогексилметил)-6-метил-5хінолінкарбоксаміду, N-[2-[[(3S)-3-aміно-1-піролідиніл]метил]-6-хлор-5хінолініл]циклогексанацетамід, 7 N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піперидиніл]-6-хлор-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксіетил)аміно]-1піперидиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-хлор-5хінолініл]циклопентанпропанамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксіетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]циклопентанпропанамід, N-[6-хлор-2-[4-(1,5-дигідро-5-оксо-4Н-1,2,4триазол-4-іл)-1-піперидиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, трифлуорацетат 1-(6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-D-проліну, літієва сіль 1-[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-4піперидинкарбонової кислоти, 6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолінбутанова кислота, 1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]-4-піперидиноцтова кислота, літієва сіль 4-[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-1піперазиноцтової кислоти, 6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолінпентанова кислота, 1-[6-хлор-5-[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2хінолініл]-D-пролін, трифлуорацетат 1-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-Lпроліну, ацетат 4-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-1піперазиноцтової кислоти, натрієва сіль 1-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-4піперидинкарбонової кислоти, трифлуорацетат 1-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-4піперидиноцтової кислоти, 1-[6-хлор-5-[[(2-циклогексилметил)аміно]карбоніл]2-хінолініл]-4-піперидинкарбонова кислота, 1-[6-хлор-5-[(3-циклопентил-1-оксопропіл)аміно]-2хінолініл]-4-піперидинкарбонова кислота, калієва сіль 1-[6-хлор-5-[(3-циклогексил-1оксопропіл)аміно]-2-хінолініл]-4піперидинкарбонової кислоти, 1-[6-хлор-5-[[(1-метилциклогексил)ацетил]аміно]-2хінолініл]-4-піперидинкарбонова кислота, N-[6-хлор-2-[3-[(2-гідроксіетил)аміно]-1піперидиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[2-[[(2-гідроксіетил)аміно]метил]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[3-(метиламіно)-1-піперидиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[2-[(метиламіно)метил]-1-піролідиніл]5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-[2-[(3R)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-6-метил-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[(3S)-1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]-3-піролідиніл]гліцин, N-[2-[(3S)-3-[(2-гідроксіетил)аміно]-1-піролідиніл]-6метил-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[(3S)-1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]-3-піролідиніл]- b -аланін, 83659 8 N-[6-хлор-2-[(3S)-3[[(трифлуорметил)сульфоніл]аміно]-1-піролідиніл]5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3[[[(метилсульфоніл)аміно]карбоніл]аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-[2-[(3S)-3-aміно-1-піролідиніл]-6-хлор-5хінолініл]циклогексанпропанамід, N-[6-хлор-2-[метил[3-(метиламіно)пропіл]аміно]-5хінолініл]циклогексанпропанамід, N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5хінолініл]циклогексанпропанамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксіетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанпропанамід, дитрифлуорацетат 2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6хлор-N-(2-циклогексилетил)-5-хінолінкарбоксаміду, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксіетил)сульфоніл]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-ціано-1-піролідиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[1-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-3ацетидиніл]- b -аланін, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-(1Н-тетразол-5іл)-1-ацетидиніл]-5-хінолінкарбоксамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(1Н-тетразол-5-іл)-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3R)-3-(1Н-тетразол-5-іл)-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[[2-(2Н-тетразол-5іл)етил]аміно]-1-піролідиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[4-(4,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-оксадіазол3-іл)-1-піперидиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[4-(4,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-тіадіазол-3іл)-1-піперидиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, трифлуорацетат N-[6-хлор-2-[3-(1Н-тетразол-5іл)пропіл]-5-хінолініл]-циклогексанацетаміду, N-[6-хлор-2-[4-(1Н-тетразол-5-іл)бутил]-5хінолініл]циклогексанацетамід, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[4-(1Н-тетразол-5іл)бутил]-5-хінолінкарбоксамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[2-(1Н-тетразол-5-іл)етокси]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[2-(4,5-дигідро-5-оксо-1,2,4оксадіазол-3-іл)етокси]-1-піролідиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[4-(1Н-тетразол-5-іл)-1-піперидиніл]-5хінолініл]циклогексанацетамід, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[4-(1Н-тетразол-5іл)-1-піперидиніл]-5-хінолінкарбоксамід, 6-хлор-N-(2-циклогексилетил)-2-[4-(1Н-тетразол-5іл)-1-піперидиніл]-5-хінолінкарбоксамід, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)-3-(1,1діоксид-4-оксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1піролідиніл]-5-хінолінкарбоксамід, N-[6-хлор-2-(4-ціано-1-піперидиніл)-5хінолініл]циклогексанацетамід або N-[6-хлор-2-[4-[[(трифлуорметил)сульфоніл]аміно]1-піперидиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід. 10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (ІА) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким з пп.1-9 разом з 9 83659 фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. 11. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п.10, який включає змішування сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп.1-9 і фармацевтично прийнятного ад’юванту, розріджувача або носія. 12. Сполука формули (ІА) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким з пп.1-9, призначена для застосування у терапії. 13. Застосування сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп.1-9 у виробництві медикаменту, призначеного для застосування у лікуванні ревматоїдного артриту. 14. Застосування сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп.1-9 у виробництві медикаменту, призначеного для застосування у лікуванні обструктивної хвороби дихальних шля хів. 15. Застосування за п.14, яке відрізняється тим, що обструктивною хворобою дихальних шляхів є астма або хронічна обструктивна легенева хвороба. 16. Застосування сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп.1-9 у виробництві медикаменту, призначеного для застосування у лікуванні остеоартриту. 17. Застосування сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп.1-9 у виробництві медикаменту, призначеного для застосування у лікуванні атеросклерозу. 18. Застосування сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп.1-9 у виробництві медикаменту, призначеного для застосування у лікуванні запального захворювання кишечнику або хвороби Крона. 19. Спосіб лікування ревматоїдного артриту або остеоартриту, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп.1-9. 20. Спосіб лікування обструктивної хвороби дихальних шляхів, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (ІА) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким з пп.1-9. 21. Спосіб одержання сполуки формули (ІА) за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, в якому проводять: взаємодію сполуки формули (IVA) (CH2 )m C(O)L1 (R4)q Z (R1)p Y (IVA) , 10 де L1 репрезентує відщеплювану груп у (наприклад, гідроксил або галоген), a Y, Z, R1, R4, m, р і q є такими, що були визначені для формули (ІА), із сполукою формули (VA) (CR5R6) n H2N R2 (VA) , де R2, R5, R6 і n є такими, що були визначені для формули (ІА); і, як варіант, здійснення однієї або декількох наступних операцій: перетворення на фармацевтично прийнятну сіль, проліки або сольват сполуки. 22. Спосіб одержання сполуки формули (ІА) за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, в якому проводять: взаємодію сполуки формули (VIA) (CH2) m NH2 (R4) q Z Y (R1)p (VIA) , де Y, Z, R , R4, m, p і q є такими, що були визначені для формули (ІА), із сполукою формули (VIІА) 1 L2C(O) (CR5R 6) n R2 (VIIA) , де L2 репрезентує відщеплювану груп у (наприклад, гідроксил або галоген), a R2, R5, R6 і n є такими, що були визначені для формули (ІА); і, як варіант, здійснення однієї або декількох наступних операцій: перетворення на фармацевтично прийнятну сіль, проліки або сольват сполуки. 23. Спосіб одержання сполуки формули (ІА) за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, в якому проводять: у випадку, коли Y є N і Z є CR3, a R3 репрезентує груп у формули (ІІА), де s = 1 і X є >NR11, взаємодію сполуки формули (VIIIA) (CH2 )m X (CR5R6) n (R4) (R1)p N R2 q L3 (VIIIA) , де L3 є відщеплюваною групою (наприклад, галогеном, пара-толуолсульфонатом або метансульфонатом), а всі інші компоненти є такими, що були визначені для формули (ІА), із сполукою формули (ІХА) H-N(R11)-R9-R10 , (ІХА) де R9, R10 і R11 є такими, що були визначені для формули (IIА); і, як варіант, здійснення однієї або декількох наступних операцій: перетворення на фармацевтично прийнятну сіль, проліки або сольват сполуки. 11 83659 Винахід стосується певних амідних похідних гетероарилу, способів їх приготування, фармацевтичних композицій, що містять їх, і їх застосування у терапії. Рецептор Р2Х7, відомий раніше як рецептор P2Z, який є контрольованим лігандом іонним каналом, є у клітинах різних типів, головним чином у тих, що беруть участь у запальних/імунних процесах, зокрема, у мастоцитах і лімфоцитах (T і В). Активування рецептора Р2Х7 позаклітинними нуклеотидами, зокрема, трифосфатом аденозину, викликає вивільнення інтерлейкіну-1β (1L-1β) і утворення гігантських клітин (макрофагів/мікрогліальних клітин), дегрануляцію (мастокпітин) і проліферацію (Т-клітин), апоптоз і скидання 1-селектину . (лімфоцитів). Рецептори Р2Х7 знаходяться також на антигенних клітинах (APC), кератиноцитах, сальварних ацинарних клітинах (паротидних), гепатоцитах і мезангіальних клітинах. Бажано отримати сполуки, які діють як антагоністи рецептора Р2Х7, для використання їх у лікуванні запальних, імунних або серцевосудинних хвороб, в етологіях, де може відігравати роль рецептор Р2Х7. Винахід стосується сполуки формули (IA) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, де р дорівнює 0, 1 або 2; кожна R1 незалежно репрезентує галоген або С1-6алкіл, як варіант, заміщений щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену і С1-6лкокси; q дорівнює 0, 1 або 2; кожна R4 незалежно репрезентує галоген або С1-6алил, як варіант, заміщені щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену і С16алкокси; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; X - -C(O)NH- або -NHC(O)-; n дорівнює 0, 1 ,2 або 3; У кожному угр упованні CR5R6 R5 і R6 кожна незалежно репрезентує гідроген, С1-6алкіл або R5 і R6 разом з атомом карбону, до якого вони обидві приєднані, можуть утворювати 3 - 6- членне циклоалкільне кільце; R2 репрезентує 4-9-членну циклоалкільну кільцеву систему, яка, як варіант, може бути заміщена щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, гідроксилу, -S(О)fС1-6алкілу, NR7R8, -C(O)OR 12, -OC(O)R 13, -C(O)NR14R15, SO2NR16 R17 , -NR18SO2R19, С1-6алкокси-, С16гідроксиалкільної або С 1-6алкільної груп, де С 16алкільна група може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним галогеном; f дорівнює 0, 1 або 2; одна з Y або Z є нітрогеном, а інша є групою CR3, де R3 - група формули (ІІА): 12 в якій X1 репрезентує атом оксигену або сульфур у або групу >N-R 11 , де R11 є гідрогеном або С 16алктьною групою, яка може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену або С 1-6алкокси; s дорівнює 0 або 1; R9 репрезентує зв'язок або С 1-6алкіленову гр упу, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену і С1-С6алкокси; R10 репрезентує гідроген, гідроксил, карбоксил, -C(O)OR20, -NR21R22 , -C(O)NOH або групу WR23; або R10 репрезентує 4 - 9-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, будь-яке з яких може включати місткові групи, причому карбоциклічне і гетероциклічне кільця можуть бути, як варіант, заміщені щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу, =O, карбоксилу, ціано, С1-С6алкілу, С1-С6гідроксиалкілу, гр уп -W'R24, C(O)NOH, -(CH2)tNR25R26; -(CH)tC(O)NR27R28, (CH2)tR29, -(CH2)tNR30C(O)R31, S(O)tR 32, 33 34 35 36 37 NR SO2R , NR C(O)NR S(O)(R , S(O)r(CH2)tNR38R39, -NR40S(O)rR41R42 , 43 44 S(O)r(CH2)tC(O)OR або -M(CH2),C(O)OR , де M репрезентує зв'язок, O або груп у >NR45; t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; r дорівнює 0, 1 або 2; R21 і R22 незалежно вибрані з гідрогену, С2С1-6алкілкарбонілу, -SO2R46 , 7алкенілу, 47 C(O)NHSO2R , 3 - 8-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, які можуть бути , як варіант, заміщені щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу і карбоксилу, або R21 і R22 можуть незалежно репрезентувати С1-7алкільну групу, яка, як варіант, може бути заміщена щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, карбоксилу, гідроксилу, -NH(CH2)2-4OH, С1-6алкокси, С1-6алкілтіо, С1-NR48R 49, -C(O)NR 50R51, 6алкоксикарбонілу, 52 53 54 NR COR , -NR SO 2R55 і -NR67C(O)NR68SO 2R56 ; W і W незалежно репрезентують зв'язок, O, S(O)p, -NR57C(O)-, -C(O)NR 58-, -SO 2NR59, -NR60SO2, >NR61, С1-6алкілен або групи -О(CH2)1-6, S(O)p(CH2)1-6-, NR62(CH2)1-6 , -(CH2)1-3O(CH2) 1-3-, S(O)р(CH2)1-3-, -(CH2) 1-3NR63(СH2)1-3-, -(CH2)t(CH2)164 -(CH2)1-3C(O)NR65(CH2)0-3- або 3NR (CH 2)0-3-, 66 S(O)p(CH2)1-6NR -; p дорівнює 0, 1 або 2; R23 і R24 незалежно репрезентують 3 - 10членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце з 1 - 5 гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфур у, причому кожне з кілець може бути, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, =O, =S, нітро, ціано, аміно, галогену, -SO2C1-6алкільної, C1-6алкілкарбонільної, C1-6алкоксикарбонільної, C16алкіламіно, ди-d. 6алкіламіно і C 1-6алкільної груп, причому C1-6алкільна група може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з галогену і гідроксилу; 13 83659 R7, R8, R12, R13, R14 , R15 , R16 , R17 , R18 і R19 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або C 16алкільну групу, якваріант, заміщену щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, галогену і C1-6алкокси, або будь-які з R7 і R8, R14 і R15, R16 і R17 разом з атомом нітрогену, до якого вони обидві приєднані, можуть утворювати 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце; R20, R34, R37 , R46, R47, R54 , R55, R56 , R57, R 58, R59 , 60 R , R61, R62, R63 , R64, R66 , R66, R67 і R68 кожна незалежно репрезентує гідроген або C1-6алкільну гр упу, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з галогену і гідроксилу; R25, R26, R27, R28 , R30, R31 , R32, R33 , R35 і R36, R38, R39, R40, R41, R42 , R43 , R44, R45, R 48, R49 , R50 і R51, R52 i R 53 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або С 1-6алкільну, C2-6гідроксиалкільну або С3-8циклоалкільну групу, або будь-які з R25 і R26, R27 і R28, R38 і R39 , R41 і R42 , R48 і R49 , R50 i R51 разом з атомом нітрогену, до якого вони обидві приєднані, можуть утворювати 3 - 8- членне насичене гетероциклічне кільце; R29 є арилом. Деякі сполуки формули (IA) можуть існувати у стереоізомерних формах. Винахід включає всі геометричні і оптичні ізомери сполуки формули (IA) і їх суміші, включаючи рацемати. Таутомери і їх суміші також утворюють аспект винаходу. Тут термін "галоген" включає флуор, хлор, бром і йод, зокрема, флуор і хлор. У даному описі, якщо не зазначено інше, алкільний замісник або алкільний компонент у заміщуючій гр упі може бути лінійним або розгалуженим і може мати до 10 атомів карбону. Приклад алкільних груп/компонентів, що мають до 7 атомів карбону, включають метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, третбутил, n-пентил, n-гексил і n-гептил. Термін "циклоалкіл", якщо не зазначено інше, означає насичені алкільні кільця, які мають 3 - 9, бажано, 4 - 7 атомів карбону. Термін "гетероатом" включає оксиген, сульфур і нітроген. Термін "арил" стосується ароматичних груп, наприклад, фенілу або нафтилу, зокрема, фенілу. "Карбоциклічний" стосується насичених або ненасичених кілець з 3 10 атомами карбону. Термін "гетероциклічний" включає насичені і ненасичені кільця, які, якщо не зазначено інше, мають 3 - 10 атомів, щонайменше один з яких є гетероатомом, вибраним з оксигену, суль фуру або нітрогену. Кільця можуть бути моно- або біциклічними і насиченими або ненасиченими. Біциклічні кільця можуть бути повністю або частково ароматичними. Нітрогенні гетероатоми можуть бути заміщені і можуть мати форму N-оксидів. Атоми сульфур у можуть бути у формі S, S(O) або S(O)2. Зокрема, гетероциклічні кільця у сполуках формул (IA) і (IB) є насиченими кільцями, наприклад, піперидином, піперазином, піролідином або гомопіперидином. "Гідроксиалкільний" замісник може містити одну або більше гідроксильних груп, бажано, одну гідроксильну гр упу. У формулі (IA) кожна R1 або R4 незалежно репрезентує галоген або C1-C6, бажано, C1-C4 алкіл (наприклад, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n 14 бутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил або nгексил), як варіант, заміщені щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену (наприклад, хлору, флуор у, брому або йоду) і C1-C6, бажано С1-С4алкокси (наприклад, метокси, етокси, n-пропокси або n-бутокси). У втіленні винаходу у формулі (IA) р=0 або р=1 і R1 репрезентує галоген, бажано хлор, або R1 репрезентує метил. У втіленні винаходу у формулі (IA) п дорівнює 1 або 2, бажано 1, a q=0. У втіленні винаходу у формулі (IA) m дорівнює 1 або 0, бажано 0. У формулі (IA) у кожному угр упованні CR5R6, R5 і R6 кожна незалежно репрезентує гідроген, галоген (наприклад, хлор, флуор, бром або йод) або С1-С6-, бажано С1-С4алкіл (наприклад, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, третбутил, s-пентил або n-гексил), або R5 і R6 разом з атомом карбону, до якого вони обидві приєднані, утворюють 3-6-членне циклоалкільне кільце (наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил). У втіленні винаходу у формулі (IA) R5 і R6 кожна незалежно репрезентує гідроген, C1-С4алкіл, бажано, метил, або R5 і R6 разом з атомом карбону, до якого вони обидві приєднані, утворюють циклопропільне кільце. У бажаному варіанті кожна R5 і R6 є гідрогеном. In формулі (IA), R2 репрезентує 4 - 9-членну циклоалкільну кільцеву систему, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), незалежно вибраним з галогену (наприклад, хлору, флуор у, брому або йоду), гідроксилу, -S(O)fC1-6алкілу, -NR7R8, C(O)OR 12, -OC(O)R 13 , -C(O)NR14R15, -SO2NR16R17, NR18SO2R19, С1-6алкокси (наприклад, метокси, етокси, n-пропокси або n-бутокси), С1-6гідроксиалкілу (наприклад, -CH20H, -CH 2CH20H, -CH2CH2CH20H або -CH(OH)CH3) або С1-6-, бажано С 1-4алкільної групи (наприклад, метилу, е тилу, n-пропілу, ізопропілу, n-бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, nпентилу або n-гексилу), яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним галогеном (наприклад, хлором, флуором, бромом або йодом); f дорівнює 0, 1 або 2. у формулі (IA), бажані 4 - 9-членні циклоалкільні кільцеві системи R2 включають циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. у формулі (IA), бажані замісники на 4 - 9членній циклоалкільній кільцевій системі R2 включають галоген, гідроксил, -S(O)tC1-6алкільну і C16алкільну фупи. У формулі (IA) приклади груп -S(O)fC1-6алкіл включають метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, метилсульфоніл і етилсульфоніл. У втіленні винаходу у формулі (IA) R2 репрезентує циклопентильне або циклогексильне кільце, як варіант, заміщене С 1-4алкільною групою. У формулі (IA) одна з Y або Z є нітрогеном, а інша є групою CR3, де R 3 - група формули (IA) 15 83659 в якій X1 репрезентує атом оксигену або сульфур у, або групу >NrR11, де R11 є гідрогеном або С15-, бажано, С 1-4алкільною групою (наприклад, метилом, етилом, n-пропілом, ізопропілом, nбутилом, ізобутилом, трет-бутилом), яка може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраними з гідроксилу, галоген у (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду) або С1-6-, бажано, С1-4алкокси (наприклад, метокси, етокси, n-пропокси або nбутокси); s дорівнює 0 або 1. У втіленні винаходу у формулі (IA) Y є нітрогеном і Z є групою CR3. У формулі (llA), R9 репрезентує зв'язок або С 15-, бажано, С 1-3алкіленову груп у (наприклад, -CH 2-, -CH2CH2- або -CH2CH2CH2-), яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з гідроксилу, галогену (наприклад, хлору, флуор у, брому або йоду) або C1-6-, бажано, С1-4алкокси (наприклад, метокси, етокси, n-пропокси або n-бутокси). У формулі (llA), R10 репрезентує гідроген, гідроксил, карбоксил, -C(O)OR20, -NR21R22 ,-C(O)NOH або групу -WR23 ; або R30 репрезентує 4 - 9-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, будь-яке з яких може включати місткову груп у і може бути, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду), гідроксилу, =0, карбоксилу, ціано, C1-6-, бажано, С14алкілу (наприклад, метилу, етилу, n-пропілу, ізопропілу, n-бутилу, ізобутилу, трет-бутилу, nпентилу), С1-6-, бажано, С1-4гідроксиалкілу (наприклад.-СН2ОН, -СН2СН2ОН, -CH2CH2CH2OH або CH(OH)CH3, груп -WE24, -C(O)NOH, -(CH 2)tR25R26, (CH2)tC(O)NR27R28, -(CH2)tR29(CH2)tNR30C(O)R31 , S(O)rR32, -NR33SO2R34, -NR35C(O)NR36S(O)rR37, S(O)r(CH2)tNR38R39, -NR40(SO)rNR41R42 43 S(O)r(CH2)tC(O)OR або M(CH2)tC(O)OR 44 , де M репрезентує зв'язок, O, S(O)r або гр упу >NR 45. У втіленні винаходу у формулі (llА) t дорівнює 0, 1 або 2, бажано, 0. У втіленні винаходу у формулі (IIА) R 9 репрезентує С1-5алкіленову гр упу, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним гідроксилом; і R10 репрезентує гідроген, гідроксил, карбоксил, C(O)OR 20, -NR21R22 , -C(O)NOH або гр упу -WR 23 . У формулі (IIА), коли R10 репрезентує 4 - 9членне карбоциклічне кільце, приклади таких кілець включають циклобутил, циклопентил, циклогексил, бажано, циклогексил. У формулі (IIА), коли R10 репрезентує 4-9членне гетероциклічне кільце, воно, бажано, має 1 - 3, більш бажано, 1 - 2 гетероатоми вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, бажано, нітрогену. Приклади бажаного гетероциклічного кільця R10 у формулі (ІІА) включають піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл і гомопіперидиніл. 16 У формулі (IIА), де R10 репрезентує заміщене 4 - 9-членне гетероциклічне кільце, приклади бажаних замісників для цього кільця включають гідроксил, ціано, карбоксил, метил, -NH2, -NHCH3, NHCH2CH2OH, -CH2C(O)OH, -NHCH2C(O)OH, NHCH2CH2C(O)OH, -CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2OH, -SO2CH2CH2OH, N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3, -NHSO2CF3, NHC(O)NHSO2CH3, тетразоліл і групи формул: У втіленні винаходу у формулі (IIА) s=0; R9 є зв'язком; і R10C, як варіант, заміщеним 4 - 9членним карбоциклічним або гетероциклічним кільцем. У втіленні винаходу, де у формулі (IIА) s=0, a R9 репрезентує зв'язок, R10 репрезентує піролідинільну, піперидинільну, піперазинільну або гомопіперидинільну груп у, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, ціано, карбоксилу, метилу, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2OH, -CH2C(O)OH, NHCH2C(O)OH, -NHCH2CH2C(O)OH, -CH2NHCH3, CH2NHCH2CH2OH, SO2CH2CH2OH, -N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)3, NHSO3CF3, -NHC(O)NHSO2CH3. В іншому втіленні винаходу, де у формулі (IIА) s=0, a R9 репрезентує зв'язок, R10 репрезентує піролідинільну, піперидинільну, піперазинільну або гомопіперидинільну групу, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з тетразолілу і групи формул: У формулі (llA) R21 і R22 незалежно вибрані з гідрогену, С2-7алкенілу, С1-6алкілкарбонвлу (наприклад, метилкарбонілу або етилкарбонілу), -SO2R46 (наприклад, SO2CF3), -C(O)NHSO2R47 (наприклад, C(O)NHSO2CH3), 3 - 8-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця, заміщеного щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з галогену, гідроксилу і карбоксилу. Коли R21 і/або R22 репрезентують 3 - 8-членне гетероциклічне кільце, воно, бажано, має 1 - 3, більше бажано, 1 - 2, гетероатомів, вибраних з нітрогену, оксигену і сульфуру. В іншому варіанті у формулі (llA) R21 і R22 можуть незалежно.репрезентувати C1-7-, бажано С14алкільну групу (наприклад, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил), яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду), карбоксилу, гідроксилу, NH(CH2)2-4OH, C1-6-, бажано, С1-4алкокси (наприклад, метокси, етокси, n-пропокси або n-бутокси), С1-6алкілтіо (наприклад, метилтіо, етилтіо, nпропілтіо або n-бутилтіо), С1-6-, бажано, С14алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу 17 83659 або етоксикарбонілу, -NR48R49, -C(O)NR50R 51, NR52C(O)R53, -NR 54SO 2R55 і -NR67C(O)NR68SO 3R56 . У втіленні винаходу у формулі (IIА), де s=1, a R9 є зв'язком, R10 нe є гідроксилом, карбоксилом, C(O)OR 20, -NR21R22 або C(O)NOH У формулі (IIA) у група х -WR23 і -W'R24 , W і W', бажано, незалежно репрезентують зв'язок, O, S, SO, SO 2 або >NR 61, більш бажано, зв'язок. У формулі (IIА), R 23 і R24 незалежно репрезентують 3 - 10-, бажано 5 - 6-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце з 1 - 5, бажано, 2 - 4, гетероатомами, незалежно вибраними з нітрогену, оксигену і сульфур у, яке може бути, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно), вибраним з гідроксилу, =0, =S, нітро, ціано, аміно, галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду), -SО2C1-6алкілу, C16алкілкарбонілу (наприклад, метилкарбонілу або етилкарбонілу), C1-6алкоксикарбонілу (наприклад, метоксикарбонілу або етоксикарбонілу), C16алкіламіну (наприклад, метиламіну або етиламіну), ди-C1-6алкіламіну (наприклад, диметиламіну) і C1-6алкільної групи (наприклад, метилу, етилу, nпропілу, ізопропілу, n-бутилу, ізобутилу, третбутилу, n-пентилу або n-гексилу), яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно), вибраним з галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду) і гідроксилу; Приклади груп R23 і R24, які згідно з винаходом можуть бути використані у формулі (IA) включають: (І) тетразоліл; (ll) 5 - 6-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце з 1 - 4, бажано, 1 - 3, гетероатомами, вибраними з нітрогену, оксигену і сульфур у, заміщене щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно), вибраним з гідроксилу, =0 і =S, причому це кільце може бути додатково, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником, вибраним з галогену (наприклад, хлору, флуор у, брому або йоду), нітро, ціано, -SO2C1-6алкілу, C1-6алкілкарбонілу, C16алкоксикарбоніл і C 1-6-, бажано, C 1-4алкільної групи, яка може бути, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками) вибраними з галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду) і гідроксилу; (III) 1,2,3-триазолільну або 1,2,4-триазолільну груп у, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками), вибраним з галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду), нітро, ціано, -SO2C1-6алкілу, C1- 6алкіл карбонілу, C16алкоксикарбонілу і C 1-6, бажано C 1-4алкільної групи, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками) вибраними з галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду) і гідроксилу; і (IV) фенільну гр упу або 5-6-членне ненасичене гетероциклічне кільце з 1 - 2 атомами нітрогену, заміщені групою -MR69SO2NR70R71 або групою 18 SO2R72 , де R69, R70 , R71 і R72 кожна незалежно репрезентують атом гідрогену або C1-6, бажано С14алкільну групу, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками) вибраними з галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду) і гідроксилу. Коли у формулі (llА) S23 і/або R24 репрезентують 5 - 6-членне гетероциклічне кільце, заміщене щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, =0 або =S, гетероатоми нітрогену у цьому гетероциклічному кільці можуть нести гідроксильні замісники, а атоми сульфуру у можуть мати форму S, S(O) (нести один оксо-замісник) або S(O)2 (тобто нести два оксо-замісника). Коли у формулі (IIА), R23 і/або R24 репрезентують 5 - 6- членне ненасичене гетероциклічне кільце з 1 - 2 атомами нітрогену, заміщене групою NR69 SO2NR70R71 або групою -SO2R72, приклади бажаних гетероциклічних кілець включають піридиніл, піримідиніл і імідазоліл. У формулі (II) приклади груп -R23 і -R24 включають: У втіленні винаходу у формулі (llА) R20 репрезентує -WB23 або R10 репрезентує 4 - 9-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, будь-яке з яких може включати місткові групи і заміщене щонайменше одним замісником -W'R24. У цьому втіленні W, W'R 23 і R24 є такими, що були визначені вище. У втіленні винаходу R23 і R24 незалежно вибрані з тетразолілу або 5 - 6-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця з 1 - 3 гетероатомами, вибраними.з нітрогену, оксигену і сульфур у, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, =0 і =S. B іншому аспекті цього втілення W і W' репрезентують зв'язок. У формулі (IA) R7, R8, R12, R13, R14 , R13 R16, R17 , 18 R і R19 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або C1-6-, бажано, С1-4алкіл (наприклад, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил або n-гексил), як варіант, заміщений щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно), вибраним з гідроксилу, галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду) і C1-6-, бажано С1-4алкокси (наприклад, метокси, етокси, 19 83659 n-пропокси або n-бутокси) або будь-які з R7 і R8, R14 і R15, R16 і R17 разом з атомом нітрогену, до якого вони обидві приєднані, можуть утворювати 3 - 8-членне насичене гетероциклічне кільце (наприклад, піперидинове або піперазинове кільце). У формулі (IA), R20, R34, R37, R46, R47 , R54, R55 , 56 R , R57, R58, R59, R60, R61, R62 , R63, R64 , R65 і R66 кожна незалежно репрезентує гідроген або C1-6-, бажано, C1-4алкіл (наприклад, метил, етил, nпропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, трет-бутил, nпентил або n-гексил), який може бути, як варіант, заміщений щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно), вибраним з галогену (наприклад, хлору, флуор у, брому або йоду) і гідроксилу. У формулі (IA) R25 , R26 , R27, R28, R30, R31, R32 , 33 R , R35 , R36, R38, R35, R40, R41 , R42, R43, R44 , R45, R48, R49, R50, R51, R52 і R53 кожна незалежно рерпрезентує атом гідрогену або C1-6-, бажано C1-4алкіл (наприклад, метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, nбутил, ізобутил, трет-бутил, n-пентил), С2-6-, бажано, C1-4гідроксиалкіл (наприклад, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH або -CH(OH)CH3), або C3-8-, бажано, С4-8циклоалкільну груп у (наприклад, циклобутил, циклопентил і цикпогексип), або будь-які з R25 і R26, R27 і R28, R38 і R39 , R41 і R42, R48 і R49, R50 i R51 разом з атомом нітрогену, до якого вони обвдві приєднані, можуть утворювати 3 - 8-членне насичене гетероциклічне кільце (наприклад, піролідинове або піперазинове); R25 є арилом (наприклад, фенілом). У формулі (IIА) жодна гідроксильна група не приєднана до атому карбону, суміжного до атому нітрогену. Крім того, якщо R9 не є зв'язком, група R10 може бути приєднана до C1-С5апкільного компонента R9 у будь-якому придатному місці; отже, R10 може бути приєднана до внутрішнього або кінцевого атому карбону C1-С5алкільного компонента R9. Одне з втілень винаходу стосується сполуки формули (IA) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, де: р дорівнює 0 або 1; R1 репрезентує галоген або метил; q=0; X e -C(O)NH-або-NHC(O)-; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; m=0; у кожному угр упованні CR5R6, R5 і R6 кожна незалежно репрезентує гідроген або C1-4апкільну груп у або R5 і R6 разом з атомом карбону, до якого вони обидві приєднані, можуть утворювати циклопропільне кільце; R2 репрезентує 4 - 7-членне циклоалкільне кільце, як варіант, заміщене Сі_4алкільною групою, яка може бути, як варіант, заміщена 1 - 3 атомами галогену; Y є нітрогеном і Z є групою CR3 де R3 є групою формули (IIА) s дорівнює 0 або 1; X1 є гр упою >N-R11, де R11 є гідрогеном або C14алкільною групою; 20 R9 репрезентує зв'язок або С 1-5алкіленову гр упу, як варіант, заміщену гідроксилом; R10 репрезентує гідроген, гідроксил, карбоксил, -C(O)OR20, -NR21R22 або C(O)NOH, або R10 репрезентує 4 - 9-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, причому гетероциклічне кільце має 1 або 2 атоми нітрогену, і карбоциклічне або гетероциклічне кільце може бути, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, карбоксилу, ціано, С1-С6алкілу, С1С6гідроксиалкілу, -C(O)NOH, (CH2)(NR25R26 (CH2)(C(O)NR27R28, -(CH2)(R29-, (CH2)(NR30C(O)R 31, NR33SO2R34, NR35C(O)NR36S(O)rR37, 38 39 S(O)r(CH2),NR R , -S(O)r(CH2),C(O)R43 або M(CH2)tC(O)OR 44, де M репрезентує зв'язок, O або груп у >NR 43; t дорівнює 0, 1 або 2; r дорівнює 0, 1 або 2; R21 і R22 незалежно вибрані з гідрогену, С2C1-6алкілкарбонілу, -SO2R46 , 7алкенілу, 47 21 22 C(O)NHSO2R , або R і R можуть незалежно репрезентувати C1-7алкільну груп у, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, незалежно вибраним з галогену, карбоксилу, гідроксилу, -NH(CH2)2-4OH, C1-6алкокси, C1C1-6алкоксикарбонілу, -NR48R49 , 6алкілтіо, C(O)NR50R51, NR52COR53 , -NR54SO 2R55 іNR67C(O)NR68SO2R56; і кожна з R25, R26, R27 , R28, R30, R31 , R32, R33, R35 , R36, R38, R39, R43 , R44, R 45, R48 , R49, R50, R51, R52 і R33 незалежно репрезентує атом гідрогену, C129 6алкільну груп у або C 2-6 гідроксиалкільну гр упу; R є арилом, а кожна з R34, R37, R46 , R47 , R54 , R55, R 56, R67 і R68 незалежно репрезентує гідроген або C16алкільну групу, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з галогену і гідроксилу. Інше втілення винаходу стосується сполуки формули (IA) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, де: р дорівнює 0 або 1; R1 репрезентує галоген або метил; q=0; X є -C(O)NH- або -NHC(O)-; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; m=0; у кожному угрупованні CR5R6 кожна з R5 і R6 незалежно репрезентує гідроген або C1-4алкільну груп у або R5 і R6 разом з атомом карбону, до якого вони обидві приєднані, можуть утворювати циклопропільне кільце; R2 репрезентує 4 - 7-членне циклоалкільне кільце, як варіант, заміщене C1-4алкільною групою, яка може бути, як варіант, заміщена 1 - 3 атомами галогену; Y є нітрогеном і Z є групою CR3, де R 3 є групою формули (IIА) s дорівнює 0 або 1; X1 є гр упою >N-R11, де R11 є гідрогеном або С14алкільною групою; R9 репрезентує зв'язок або С 1-5алкіленову гр упу, як варіант, заміщену гідроксилом; 21 83659 R10 репрезентує гр упу -WR23 або R10 репрезентує 4 - 9-членне карбоциклічне або гетероциклічне кільце, причому гетероциклічне кільце має 1 - 2 атоми нітрогену, і карбоциклічне або гетероциклічне кільце заміщене щонайменше одним замісником -WR24 і може бути додатково, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником, вибраним з галогену або С1-С6алкілу; W і W' незалежно репрезентують зв'язок; і R23 і R24 незалежно репрезентують гр упу, вибрану з тетразолілу; 5 - 6-членного карбоциклічного або гетероциклічного кільця з 1 - 3 гетероатомами, вибраними з нітрогену, оксигену і сульфур у, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, =0 і =S і, як варіант, додатково заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, нітро, ціано, -SO2С1-6алкілу, C1С6алкілкарбонілу, С1-6алкоксикарбонілу, і С16алкільної групи, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з галогену і гідроксилу; 1,2,3-триазолільна або 1,2,4 триазолільна група може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, нітро, ціано, -SО2С1-6алкілу, С1-6алкілкарбонілу, С16алкоксикарбонілу і С 1-6алкілу; фенільна група або 5 - 6-членне ненасичене гетероциклічне кільце має 1 - 2 атоми нітрогену, і заміщені групою -NR69SO2NR70R 71 або групою SO2R72 , де кожна з R69 і R70, R71 і R72 незалежно репрезентує атом гідрогену або С 1-6-, бажано, С14алкільну групу, яка може бути, як варіант, замішена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками) вибраними з галогену (наприклад, хлору, флуору, брому або йоду) і гідроксилу. Ще одне втілення винаходу стосується сполуки формули (IA) або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, де: р дорівнює 0 або 1; R1 репрезентує галоген або метил; q=0; X є -C(O)NH- або -NHC(O)-; n дорівнює 1 або 2, m=0; у кожному угрупованні CR5R6 кожна з R5 і R6 незалежно репрезентує гідроген або С 1-4алкільну груп у; R2 репрезентує 5- або 6-членне циклоалкільне кільце, як варіант, заміщене С 1-4алкільною групою; Y є нітрогеном і Z є групою CR3, де R 3 є групою формули (IIА) s=0; R9 репрезентує зв'язок; і R10 репрезентує 4 - 9-членне гетероциклічне кільце з 1 або 2 атомами нітрогену, яке може бути, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником, вибраним з гідроксилу, ціано, карбоксилу, метилу, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2OH, CH2C(O)OH, -NHCH2C(O)OH, -NHCH2CH2C(O)OH, CH2NHCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -SO2CH2CH2OH, 22 N(CH2CH2OH)C(O)OC(CH3)S, -NHSO2CF3, NHC(O)NHSO2CH3. В іншому втіленні винаходу сполукою формули (IA) є: дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(4піперидинілметил)-5-хінолініл]-циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(1-піперазинілІ)-5хінолініл]-циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]циклогексан-ацетамід, гідрохлоред6-хлор-N-(циклогексилметил)-2метил-5-хінолін-карбоксаміду, гідрохлорид N-[6-xлop-2-[(3гiдpoкcипpoпiл)aмiнo]-5-xiнoлiнiл]циклoгeкcaнaцeтaмiдy, N-[6-хлор-2-С[[(2R)-2,3-дигідроксипропіламіно]5-хінолініл]-цикпогексанацетамід, 4-[[6-хлор-5-[(циклогексилацетилІ)аміно]-2хінолініл]аміно]-бутанова кислота, дигідрохлорид N-(6-хлор-2-[метил[3метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]-4(трифлуорметил)циклогексанацетаміду, N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5-хінолініл]-4(трифлуорметил)-циклогексанацетамід, N-[6-xлop-2-(гексагідро-1H-1,4-діазепін-1-іл)-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(цис-3,5-диметил-1-піперазиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(4-метил-1піперазиніл)-5-хінолініл]-циклогексанацетаміду ацетат N-[6-хлор-2-[(1S,2S)-2,5діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-іл]-8-хінолініл]циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[(3R)-3піролідиніламіно]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду дигідрохлорид N-2-[3-(етиламіно)пропіл]-6метил-5-хінолініл]-циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[3(етиламіно)пропіл]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду, дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[[2-[(2гідроксиетил)аміно]етил]аміно]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду, N-5-хінолініл-циклогексанацетамід, 1-метил-N-5-хінолініл-циклогексанацетамід, 4-метил-N-5-хінолініл-циклогексанацетамід, N-5-хінолініл-циклопентанпропанамід, N-[6-хлор-2-[3-[(3-гідроксипропіл)аміно]пропіл]5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-(3-амінопропіл)-6-хлор-5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[3[[[(метилсульфоніл)аміно]карбоніл]аміно]пропіл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід, дигідрохлорид N-[2-[3-(бутиламіно)пропіл]-6хлор-5-хінолініл}-циклогексанацетаміду, гідрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]-1циклогексил-циклопропанкарбоксаміду, N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5-хінолініл]-1цикпогексил-циклопропанкарбоксамід, 23 83659 N-[6-хлор-2-[(3R)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-[(3R)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-хлор-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-хлор-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-(4-аміно-1-піперидиніл)-6-хлор-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3R)-3-(метиламіно)-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3R)-3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(метиламіно)-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-(хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3R)-3-гідрокси-2-піперидиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-метил-5хінолініл-циклогексанацетамід, N-[6-метил-2-(1-піперазиніл)-5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-5-[(циклогексилцетил)аміно]-2хінолініл]-гліцин, N-[6-[хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]-β-аланін, 6-хлор-N-(циклогексилметил)хінолін-5карбоксамід, дигідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексил)метил)2-(1-піперазиніл)-5-хінолінкарбоксаміду, 2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-хлор-N(циклогексилметил)-5-хінолінкарбоксамід, дигідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2[метил[3-(метиламіно)пропіл]аміно]-5хінолінкарбоксаміду, дигідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2[метил[2-(метиламіно)етил]аміно]-5хінолінкарбоксаміду, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-[(3гідроксипропіл)аміно]пропіл]-5-хінолінкарбоксамід, дигідрохлорид 2-[(3R)-3-аміно-1-піролідиніл-6хлор-N-(цикпогексилметил)-5-хінолінкарбоксаміду, трифлуорацетат N-(2-аміно-6-хлор-5хінолініл)-циклогексанацетаміду, гідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2[(3S)-3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1-піролідиніл]-5хінолінкарбоксаміду, 2-[(3S)-3-аміно-1-піперидиніл]-6-хлор-N(циклогексилметил)-5-хінолінкарбоксамід, гідро хлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)-3-[(2гідроксиетил)аміно]-1-піперидиніл]-5хінолінкарбоксаміду, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-(3-гідрокси-1ацетидиніл)-5-хінолінкарбоксамід, 2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-N(циклогексилметил)-5-хінолінкарбоксаіиід, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-[(2гідроксиетил)аміно]-1-ацетидиніл]-5хінолінкарбоксамід, 1,1-диметилетиловий естер [1-[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-3піролідиніл](2-гідроксиетил)-карбамової кислоти, 24 N-(циклогексилметил)-6-метил-5хінолінкарбоксамід, ацетат 2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-N(циклогексилметил)-6-метил-5хінолінкарбоксаміду, N-[2-[[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]метил]-6-хлор5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-[((3S)-3-аміно-1-піперидиніл]-6-хлор-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1піперидиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-хлор)-5хінолініл]-циклопентанпропанамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]циклопентанпропанамід, N-[6-хлор-2-[4-(1,5-дигідро-5-оксо-4Н-1,2,4триазол-4-іл)-1-піперидиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, трифлуорацетат 1-(6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-D-проліну, літієва сіль 1-[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-4піперидинкарбонової кислоти, 6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолінбутанова кислота, 1-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]-4-піперидиноцтова кислота, літієва сіль 4-[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-1піперазиноцтової кислоти, 6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолінпентанова кислота, 1-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-Dпролін, трифлуорацетат 1-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-Lпроліну, ацетат 4-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-1піперазиноцтової кислоти, натрієва сіль 1-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-4піперидинкарбонової кислоти, трифлуорацетат 1-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-4піперидиноцтової кислоти, 1-[6-хлор-5-[[(2циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-4піперидинкарбонова кислота, 1-[6-хлор-5-[(3-циклопентил-1оксопропіл)аміно]-2-хінолініл]-4піперидинкарбонова кислота, калієва сіль1-[6-хлор)-5-[(3-циклогексил-1оксопропіл)аміно]-2-хінолініл]-4піперидинкарбонової кислоти, 1-[6-хлор-5-[(1метилциклогексил)ацетил]аміно]-2-хінолініл]-4піперидинкарбонова кислота, N-[6-хлор-2-[3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1піперидиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2[[(2-гідроксиетил)аміно]метил]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[3-(метиламiно)-1-пiперидиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід, 25 83659 N-[6-хлор-2-[2-[(метиламіно)метил]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-[(3R)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-6-метил-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[(3S)-1-[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-3піролідиніл]-гліцин, N-[2-[(3S)-3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1піролідиніл]-6-метил-5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-[(3S)-1-[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-3піролідиніл]-|3-аланін, N-[6-хлор-2-[(3S)-3[[(трифлуорметил)сульфоніл]аміно]-1-піролідиніл]5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-xnop-2-[(3S)-3[[[(мeтилсульфоніл)аміно]карбоніл]aміно]-1піролідин]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-хлор-5хінолініл]-циклогексанпропанамід, N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]циклогексанпропанамід, N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5-хінолініл]циклогексанпропанамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанпропанамід, Дитрифлуорацетат 2-[(3S)-3-аміно-1піролідиніл]-6-хлор-N-(2-циклогексилетил)-5хінолінкарбоксаміду, N-[6-хлор-[(3S)-3-[(2-гідроксиетил)сульфоніл]1-піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-ціано-1-піролідиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід, N-[1-[6-хлор-5[[(циклогексилметил)аміно]карбоніл]-2-хінолініл]-3ацетидиніл]-(3-аланін, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[3-(1Нтетразол-5-іл)-1-ацетидиніл]-5-хінолінкарбоксамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(1Н-тетразол-5-іл)-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід, N-(6-хлор-2-[((3R)-3-(1Н-тетразол-5-іл)-1піролідиніл]-5-хінолініл]-цикпогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[[2-(2Н-тетразол-5іл)етил]аміно]-1-піролідиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[4-(4,5-дигідро-5-оксо-1,2,4оксадіазол-3-іл)-1-піперидиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-[6-хлор-2-[4-(4,5-дигідро-5-оксо-1,2,4тіадіазол-3-іл)-1-піперидиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, трифлуорацетат N-[6-хлор-2-[3-(1Н-тетразол5-іл)пропіл]-5-хінолініл]-циклогексанацетаміду, N-[6-хлор-2-[4-(1Н-тетразол-5-іл)бутил]-5хінолініл]-циклогексанацетамід, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[4-(1Нтетразол-5-іл)бутил]-5-хінолінкарбоксамід, N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[2-(1Н-тетразол-5іл)етокси]-1-піролідиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, N-(6-хлор-2-[(3S)-3-[2-(4,5-дигідро-5-оксо-1,2,4оксадіазол-3-іл)етокси]-1-піролідиніл]-5-хінолініл]циклогексанацетамід, 26 N-[6-хлор-2-[4-(2Н-тетразол-5-іл)-2піперидиніл]-5-хінолініл]циклогексан-ацетамід, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[4-(1Нтетразол-5-іл)-1-піперидиніл]-5-хінолінкарбоксамід, 6-хлор-N-(2-цикпогексилетил)-2-[4-(1Нтетразол-5-іл)-1-піперидиніл]-5-хінолінкарбоксамід, 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2-[(3S)-3-(1,1діоксид-4-оксо-1,2,5-тіадіазолідин-2-іл)-1-пірол ідиніл]-5-хінолінкарбоксамід, N-[6-хлop-2-(4-ціано-1-піперидиніл)-5хінолініл]-циклогексанацетамід, або N-[6-хлор-2-[4[[(трифлуорметуіл)сульфоніл]аміно]-1піперидиніл]-5-хінолініл]-ідиклогексанацетамід, або фармацевтично прийнятна сіль, проліки або сольват будь-якої з них. Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (IA), придатні для використання, включають основні солі, наприклад, солі лужних металів, зокрема, натрію, солі лужноземельних металів, зокрема, кальцію або магнію, органічні амінові солі, наприклад, триетиламін, морфолін, Nметилпіперидин, N-етилпіперидин, прокаїн, дибензиламін, N,N-дибензилетиламін або амінокислоти, наприклад, лізин. В іншому аспекті, де сполуки є достатньо основними, придатні солі включають солі приєднання кислот, наприклад, метансульфонат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, цитрат, малеат і солі фосфорної і сульфурової кислот. Можуть бути присутніми більше, ніж один катіон або аніон, залежно від кількості зарядних функцій і валентності катіонів або аніонів. Бажаними фармацевтично прийнятними солями є гідрохлориди або натрієва сіль. Проліками сполуки формули (IA), придатними для використання, є сполуки, що гідролізуються in vi vo, утворюючи сполуки формули (IA). Наприклад, якщо сполуки формули (IA) включають карбоксигрупу, вони можуть бути у формі фармацевтично прийнятних естерів або амідів. Фармацевтично прийнятні естери формули (IA) для карбоксильних груп включають С 16алкільні естери, наприклад, метиловий або етиловий; С1-6алкоксиметилові естери, наприклад, метоксиметиловий; С1-6алканоїлоксиметилові естери, наприклад, півалоїлоксиметиловий; фталідильні естери; С3-8циклоалкоксикарбонілоксиС1естери, наприклад, 16алкільні циклогексилкарбоніл-оксиетиловий; 1,3-діоксолан2-ілметилові естери, наприклад, 5-метил-1,3діоксолан-2-ілметиловий; С16алкоксикарбонілоксиетилові естери, наприклад, 1-метокси-карбонілоксиетил; амінокарбонілметилові естери і їх моно- або ди-N-(С1-6алкіл) версії, наприклад, N,N-диметиламінокарбонілметилові естери і N-етиламінокарбонілметилові естери; і можуть бути утворені на будь-якій карбоксигрупі сполук винаходу. Здатний до розщеплення in vivo естер сполуки винаходу, який містить гідроксигрупу, є, наприклад, фармацевтично прийнятним естером, який розщеплюється у тілі людини або тварини, створюючи первісну гідроксигрупу. Фармацевтично прийняти естери гідроксигрупи включають С 1-6алканоїльні естери, наприклад, ацетилові естери; і бензоїльні естери, в яких фені 27 83659 льна група може бути заміщена амінометилом або N-заміщеним моно- або ди-С 1-6алкілом амінометилом, наприклад, 4-амінометилбензоїльними естерами і 4-N,N-диметиламінометилбензоїльними естерами. Фармацевтично прийняти аміди також можуть гідролізуватись in vivo, утворюючи первісну кислоту. Вони включають С 1-6алкіламіди, наприклад, ацетамід. Винахід включає процес приготування сполуки формули (IA), визначеної вище, або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, який включає або: (а) реакцію сполуки формули (lVA) де L1 репрезентує відщеплювальну групу (наприклад, гідроксил або галоген), a Y, Z, R 1 , R4, m, р і q є такими, що були визначені для формули (IA), з сполукою формули (VA), де R2, R5, R6 і n є такими, що були визначені для формули (IA); або (b) реакцію сполуки формули (VIA) де Y, Z, R1 , R4, m, р і q є такими, що були визначені для формули (IA), з сполукою формули (VIIA) де L2 репрезентує відщеплювальну групу (наприклад, гідроксил або галоген), a R2, R5, R6 i n є такими, що були визначені для формули (IA); або (c) якщо Y є N i Z є CR3, a R3 репрезентує гр упу формули (IIА), де s=1 і X є >NR11 , реакцію сполуки формули (VIIIA) де L3 є відщеплювальною групою (наприклад, галогеном, паратолуолсульфонатом або метансульфонатом, а всі інші компоненти є такими, що були визначені для формули (IA), з сполукою формули (IXA), H-N(R11)-R9-R10 , де R9, R10 і R11 є такими, що були визначені для формули (IIА); або (d) якщо Y є N i Z є CR3, a R3 є групою формули (IIА), в якій s=0 і R 9 є С1-С5алкіленовою групою, як варіант, заміщеною, як було визначено вище для формули (IA), реакцію сполуки формули 28 (VIIIIA), визначеної у (с), з сполукою формули (XA) або (XIA) де R9 є такою, що насичення алкену або алкіну і комбінування з групою R9 дає групу R9, визначену у формулі (IIА), як варіант, з подальшою реакцією гідрогенування; або (e) якщо Y є N i Z є CR3, a R3 є групою формули (NA), в якій s=0, R9 є (CH2)2 і R10 є -NR21R22, реакцію сполуки формули (VIIA), визначеної у (с), з сполукою формули (XIIA) де L4 є відщеплювальною групою (наприклад, триалкілоловом, діалкілбором або цинком), з подальшою реакцією з сполукою формули (ХІН А), HNR21R22, де R21 і R22 є такими, що були визначені вище; (f) якщо Y є N i Z є CR3, a R 3 є гр упою формули (II), в якій s=0, R 9 є (CH2) і R 10 є -NR19R20, реакцію сполуки формули (VIIIA), визначеної у (с), з сполукою формули (XII), визначеною у (e), з подальшою реакцією окислення і потім з реакцією з сполукою формули (XIIIA), визначеною у (e) в умовах відновлювального амінування; або (g) якщо Y є N i Z є CR3, a R3 є групою формули (llA), в якій s=0, реакцію сполуки формули (VIIIA), визначеної у (с), з сполукою формули (XIVA) де R9' є такою, що насичення алкену і комбінування з групою R9' дає групи R9 і R10, визначені у формулі (IIА), з подальшим видаленням будь-яких захисних гр уп; або (h) якщо Y є N i Z є CR3, a R23 або R24 репрезентують тетразоліл, реакція сполуки формули llA1 або llA2 з сполукою формули PN3, де P - натрій, триалкілсиліл, алкілолово або амоній, дає груп у формули llA1 або llA2, де X1, R 9, W, W' визначені у (ІІА);або (і) якщо Y є N i Z є CR3, a R23 або R24 репрезентують груп у формули (XVA) реакція сполуки формули llA1 або llA2, визначеної у (h), з гідроксиламіном, з подальшою обробкою 1,1'-тіокарбонілдіімідазолом і потім обробкою кремнеземом дає групу формули (XVA), в якій J є S; в іншому варіанті реакція сполуки формули llA1 або llA2, визначеної у (h), з гідроксиіміном, з пода 29 83659 льшою обробкою хлорформатом дає груп у формули (XVA), в якій J є O; або (j) якщо Y є N i Z є CR3, a R23 або R24 репрезентують груп у формули (XVIA). 30 льфонатом, а всі інші компоненти є такими, що були визначені для формули (IA); або (n) якщо Y є N, X є C(O)NH і m=O, сполуки формули (VIIIA), визначеної у (с), можуть бути отримані реакцією сполуки формули (XXIIA) реакцію сполуки формули llA3 або llA4 з джерелом фосгену і з подальшою обробкою формілгідразином і потім основою; або (k) якщо Y є N i Z є CR3, a R23 або R24 репрезентують гр упу формули (XVIIA) реакція сполуки формули IIA3 або IIA4 , визначеної у (j), з етилхлорацетатом, з подальшою реакцією з (хлорсульфоніл)-карбамовою кислотою, 1,1-диметилетовим естером і з подальшою обробкою кислотою і основою дає сполуку формули (XVIIA); (І) якщо Y є N, X є NHC(O) і m=0, сполуки формули (VIIIA), визначеної у (с), можна отримати реакцією сполуки формули (XVIIIA), з придатною кислотою формули (XIXA) де L3 є відщеплювальною групою (наприклад, галогеном, паратолуолсульфонатом або метансульфонатом), а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (IA); або (m) якщо Y є N, X є C(O)NH і m=0, сполука формули (VIIIA), визначеної у (с), може бути отримана реакцією сполуки формули (XXA) з аміном формули (XXIA) де L3 є відщеплювальною групою (наприклад, галогеном, паратолуолсульфонатом або метансу з придатним аміном формули (XXIA), де Ls є галогеном (наприклад, бромом або йодом), а всі інші компоненти є такими, що були визначені для формули (IA), з придатним джерелом моноксиду карбону і з придатним каталізатором; і, як варіант, після (а), (b), (с), (d), (e), (f), (g), (h), (і), (J), (k), (I), (m) або (n) виконання однієї або більше операцій: - перетворення отриманої сполуки у подальшу сполуку винаходу - утворення фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату сполуки. У процесах (a), (b), (I) і (m) реакцію сполучення зручно проводити в органічному розчиннику, наприклад, ДХМ, N,N-ДМФ або 1-метил-2піролідиноні. Якщо L1 або L2 є гідроксильною групою, може виявитись необхідним або бажаним використання сполучаючого агента, наприклад, гексафлуорфосфату бром-трис-піролідино-фосфонію (РуВrоР). Якщо L1 або L2 є хлоридом, такі сполуки можна приготувати обробкою відповідної похідної карбонової кислоти в стандартних умовах (наприклад, тіонілхлорид у ДХМ з доданням N,N-ДМФ) у розчиннику наприклад, ацетоні або ДХМ, з придатною основою, наприклад, карбонатом калію або триетиламіном. У процесі (с) реакцію можна проводити в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, N,NДМФ або 1-метил-2-піролідиноні, у присутності придатної основи, наприклад, гідриду натрію, триетиламіну або карбонату калію при температурі, наприклад, від 50°C до 150°C, бажано, від 80°C до 120°C, у мікрохвильовій печі або з звичайним підігріванням. У процесі (d), якщо сполука формули (VIIIA) реагує з сполукою формули (XA), реакцію зручно проводити в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, наприклад, при зовнішній температурі (20°C), у присутності каталітичного бістрифенілфосфіндихлориду паладію(0), йодиду міді (1) і основи (наприклад, триетиламіну). Для подальшого гідрогенування можна застосувати гідроген (газ) з каталізатором, наприклад, 5% родію на карбоні, у розчиннику, наприклад! етилацетаті або етанолі, під тиском 3бар. В іншому варіанті, якщо сполука формули (VIIIA) реагує з сполукою формули (XIA), то бажано сполуку формули (XIA) попередньо розігріти реакцією з гідроборувальним реагентом (наприклад, 9-борбіцикло[3,3,1]нонаном або катехолбораном) в органічному розчиннику, наприклад, діетиловому етері або ТГФ при температурі, наприклад, від 0°C до 80°C, зокрема, від 60°C до 70°C, протягом приблизно 2 - 3год. Попередньо 31 83659 нагріту сполуку вводять у реакцію з сполукою формули (VIIIA) у присутності придатної основи (наприклад, гідроксиду натрію або трикалійортофосфату) і паладієвого каталізатора (наприклад, дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладію(II) з продуктом додання ДХМ), звичайно при температурі від 25°C до 90°C, зокрема, від 60°C до 70°C, протягом приблизно 2 24год. У процесі (e) реакцію з вініловою сполукою формули (XIIA) можна проводити у розчиннику наприклад, N,N-ДМФ і у присутності каталітичного дихлорбіс-(трифеніл-фосфін)паладію, при підвищеній температурі, наприклад, приблизно 7O0C. Подальшу реакцію додання з сполукою формули (XIIIA) можна проводити в кислотних або основних умовах, наприклад, в оцтовій кислоти, у розчиннику, наприклад, метанолі або ізопропанолі при підвищеній температурі, наприклад, приблизно 10°C. У процесі (f), реакцію вінілової сполуки формули (XVIIIA) можна проводити за процедурами, подібними описаним у процесі (e). Подальшу реакцію окислення можна проводити в стандартних умовах, наприклад, використовуючи озон з подальшою обробкою диметилсульфідом або трифенілфосфіном у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ, або використовуючи тетроксид осмію і перйодат натрію у придатному розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані і воді. Відновлювальне амінування зручно проводити у присутності відновлювального агента, наприклад, ціаноборгідриду натрію, триацетоксиборгідриду або боргідриду натрію, у полярному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі або ДХМ, окремо або у комбінації з оцтовою кислотою. У процесі (g) сполуку формули (XIVA) попередньо розігрівають реакцією з гідроборувальним реагентом (наприклад, 9-борбіцикло[3,3,1]нонаном або катехолбораном) у розчиннику (наприклад, діетиловому етері або ТГФ) при температурі від 0°C до 80°C (зокрема, від 60°C до 70°C) протягом приблизно 2 - 3год., потім охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і додають розчин основи (наприклад, гідроксиду натрію у воду або трикалійортофосфату у воді) з подальшим розчиненням сполуки формули (VIIIA) у розчиннику (наприклад, N,N-ДМФ) і з пападієвим каталізатором (наприклад, тетракіс-(трифеніл-фосфін)паладієм (1I)). Стриману реакційну суміш перемішують при температурі від 25°C до 90°C (зофема, від 60°C до 70°C) протягом приблизно 2 - 24год. і отримують бажані сполуки формули (IA). У процесі (h), сполуку формули (llA1) або (llA2) обробляють сполукою формули PN3 у розчиннику (наприклад, толуолу, N,N-ДМФ або 1-метил-2піролідиноні), як варіант, у присутності каталізатора (наприклад, оксиду дибутилолова) при температурі від 70°C до 120°С. У процесі (1), сполуку формули (llA1) або (llA2), визначену у (h) і J=O, обробляють гідроксиламіном у придатному розчиннику (наприклад, метанолі або етанолі) при температурі від 70°C до 130°C. Стриманий інтермедіат обробляють придатним хлороформатом (наприклад, 2етилгексилхлорформатом) у придатному розчин 32 нику (наприклад, ДХМ) і нагрівають при температурі від 70°C до150°С, отримуючи бажані сполуки формули (IA). В іншому варіанті, коли J=S, обробка продуктом з'єднання гідроксиіміну з 1,1'тіокарбонілдіімідазолом у придатному розчиннику (наприклад, ТГФ) і додання діоксиду кремнію дає бажані сполуки формули (IA), У процесі (j). сполуку формули (IIA3) або (IIA4) обробляють фосгеном або еквівалентом фосгену (наприклад, трифосгеном) у придатному розчиннику (наприклад, ДХМ) з придатною основою (наприклад, триетиламіном). Отриману сполуку обробляють формілгідразин і потім основою (наприклад, гідроксидом калію) у придатному розчиннику (наприклад, метанолі) при температурі від 50°C до 130°C, отримуючи бажані сполуки формули (IA). У процесі (k) сполуку формули (IIA3) або (IIA4), визначену у (j), обробляють етилхлорацетатом у придатному розчиннику (наприклад, ацетонітрилу) з придатною основою (наприклад, триетиламіном) при температурі від 50°C до 130°C. Обробка продукту з'єднання (хлорсульфоніл)-карбамової кислоти і 1,1-диметилетилового естеру у придатному розчиннику (наприклад, ДХМ) і подальша обробка придатною кислотою (наприклад, трифлуороцтовою) і придатною основою (наприклад, метоксидом натрію), дає бажані сполуки формули (IA). У процесі (n) придатні паладієві каталізатори включають дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(ll) і реакцію можна проводити в інертному розчиннику наприклад, N-метилпіролідиноні, при температурі між 25°С і 150°C, бажано 100°С, під тиском 1 15бар у моноксиді карбону, бажано, при 6бар, отримуючи бажані сполуки формули (VIIIA). Сполуки формул (lVA), (VA), (VIA), (VllA), (IXA), (XA), (XIA), (XIIA), (XIIIA), (XIVA), (XIXA), (XXIA) і (XXIIA) є комерційно доступними і відомі злітератури або можуть бути приготовлені відомими методами. Сполуки формули (VIIIA) є новими сполуками і входять в об'єм винаходу. Приклади методів приготування деяких з цих сполук наведені у Прикладах. Ін ші приклади можуть бути приготовлені подібними методами. Зокрема, сполуки формули (VIIIA) або їх аналоги, в яких Y є CL3 і Z є N, можуть бути приготовлені: (і) реакцією сполуки формули (XVA) де L1 репрезентує відщеплювальну групу (наприклад, гідроксил або галоген), a R1, R4, m, р і q є такими, що були визначені у формулі (VIIIA), і одна з Y' або Z' є N, а інша є групою CL3, в якій L3 визначено у формулі (VIIIA), з сполукою формули (VA), визначеною вище; (іі) реакцією сполуки формули (XVIA) 33 83659 де R2. R4, m, р і q є такими, що були визначені для формули (IA), Y' і Z' є такими, що були визначені для формули (XVA), з сполукою формули (VIIA), визначеною вище. Реакційні умови є подібними описаним для операцій (а) і (b). Сполуки формули (XVA) і (XVIA) є комерційно доступними і відомі з літератури або можуть бути приготовлені відомими методами. Сполуки формули (XVIIIA) є або відомими з літератури, або можуть бути приготовлені нітруванням відповідного 2-хлорхіноліну в стандартних умовах (наприклад, нітрокислотою і сульфуровою кислотою при температурі від 0°C до 100°С) з подальшим відновленням до відповідної анілінової похідної в стандартних умовах (наприклад, порошком заліза, оцтовою кислотою, гідрохлорною кислотою, водою і етанолом при температурі від 20°C до 10°C). В іншому варіанті придатна нітропохідна без заміщень у 2-й позиції може бути функціоналізована до сполук формули (XVIIIA) Nоксидуванням нітрогену хіноліну в стандартних умовах (наприклад, пероцтовою кислотою в оцтовій кислоті при температурі від 0°C до 60°C) з подальшим перетворенням у її 2-хлорну похідну обробкою придатним хлоруючим агентом (наприклад, фосфорним оксихлоридом при температурі від 0°C до 100°С). 2-гідрокси сполуки можна подібним чином конвертувати у 2-хлорні похідні обробкою подібними хлоруючими агентами. Сполуки формули (XXA) можуть бути приготовлені з відповідного заміщеного 5-бром-2галогенхіноліну, наприклад, 5-бром-2,6дихлорхіноліну, обробкою реагентом Гриньяра і потім діоксидом карбону. Придатні реагенти Гриньяра включають хлорид ізопропілмагнію, а реакцію можна проводити в інертному розчиннику, наприклад, ТГФ або діетиловому етері, при температурі від -30°C до 30°C, бажано, при 0°C. Реакційну суміш можна влити у твердий діоксид карбону або, бажано, провести бульбашками газ CO2 через неї. Відповідний заміщений 5-бромо-2галогенхінолін можна приготувати бромінуванням відповідного заміщеного 2-галогенхіноліну наприклад, 2,6-дихлорхіноліну. Реакцію можна проводити обробкою бромом у присутності кислоти Льюїса, наприклад, трихлориду алюмінію при температурі між -10°C і 150°C, бажано при 120°C, без розчинника. Сполуки формули (VIIIA), в яких Y є N i Z є CL3, де L3 є відщеплювальною групою, наприклад, галогеном, R1, R4, р і q є такими, що були визначені для формули (IA) і m=0, можна приготувати з відповідного заміщеного 5-бромхіноліну обробкою аміном формули (XXIA), де R5, R6, n і R2 є такими, що були визначені для формули (IA), у присутності моноксиду карбону і паладієвого каталізатора, з подальшим введенням 2-хлору обробкою окислю 34 вачем і потім хлоруючим агентом. Придатні паладієві каталізатори включають дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (II) і реакцію можнам проводити в інертному розчиннику, наприклад, Nметилпіролідиноні, при температурі між 25°C і 150°C, бажано, при 10°C і під тиском 1 - 15, бажано, 6бар у моноксиді карбону. 2-хлор можна ввести обробкою окислювачем, наприклад, пероксидом гідрогену у розчиннику, наприклад, оцтовій кислоти при 65°С з подальшою обробкою хлоруючим агентом наприклад, тіонілхлоридом або, бажано, фосфорним оксихлоридом при температурі 120°C. Відповідні заміщені 5-бромхіноліни можуть бути приготовлен методами, відомими з літератури [J Hetercyclic Chem., 1967, 4, 410, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1988, 8, 1084]. Сполуки формули (IA) можуть бути перетворені в інші сполуки формули (IA) за стандартними процедурами. Наприклад, сполуки формули (IA), в яких R2 репрезентує атом галогену, можуть бути перетворені у відповідну сполуку формули (IA), в якій R2 репрезентує С 1-С6алкільну групу, реакцією з алкільним реагентом Гриньяра (наприклад, бромідом метил-магнію) у присутності каталізатора, наприклад, [1,3-біс(сііфенілфосфін)пропан]дихлорнікелю(ll) у розчиннику, наприклад, ТГФ. В іншому прикладі конверсії сполуки формули (IA) в іншу сполуку формули (IA) сполука формули (IA), де група NR13R14 репрезентує NH2, може бути перетворена в іншу сполуку формули (IA), в якій R13 репрезентує H, a R14 є такою, що визначена у формулі (llIA), обробкою відповідним альдегідом (наприклад, відповідно захищеним гідроксилацетальдегідом) у відновлювальній реакції амінування. Придатні відновлювальні агенти включають ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид або боргідрид натрію, а реакцію можна проводити у полярному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі або ДХМ, окремо або у комбінації з оцтовою кислотою. У процесах винаходу певні функціональні групи, наприклад, гідроксил або аміногрупи у вихідних реагентах або інтермедіатах можуть потребувати захисту за хисними групами. Приготування сполуки формули (IA) на різних стадіях може бути пов'язане з доданням і видаленням однієї або більше захисних груп.Ці операції описані у ["Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) і "Protective Groups in Organic Synthesis; 2nd ed., T.W. Greene і P. Г.М. Wilts, Wlley-lnterscience (1991).] Сполуки формули (IA) можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятну сіль або сольват, бажано, у кислотоадитивну сіль, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р-толуолсульфонат, або сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію. Інші фармацевтично прийняти солі і проліки, наприклад, фармацевтично прийнятні естери і фармацевтично прийнятні аміди можуть бути приготовлені звичайними методами. Винахід також включає сполуку формули (IB)35 83659 або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки або сольват, де р дорівнює 0, 1 або 2; кожна R1 незалежно вибрана з галогену або, як варіант, заміщена С 1-6алкілом, m дорівнює 0, 1, 2 або 3; X є C(O)NH або NHC(O); n дорівнює 0, 1, 2 або 3; кожна R5 і кожна R6 незалежно вибрані з гідрогену або С 1-3алкілу або R5 і R6 разом з атомом карбону, до якого вони обидві приєднані, утворюють С3-6циклоалкільне кільце R2, як варіант, заміщене циклоапкільною групою; одна з Y або Z є нітрогеном, а інша є групою CR3, де R3 є гідрогеном або групою R7, OR7, SR7, NR7R8, де R7 і R8 незалежно вибрані з гідрогену, як варіант, заміщеного Смоалкілом, як варіант, заміщеного циклоалкілом або, як варіант, заміщеного гетероциклічною групою, або R7 і R8 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють, як варіант, заміщене гетероциклічне кільце, яке може містити додаткові гетероатоми і може включати місткові групи; q дорівнює 0, 1 або 2, і кожна R4 незалежно вибрана з галогену або, як варіант, заміщена С1-6алкілом, за умови, що, коли р=0, q=0, m=0, n=0, X є NHC(O), Y є нітрогеном, Z є CR3 і R3 є метилом, R2 не є циклопропільною групою. Деякі сполуки формули (IB) можуть існувати у стереоізомерних формах. Винахід включає всі геометричні і оптичні ізомери сполуки формули (IB) і їх суміші, включаючи рацемати. Таутомери і їх суміші також входять в об'єм винаходу. Слід відзначити, що нумерація і визначення груп і замісників у формулі (IB) відрізняються від тих, що були використані для формули (IA). У втіленні винаходу у формулі (IB) Y є нітрогеном і Z є групою CR3. У втіленні винаходу у формулі (IB) р дорівнює 0 або 1. Коли р=1, R1, бажано, знаходиться в ортопозиції групи -(CH 2)mX(CH2)nR2 на кільці. Бажані групи R1 у формулі (IB) включають галоген, наприклад, хлор, флуор, або C1-С6алкіл, наприклад, метил, як варіант, заміщений замісником, вибраним з гідроксилу, галогену і C 1С6алкокси. У бажаному варіанті R1 є хлором або метилом. У втіленні винаходу, у формула (IB) m дорівнює 0 або 1, бажано, m=0, і n дорівнює 0, 1 або 2, бажано, n=1. У формулі (IB), де R5 і В6 разом з атомом карбону, до якого вони обидві приєднані, утворюють циклоалкільне кільце, бажаним кільцем є циклопропільне. У втіленні винаходу у формулі (IB) кожна R5 і 6 В є гідрогеном. 36 У втіленні винаходу у формулі (IB) R2 репрезентує С3-8циклоалкільну груп у, бажано, С57циклоалкільне кільце, наприклад, C 5- або С 6циклоалкільне кільце. Найкраще, коли R2 є, як варіант, заміщеним циклогексильним кільцем. Як варіант, замісники для кільця R2 у формулі (IB) включають одну або більше груп, вибраних з галогену, галогенС 1-6алкту, С1-6алкілу або S(O)fR50, де f дорівнює 0, 1 або 2, a R50 є С1-6алкілом. Зокрема, R2 може нести один або два замісники, зокрема, флуор, метил або трифлуорметил. У формулі (IB), де R2 є циклогексилом, замісники, якщо вони є, знаходяться у 1 і/або 4 позиціях кільця. Бажано, як варіант, щоб замісники для С 14 6алкільної групи R у формулі (IB) включали галоген, гідрокси і С 1-6алкокси, наприклад, метокси. У втіленні винаходу у формулі (IB) q=0. У втіленні винаходу сполуки формули (IB) вибрані з сполук формули (llIB) де R1, X, R 5, R6, n, R2 і R3 є такими, що були визначені для формули (IB). У втіленні винаходу у формулі (IB) R3 є групою 7 R , OR7 , SR7, NR7R8, де R7 і R8 є такими, що були визначені для формули (IB). У втіленні винаходу у формулі (IB), де R7 і R8 включають місткові групи, їх бажано мати як злиті 5/6-членні кільцеві системи, наприклад діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-ільну гр упу. У формулі (IB), як варіант, замісники для С17 8 10алкільних груп R і R включають галоген, нітро, 13 13 ціано, OR , OC(O)R , C(O)OR 13, C(O)NR13, SR 13, S(O)R13, S(O2)R 13 , NR13R14, -NR13C(O)-, 13 14 NS S(O)rR , -S(O)rNR13R14, NR15C(O)NR13R14 або NR13C(O)NR14S(O)rR15, як варіант, заміщені циклоалкілом, як варіант, арилом, як варіант, арилокси або, як варіант, гетероциклічними групами, де г дорівнює 0, 1 або 2, бажано, 2, R13, R14 і R15 незалежно вибрані з гідрогену або С 1-7алкілу, арилу, циклоалкілу або гетероциклічної групи, будь-які з яких можуть бути, як варіант, заміщені, і, де це можливо, R13 і R14 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати, як варіант, заміщене гетероциклічне кільце, яке може мати додаткові гетероатоми. У формулі (IB), як варіант, замісники для циклоалкілу або гетероциклічних груп R7 і R8, а також для кілець, утворених R7 і R8 , включають гр упи, перелічені вище для С 1-10алкільних rpyns, а також алкіл, заміщений будь-якою з зазначених гр уп, зокрема, групами формули -(CH2)dR30, де d дорівнює від 1 до 10, бажано, 1 - 6, a R30 є галогеном, нітро, ціано, OR13, OC(O)R 13 , C(O)OR 13 , C(O)NR13, SR13, S(O)R13 , S(O 2)R13 , NR13K14 , -NR33C(O)-, NS13S(O)rR14, -S(O)rNRl3R14, NR15C(O)NR13R14 або NR13C(O)NR14S(O)rR15 де г дорівнює 0, 1 або 2, a R13, R14 і R15 є такими, що були визначені вище. Зокрема, група R30 є NR13R14. 37 83659 У формулі (IB), як варіант, замісники для алкільних груп R13 , R14 і R15 включають галоген, нітро, ціано, OR16, OC(O)R 36, C(O)OR 16 , SR16 , S(O)R 16, S(O2)R16 , NR16R17 , -NR16C(O)-, -NR16S(O)rR17 , S(O)rNR16R17, NR18C(O)NR16R17 , або NR16C(O)NR17S(O)rR18, де R16, R17 і R18 незалежно вибрані з гідрогену або С 1-7алкілу, арилу, циклоалкілу або гетероциклічних груп або де відповідні R16 і R17 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічну груп у, яка, як варіант, має додаткові гетероатоми. У формулі (IB), де R13, R14 і R15 є арилом, циклоалкілом або гетероциклічними групами, або де R13 і R14 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічну груп у, вони можуть бути, як варіант, заміщені групами (CH2)eR31 де є дорівнює 0 - 10, бажано, 1 - 6, a R31 є галогеном, нітро, ціано, OR16, OC(O)R 16, C(O)OR 16, C(O)NR 16, SR16 , S(O)R16, S(O2)R 16, NR16R17, -NR16C(O)-, -NR 16S(O)rR17, -S(O)rNR16R17, NR18C(O)NR16R17 або NR16C(O)NR17S(O)rR18 , циклоалкіл, арил, арилокси або гетероциклічні групи, де r, R15, R17 і R18 є такими, що були визначені вище. Зокрема, групою для R31 є NR16R 17. У втіленні винаходу у формулі (IB) бажані замісники для R7 або R8 включають галоген, гідрокси і С1-6алкокси. У формулі (IB), придатні замісники для арильних груп R13, R14 або R15 включають галоген, гідрокси або С 1-6алкілсульфоніламіно. У формулі (IB) бажані приклади R3 включають групи формули (HB) де X1 репрезентує оксиген або атом сульфур у або групу >N-R11 і R11 є гідрогеном або С 15алкільною групою, яка може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з гідрокси, галогену або С1-6алкокси; s дорівнює 0 або 1; R9 репрезентує зв'язок або С 1-C5алкіленову груп у, яка може бути, як варіант, заміщена. R10 репрезентує гідроген, гідроксил, карбокси, груп у -NR19R20, як варіант, заміщену карбоциклічним або, як варіант, гетероциклічним кільцем, або може включати місткові групи, де R19 і R20 незалежно вибрані з гідрогеу, піролідину, піперазину, піперидину, C1-6алкілкарбонілу, С2-7алкенілу, як варіант, заміщеного С1-7алкілом або C(O)NHS(O2)R21, де R 21 є С1-5алкілом, за умови, що, коли s=1 і X9 є зв'язком, R10 не є гідрокси, карбокси або групою -NR19R20. У формулі (llB), як варіант, замісники для С119 і R20 включають щонайменше 7алкільних груп R один замісник, вибраний з галогену, карбоксилу, гідроксилу, С1-С6алкіламіно, ди-С1-C6алкіламіно, NH(CH2)2-4OH, С1-C6алкокси, С1-C6алкілтіо, C1С6алкоксикарбонілу, -NR37R38 , -CONR38R37, NR37COR38 і, як варіант, заміщеної насиченої або ненасиченої 3-10-членної кільцевої системи, яка може включати щонайменше один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфур у, де R37 і R38 незалежно вибрані з атому гідрогену або С1-C6алкілу, С2-С6гідроксиалкілу або С 3 38 С18циклоалкільної групи, або R37 і R38 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3 - 8-членне насичене гетероциклічне кільце; У формулі (llB), де R19 і R20 мають як замісника кільцеву систему, описану вище, вона, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу, оксо, карбоксилу, ціано, СгС6алкілу, Сі-С6гідроксиалкілу,-(CH2)(NR22R23, -(CH2),CONR24R25, -(CH2)tNR26COR27 або -(CH2)tR29 , де R22 і R23 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або С 1-C6алкіл, С2-C6гідроксиалкіл або C3-C8циклоалкільну груп у, або R22 і R23 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3 - 8-членне насичене гетероциклічне кільце; R24 і R25 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або С 1-C6алкіл, C2-С6гідроксиалкіл або С3-С8циклоалкільну груп у, або R24 і R25 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце; R25 і R27 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або С 1-C6алкіл, С2-C6гідроксиалкіл або С3-С8циклоалкільну гр упі; R29 є арилом, наприклад, феніл, і t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. У формулі (llB), де R10, як варіант, заміщена карбоциклічним або, як варіант, гетероциклічним кільцем, придатні замісники включають зазначені вище для кільцевих замісників на R19 і R20, як це описано вище. У формулі (llB), як варіант, замісники для С19 5алкіленових груп R включають один або більше замісників, вибраних з гідроксилу, галогену, С1C6алкокси, С1-C6алкілтіо, C1-С6гідроксиалкілу, С1C6гідроксиалкілокси, С1-C6алкоксикарбонілу, С3С8циклоалкілу, фенілу (як варіант, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу і С1-C6алкілсульфоніламіно), бензилу, індолілу (як варіант, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з С1-C6алкокси), оксопіролідинілу, фенокси, бензодіоксолілу, феноксифенілу, піперидинілу і бензилокси. У формулі (IIB) будь-яка з гідроксильних груп звичайно не приєднана до атому карбону, суміжного до атому нітрогену. Крім того, коли R9 не є зв'язком, група R10 може бути приєднана до С 1С5алкільного компонента R9 у будь-якому придатному місці; отже, R10 може бути приєднана до внутрішнього або термінального атому карбону С 1С4алкільного компонента R9. У формулі (IIB), R11 репрезентує атом гідрогену або С1-С5алкільну груп у, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно), вибраним з гідроксилу, галогену (наприклад, флуору, хлору, брому або йоду) і C1-C6 або С1-С4алкокси. У втіленні винаходу у формулі (IIB) R11 репрезентує атом гідрогену або С 1-С5алкільну груп у, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше однією гідроксильною групою. У формулі (IIB), бажано, s=0. У втіленні винаходу у формулі (IIB), де s=0, R 9 є С1-С6алкіленовою групою, наприклад, метиленом, a R10 є гетероциклічною групою, наприклад, 39 83659 насиченим нітрогеновмісним кільцем, наприклад, піперидином. В іншому втіленні у формулі (llB) s=1, a X1 є гр упою >NR11, де R11 є гідрогеном або С 1С5алкільною групою, наприклад, метилом. У формулі (IIB), бажані групи R9 включають зв'язок або С1-С5алкільну груп у, яка може бути, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно), вибраним з гідроксилу, галогену (наприклад, флуор у, хлор у, брому або йоду), C1-C6 або С1-С4алкокси, C1-C6 або С1-С4алкілтіо, C1-C6 або C1-С4гідроксиалкілу, C1-C6 або С1С4гідроксиалкілокси, C1-C6 або С1С4алкоксикарбонілу, C3-С8циклоалкілу, фенілу (як варіант, заміщеного щонайменше одним замісником, наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно, вибраними з галогену, гідроксилу і C1-C6 або С1-С4алкілсульфоніламіно), бензилу, індолілу (як варіант, заміщеного щонайменше одним замісником, тобто одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з C1-C6 або С1-С4алкокси), оксопіролідинілу, фенокси, 1,3бензодіоксолілу, феноксифенілу, піперидинілу і бензилокси. У втіленні винаходу у формулі (IIB) R9 репрезентує зв'язок або C1-C4алкільну груп у, яка може бути, як варіант, заміщена одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, С1-С2алкокси, метилтіо, С1С2гідроксиалкілу, C1-С2гідроксиалкілокси, метоксикарбонілу, С3-С8циклоалкілу, фенілу (як варіант, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з галогену, гідроксилу і метилсульфоніламіну), бензилу, індолілу (як варіант, заміщеного щонайменше одним метокси), оксопіролідинілу, фенокси, бензодіоксолілу, феноксифенілу, піперидинілу і бензилокси. В іншому втіленні винаходу у формулі (IIB) R9 репрезентує зв'язок або С 1-С4алкільну груп у, яка може бути, як варіант, заміщена одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, С1-С2алкокси, метилтіо, С1С2гідроксиалкілу, C1-С2гідроксиалкілокси, метоксикарбонілу, циклопропілу, фенілу (як варіант, заміщеного щонайменше одним замісником, вибраним з хлору, гідроксилу і метилсульфоніламіно), бензилу, індолілу (як варіант, заміщеного щонайменше одним метокси), оксопіролідинілу, фенокси, бензодіоксолілу, феноксифеніл, піперидиніл і бензилокси. У бажаному втіленні винаходу у формулі (IIB) R9 репрезентує зв'язок або незаміщену С 1С4алкільну груп у. У втіленні винаходу у формула (IIB) R10 репрезентує гідроген, гідроксил, карбокси або групу NR19R20. У формулі (IIB), бажано, R19 і R20 кожна незалежно репрезентує гідроген, піролідиніл, C1-C6 або С1-С4алкілкарбоніл, С2-С7алкеніл або С 1-С7алкіл, як варіант, заміщений щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з карбоксилу, гідроксилу, NR45R46, OR45 , SR45 , OC(O)R 45 і C(O)OR 45 (де R4S і R46 незалежно вибрані з гідрогену або C1-C6, бажано, С1-С4алкілу) і насиченої 40 або ненасиченої 3 - 10-членної кільцевої системи, яка може містити щонайменше один гетероатом кільця (наприклад, один, два, три або чотири гетероатоми незалежно), вибраний з нітрогену, оксигену і сульфур у, причому кільцева система, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з галогену (наприклад, флуор у, хлору, брому або йоду), гідроксилу, оксо, карбоксилу, ціано, C1-C6 або C1С4алкілу, C1-C6 або С 1-С4гідроксиалкілу, -NR22R23, (CH2)tNR24R25 і -CONR26R27 , де R22, R23, R 24, R 25, R26, R27 і t є такими, що були визначені вище. Наприклад, у формулі (IIB) R19 і R20 кожна незалежно репрезентує гідроген, піролідиніл, C1C2алкілкарбоніл, -С5-С7алкеніл або С 1-С7алкіл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з карбоксилу, гідроксилу, аміно, C1-C2алкіламіно, ди-C1-C2алкіламіно, NH(CH2)2-4OH, C1-C2алкокси, C1-C2алкілтіо, C1C2алкоксикарбонілу і насиченої або ненасиченої 3 - 10-членної кільцевої системи, яка може включати щонайменше один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири гетероатоми незалежно), вибраний з нітрогену, оксигену і сульфур у, причому ця кільцева система, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з флуору, гідроксилу, оксо, карбоксилу, ціано, C1-C2алкілу, C1С2гідроксиалкілу, -NR22R23, -(CH2)tNR24R 25 і CONR26R27, де R22, R23, R 24, R25, R26 , R27 і t є такими, що були визначені вище. Приклади R19 і R20 у формулі (IIB) включають гідроген, піролідиніл, метилкарбоніл, С7алкеніл або C1-C7алкіл, як варіант, заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з карбоксилу, гідроксилу, метиламіно, ди-метиламіно, NH(CH2)2ОH, метилтіо, C1-C2алкоксикарбонілу і насиченої або ненасиченої 3 - 10-членної кільцевої системи, яка може мати один, два або три кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфур у, причому ця кільцева система, як варіант, заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з флуору, гідроксилу, оксо, C1C2алкілу і гідроксиметилу. Насичена або ненасичена 3 - 10-членна кільцева система, визначена вище для R19 і R 20 у формулі (IIB), може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, біциклічною) і може мати аліциклічні або ароматичні властивості. Ненасичена кільцева система може бути частково або повністю ненасиченою. Приклади придатних кільцевих систем включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, біцикпо[2,2,1]гепт-2-іл, біцикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-іл, гомопіперазиніл, феніл, 3,4дигідро-2Н-піраніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, феніл, піразоліл, тіазолідиніл, інданіл, тієніл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, фурил, тіазоліл, індоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, триазоліл, тетразоліл і піридиніл. В одному з аспектів винаходу насичена або ненасичена 3 - 10-членна кільцева система R19 і 41 83659 R20 у формулі (IIB) вибрана з циклопропілу, циклогексенілу, фенілу, тієнілу, піридинілу, фурилу, біцикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-ілу, 3,4-дигідро-2Н-піранілу, тіазолілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу і тіадіазолілу. У формулі (IIB), де R10, як варіант, заміщена карбоциклічним або гетероциклічним кільцем, вона, бажано, є насиченою або ненасиченою 4 - 9членною кільцевою системою, як варіант, заміщеною. Можливими замісниками для R10 у формулі (llB) є, як варіант, заміщені карбоциклічні або гетероциклічні кільця, включаючи зазначені вище замісники для кілець на R19 і R20, тобто щонайменше один замісник, вибраний з галогену, гідроксилу, оксо, карбоксилу, ціано, C1-С6алкілу, C1С6гідроксиалкілу, -(CH2)tNR22R23, (CH2)tCONR24R25, -(CH2)tHR26COR 27 або -(CH2)tR29, де R22 і R23 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або C1-С6алкіл, C2-С6гідроксиалкіл або С3-С8циклоалкільну груп, або R22 і R23 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3 - 8-членне насичене гетероциклічне кільце; R24 і R25 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або C1-С6алкіл, C2-С6гідроксиалкіл або С3-С8циклоалкільну груп у або R24 і R25 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце; R26 і В27 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або C1-С6алкіл, C2-С6гідроксиалкіл або С3-С8циклоалкільну гр упу; R29 є арилом, наприклад, фенілом; і t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6. Бажані замісники для R10 у формулі (IIB) включають одну або більше груп, вибраних з аміно, C1С6алкілу, C1-С6алкіламіно, -NH(CH2)2OH, NH(CH2)3OH, C1-С6гідроксиалкілу, бензилу і У формулі (IIB) бажані кільця R10 є насиченими або ненасиченими 4 - 9-членними кільцевими системами, які можуть включати одне або два кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфур у, причому ця кільцева система, як варіант, заміщена щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з гідроксилу, аміно, (-NH2), С1-С2алкілу, C1-С2алкіламіно, NH(CH2)2OH, -NH(CH2)3OH, гідроксиалкілу, бензилу і У формулі (IIB), коли R10 репрезентує насичену або ненасичену 4 - 9-членну кільцеву систему, ця кільцева система може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, біциклічною) і може мати аліциклічні або ароматичні властивості. Ненасичена кільцева система може бути частково або повністю ненасиченою. Приклади придатних кільцевих систем включають циклобутил, цикло 42 пентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, біцикло[2,2,1]гепт-2-іл, біцикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-іл, 2,3-дигідро-1 Н-інденіл, гомопіперазиніл, феніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, піразоліл, тіазолідиніл, інданіл, тієніл, ізоксазоліл, тіадіазоліл, піроліл, фурил, тіазоліл, індоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, триазоліл, тетразоліл і піридиніл. В одному з втілень винаходу у формулі (IIB) насичена або ненасичена 4-9-членна кільцева система R10 вибрана з циклобутилу, циклогексилу, біцикло[2,2,1]гепт-2-ілу, 2,3-дигідро-1Н-інденілу, піролідинілу, піперидинілу і піперазинілу. Прикладами гетероциклічних кілець R10 у формулі (IIB) є групи формули NR33R34 , де R33 і R34 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють C4-9гетероциклічне кільце, яке може мати додаткові гетероатоми і може бути, як варіант, заміщене і може, як варіант, містити місткові групи. Прикладами груп R10 у формулі (IIB) є гр упи формул (iiі), (iv), (v) і (vi): де R40 і R41 є гідрогеном або замісниками груп, визначених ви ще, і, зокрема, незалежно вибрані з гідрогену і C1-С6алкілу. У формулі (IIB), коли R10e гр упою NR33R34, вона, бажано, є насиченим 5- або 6-членним гетероциклічним кільцем, яке може містити другий кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену і оксигену. Це кільце, як варіант, заміщене, наприклад, щонайменше одним замісником, вибраним з наведених ви ще замісників кільця на R19 і R20. Замісниками можуть бути гідроксил, галоген, C1-С6алкіл, аміно, моно- або ди-C1-С4алкіламіно і гідроксиC1-С6алкіл. В іншому втіленні винаходу, коли R10 у формулі (IIB) є NR33R34, R33 і R34 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати насичене 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке може включати другий гетероатом кільця, вибраний з нітрогену і оксигену, і може також мати місткові групи; причому це кільце, як варіант, заміщене щонайменше одним замісником (наприклад, одним, двома, трьома або чотирма замісниками незалежно), вибраним з гідроксилу, аміно, моноабо ди-C1-4алкіламіно, гідроксиC13алкіламіно, галогену (наприклад, флуору, хлору, брому або йоду), C1-C6 або C1-С4алкілу і C1-С6 або C1-С4гідроксиалкілу. Приклади утворених гетероциклічних кілець, включають піперидиніл, піперазиніл і морфолініл. 43 83659 Коли у формулі (IIB) R10 є групою NR33R34, де R і R34 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати насичене 5- або 6членне гетероциклічне кільце, що включає місткові групи, бажано, щоб вони утворювали злиті 5/6членні кільцеві системи, наприклад, діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-ільну гр упу. Наприклад, коли у формулі (IIB) R10 є групою NR33R34, R33 і R34 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати насичене 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке може мати другий кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену і оксигену, причому це кільце, як варіант, заміщене одним або двома замісниками, незалежно вибраними з аміно, гідрокси, гідроксиС13алкіламіно, C 1-С 2алкілу і C 1-С 2гідроксиалкілу. У бажаному втіленні винаходу у формулі (IIB), де s=0, R9 є зв'язком, a R10 є групою NR33R34 , де R33 і R34 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичене 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, як варіант, заміщене, як описано вище. У формулі (IIB), бажані групи R22 і R23 є незалежно атомом гідрогену або C1-С6 або C1С4алкілом, C2-C6 або С2-С4гідроксиалкілом або C3C8 або С5-С6циклоалкільною групою, або R22 і R23 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3-8-членне насичене гетероциклічне кільце (наприклад, піролідиніл або піперидиніл). У формулі (llB), бажано, R24 і R25 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену або C1-С6 або C1-С4алкіл, C2-C6 або С2-С4гідроксиалкт, або C3-C8 або C5-С6циклоалкільну групу, або R24 і R25 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3 - 8-членне насичене гетероциклічне кільце (наприклад, піролідиніл або піперидиніл). У формулі (llB), R26 і R27 кожна незалежно репрезентує атом гідрогену, або C1-C6 або С1C4алкіл, C2-C6 або С2-С4гідроксиалкіл або C3-C8 або С5-С6циклоалкільну групу, або R26 і R27 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 3 - 8-членне насичене гетероциклічне кільце (наприклад, піролідиніл або піперидиніл). У бажаному втіленні винаходу R 3 у формулі (IB) є групою суб-формули (1) або (1i) 33 Конкретними сполуками формули (IB) згідно з винаходом є такі: дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(4піперидинілметил)-5-хінолініл]циклогексанацетаміду; дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5хінолініл]-циклогексанацетаміду; дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду; гідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2метил-5-хінолінкарбоксаміду; 44 гідрохлорид N-[6-хлор-2-[(3гідроксипропіл)аміно]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду; N-[6-хлор)-2-[[(2R)-2,3-дигідроксипропіламіно]5-хінолініл]-циклогексанацетамід; 4-[[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]аміно]-бутанова кислота; дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]-4(трифлуорметил)-циклогексанацетаміду; N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5-хінолініл]]-4(трифлуорметилІ)-циклогексанацетамід; N-[6-хлор-2-(гексагідро-1Н-1,4-діазепін-1-іл)-5хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[6-хлор-2-[(цис-3,5-диметил-1-піперазиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід; дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(4-метил-1піперазиніл)-5-хінолініл]-циклогексанацетаміду; ацетат N-[6-хлор-2-[(18,48)-2,5діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-іл]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду; дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[(3R)-3піролідиніламіно]-5-хінолініл]цикпогексанацетаміду; дигідрохлорид N-[2-[3-(етиламіно)пропіл]-6метил-5-хінолініл]-циклогексанацетаміду; дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[3(етиламіно)пропіл]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду; . дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[[2-[(2гідроксиетил)аміно]етил]аміно]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду; N-5-хінолініл-циклогексанацетамід; 1-метил-N-5-хінолінілциклогексанацетамід; 4-метил-N-5-хінолінілциклогексанацетамід; N-5-хінолінілциклогексанацетамід; N-[6-хлор-2-[3-[(3-гідроксипропіл)аміно]пропіл]5-хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[2-(3-амінопропіл)-6-хлор-5-хінолініл]циклогексанацетамід; N-[6-хлор-2-[3[[[(метилсульфоніл)аміно]карбоніл]аміно]пропіл]-5хінолніл]-циклогексанацетамід; дигідрохлорид N-[2-[3-(бутиламіно)пропіл]-6хлор-5-хінолініл]циклогексанацетаміду; гідрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]-1цикпогексил-циклопропанкарбоксаміду; N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5-хінолініл]-1циклогексил-циклопропанкарбоксамід; N-(6-хлор-2-[(3R)-3-гідрокси-1-піролідиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[6-хлор-2-[(3S)-гідрокси-1-піролідиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[2-[(3R)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-хлор-5хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-хлор-5хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[2-(4-аміно-1-піперидиніл)-6-хлор-5хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[6-хлор-2-[(3R)-3-(метиламіно)-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[6-хлор-2-[(3R)-3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід; 45 83659 N-[6-хлор-2-[(3S)-3-(метиламіно)-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[6-хлор-2-[(3S)-3-[(2-гідроксиетил)аміно]-1піролідиніл]-5-хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[6-хлор-2-[(3R)-3-гідрокси-1-піперидиніл]-5хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[2-[(3S)-3-аміно-1-піролідиніл]-6-метил-5хінолініл]-циклогексанацетамід; N-[6-метил-2-(1-піперазиніл)-5-хінолініл]циклогексанацетамід; N-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]-гліцин; N-[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]-β-аланін; і дигідрохлорид 6-хлор-N-(циклогексилметил)-2(1-піперазиніл)-5-хінолін-карбоксаміду Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (IB), придатні для використання, включають основні солі, наприклад, солі лужних металів, зокрема, натрію, солі лужноземельних металів, зокрема, кальцію або магнію, органічні амінові солі, наприклад, триетиламін, морфолін, Nметилпіперидин, N-етилпіперидин, прокаїн, дибензиламін, N,N-дибензилетиламін або амінокислоти, наприклад, лізин. В іншому варіанті, де сполуки є достатньо основними, придатні солі включають солі приєднання кислот, наприклад, метансульфонат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, цитрат, малеат і солі фосфорної і сульфурової кислот. Можуть бути присутніми більше, ніж один катіон або аніон, залежно від кількості зарядних функцій і валентності катіонів або аніонів. Бажаними фармацевтично прийнятними солями є гідрохлориди. Проліками сполуки формули (IB), придатними для використання, є сполуки, що гідролізуються in vi vo, утворюючи сполуки формули (IB). Наприклад, якщо сполуки формули (IB) включають карбоксигрупу, вони можуть бути у формі фармацевтично прийнятних естерів або амідів. Фармацевтично прийнятні естери формули (IB) для карбоксигруп включають C1-6алкілові естери, наприклад, метиловий або етиловий; С16алкоксиметилові естери, наприклад, метоксиметиловий; С1-6алканоїлоксиметилові естери, наприклад, півалоїлоксиметиловий; фталідильні естери; С3-8циклоалкоксикарбонілоксиС1-6алкільні естери, наприклад, 1-циклогексилкарбоніл-оксиетиловий; 1,3-діоксолан-2-ілметилові естери, наприклад, 5метил-1,3-діоксолан-2-ілметиловий; С16алкоксикарбонілоксиетилові естери, наприклад, 1-метокси-карбонілоксиетил; амінокарбонілметилові естери і їх моно- або ди-N-(C1-6алкіл) версії, наприклад, N,N-диметил амінокарбонілметилові естери і N-етиламінокарбонілметилові естери; і можуть бути утворені на будь-якій карбоксигрупі сполук винаходу. Здатний до розщеплення in vivo естер сполуки винаходу, який містить гідроксигрупу є, наприклад, фармацевтично прийнятним естером, який розщеплюється у тілі людини або тварини, створюючи первісну гідроксигрупу. Фармацевтично прийняти естери гідроксигрупи включають С 1-6алканоїльні естери, наприклад, ацетилові естери; і бензоїльні естери, в яких фенільна група може бути заміщена амінометилом або N-заміщеним моно- або ди-С 1-6алкілом аміномети 46 лом, наприклад, 4-амінометилбензоїльними естерами і 4-N,N-диметил-амінометилбензоїловими естерами. Фармацевтично прийнятні аміди також можуть гідролізуватись in vivo, утворюючи первісну кислоту. Вони включають С 1-6алкіламіди, наприклад, ацетамід. Винахід також включає процес приготування сполуки формули (IB), визначеної вище, або її фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату, який включає: (a) реакцію сполуки формули (IVB) в якій L1 репрезентує відщеплювальну груп у (наприклад, гідроксил або галоген), a Y, Z, R1, R4, m, р і q є такими, що були визначені для формули (IB), з сполукою формули (VB), де R2, R5, R6 і n є такими, що були визначені для формули (IB); або (b) реакцію сполуки формули (VIB) в якій Y, Z, R1, R4, m, р і q є такими, що були визначені для формули (IB), з сполукою формули (VIIB) де L2 репрезентує відщеплювальну групу (наприклад, гідроксил або галоген), a R2, R5, R6 і п є такими, що були визначені для формули (IB); або (c) якщо Y є N i Z є CR3, a R3 є групою формули (IIB), в якій s=1, a X є >NRH11 реакцію сполуки формули (VIIIB) в якій L3 є відщеплювальною групою (наприклад, галогеном, паратолуолсульфонатом або метансульфонатом), а інші компоненти є такими, що були визначені для формули (IB), з сполукою формули (IXB), H-N(R 11)-R3-R10, де R3-R9 і R10 є такими, що були визначені для формули (IIB); або (d) якщо Y є N i Z є CR3, a R3 є групою R7, як варіант, заміщеною С3-10алкільною групою, реак 47 83659 цію сполук формули (VIIIB), визначеної у (с), з сполукою формули (XB) або (XIB) де R7a репрезентує С 1-С7алкільну групу, як варіант, заміщену, як це було визначено для R7 у формулі (IB), як варіант, з подальшою реакцією гідрогенування; або (e) якщо Y є N i Z є CR3, a R3 є групою формули (IIB), де s=0, R 9 є (СН2)2, a R10 є -NR19R20, реакцію сполуки формули (VIIB), визначеної у (с), з сполукою формули (XIIB) і потім реакцію з сполукою формули (XIIIB), визначеною у (e), в умовах відновлювального амінування; або (g) якщо Y є N i Z є CR3, a R3 є групою формули (NB), в якій s=0, реакцію сполуки формули (VIII), визначеної у (с), з сполукою формули (XIVB) де Rg ' є такою, що насичення алкену і комбінація з Rg ' дає груп у формули R9, визначеної у формулі (IIB), a R10 є такою, що визначена у формула (IIB), з подальшим видаленням захисних гр уп; і, як варіант, після (а), (b), (с), (d), (e), (f) або (g) виконання однієї або більше операцій: - перетворення отриманої сполуки в іншу сполуку винаходу - утворення фармацевтично прийнятної солі, проліків або сольвату сполуки. У процесах (а) і (b) реакцію сполучення зручно проводити в органічному розчиннику, наприклад, ДХМ, N,N-ДМФ або 1-метил-2-піролідиноні. Якщо L1 або L2 є гідроксильною групою, може виявитись необхідним або бажаним використання сполучаючого агента, наприклад, гексафлуор фосфату бром-трис-піролідино-фосфонію (РуВrоР). У процесі (с) реакцію можна проводити в органічному розчиннику наприклад, ацетонітрилі, N,NДМФ або 1-метил-2-піролідиноні, у присутності придатної основи, наприклад, гідриду натрію, триетиламіну або карбонату калію. У процесі (d), якщо сполука формули (VIIIB) реагує з сполукою формули (XB), реакцію зручно проводити в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, наприклад, при зовнішній температурі (20°С), у присутності каталітичного бістрифенілфосфіндихлориду паладію (0), йодиду міді (1) і основи (наприклад, триетиламіну). Для подальшого гідрогенування можна застосувати гідроген (газ) з каталізатором, наприклад, 5% родію на карбоні, у розчиннику, наприклад етилацетаті або етанолі, під тиском 3бар. В іншому варіанті, якщо сполука формули (VIIIB) реагує з сполукою формули (XIB), то бажано сполуку формули (XIB) попередньо розігріти реакцією з гідроборувальним реагентом (наприклад, 9-борбіцикло-[3,3,1]нонаном або катехолбораном) в органічному розчиннику, наприклад, діетиловому етері або ТГФ при температурі, 48 наприклад, від 0°C до 80°C, зокрема, від 60°C до 70°C, протягом приблизно 2 - 3год. Попередньо нагріту сполуку вводять у реакцію з сполукою формули (VIIIB) у присутності придатної основи (наприклад, гідроксиду натрію або трикалійортофосфату) і паладієвого каталізатора (наприклад, дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфін)-фероцен]паладію (II) з продуктом додання ДХМ), звичайно при температурі від 25°C до 90°C, зокрема, від 60°C до 70°C, протягом приблизно 2 - 24год. У процесі (e) реакцію з вініловою сполукою формули (XIIB) можна проводити у розчиннику, наприклад, N,N-ДМФ і у присутності каталітичного дихлорбіс-(трифенілфосфін)паладію, при підвищеній температурі, наприклад, приблизно 70°C. Подальшу реакцію додання з сполукою формули (ХІН А) можна проводити в кислотних або основних умовах, наприклад, в оцтовій кислоті, у розчиннику, наприклад, метанолі або ізопропанолі при підвищеній температурі, наприклад, приблизно 10°C. У процесі (f), реакцію вінілової сполуки формули (XVIIB) можна проводити за процедурами, подібними описаним у (e). Подальшу реакцію окислення можна проводити в стандартних умовах, наприклад, використовуючи озон з подальшою обробкою диметилсульфідом або трифенілфосфіном у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ, або використовуючи тетроксид осмію і перйодат натрію у придатному розчиннику, наприклад, 1,4діоксані і воді. Відновлювальне амінування зручно проводити у присутності відновлювального агента, наприклад, ціаноборгідриду натрію, триацетоксиборгідриду або боргідриду натрію, у полярному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі або ДХМ, окремо або у комбінації з оцтовою кислотою. У процесі (g) сполуку формули (XIVB) попередньо розігрівають реакцією з гідроборувальним реагентом (наприклад, 9-борбіцикло[3,3,1]нонаном або катехолбораном) у розчиннику (наприклад, діетиловому етері або ТГФ) при температурі від 0°C до 80°C (зокрема, від 60°C до 70°C) протягом приблизно 2 - 3год., потім охолоджують реакційну суміш до кімнатної температури і додають розчин основи (наприклад, гідроксиду натрію у . воду або трикалійортофосфату у воді) з подальшим розчиненням сполуки формули (VIIIB) у розчиннику (наприклад, N,N-ДМФ) і з паладієвим каталізатором (наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(II)). Отриману реакційну суміш перемішують при температурі від 25°С до 90°C (зокрема, від 60°C до 70°C) протягом приблизно 2 - 24год. і отримують бажані сполуки формули (IA). Сполуки формул (IVB), (VB), (VIB), (VIIB), (IXB), (XB), (XIB), (XIIB), (XIIIB) і (XIVB) є або комерційно доступними, або відомими з літератури, або можуть бути приготовлені відомими методами. Сполуки формули (VIIIB) є новими сполуками і входять в об'єм винаходу. Приклади методів приготування деяких з цих сполук наведені у Прикладах. Ін ші приклади можуть бути приготовлене подібними методами. Зокрема, сполуки формули (VIIIB) або їх аналоги, в яких Y є CL3 і Z є N, можуть бути приготовлені: (і) реакцією сполуки формули (XVB) 49 83659 де L3 репрезентує відщеплювальну групу (наприклад, гідроксил або галоген), a R3, R4, m, р і q є такими, що були визначені для формули (IB), і одна з Y1 або Z 1 є N, а інша є групою CL3, де L3визначено у формулі (VIIIB), з сполукою формули (VB), визначеною вище; (іі) реакцією сполуки формули (XVIB) де R1, R4, m, р і q є такими, що були визначені для формули (IB), Y1 і Z 1 є такими, що були визначені для формули (XVB), з сполукою формули (VIIB), визначеною вище. Реакцію зручно проводити в умовах, подібних умовам операцій (а) і (b). Сполуки формул (XVB) і (XVIB) є комерційно доступними, або відомими з літератури, або можуть бути приготовлені відомими методами. Сполуки формули (IB) можуть бути перетворені в інші сполуки формули (IB) за стандартними процедурами. Наприклад, сполуки формули (IB), в яких R2 репрезентує атом галогену, можуть бути перетворені у відповідну сполуку формули (IB), в якій R2 репрезентує С 1-С6алкільну групу, реакцією з алкільним реагентом Гриньяра (наприклад, бромідом метилмагнію) у присутності каталізатора, наприклад, [1,3-біс(дифенілфосфін)пропан]дихлорнікелю (11) у розчиннику, наприклад, ТГФ. В іншому прикладі конверсії сполуки формули (IB) в іншу сполуку формули (IB) сполука формули (IB), де група NR13R14 репрезентує NH2, може бути перетворена в іншу сполуку формули (IB), в якій R13 репрезентує H, a R14 є такою, що визначена у формулі (ІІІВ), обробкою відповідним альдегідом (наприклад, відповідно захищеним гідроксилацетальдегідом) у відновлювальній реакції амінування. Придатні відновлювальні агенти включають ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид або боргідрид натрію, а реакцію можна проводити у полярному розчиннику, наприклад, метанолі, етанолі або ДХМ, окремо або у комбінації з оцтовою кислотою. У процесах винаходу певні функціональні групи, наприклад, гідроксил або аміногрупи у вихідних реагентах або інтермедіатах можуть потребувати захисту за хисними групами. Приготування сполуки формули (IA) на різних стадіях може бути пов'язане з доданням і видаленням однієї або більше захисних груп.Ці операції описані у ["Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) і "Protective Groups in Organic Synthesis; 2nd ed., T.W. Greene і P. Г.М. Wilts, Wlley-lnterscience (1991)]. 50 Сполуки формули (IA) можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятну сіль або сольват, бажано, у кислотоадитивну сіль, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р-толуолсульфонат, або сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію. Інші фармацевтично прийняти солі і проліки, наприклад, фармацевтично прийнятні естери і фармацевтично прийнятні аміди можуть бути приготовлені звичайними методами. Сполукам винаходу властива фармакологічна активність. Отже, показаним є їх фармацевтичне використання у лікуванні ревматоїдного артриту, остеоартриту, псоріазу, алергічного дерматиту, астми, хронічної обструктивної легеневої хвороби (COPD), гіперреактивності дихальних шляхів, септичного шоку, гломерулонефриту, запальної кишкової хвороби, хвороби Крона, виразкового коліту, атеросклерозу, розростання і метастазування злоякісних клітин, міобластичної лейкемії, діабету, хвороби Альцгеймера, менінгіту, остеопорозу, опікових травм, ішемічної серцевої хвороби, інсульту, варикозних вен, саркоїдозу, риніту, гострого і хронічного болю, множинного склерозу, мієломи, втрати кісток, пов'язаної з злоякісністю, і запальних і нейродегенеративних хвороб ока, наприклад, склериту, епісклериту, увеїту, синдрому Шегренакератокон'юнктивіту, склерокератиту, оптичного невриту, діабетичної ретинопатії, retisitis pigmentosa, антималярийно-індукованої ретинопатії. Отже, винахід включає використання сполуки формули (IA) і/або (IB) або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків або сольватів у терапії. В іншому аспекті винахід включає використання сполуки формули (IA) і/або (IB) або їх фармацевтично прийнятних солей, проліків або сольватів у виготовленні медикаменту для використання у терапії. У даному документі термін "терапія" включає також "профілактику", якщо не зазначено інше. Терміни "терапевтичний" і "терапевтично" інтерпретуються відповідно. Винахід також включає спосіб створення імуносупресії (наприклад, у лікуванні ревматоїдного артриту, остеоартриту, хвороби подразнення кишечнику або псоріазу), який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (IA) і/або (IB) або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, визначених ' вище. Крім того, винахід включає спосіб лікування обструктивної хвороби дихальних шляхів (наприклад, астми або COPD), який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (IA) і/або (IB) або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів, визначених вище. При зазначеному вище терапевтичному використанні дозування при введенні пацієнту залежить від сполуки, що використовується, способу введення, бажаного лікування і розладу. Денна доза сполуки формули (IA) і/або (ІВ))/солі/сольвату 51 83659 (активного інгредієнту) може становити від 0,001мг/кг до 30мг/кг. Сполуки формули (IA) і/або (IB) і їх фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати можна використовува ти як такі, але звичайно їх вводять у формі фармацевтичної композиції, в якій сполука формули (IA) і/або (ІВ)/сіль/сольват (активний інгредієнт) міститься разом з фармацевтично прийнятними адювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу введення, фармацевтична композиція, бажано, включає від -0,05% до 99% (за масою), більш бажано, від 0,10% до 70% (за масою), активного інгредієнту і від 1% до 99,95% (за масою), більш бажано, від 30% до 99,30% (за масою) фармацевтично прийнятних адюванту, розріджувачам або носія (% від повної маси композиції). Отже, винахід також включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (IA) і/або (IB) або їх фармацевтично прийнятну сіль або сольват, визначених ви ще, разом з фармацевтично прийнятними адювантом, розріджувачем або носієм. Фармацевтичні композиції винаходу можна вводити локально (наприклад, у легені і/або дихальні шляхи або у шкіру) у формі розчинів, суспензій, гептафлуоралканових аерозолів і сухи х порошкових рецептур; або системно, наприклад, пероральним введенням таблетками, капсулами, сиропами, порошками або гранулами, або парентеральним введенням у формі розчинів або суспензій, або підшкірним введенням, або ректальним введенням супозиторіями, або трансдермально. Винахід також стосується комбінованих терапій для лікування ревматоїдного артриту, остеоартриту, остеопорозу, псоріазу, запальних кишкових хвороб, COPD, астми, алергічного риніту або раку, або нейродегнеративних хвороб, наприклад, множинного склерозу, хвороби Альцгеймера або інсульту. Для лікування ревматоїдного артриту, сполук у винаходу можна комбінувати з "біологічними агентами", наприклад, інгібіторами TNF-α, зокрема, з анти-TNF моноклональнимии антитілами (наприклад, Remicade, CDP-870i Humira) рецептора TNF і молекулами імуноглобуліну (наприклад, Enbrei.reg.), антагоністом рецептора WCDMA-1 (наприклад, Anakinra) і пасткою ll-1, рецептором ll18 , анти-ІІ-6Ab, анти-СD20Аb, анти-ІІ-15Ab i CTLA41g. Придатні агенти для використання у комбінаціях включають стандартні нестероїдні антизапальні агенти (NSAID), наприклад, піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, наприклад, напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, наприклад, мефенамову кислоту, індаметацин, суліндак, апазон, піразолопи, наприклад, фенілбутазон, саліцилати, наприклад, аспірин, інгібітори СОХ-2 (наприклад, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб і еторикоксиб), нітрооксидні донори інгібування циклооксигенази (CINOD's ) і "агенти модифікування хвороб" (DMARD), наприклад, метотрексат, сульфалазин, циклоспорин А, лефуномід; цикпе 52 сонід; гідроксихлорохін, d-пеніциламін, ауранофін або парентеральне, або пероральну золото. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки винаходу з інгібітором біосинтезу лейкотрієну, 5-ліпоксигенази (5-LO), інгібітором або протеїном активування 5-ліпоксигеназип (FLAP), антагоністом, вибраним з групи, яку складають цілейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін; Abbott79175; Abbott-85761; N-(5-заміщені)-тіофен-2алкілсульфонаміди; 2,6-ди-третбутилфенолгідразони; метокситетрагідропірани, наприклад, Zeneca ZD-2138; сполука SB-210661; заміщені піридинілом 2n ціанонафталінові сполуки, наприклад, 1-739,010; 2-ціанохінолінові сполуки, наприклад, 1-746 010; індол і хінолінові сполуки, наприклад, МK-591, MK-886 i BAYx1005. Винахід також стосується комбінаці сполуки винаходу з антагоністами рецептора лейкотрієнів LTB4, LTC4, LTD 4 і LTE4, вибраними з групи, яку складають фенотіазин-3-они наприклад, 1651,392; амідиносполуки, наприклад, CGS-25019c; бензоксаламіни наприклад, онтазоласт; бензолкарбоксімідаміди, наприклад, BEL 284/260; і, наприклад, зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, принлукаст, верлукаст (МK-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст 25 (CGP 45715A) i BAYx7195. Винахід включає також комбінацію сполуки винаходу з інгібіторами PDE4, включаючи інгібітори ізоформу PDE4D. Винахід, крім того, включає комбінацію сполуки винаходу з антиастматичними антагоністами рецептора H1, включаючи цетіризин, лоратодин, деслоратодин, фексофенадин, астемізол, ахеластин і хлорфенірамін. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу з гастрозахисним антагоністом рецептора H2 або інгібіторами протонного насоса (наприклад, омепразолом). Винахід також включає комбінацію сполуки винаходу з симпатоміметичним агентом судинозвужуючого агоніста α1- і α 2-адренорецептора, включаючи пропілгекседрин, фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдоефедрин, гідрохлорид нафазоліну, гідрохлорид оксиметазоліну, гідрохлорид тетрагідрозоліну, гідрохлорид ксилометазоліну і гідрохлорид етилнорепінефрину. Винахід, крім того, включає комбінацію сполуки винаходу з антихолінергічними агентами, включаючи бромід іпраторію; бромід тіотропію; бромід окситропію; пірензепін; і телензепін. Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з агоністами pVpV адренорецептора, включаючи метапротеренол, ізопротеренол, ізопреналін, альбутерол, сальбутамол, форметерол, сальметерол, тербуталін, орсіпреналін, бітольтеролмезилат і пірбутерол; або метилксантаніни, включаючи теофілін і амінофілін; кромоглікат натрію; або антагоніст мускаринового рецептора (М1, М2 і М3). Винахід також включає комбінацію сполуки винаходу з іншими модуляторами рецептора хемокінової функції, наприклад, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 і CCR11 (для родини C-C); CXCR1, 53 83659 CXCR3, CXCR4 і CXCR5 (для родини C-X-C) і CX3CRI для родини C-X3-C. Винахід включає також комбінацію сполуки винаходу з інсуліноподібним фактором росту міметичного типу І (1GF-1). Винахід стосується також комбінації сполуки винаходу з інгаляційним глюкокортикоїдом з зниженою системною побічною дією, включаючи преднізон, преднізолон, флунізолід, ацетонід триамцинолону, дипропіонат беклометазону, будезонід, пропіонат флутиказону і фуроат мометазону. Винахід також стосується комбінації сполуки винаходу з (а) інгібіторами триптази; (b) антагоністами фактора активування тромбоцитів (PAF); (с) інгібіторами ензиму перетворення інтерлейкіну (1CE); (d) інгібіторами IMPDH; (e) інгібіторами адгезійних молекул, включаючи антагоністи VL A-4; (f) катепсинами; (g) інгібіторами кінази МАР; (h) інгібіторами дегідрогенази глюкоза-6-фосфату; (i) антагоністами рецепторів кініну-B1 і -B 2; (j) антиподагричними агентами, наприклад, колхіцином; (k) інгібіторами оксидази ксантину, наприклад, алопуринолом; (l) урикосуричними агентами, наприклад, пробенецидом, сульфінпіразоном і бензобромароном; (m) сокогонами гормону росту; (n) трансформуючим фактором росту (TGFP); (о) фактором зумовленого тромбоцитами росту (PDGF); (р) фактором росту фібробластів, наприклад, основним фактором росту фібробластів (bFGF); (q) фактором стимуляції колонії росту гранулоцитних макрофагів (GM-CSF); (r) капсаїциновим кремом; (s) антагоністами рецептора тахикініну NK1 і NK3, вибраними з групи, яку складають NKP-608C; SB233412 (тальнетант); і D-4418; і (t) інгібіторами еластази, вибран з групи, яку складають UT-77 і ZD-0892; (u) інгібіторами індукованої синтази нітрооксиду (1NOS) або (v) рецепторногомологічними молекулами хемоатрактанту, експресованими на клітинах TEE, (антагоністи CRTH2). Винахід включає також комбінацію сполуки винаходу з інгібітором матричних металопротеаз (MMP), тобто стромелізинів, колагеназ і желатиназ, а також агреканази; зокрема, колагенази-1 (ММР-1), колагенази-2 (ММР-8), колагенази-3 (ММР-13), стромелізину-1 (ММР-3), стромелізину-2 (ММР-10) і стромелізину-3 (ММР-11). Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані у комбінації з існуючими . теапевтичними агентами, призначеними для лікування остеоартриту. Придатні для цього агенти включають стандартні нестероїдні антизапальні агенти (NSAID), наприклад, піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, наприклад, напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, наприклад, мефенамову кислоту, індаметацин, суліндак, апазон, піразолопи, наприклад, фенілбутазон, саліцилати, наприклад, аспірин, інгібітори СОХ-2, наприклад, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб і еторикоксиб і нітрооксидні донори інгібування циклооксигенази (CINOD), анальгетики (наприклад, парацетамол і трамадол), агенти захисту зв'язок, наприклад, діацереїн, доксицилін і глюкозамін, і інтра-артикулярні терапії, 54 наприклад, кортикостероїди і гіалуронові кислоти, наприклад, гіалган і синвіс. Сполуки згідно з винаходом можуть бути також використані у комбінації з існуючими теапевтичними агентами, призначеними для лікування запальних кишкових захворювань (виразкового коліту і хвороби Крона). Придатними агентами можуть бути сульфазалазин, 5-аміносиліцилати, тіопурини, азатіотропіни і 6-мекапторурин і корткостероїди, наприклад, будесонід. Сполуки згідно з винаходом можуть бути також використані у комбінації з антираковими агентами, наприклад, ендостатином і ангіостатином обо цитотоксичними ліками, наприклад, адріаміцином, дауноміцином, цис-платиною, етопосидом, таксолом, таксотером і інгібіторами трансферази фарнезилу, інгібіторами VegF, інгібіторами СОХ-2 і антиметаболітами, наприклад, метотрексатом, антинеопластичними агентами, зокрема, антимітотичними ліками, включаючи алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин і вінкристин. Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані у комбінації з антивірусними агентами, наприклад, Viracept, AZT, ацикловіром і фамсикловіром, і антисептичними сполуками, наприклад,Valant. Сполуки згідно з винаходом можуть бути також використані у комбінації" з серцевосудинними агентами, наприклад, блокерами каналу кальцію, агентами зниження ліпіду, наприклад, наприклад, статинами, фібратами, бета-блокерами, інгібіторами Асе, антагоністами рецептора ангіотензину-2 і інгібіторами агрегування тромбоцитів. Сполуки згідно з винаходом можуть бути використані у комбінації з агентами ЦНС, наприклад, антидепресантами (наприклад, сертраліном), антипаркінсоновими ліками (наприклад, депренілом, 1-допа, Requip, Mirapex, інгібіторами MAOB, наприклад, селегіном і разагліном, інгібіторами соmР, наприклад, Tasmar, інгібіторами А-2, інгібіторами повторного поглинання допаміну, антагоністами HMDA, агоністами нікотину, агоністами допаміну і інгібіторами синтази нейронного нітрооксиду), і інтиальцгеймерними ліками, наприклад, донеперезилом, такрином, інгібіторами COX2, пропентофіліном або метрифонатом. Сполуки згідно з винаходом можуть бути також використані у комбінації з остеопорозними агентами, наприклад, ролоксифеном, дролоксифеном, лазофоксифеном або фозомаксом і імунодепресантами, наприклад, FK-506, рапаміцином, циклоспорином, азатіоприном і метотрексатом. Винахід ілюструється наведеними нижче прикладами. У прикладах спектр ЯМР виміряється спектрометром Varian Unity з протонною частотою 300МГц або 400МГц. Мас-спектр MS виміряють спектрометрами Agilent 1100MSD G1946D або Hewlett Packard HP1100MSD G1946A. Сепарація при препаративній ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) виконується, на колонці Waters Symmetry® або Xterra® з 0,1% водна трифлуороцтова кислота:ацетонітрил, 0,1% водний аміаку:ацетонітрил або 0,1%ацетат амонію:ацетонітрил як елюентами. 55 83659 Мікрохвильові реакції проводяться в однорежимній мікрохвильовій печі CEM Discover. Приклад 1 Дихлорид N-[6-хлор-2-(4-піперидинілметил)-5хінолініл]-циклогексанацетаміду а) N-(2,6-дихлор-5-хінолініл)циклогексанацетамід З перемішуванням до розчину 2,6дихлорхінолін-5-аміну (приготовленого, як описано у (d)) (1г) у N-метилпіролідиноні (12мл) додають 4N,N-диметиламінопіридин (1,2г), циклогексаноцтову кислоту (1г) і РуВrоР (4,4г). Реакційну суміш нагрівають при 50°C протягомг 10год. Суміш охолоджують до кімнатної температури і вливають у воду (10мл), потім підкислюють до рН1 водною 2М гідрохлорною кислотою. Отриманий розчин екстрагують ДХМ (3 ´20мл). Об'єднані органічні екстракти сушать, фільтрують і частково концентрують, отримуючи білий осад, який видаляють фільтруванням. Очищення хроматографією (SiO2, метанол/ДХМ 1:10 як елюент) дає бажану сполуку (490мг). 1 H ЯМР (400МГц, d 6-DMSO) δ 10,07 (1Н, S), 8,25 (1Н, d), 7,94 (2Н, s), 7,70 (1H, d), 2,37 (2Н, d), 1,83-1,63 (6Н, m), 1,33-1,0° (5Н, m). MS: APCI(+ve) 337/339 (М+Н+). b) 1,1-диметилетиловий естер 4-[[6-хлор-5[(цикпогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]метил]-1 піперидинкарбонової кислоти 9-борабіцикло[3,3,1]нонан (димер, розчин 3,5мл, 2М у ТГФ) додають до 1,1диметилетилового естеру 4-метилен-1піперидинкарбонової кислоти (приготовленого, як описано у [Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 3143) (345мг) при кімнатній температурі під нітрогеном. Суміш витримують під зворотним холодильником протягом 3год., потім охолоджують до кімнатної температури. Додають фосфат калію (1г) у воді (1мл) і суміш перемішують 30хвил. Додають N-(2,6-дихлор-5-хінорлініл)-циклогексан-ацетамід (Приклад 1(а)) (300мг) у N,N-ДМФ (2мл), потім тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (20мг). Реакційну суміш нагрівають при 80 - 90°С 4год. під нітрогеном. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш фільтрують через діатомову землю і ТГФ видаляють у вакуумі. Отриману суміш • вливають у воду і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічн екстракти сушать, фільтрують і випарюють. Очи щення (SiO2, етил ацетат:ізогексан 20:80 як елюент) дає бажану сполуку (200мг). MS: APCI(+ve) 500/502 (M+H +). с) дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(4піперидинілметил)-5-хінолініл]-циклогексанацетаміду 1,1-диметилетиловий естер 4-[[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]-метил]-1 56 піперидинкарбонової кислоти (Приклад 1(b)) розчиняють у метанолі (0,5мл) і ДХМ (3мл). Додають HCI у 1,4-діоксані (4М, 1мл) і суміш перемішують 1год. Отриману суспензію випарюють до сухості і рекристалізують з метанол/етилацетату, отримуючи зазначену сполуку як безбарвну тверду речовину (120мг). 1 H ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 8,89 (1Н, d), 8,25 (2Н, s), 8,08 (1Н, d), 3,42 (2Н, m), 3,01 (2Н, dt), 2,2 (2Н, сі), 2,35 (1Н, m), 2,0°-1,84 (6Н, m), 1,82-1,60 (6Н, m), 1,43-1,09 (5Н, m). MS: APCI(+ve) 400/402 (М+Н+), точка плавл. 170 – 175°C. d) 2,6-дихлорхінолін-5-амін 6-хлор-5-нітрохінолін-1-оксид (4г) додають до фосфорного оксихлориду (15мл) при 0°С. Розчин залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішують 12год. Надлишок фосфорного оксихлориду випарюють у вакуумі і залишок розчиняють у воді (100мл/ДХМ (100мл). Шари відокремлюють і водний шар екстрагують ДХМ (2´50мл). Об'єднані екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і концентрують, отримуючи масло. Залишок розчиняють в етанол/воді (1:1, 80мл), і додають хлорид амонію (2,8г) і залізо (2,8г). Суміш перемішують при 65°С 4год., охолоджують до кімнатної температури і фільтрують. Отриману тверду речовину суспендують у диметилсульфоксиді (50мл), метанолі (50мл) і додають водну гідрохлорну кислоту (2 М, 100мл| Отриману тверду речовину видаляють фільтруванням і потім обробляють етером (50мл) і ізогексаном (50мл), Випарювання суміші дає бажану сполуку як тверду речовину (1г). 1 H ЯМР (400МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (1Н, dd,); 7,62 (1Н, d); 7,51 (1Н, d); 7,13 (1Н, dd); 6,36 (2H1 s). MS: APCI(+ve) 213/215 (М+Н+). Приклад 2 Дигідрохлорид N-[6-хлор-2-(1-піперазиніл)-5хінолініл-циклогексанацетаміду З перемішуванням до розчину N-(2,6-дихлор5-хінолініл)-циклогексанацетаміду (Приклад 1 (а)) (170мг) і карбонату калію (350мг) у Nметилпіролідиноні (4мл) додають піперазин (600мг). Суміш нагрівають при 120°C протягом 3год., після чого охолоджують і вливають у воду. Суміш екстрагують ДХМ і об'єднані екстракти випарюють, отримуючи залишок, який розподіляють між водою і етилацетатом. Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти концентрують, отримуючи залишок, який очищають хроматографією (SiO 2, розчин метанол:ДХМ: гідроксид амонію 19:80:1 як елюент) і отриманий продукт перетворюють у його гідрохлоридну сіль обробкою гідрохлорною кислотою (4М у 1,4-діоксан). Рекристалі 57 83659 зація з (метанол/етилацетату) дає зазначену сполуку як тверду речовину (80мг). 1 H ЯМР (400МГц, d6-DMSO) δ 9,92 (1H, s), 9,30(2Н, S), 7,97 (1H, d), 7,70-7,59 (2Н, m), 7,41 (1Н, d), 4,01-3,92 (4Н, m), 3,27-3,17 (4Н, m), 2,35 (2Н, d), 1,89-1,60 (6Н, m), 1,33-0,98 (5Н, m). MS: APCI(+ve) 387/389 (М+Н+), точка плавл. >250°С Приклад 3 Дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду Приготовляють, як у Прикладі 2, використовуючи N-(2,6-дихлор-5-хінолініл)циклогексанацетамід (Приклад 1 (а)) (100мг) і N,N'диметил-1,3-пропандіамін (300мг). Очищення ВЕРХ (Symmetry - 0,1% водна трифлуороцтова кислота/ацетонітрил) і перетворення у гідрохлоридну сіль, як у Прикладі 2, дає зазначену сполуку як тверду речовину (56мг). 1 H ЯМР (400МГц, CD3OD) δ 7,95 (1Н, d), 7,61 (2Н, s), 7,17 (1Н, d), 3,63 (1Н, t), 3,16 (3Н, s), 2,93 (2Н, t), 2,81 (2Н, t), 2,58 (3Н, s), 2,34 (2Н, d), 2,02 (2Н, t), 1,80-1,77 (1Н, m), 1,70 (2Н, d), 1,62 (1Н, d), 1,304,13 (4Н, m), 1,04 (2Н, q). MS: APCI(+ve) 403/405 (М+Н+), точка плавл. 231 - 233°C; Приклад 4 Гідрохлорид [6-хлор-N-(циклогексилметил)-2метил-5-хінолінкарбоксаміду а) гідрохлорид 6-хлор-N-циклогексилметил)-2метил-5-хінолінкарбоксаміду З перемішуванням до розчину 6-хлор-2-метил5-хінолінкарбонової кислоти (приготовленої, як описано у Прикладі 4 (b)) (250мг) у ДХМ (5мл) при 0°C під нітрогеном додають N,N-ДМФ (1 крапля) і оксалілхлорид (0,4мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 1год., потім випарюють до сухості і розчиняють у ДХМ (3мл). Цей розчин охолоджують до 0°C і краплями додають суміш циклогексанметиламіну (128мг) і триетиламіну (1мл) у ДХМ (2мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 1год. потім вливають у насичен водний гідрокарбонат натрію (20мл). Суміш екстрагують ДХМ (3´20мл) і об'єднані екстракти сушать, фільтрують і випарюють. Очищення (SiO2, етилацетат/ізогексан 3:2 як елюент) дає зазначену сполуку як тверду речовину (35мг), 58 1 H ЯМР (400МГц, d6-D MSO) δ 8,85 (1Н, t), 833 (1Н, d), 8,23 (1Н, d), 199 (1Н, d), 7,80 (1Н, d), 3,22 (2Н, t), 2,84 (3Н, s), 1,85-1,52 (6Н, m,), 1,30-1,10 (3Н, m), 1,06-0,93 (2Н, m). MS: APCI(+ve) 317/319 (М+Н+). (b) 6-хлор-2-метил-5-хінолінкарбонова кислота Кротональдегід (1,5мл) додають краплями протягом 1год. до суміші 5-аміно-2-хлорбензойної кислоти (17г), феросульфатгептагідрату (0,77г), mнітробензолсульфонату натрію (1,2г) і концентрованої гідрохлорної кислоти (12мл) при 95°С. Реакційну суміш нагрівають ще 15хвил. потім фільтрують гарячою. Тверду речовину екстагують киплячим водним 2М розчином гідрохлорної кислоти (20мл) і екстракт об'єднують з фільтратом. Додають ацетат амонію до досягнення рН4, потім охолоджують на льоду і осад збирають фільтруванням і промивають водою. Продукт перетворюють у гідрохлоридну сіль обробкою гідрохлорною кислотою (4М у 1,4-діоксані) і тверду речовину сушать у вакуумі, отримуючи бажану сполуку (0,5г) як тверду речовину. MS: APCI(+ve) 222/224 (М+1). Приклад 5 Гідрохлорид N-[6-хлор-2[(гідроксипропіл)аміно]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду Приготовляють, як у Прикладі 2, використовуючи N-(2,6-дихлор-5-хінолініл)циклогексанацетамід (Приклад 1 (а)) (200мг) і 3аміно-1-пропанол (540мг). До залишку додають воду і продукт збирають фільтруванням, потім перетворюють у його гідрохлоридну сіль обробкою гідрохлорною кислотою (4М у 1,4-діоксані). Рекристалізація (метанол/етилацетат) дає зазначену сполуку як тверду речовину (98мг). 1 H ЯМР (400МГц, d6-DMSO) δ 10,10 (1Н, s), 8,11-7,97 (2Н, п%), 7,86 (1Н, d), 7,22 (1Н, d), 3,64 (2Н, d), 3,56 (2Н, t), 2,35 (2Н, d), 1,91-157 (8Н, m), 1,34-1,13 (3Н, m), 1,04 (2Н, q). MS: APCI (+ve) 376/378 (M+H+), точка плавл. 240 - 244°C. Приклад 6 N-[6-хлор-2-[[(2R)-2,3-дигідропропіл]аміно]-5хінолініл]-циклогексанацетамід ючи Приготовляють, як у Прикладі 2, використовуN-(2,6-дихлор-5-хінолініл) 59 83659 циклогексанацетамід (Приклад 1 (а)) (200мг) і 3аміно-(2R)-1,2-пропандіол (655мг). Очищення (SiO2, ДХМ:метанол 9:1 як елюент) дає зазначену сполуку (20мг). 1 H ЯМР (400МГц, d6-DMSO) δ 9,74 (1Н, s), 7,72 (1Н, d), 7,54 (1Н, d), 7,40(1H, d), 6,91 (1Н, d), 3,713,64 (1Н, m), 3,59-3,50 (1Н, m), 3,43-3,27 (3Н, m), 2,31 (2Н, d), 1,89-1,76 (3Н, m), 1,75-1,58 (3Н, m), 1,32-1,11 (3Н, m), 1,10-0,97 (2Н, m). MS: APCI (+ve) 392/394 (М+Н+), точка плавл. 155 - 159°С. Приклад 7 4-[[6-хлор-5-(циклогексилацетил)аміно)-2хінолініл]аміно]-бутанова кислота a) 1,1-диметилетиловий естер 4-[[6-хлор-5[(циклогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]аміно]бутанової кислоти З перемішуванням до розчину N-(2,6-дихлор5-хінолініл)-цикпогексанацетаміду (Приклад 1 (а)) (200мг), карбонату калію (410мг) і броміду тетрабутиламонію (2мг) у N-метилпіролідиноні (5мл) додають 1,1-диметилетил естер 4-амінобутанової кислоти (1г). Суміш нагрівають при 130°C 72год., після чого охолоджують і вливають у воду. С уміш екстрагують ДХМ (3´20мл) і об'єднані екстракти сушать, фільтрують і випарюють. Очищення (SiO2, етилацетат/ізогексан 3:7 як елюент) дає бажану сполуку (200мг). 1 H ЯМР (400МГц, d6-DMSO) δ 9,71 (1Н, s), 7,71 (1Н, d), 7,52 (1Н, d), 7,41 (1Н, d), 6,80 (1H, d), 3,483,24 (2Н, m), 2,38-2,23 (4Н, m), 1,96-1,55 (8Н, m), 1,40 (9Н, s), 1,33-0,97 (5Н, m). b) 4-[[6-хлор-5-[(циклогексилацетил)аміно]-2хінолініл]аміно]бутанова кислота 1,1-диметилетиловий естер 4-[[6-хлор-5[(цикпогексилацетил)аміно]-2-хінолініл]аміно]бутанової кислоти (Приклад 7(а)) (200мг) розчиняють у ДХМ (3мл). Додають трифлуороцтову кислоту (1мл) і суміш перемішують 3год. Отриману суспензію випарюють до сухості і рекристалізують з ацетонітрилу, отримуючи зазначену сполуку (20мг). 1 H ЯМР (400МГц, d6-DMSO) δ 12,06 (1Н, s), 9,72 (1Н, S), 7,71 (1Н, d), 7,51 (1Н, d), 7,42 (1Н, d), 7,21 (1Н, t), 6,80 (1Н, d), 3,48-3,23 (2Н, s), 2,37-2,27 (4Н, m), 1,87-1,58 (8Н, m), 1,33-1,12 (3Н, m), 1,090,97 (2Н, m). MS: APCI (+ve) 404/406 (М+Н+), точка плавл. 248-250°C. Приклад 8 Дигідрохлорид N-[6-хлор-2-[метил[3(метиламіно)пропіл]аміно]-5-хінолініл]циклогексанацетаміду 60 a) етиловий естер [4(трифлуорметил)циклогексиліден]-оцтової кислоти Суспензію гідриду натрію (60% в олії, 277мг) у гексані перемішують під нітрогеном 10хвил. і розчинник зливають. Залишок суспендують у ТГФ (10мл) і охолоджують до 0°C. Краплями додають триетилфосфонацетат (15мл) у ТГФ (10мл) і реакційну суміш витримують при кімнатній температурі 30хвил. С уміш охолоджують до 0°C і краплями додають 4-(трифлуорметил)-циклогексанон (1г) у ТГФ (2мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 16год. і потім гасять обережним доданням насиченого водного розчину NH4CI. Отриманий розчин екстрагують етером (3x15мл). Об'єднані органічні екстракти промивають розсолом (2´10мл), сушать, фільтрують і випарюють. Очищення (SiO2, етил ацетат:ізогексан 2:98 як елюент) дає бажану сполуку як безбарвне масло (1г). 1 H ЯМР (400МГц, d6-DMSO) δ 5,70 (1Н, s), 4,07 (2Н, q), 3,84-3,73 (1Н, m), 2,70-2,48 (1Н, m), 2,38 (1Н, d), 2,26 (1H1 td), 2,08-1,92 (3Н, m), 1,42-1,22 (2Н, m), 1,19 (3Н, t). b) 4-(трифлуорметил)-циклогексаноцтова кислота З перемішуванням до розчину етилового естеру [4-(трифлуорметил)циклогексил|ден]-оцтової кислоти (Приклад 8 (а)) (1г) в етилацетаті (20мл) додають 3% паладію на карбоні (450мг). Суміш перемішують при кімнатній температурі при 2 бар під гідрогеном. Реакційну суміш фільтрують через діатомову землю і концентрують. Очи щення (SiO2, етилацетатізогексан 1:19 як елюент) дає етиловий естер 4-(трифлуорметил>-циклогексаноцтової кислоти (80°мг), який розчиняють у метанолі (3мл). Додають гідроксид калію (2г) у воді (3мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16год. Реакційну суміш концентрують і потім підкислюють до рН1 водною 2М гідрохлорною кислотою. Отриманий розчин екстрагують ДХМ (3 ´10мл) і об'єднані органічні екстракти сушать, фільтр ують і випарюють, отримуючи бажану сполуку як масло (660мг). GCMS:210(M+) с) N-(2,6-дихлор-5-хінолініл)-4(трифлуорметил)-циклогексанацетамід Приготовляють, як у Прикладі 1(а), використовуючи 2,6-дихлорхінолін-5-амін (приготовлений, як описано у Прикладі 1(d)) (400мг) і 4(трифлуорметил)-циклогексаноцтову кислоту (Приклад 8 (b)) (436мг). Очищення (SiO2, ДХМ:метанол 99:1 як елюент) дає бажану сполуку (350мг).